PL179489B1

PL179489B1 - Nowe pochodne prednisolonu, sposób wytwarzania tych pochodnychoraz srodek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179489B1
Application number: PL94311474A
Authority: PL
Inventors: Hermann Amschler; Dieter Flockerzi; Richard Riedel; Stefan Postius; Michael Stoeck; Rolf Beume; Karl Zech
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1993-04-02
Filing date: 1994-03-31
Publication date: 2000-09-29
Also published as: SK122395A3; HUT72594A; DE59407183D1; HU220868B1; JP3333210B2; AU6538194A; ATE172739T1; KR100330941B1; UA45311C2; CZ252995A3; FI954579A; FI954579A0; HU9502819D0; PL311474A1; ES2124884T3; AU683463B2; WO1994022899A1; RU2132854C1; NO953861D0; BG62491B1

Abstract

1. Nowe pochodne prednisolonu o wzorze I, okreslone chemiczna nazwa 16a,17-(22R,S)-cykloheksylometyleno- dioksy-11ß ,21 -dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion. 5. Sposób wytwarzania pochodnych prednisolonu o wzo- rze I, znamienny tym, ze 16-hydroksy prednisolon poddaje sie reakcji z cykloheksanalem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. dioksan, eter diizopropylowy, ester, np. oc- tan etylu, chlorowcowane weglowodory, np. chlorek mety- lenu, chloroform, nitrowane weglowodory, np. nitrometan, albo bez obecnosci rozpuszczalnika, przy czym reakcje przeprowadza sie w srodowisku kwasnym, uzyskiwanym przez dodanie kwasów, takich jak kwasy mineralne, np. kwas nadchlorowy, kwas chlorowodorowy, kwas tetrafluo- roborowy, albo organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, korzystnie w temperaturze 0 do 60°C. 6. Srodek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu zawierajacy substancje pomocnicze, takie jak rozpuszczal- niki, substancje zelujace, wypelniacze, nosniki, przeciwut- leniacze srodki dyspergujace, emulgatory i srodki konserwujace, znamienny tym, ze zawiera pochodne pred- nisolonu o wzorze I, w postaci epimerycznej mieszaniny zwiazków Ia i Ib o dowolnym stosunku tych skladników. ( I ) PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne prednisolonu oraz sposób wytwarzania tych pochodnych. Przedmiotem wynalazku jest również środek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu.

W patencie DE-OS 41 29 535 opisano pregna-1,4-dien-3,20-dtan-16l17-acetata-21-esteel w którym w cyklicznym pierścieniu acetalowym podstawione sągrupy butylowa, izopropylowa, deugorcędcwa butylowa, cykloheksylowa lub fenylowa i w którym grupa C-21-hydroksylowa acylowana jest rodnikiem acetylowym lub izomasłowym.

Stwierdzono obecnie, że poniżej opisane związki według wynalazku, różniące się od związków opisanych w patencie DE-OS 41 29 535 brakiem rodnika acylowego w grupie C^-hydroksylowej, mają zaskakujące i korzystne właściwości.

Przedmiotem wynalazku sąepimery związku o wzorze I (patrz załączony arkusz wzorów) w postaci czystej, jak również w postaci mieszaniny o dowolnym stosunku ich epimerów.

Epimery o wzorce I są scharakteryzowane wzorami Ia i Ib (pat^^_z załączony arkusz z wzorami).

Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych prednisolonu według wynalazku. Sposób wytwarzania polega na reakcji przetwarzania 16-hydroksyprednisolonu cykloheksanalem. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. dioksan, eter diizopropylowy, ester, np. octan etylu, chlorowcowane węglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, nitrowane węglowodory, np. nitrometan, albo bez obecności rozpusz179 489 czalnika, przy czym reakcja zachodzi w środowisku kwaśnym, uzyskiwanym przez dodanie kwasów, takich jak kwasy mineralne, np. kwas nadchlorowy, kwas chlorowodorowy, kwas tetrafluoroborowy, albo organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, korzystnie w temperaturze 0 do 60°C.

