CN1674916A - 环缩松与抗组胺药的组合用于治疗变应性鼻炎的用途 - Google Patents

环缩松与抗组胺药的组合用于治疗变应性鼻炎的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1674916A
CN1674916A CNA038198606A CN03819860A CN1674916A CN 1674916 A CN1674916 A CN 1674916A CN A038198606 A CNA038198606 A CN A038198606A CN 03819860 A CN03819860 A CN 03819860A CN 1674916 A CN1674916 A CN 1674916A
Authority
CN
China
Prior art keywords
inn
pharmaceutical composition
methyl
acid
shrinkage porosite
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038198606A
Other languages
English (en)
Inventor
D·马克斯
H·米勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AUSTANA PHARMACEUTICAL GmbH
Takeda GmbH
Original Assignee
AUSTANA PHARMACEUTICAL GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AUSTANA PHARMACEUTICAL GmbH filed Critical AUSTANA PHARMACEUTICAL GmbH
Publication of CN1674916A publication Critical patent/CN1674916A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及环缩松与抗组胺药的组合。

Description

环缩松与抗组胺药的组合用于治疗变应性鼻炎的用途
发明的技术领域
本发明涉及一种用于药物治疗，特别是变应性鼻炎治疗的环缩松与抗组胺药的新组合。具体而言，所述新组合是以含水药物组合物的形式给予的，它含有环缩松和抗组胺药且具有小于290mOsm的渗透压。
背景技术
变应性鼻炎是一种常见病且患者数目稳定生长。该病是由周围空中传播的变应原引起的，其在鼻粘膜内引起变应性炎症且常伴有结膜炎。根据变应原的不同，变应性鼻炎可分成季节性变应性鼻炎(变应原像禾本科植物的花粉、雪松的花粉)和常年性变应性鼻炎(室内变应原像霉菌、来源于动物和房间尘螨的变应原)。变应性鼻炎对生活质量具有很大影响。患者会有鼻子发痒和流鼻涕、鼻子堵塞，头疼和疲劳的症状。变应性结膜炎常常与变应性鼻炎有关且需要共同-治疗。结膜炎的主要症状是眼睛感觉灼热和发痒且流泪。涉及该病的基本原理与变应性鼻炎的相同。
目前变应性鼻炎的治疗主要集中在缓解症状。口服以及小范围的局部抗组胺药是最广泛使用的疗法。口服抗组胺药仅仅缓解组胺造成的症状。变应原接触引起粘膜肥大细胞脱粒并释放出组胺。组胺导致发痒和打喷嚏以及鼻分泌增加。抗组胺药可阻断组胺与组胺-H1-受体结合以及组胺介导的症状。与这种显而易见的途径无关，变应原还可引起鼻粘膜的嗜酸细胞性炎症，其主要导致的症状为鼻子的过度反应性、鼻子堵塞和担心所谓的底部改变，这是指没有治疗过的变应性鼻炎可发展成鼻窦炎和支气管哮喘。
用糖皮质激素进行治疗是目前唯一的一种疗法，其针对潜在的变应性炎症。为了避免通常与糖皮质激素有关的全身副作用，例如，免疫抑制、蛋白合成减少、儿童生长减慢，用糖皮质激素进行局部治疗是给药的优选方式。
鼻用甾族化合物的缺点是起效慢且需要连续治疗。在观察到症状缓解前，要进行4-6天的连续治疗。因此，建议患者在花粉传播季节开始前，开始服用糖皮质激素。起效慢、需要连续治疗以及担心甾族化合物诱导副作用都对鼻内用甾族化合物的使用以及患者的顺应性具有不利的影响。
可用于治疗的其它药物仅仅用于缓解症状，例如鼻内用毒蕈碱拮抗剂(减少鼻分泌的异丙托品)、肾上腺受体激动剂(减少鼻充血的赛洛唑啉)。
WO97/01337描述了一种鼻用喷雾剂或滴鼻剂，其含有丙酸倍氯米松、氟尼缩松、去炎松、***或布地缩松和抗组胺药左卡巴司汀、氮司汀或氯雷他定以及无菌水。
WO97/46243涉及含有鼻内用甾族化合物以及抗组胺药的鼻用喷雾剂。
WO98/48839涉及局部应用的鼻用组合物，它含有治疗有效量的抗炎剂和治疗有效量的选自血管收缩剂、神经氨酸苷酶抑制剂、白三烯抑制剂、抗组胺药、抗变应剂、抗胆碱能剂、麻醉剂和粘液溶解剂的至少一种药剂。
WO01/22955涉及氯替泼诺，一种所谓温和的甾族化合物与抗组胺药的新组合。
WO03/049770公开了用H1拮抗剂/抗变应且安全的甾族化合物治疗鼻炎的组合物和方法。
US5164194涉及氮司汀的鼻用制剂。
发明详述
令人惊讶地是，现在人们已经发现环缩松与至少一种抗组胺药的联合给药可非常有效且安全地治疗与变应性鼻炎和/或变应性结膜炎有关的症状。具体而言，通过以低渗含水药物制剂的形式将环缩松与抗组胺药联合给药，可观察到起效快以及症状迅速缓解，而不必担心糖皮质激素样副作用。通过将本发明这种低渗含水药物组合物给予鼻粘膜，活性成分迅速进入鼻粘膜且具有非常长的停留时间。因此，剂量非常低的环缩松以及每天一次，最多每天两次的治疗是获得有效治疗所必需的。
一方面，本发明因此涉及用于治疗变应性鼻炎和/或变应性结膜炎的环缩松与至少一种抗组胺药的联合给药。本发明另一目的因此是一种用于治疗变应性鼻炎和/或变应性结膜炎的药物组合物，所述组合物含有作为活性成分的至少一种抗组胺药、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或生理功能性衍生物与环缩松、环缩松药学上可接受的盐、任选以任何比例和环缩松混合的环缩松差向异构体、环缩松的溶剂化物、环缩松的生理功能性衍生物或其溶剂化物的组合，以及药学上可接受的载体和/或一种或多种赋形剂。
应认识到所述组合中的化合物可同时给药，或存在于相同的药物制剂(在下文中也称作固定组合)中或存在于不同的药物制剂(在下文中也称作自由组合)中，或以任何顺序连续给药。如果是顺序给药，则给予第二种化合物时的延迟不应使组合的有益治疗作用损失。例如，两种药物可以口服制剂的形式分开提供，或一种是口服制品而另一种是吸入剂，或两者都以适用于粘膜的形式提供(鼻用)。给药可同时进行。或可以较近或较远的时间间隔给予它们，如早上给予其中一种药物而晚上给予第二种药物。
因此，本发明还提供一种用于预防或治疗哺乳动物，如人变应性鼻炎和/或变应性结膜炎的方法，包括给予治疗有效量的药物制剂，所述药物制剂含有至少一种抗组胺药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或生理功能性衍生物和环缩松或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或生理功能性衍生物，以及药学上可接受的载体和/或一种或多种赋形剂。在优选方面，提供这样一种方法，其包括给予治疗有效量的组合，所述组合含有至少一种抗组胺药和环缩松，以及药学上可接受的载体和/或一种或多种赋形剂。
所述制剂包括适于口服、肠胃外包括皮下、真皮内、肌内、静脉内和关节内、鼻内、吸入(包括精细的颗粒粉尘，它们可利用各种类型的计量加压气溶胶、喷雾器、吹入器产生)、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内给药)的那些，尽管最适宜的途径可能取决于，例如受体的状况和病症。在本发明的优选实施方案中，所述制剂适于局部给药。在优选实施方案中，在治疗变应性鼻炎的情况下，本发明的制剂是适用于粘膜的制剂。在治疗变应性结膜炎的情况下，优选制剂是适于结膜给药的制剂(用于结膜囊)。便利地，所述制剂可以单位剂量形式提供，且可通过制药领域熟知的任何方法制备。所有方法均包括使活性成分与载体缔合的步骤，其构成一种或多种补充的成分/赋形剂。通常，所述制剂是通过均匀且紧密地使活性成分与液态载体或精细分散的固态载体或两者缔合，然后如果需要，将产物制成所需制剂而制备的。
在优选实施方案中，本发明涉及应用于粘膜上治疗变应性鼻炎的含水药物组合物，它含有至少一种抗组胺药和环缩松的组合作为活性成分。具体而言，所述含水药物组合物是无菌的含水药物组合物。
本发明还涉及应用于粘膜上治疗变应性鼻炎的含水药物组合物，它含有作为活性成分的至少一种抗组胺药和环缩松，以及一种或多种水不溶性和/或水溶性低的物质，并具有低于290mOsm的渗透压。优选，所述渗透压为150mOsm或更低、更优选72mOsm或更低、更优选60mOsm或更低、更优选40mOsm或更低、更优选30mOsm或更低且更优选20mOsm(例如，10mOsm或更低)。
根据本发明，并不特别要求加入控制渗透压的物质(渗透压-控制剂)，但当加入它时，可使用任何物质。在本发明中，可加入用于控制渗透压的物质(渗透压控制剂)以控制渗透压，它们的具体例子包括盐如氯化钠和水溶性糖如葡萄糖，特别优选的例子是葡萄糖。
在优选实施方案中，所述药物组合物是在WO01/28562或WO01/28563中相对于环缩松描述的药物组合物。
因此，一方面本发明涉及一种应用于粘膜上治疗变应性鼻炎的含水药物组合物，它含有作为活性成分的至少一种抗组胺药与环缩松的组合，以及一种或多种水不溶性和/或水溶性低的物质，并具有低于290mOsm的渗透压。
所述水不溶性或水溶性低的物质可以是任何物质，且优选的例子包括纤维素，更优选结晶纤维素，且特别优选微晶纤维素。根据本发明，相对于组合物的总量，以固体颗粒形式存在于水介质中的水不溶性和/或水溶性低的物质的浓度优选0.3％w/w及以上，特别优选0.5％w/w-5％w/w。