Reakcję przekształcenia w mieszaninę epimerów (wzór I) przeprowadza się korzystnie w dioksanie lub w octanie etylu z 70% kwasem nadchlorowym albo z 85% kwasem fluoroborowym, w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej.

Reakcja przekształcenia 16-hydroksyprednisolonu cykloheksanalem prowadzi z reguły do mieszaniny epimerów, przy czym przez odpowiednią zmianę warunków reakcji przekształcenie może być sterowane w ten sposób, że w przeważającej mierze powstaje określony epimer.

Wytwarzaniu przede wszystkim R-epimeru (wzór Ia) będą przykładowo sprzyjać następujące warunki: chlorowcopochodna węglowodoru lub nitrometan z kwasem metanosulfonowym, w temperaturze pokojowej do 40°C, albo 35-70% kwas nadchlorowy w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej. Dalszą możliwość powstawania przede wszystkim R-epimeru stwarza potraktowanie mieszaniny epimerów (wzór I) 70% kwasem nadchlorowym w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w chlorku metylenu, w 0°C (epimeryzacja).

Wytwarzanie głównie S-epimeru (wzór Ib) osiąga się działaniem gazowego chlorowodoru w rozpuszczalniku, takimjak przykładowo dioksan, w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej.

Jeśli potrzebny jest epimer w postaci czystej, tak jak jest to osiągalne przez dobór warunków reakcji, po zakończeniu reakcji mogą nastąpić etapy rozdzielania i oczyszczania, tak jak na przykład HPLC.

Następujące przykłady objaśniają bliżej wynalazek.

Przykład I. Wytworzono zawiesinę 500 mg (1,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 5 ml nitrometanu i dodano 33 pl (0,38 mmola) 70% kwasu nadchlorowego i 195 μΐ (1,6 mmola) cykloheksanalu. Po 4,5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej (stosunek epimerów w mieszaninie reakcyjnej R/S = 55/45, zawartość HPLC 95%) dodano roztworu kwaśnego węglanu sodowego, odsączono osad, przemyto go wodą i nitrometanem i suszono w 50°C w wysokiej próżni. Wydajność: 440 mg (70%), stosunek epimerów R/S = 57/43 (określony metodą HPLC, faza stacjonarna ODS hipersil, faza ruchoma woda/etanol = 60/40).

Przykład II. Wytworzono zawiesinę 2,0 mg (5,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 20 ml nitrometanu i dodano 0,88 ml (10,2 mmole) 70% kwasu nadchlorowego i 0,78 ml (6,4 mmola) cykloheksanalu. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej (stosunek epimerów w mieszaninie reakcyjnej R/S = 73/27, zawartość HPLC 95%) mieszaninę reakcyjną poddano obróbcejak w przykładzie I. Wydajność: 1,96 g (78%), stosunek epimerów R/S = 76/24.

Przykład III. Wytworzono zawiesinę 2,0 mg (5,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 10 ml nitrometanu i dodano 1,5 ml (17,4 mmole) 70% kwasu nadchlorowego i bezpośrednio po tym wkroplono 0,8 ml (6,6 mmola) cykloheksanalu. Mieszaninę mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej (stosunek epimerów w mieszaninie reakcyjnej R/S = 92/8, zawartość HPLC 98%) i mieszaninę reakcyjnąpoddano obróbce jak w przykładzie I. Wydajność: 2,2 g (88%), stosunek epimerów R/S = 92/8.

Przykład IV. Wytworzono zawiesinę 2,0 g (5,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 20 ml nitrometanu i dodano 3,52 ml (41 mmole) 70% kwasu nadchlorowego i 0,78 ml (6,4 mmola) cykloheksanalu. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej, dodano roztworu kwaśnego węglanu sodowego, ekstrahowano mieszaninę reakcyjną chlorkiem metylenu, suszono fazę organiczną siarczanem sodowym i zatężono ją w próżni. Pozostałość poddano chromatografii (Rf=0,5) na żelu krzemionkowym z mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu =1/^1. Wydajność: 1,0 g (40%), stosunek epimerów R/S = 89/11.

Przykład V. Wytworzono zawiesinę 20 g (53 mmole) 16-hydroksyprednisolonu w 300 ml chloroformu, dodano 8,0 ml (66 mmole) cykloheksanalu i wkroplono 17,6 ml (205 mmola) 70% kwasu nadchlorowego, ziębiąc mieszaninę reakcyjną w kąpieli z lodem. Po 2,5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, dodano roztwór sody, organiczną fazę ekstrahowano wodą, suszono siarczanem sodowym i zagęszczano w próżni (stosunek epimerów w surowym

179 489 produkcie R/S = 85/15). Pozostałość rozpuszczono w ciepłym etanolu, dodano do wody do powstania zmętnienia, oziębiono na łaźni z lodem oraz osad odsączono i wysuszono. Wydajność: 20,2 g (81%), stosunek epimerów R/S = 85/15.

Przykład VI. Wytworzono zawiesinę 5,0 g (13,3 mmole) 16-hydroksyprednisolonu w 100 ml chlorku metylenu, dodano 4,4 ml (51,2 mmole) 70% kwasu nadchlorowego i wkroplono 2.1 ml (17,3 mmola) cykloheksanalu. Po 1,25 godzinie mieszania dodano roztworu sody, organiczną fazę przemyto wodą, wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono w próżni. Wydajność surowego produktujest ilościowa, zawartość HPLC 96%, stosunek epimerów R/S = 89/11.

Przykład VII. Wytworzono zawiesinę 300 g (53 mmole) 16-hydroksyprednisolonu w 3.01 octanu etylu, dodano 120 ml (991 mmole) cykloheksanalu i wkroplono w ciągu 20 minut 150 ml (1,75 mmole) 70% kwasu nadchlorowego. Po 1 godzinie mieszania dodano 250 g węglanu sodowego i roztwór mieszano z 1,5 l wody. Fazę organiczną ekstrahowano octanem etylu, a połączone fazy organiczne nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu organicznej fazy siarczanem sodowym, fazę tę zagęszczono powoli w próżni, powstającą substancję stałą odsączono, przemyto eterem dwuetylowym i wysuszono. Wydajność: 282 g (75%), stosunek epimerów R/S = 58/42.

Przykład VIII. Ziębiąc na łaźni z lodem, wytworzono zawiesinę 10,0 g (26,6 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 100 ml dioksanu, dodano 8,8 ml (102,4 mmola) 70% kwasu nadchlorowego i wkroplono w ciągu 45 minut 3,7 ml (30,5 mmola) cykloheksanalu. Mieszaninę reakcyjną -mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej, zobojętniono roztworem sody ..i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczną fazę przemyto wodą, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono w próżni (stosunek epimerów w surowym produkcie R/S = 49/51). Suchą pozostałość rozpuszczono w ciepłym etanolu i frakcyjnie krystalizowano, przez dodanie wody i oziębianie na łaźni z lodem. Frakcja 1: 8,5 g, stosunek epimerów R/S = 60/40. Frakcja 2: 2,5 g, stosunek epimerów R/S = 27/73. Wydajność sumaryczna: 11 g (88%).

Przykład IX. W temperaturze pokojowej wytworzono zawiesinę 0,5 g (1,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 20 ml eteru dwuizopropylowego i dodano 190 μΐ (1,56 mmola) cykloheksanalu oraz 440 il (5,1 mmola) kwasu nadchlorowego. Po 45 minutach dodano octanu etylu i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano roztworem kwaśnego węglanu sodowego i wodą. Organiczną fazę suszono siarczanem sodowym i zatężano w próżni. Wydajność surowego produktu ilościowa; zawartość HPLC 95%, stosunek epimerów R/S = 57/43.