此外，还可将含水聚合物加入到本发明的药物组合物中。这种聚合物的具体例子包括丙二醇、藻酸盐、果胶、低分子甲氧基果胶、瓜尔胶、***胶、角叉菜胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，而特别优选的例子包括羧甲基纤维素钠、聚乙二醇和羟丙基纤维素。羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的混合物是可用于本发明中的这些水溶性物质和水不溶性物质组合的例子。此外，在加入这些聚合物的情况下，相对于水不溶性物质和/或水溶性低的物质，所述聚合物的浓度优选1％w/w-30％w/w。
在本发明的优选实施方案中，羟丙基甲基纤维素包含在本发明的药物组合物中。羟丙基甲基纤维素可以是任何等级的，具体的例子是羟丙基甲基纤维素2910。虽然所述羟丙基甲基纤维素可以任何浓度存在，但相对于组合物的总量，它的浓度优选0.001％w/w-30％w/w、特别优选0.01％w/w-5％w/w、更特别优选0.01％w/w-1％w/w、且最优选0.01％w/w-0.5％w/w。
表面活性剂和/或湿润剂，虽然在本发明中并不是必需的，但也可加入，它们的具体例子包括吐温80、甘油一硬脂酸酯、硬脂酸聚烃氧基酯、lauromacrogol、脱水山梨糖醇油酸酯和蔗糖脂肪酸酯。
用于本发明中的环缩松及局部抗组胺药的有效量可根据各自疾病的类型和程度，以及患者的年龄和体重等确定。优选每天1或2次，每次向每个鼻孔喷1-4下本发明的药物组合物。有利地，每喷一下，环缩松的剂量为10μg-400μg、优选20μg-200μg。每喷一下的抗组胺药的剂量取决于给药类型和给药途径。有利地，每喷一下的剂量为10μg-500μg、优选25μg-250μg。在氮司汀的情况下，所述剂量优选在US5164194描述的范围内。
环缩松(下文也称作活性成分)是化学名称为[11β，16α(R)]-16，17-[(环己基亚甲基)二(氧基)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮的化合物的INN。环缩松及其制备在DE 4129535中公开。此处所用的环缩松还包括环缩松药学上可接受的盐、以任何比例与环缩松混合的环缩松差向异构体(例如[11β，16α(S)]-16，17-[(环己基亚甲基)二(氧基)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮)、环缩松的溶剂化物、环缩松的生理功能性衍生物或其溶剂化物。术语“生理功能性衍生物”是指具有与环缩松相同生理功能的环缩松化学衍生物，例如，它可在肌体中转化成环缩松或是环缩松的活性代谢物。本发明提及的环缩松生理功能性衍生物是，例如，环缩松的21-羟基衍生物，化学名称为16α，17-(22R，S)-环己基亚甲二氧基-11β，21-二羟基孕-1，4-二烯-3，20-二酮、16α，17-(22S)-环己基亚甲二氧基-11β，21-二羟基孕-1，4-二烯-3，20-二酮，和特别是16α，17-(22R)-环己基亚甲二氧基-11β，21-二羟基孕-1，4-二烯-3，20-二酮。该化合物及其制备在WO9422899中公开。
优选环缩松以固体颗粒的形式分散于水介质中。
相对于组合物的总量，本发明环缩松的浓度优选0.01％w/w-1％w/w、且特别优选0.05w/w-0.5％w/w。
虽然用于本发明中的环缩松颗粒可以是任何大小，但优选它们在10nm-100μm、且特别优选在100nm-10μm的范围内。
本发明中提及的抗组胺药可以是适用于治疗变应性鼻炎和/或变应性结膜炎的任何抗组胺药。可提及的例子是(E)-6-[(E)-3-(1-吡咯烷基)-1-对甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN：阿伐司丁]、6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN：氯雷他定]、4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂-4-基)-1(2H)酞嗪酮[INN：氮司汀]、(+)-(S)-4-[4-[1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]-丁酸[INN：贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(对-氯-α-苯基苄基)-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸[INN：西替利嗪]、(+)-2-{2-[(对-氯-α-甲基-α苯基苄基)氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷[INN：氯马斯汀]、8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN：地