Przykład X. W temperaturze pokojowej wytworzono zawiesinę 2,0 g (1,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 20 ml nitrometanu i dodano 1,4 ml (21,5 mmola) kwasu metanosulfonowego oraz 0,78 ml (6,4 mmola) cykloheksanalu. Roztwór mieszano 3 godziny w 40°C i po oziębieniu rozcieńczono chlorkiem metylenu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano roztworem kwaśnego węglanu sodowego i wodą, fazę organicznąwysuszono siarczanem sodowym i zatężono w próżni. Pozostałość poddano chromatografii, tak jak opisano to w przykładzie IV. Wydajność: 1,7 g (68%), stosunek epimerów R/S = 85/15.

Przykład XI. Wytworzono zawiesinę 5,0 g (13,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 50 ml chlorku metylenu, ziębiąc na łaźni wodnej dodano 3,45 ml (53,1 mmola) kwasu metanosulfonowego i w przeciągu 10 minut wkroplono 1,95 ml (16,1 mmola) cykloheksanalu. Zezwolono na podniesienie się temperatury do temperatury pokojowej i następnie mieszano mieszaninę reakcyjną3 godziny w 40°C. Roztwór ekstrahowano wodą, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono w próżni. Wydajność surowego produktu ilościowa, zawartość HPLC 96%, stosunek epimerów R/S = 85/15.

Przykład XII. Ziębiąc na łaźni z lodem, wytworzono zawiesinę 10,0 g (26,6 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 60 ml 70% kwasu nadchlorowego i w ciągu 10 minut dodano 3,7 ml (30,5 mmola) cykloheksanalu. Ziębiąc lodem roztwór mieszano 30 minut, dodano oziębiony lodem roztwór kwaśnego węglanu sodowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną fazę przemyto roztworem kwaśnego węglanu sodowego i wodą, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono w próżni (stosunek epimerów w surowym produkcie R/S = 93/7). Pozostałość oczyszczono tak jak opisano to w przykładzie VIII. Frakcja 1: 2,1 g, stosunek epimerów

179 489

R/S = 94,5/5,5. Frakcja 2: 6,56 g, stosunek epimerów R/S = 96/4, frakcja 3:1,29 g, stosunek epimerów R/S = 91,5/8,5. Sumaryczna wydajność: 9,95 g (79,5%).

Przez odpowiednie przekształcenie substancji wydzielonej w 50 względnie 35% kwasie nadchlorowym, uzyskano w surowym produkcie stosunek epimerów R/S = 95/5 względnie 81/19.

Przykład XIII. Ziębiąc na łaźni z lodem, wytworzono zawiesinę 5,0 g (13,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 80 ml dioksanu, dodano 2,5 ml 87% kwasu fluoroborowego w eterze dwuetylowym i w ciągu 10 minut dodano 1,95 ml (16,1 mmola) cykloheksanalu. Roztwór mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, dodano roztwór kwaśnego węglanu sodowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną fazę ekstrahowano wodą, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono w próżni. Pozostałość poddano chromatografii, tak jak opisano to w przykładzie IV. Wydajność: 4,0 g (64%), stosunek epimerów R/S = 47/53.

Przykład XIV. Wytworzono zawiesinę 100 mg (0,27 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 5 ml nitrometanu, dodano 50 μΐ 85% kwasu fluoroborowego w eterze dwuetylowym i 35 pl (0,29 mmola) cykloheksanalu i mieszaninę mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej . Stosunek epimerów w mieszaninie reakcyjnej R/S = 80/20, zawartość HPLC 96%. Ustalenie stosunku epimerów w roztworze reakcyjnym osiągnięto przez 30 minutowe ogrzewanie w 60°C.

Przykład XV. Wytworzono zawiesinę 2,0 g (5,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 40 ml dioksanu, ziębiąc na łaźni z lodem dodano 760 μ1 (6,3 mmola) cykloheksanalu i w ciągu 20 minut wkraplano 15 ml 14,8% gazowego chlorowodorku w roztworze dioksanu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 0°C i 2 godzinach w temperaturze pokojowej, dodano roztwór kwaśnego węglanu sodowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną fazę przemyto wodą, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono w próżni. Pozostałość poddano chromatografii, takjak opisano to w przykładzie IV. Wydajność: 620 mg (25%), stosunek epimerów R/S - 25/75.