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基-丙基]-二甲胺[INN：右氯苯那敏]、4′-叔丁基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基苯基酮[INN：艾巴停]、[2-[4-[双(对-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN：依来瑞秦]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂-1-基)-苯并咪唑[INN：依美司汀]、3-氨基-9，13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮杂[INN：依匹那丁]、(+/-)-对-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基]-丁基]-α-甲基氢化阿托酸[INN：甲美芳铵]、3-[4-(8-氟-5，11-二氢苯并[b]氧杂[4，3-b]吡啶-11-亚基)-哌啶-1-基]丙酸[检索代码：HSR-609]、(-)-(3S，4R)-1-[顺-4-氰基-4-(对-氟苯基)环己基]-3-甲基-4-苯基六氢异烟酸[INN：左卡巴司汀]、[2-[4-[(R)-对-氯-α-苯基苄基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸[INN：左西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶甲酸乙酯[INN：克敏能]、2-[N-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN：咪唑斯汀]、1-(4-氟苄基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN：去甲阿司咪唑]、3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-N-甲基-1-丙胺[INN：去甲替林]、9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮[INN：哌米拉特]、8-氯-11-[1-(5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环七[1，2-b]吡啶[INN：舒帕他定]、1-[2-[(对-氯-α-甲基-α-苯基苄基)氧]乙基]六氢-1H-氮杂[INN：赛达斯丁]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代呫吨-2-基)-S-甲基磺酰亚胺[INN：秀地洛克司]、1-(对叔丁基苯基)-4-[4′-(α-羟基二苯基甲基)-1′-哌啶基]-丁醇[INN：特非那定]、N-苄基-N，N′-二甲基-N-(2-吡啶基)-乙二胺[INN：曲吡那敏]和1-(4-氟苄基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN：TECASTEMIZOLE]及其混合物。所述抗组胺药还可以药学上可接受的盐和/或溶剂化物的形式存在。根据化学结构的不同，抗组胺药可以不同的立体异构体形式存在。术语抗组胺药包括纯立体异构体(例如，纯差向异构体、非对映异构体或对映异构体)和以任何比例混合的它们的混合物。抗组胺药适宜的药学上可接受的盐特别是水溶性和水不溶性酸加成盐，所述酸是例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羟基-2-萘甲酸，所述酸可用于盐的制备-这取决于它是一元酸还是多元酸且取决于需要什么盐-相等的摩尔数量比还是与其不同的摩尔数量比。术语“生理功能性衍生物”是指具有与抗组胺药相同生理功能的抗组胺药化学衍生物，例如，它可在肌体中转化成抗组胺药或是抗组胺药的活性代谢物。在优选实施方案中，所述抗组胺药是具有长时间发挥作用的局部活性的抗组胺药。氯雷他定、氮司汀、左卡巴司汀及其药学上可接受的盐是特别优选的。氯雷他定是从例如US3326924了解的。氯雷他定的优选盐包括它的马来酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐和乙酸盐。氮司汀是从US 3813384和US 5164194了解的。优选酸加成盐，如，卤化氢盐和有机酸盐。优选的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、扑酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐。左卡巴司汀是从US4369184了解的。适宜的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、和硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐和丙酸盐。