Przykład XVI. W temperaturze 0°C rozpuszczono 12,0 g (25,5 mmola) 16α, 17-cykloheksylometylenodioksy-11 β,21 -dwuhydroksy-pregna-1,4-dien-3,20-dionu (związek I, stosunek epimerów R/S = 60/40) w 240 ml chlorku metylenu, dodano 8,7 ml (101,1 mmola) 70% kwasu nadchlorowego i po 40 minutach mieszania dodano roztwór kwaśnego siarczanu sodowego. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne przemyto wodąi wysuszono siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalników w próżni, związek I odzyskano ilościowo, przy stosunku epimerów R/S = 90/10 (zawartość HPLC 98%).

Przykład XVII. Rozdzielenie epimerów (wychodzące z dowolnej mieszaniny epimerów) osiągnąć można za pomocą HPLC, przykładowo w następujący sposób:

Urządzenie: Chromatograf do chromatografii ciekłej HP 1084B, terminal HP 7980B LC i detektor UV; materiał kolumny: hipersil C18, 12 pm, 250 x 20 mm; eluat: woda (59%)/etanol (41%); długość fali detektora: 242 nm; stężenie próbki: 220 mg w 600 μΐ DMSO + 3800 pl etanolu; objętość próbki poddawanej obróbce: 200 μΐ = 10 mg mieszaniny epimerów; przepływ: 10 ml/min; temperatura pieca: 40°C; osiągana czystość: R-epimer 99,6%, S-epimer 99,4%.

Przykład XVIII

Wytwarzanie środka leczniczego

W turbinowej mieszarce rozdrobniono 400 mg 16a,17-(22R)-cykloheksylometylenodioksy-11 e,21-dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dionu i wymieszano go z 36,1 g (w dwóch porcjach) monohydratu laktozy Ph. Eur. II. Mieszaninę przesianąprzez sito 0,71 mm umieszczono w mieszalniku planetarnym i po. zmieszaniu z dalszymi 63,4 g monohydratu laktozy Ph. Eu.r. II porcjami 25 mg proszku uzyskanej mieszaniny napełniono kapsułki o wielkości 3, które stosowane mogą być za pomocą dostępnego w handlu inhalatora proszków Jedna dawka zawiera 100 μg 16α, 17-(22R)-cykloheksylometylenodioksy-11 β ,21 -dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dionu.

Farmakologia

Próby określające miejscowe i systematyczne działanie testowanych związków na tworzenie tkanki ziarnistej przeprowadzano po implantacji watek u szczurów (metoda kuleczek bawełny):

179 489

Szczurom Sprague-Dawley (każdorazowo 8-16 zwierząt na dawkę, waga zwierząt 180 230 g) ^plantowane podskórnie, pod narkozίιinofluranową, w warunkach sterylnych, w okolice łopatki obustronnie po 1 kuleczce waty (producent: firma Hartmann/Heideneeim; Watte-kϋgelceen Gr. 2, Nr 4865/2) o wadze 13,0 +/- 0,5 mg. Przed próbą umieszczano każdorazowo na kuleczkach waty, przeznaczonych do implantacji po lewej stronie ciała, alkoholowy roztwór badanych związków (0,05 ml na kuleczkę; 96% alkohol). Przed implantacją kuleczki suszono, to znaczy substancje wydzielano na włóknach waty. Po prawej stronie ciała implantowane kuleczki nie poddawane obróbce.

W ciągu 7 dni wytwarzał się na obcym ciele ziarniak. 8 dnia wycinano ostrożnie ziarniaki z zabitych zwierząt (to znaczy chroniono osłonkę z tkanki łącznej), suszono (15 godzin w 120°C) i ważono. Przez odliczenie wagi kuleczek waty, uzyskiwano ilość nowoutworzonej tkanki ziarnistej.

Miarą skuteczności związku w przeciwdziałaniu rozrostowi tkanek, jest procentowe zmniejszenie się średniej masy suchego ziarniaka badanej grupy, w porównaniu z grupa kontrolną (= 100%).

Na ziarniakach pobranych z lewej strony ciała ocenia się miejscowe, a na pobranych z prawej strony systematyczne działanie związku.

W celu oceny systematycznego działania kortikoidów określano również wagę świeżej grasicy i nadnercza.

Tabela 1

Skuteczność przeciwdziałania rozrostowi tkanek związków według wynalazku po miejscowym podaniu w chronicznym modelu zapalenia, mierzona wpływem na tworzenie się tkanki ziarnistej, zgodnie z metodą implantacji watek (tak zwany test kuleczek bawełny)

Związek	Dawka 1 x miejscowo* (mg na zwierzę)	Hamowanie wzrostu tkanek ziarnistych	n (liczba zwierząt)
%	P (ufność)
Ia	0,2	69	<0,001	8
Ib	0,2	32	<0,001	8

* Umieszczona na kulce implantowanej po lewej stronie ciała

Związki według wynalazku cechują się wartościowymi właściwościami farmakologicznymi, które umożliwiają ich praktyczne zastosowanie. Ogólnie, nadają się one do leczenia takich stanów chorobowych, które mogą być leczone stery dalnąantyflogistyką. Należą do nich w pierwszym rzędzie choroby skóry i dróg oddechowych, jak również zapalenia jelit oraz alergiczne zapalenie śluzówki nosa i zapalenie spojówek.

Ze względu na swoje właściwości przeciwzapalne, właściwości przeciwdziałające rozwojowi komórek, właściwości zmniejszające odporność, właściwości prneciwśwSądown i zwężające naczynia, w chorobach skóry związki według wynalazku nadają się do leczenia dermatoz o różnej genezie. Przykłady: alergiczna egzema kontaktowa, egzema łojotokowa, lichen simplex (liszaj), łuszczyca (pospolita), oparzenie słoneczne, swędzenie w okolicy genitalii, wyłysienie plackowate, przerost blizn i tarczowy wilk rumieniowy.

W zakresie dróg oddechowych związki według wynalazku tłumiąprawie wszystkie odczyny zapalne przebiegające na ściankach dróg oddechowych, hamując rozwój, różnicowanie, migrację i aktywację komórek zapalnych, jak również hamując powstawanie prostaglandyn, leukotrienów i PAF. Przez to związki według wynalazku zmniejszają nadczynność oskrzelową, zmniejszają wydzielanie flegmy, polepszają oczyszczanie błon śluzowych i wzmacniają (częściowo przez zwiększone wydzielanie e-adrenoceptor) działanie β-sympatykornimetyki. Ze względu na te właściwości, związki według wynalazku nadają się w pierwszym rzędzie (stosowane miejscowo w postaci inhalacyjnej) do (długookresowej) terapii astmy oskrzelowej.

Związki według wynalazku charakteryzują się niewielkątoksycznością, zasadniczo miejscowym działaniem, dużym zakresem leczniczego działania, długotrwałym działaniem i brakiem

179 489 zasadniczych oddziaływań ubocznych. Skuteczność związków według wynalazku umożliwia ich zastosowanie w medycynie i weterynarii.

Związki według wynalazku mogąbyć stosowane do leczenia ssaków, włączając w to ludzi, chorujących na jedną z wyżej wymienionych chorób. Chorym ssakom podaje się terapeutycznie skuteczne i zgodne z farmakologią ilości jednego lub kilku związków według wynalazku.

Związki według wynalazku znajdująrównież zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych, przydatnych do leczenia i/lub profilaktyki wymienionych chorób.

Środki lecznicze służące do leczenia i/lub profilaktyki wymienionych chorób, zawierają jeden lub kilka związków według wynalazku.

Leczenie chorób skóry następuje przez stosowanie związków według wynalazku, szczególnie w postaci lekarstw, nadających się do aplikacji miejscowej. Przy wytwarzaniu leków korzystnie miesza się związki według wynalazku (= składnik czynny) z właściwymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i przerabia sięje dalej na właściwe preparaty lecznicze. Właściwymi preparatami leczniczymi są przykładowo pudry, emulsje, zawiesiny, spraye, olejki, maści, maści tłuszczowe, kremy, pasty, żele lub roztwory.

Rodzaj środków pomocniczych właściwych dla żądanych preparatów leczniczych jest oczywisty dla fachowców. Obok rozpuszczalników, substancji żelujących, wypełniaczy maści i innych nośników substancji czynnych, można stosować przykładowo substancje przeciwutleniające, środki dyspergujące, emulgatory, środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie lub promotory przenikalności.

Przy leczeniu chorób dróg oddechowych, związki według wynalazku aplikuje się korzystnie inhalacyjnie. Podaje się je albo bezpośrednio jako proszki (korzystnie rozdrobnione do mikronowej wielkości ziaren) albo w postaci mgły, wytworzonej z roztworu lub zawiesiny, zawierającej te związki. Odnośnie formy preparatów użytkowych i postaci dawek nadających się do aplikacji odesłać można przykładowo do wykonań przedstawionych w europejskim patencie 163965.

Środki lecznicze według wynalazku wytwarza się według znanych sposobów postępowania. Substancję czynną dozuje się w zwykłych porcjach charakterystycznych dla silnie działających glikokorytkoidów. Tak więc preparaty do miejscowego stosowania (jak na przykład maści), stosowane przy leczeniu chorób skóry, zawierają substancję czynną w stężeniu przykładowo 0,1-1%. Dawki do aplikacji inhalacyjnych wynoszązazwyczaj pomiędzy 0,2 i 2 mg dziennie. Zwykle (zachowawcze) dawki przy systematycznej terapii wynoszą około 10 mg dziennie, przy czym w przypadku ciężkich przypadków astmy, szczególnie przy stanie dychawicznym, można zastosować znacznie wyższe dawki (na przykład 250-500 mg).

179 489

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne prednisolonu o wzorze I, określone chemiczną nazwą 16α,17-(22R,S)-cykloheksylometylenodioksy-11 β,21 -dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion.
2. Pochodna prednisolonu o wzorze, Ia, olkeślona chenmccną nazwą 16<α17-(22R)-cykloheksylometylenodioksy- 11 β,21 -dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion.
3. Pochodna podmiotami o wzorce Ib, oo^r^^ll^^^ći cheśnisc.ną nazwą 1()0,17-(22S)-cyktaheksytametylenodioksy-11 β ,21 -dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion.
4. Pochodne prednisolonu o wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że wzór I reprezentuje epimeryczną mieszaninę związków o wzorze Ia i Ib o dowolnym stosunku składników·'.
5. Sposób wytwarzania pochodnych prednisolonu o wzorze I, znamienny tym, że 16-hydroksy prednisolon poddaje się reakcji z cykloheksanalem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. dioksan, eter diizoprepylowy, ester, np. octan etylu, chlorowcowane węglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, nitrowane węglowodory, np. nitrometan, albo bez obecności rozpuszczalnika, przy czym reakcję przeprowadza się w środowisku kwaśnym, uzyskiwanym przez dodanie kwasów, takich jak kwasy mineralne, np. kwas nadchlorowy, kwas chlorowodorowy, kwas teteafluoeobcrowy, albo organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, korzystnie w temperaturze 0 do 60°C.
6. Środek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu zawierający substancje pomocnicze, takie jak rozpuszczalniki, substancje żelujące, wypełniacze, nośniki, prcecSwutleniacne środki dyspergujące, emulgatory i środki konserwujące, znamienny tym, że zawiera pochodne prednisolonu o wzorce I, w postaci epimerycznej mieszaniny związków Ia i Ib o dowolnym stosunku tych składników
7. Środek leczniczy według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera związek o wzorce Ia.
8. Środek leczniczy według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze Ib.

* * *