在水溶性抗组胺药，如盐酸氮司汀的情况下，所述抗组胺药将溶于本发明的药物组合物中。
相对于组合物的总量，局部抗组胺药的浓度优选0.01％w/w-0.5％w/w，且特别优选0.05w/w-0.2％wlw。
将水不溶性物质和/或水溶性低的物质分散在水介质中的任何方法都可用于生产本发明的含水药物组合物，其具体的例子是使用均相混合机的方法。
根据需要，可将已知的抗菌剂、pH控制剂、防腐剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂等加入到本发明的组合物中，从而改善所述制剂的物理性质、稳定性、外观或气味等。
抗菌剂的例子包括苯扎氯铵，pH控制剂的例子包括盐酸和氢氧化钠，防腐剂的例子包括山梨酸钾，缓冲剂的例子包括磷酸及其盐，着色剂的例子包括2号红色染料，矫味剂的例子包括薄荷醇。
由于独特的盖仑制剂，环缩松迅速进入鼻粘膜并具有非常长的停留时间。因此，剂量非常低的环缩松以及每天一次，最多每天两次的治疗是获得有效治疗所必需的。低剂量的环缩松与局部抗组胺药(如氮司汀或左卡巴司汀)在低渗含水混悬液中的组合可十分有效且安全地治疗与变应性鼻炎有关的所有症状。该组合显而易见的优点是起效快且迅速缓解症状，而不必担心糖皮质激素样副作用。
在另一实施方案中，本发明涉及环缩松与氮司汀的组合，并将环缩松用于WO01/28562或WO01/28563中相对于环缩松描述的药物组合物中，将左卡巴司汀用于US5164194的药物制剂中。
当给予鼻粘膜时，可将本发明的制剂填充到塑料挤瓶或玻璃瓶中，它们是用计量雾化泵和鼻用适配器或用适宜的滴管填装的。当给予眼睛时，可将本发明的制剂填充到塑料挤平或玻璃瓶中，它们是使用适宜的滴管填装的。
实施例
含有下列组分的环缩松含水药物组合物是用均相混合机加工制备的。均相混合机的加工是在6000rpm下进行30分钟。
实施例1：环缩松与盐酸氮司汀的组合：
环缩松：                      0.05％
盐酸氮司汀                  0.14％
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠    1.7％
羟丙基甲基纤维素2910          0.1％
通过鼻用涂药器输送的每100mg喷雾可输送50μg环缩松和140μg盐酸氮司汀。
实施例2：环缩松与盐酸左卡巴司汀
环缩松：                        0.05％
盐酸左卡巴司汀                  0.054％
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠      1.7％
羟丙基甲基纤维素2910            0.1％
通过鼻用涂药器输送的每100mg喷雾可输送50μg环缩松及54μg盐酸左卡巴司汀(相当于50μg左卡巴司汀)。

Claims (18)

1.用于治疗变应性鼻炎和/或变应性结膜炎的药物组合物，所述组合物含有作为活性成分的至少一种抗组胺药、其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或生理功能性衍生物与环缩松、环缩松药学上可接受的盐、任选以任何比例和环缩松混合的环缩松差向异构体、环缩松的溶剂化物、环缩松的生理功能性衍生物或其溶剂化物的组合，以及药学上可接受的载体和/或一种或多种赋形剂。
2.根据权利要求1所述的应用于粘膜上治疗变应性鼻炎的药物组合物，所述组合物是含有活性成分以及一种或多种水不溶性和/或水溶性低的物质且具有低于290mOsm的渗透压的含水药物组合物。
3.根据权利要求2所述的应用于粘膜上的药物组合物，其中所述渗透压为150mOsm或更低。
4.根据权利要求2所述的应用于粘膜上的药物组合物，其中所述渗透压为60mOsm或更低。
5.根据权利要求2所述的应用于粘膜上的药物组合物，其中所述渗透压为40mOsm或更低。
6.根据权利要求2所述的应用于粘膜上的药物组合物，其中所述渗透压为20mOsm或更低。
7.根据权利要求2所述的应用于粘膜上的药物组合物，其中所述组合物还含有渗透压-控制剂。
8.根据权利要求2所述的应用于粘膜上的药物组合物，其中所述水不溶性和/或水溶性低的物质是纤维素。
9.根据权利要求8所述的应用于粘膜上的药物组合物，其中所述纤维素是微晶纤维素。
10.根据权利要求2所述的应用于粘膜上的药物组合物，其中所述一种或多种水不溶性和/或水溶性低的物质以固体颗粒存在于水介质中。
11.根据权利要求2所述的应用于粘膜上的药物组合物，其中所述组合物还含有水溶性聚合物。
12.根据权利要求11所述的应用于粘膜上的药物组合物，其中存在的所述水不溶性物质与水溶性聚合物的组合是微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的组合。
13.根据权利要求2所述的应用于粘膜上的药物组合物，其中所述组合物还含有表面活性剂和/或湿润剂。
14.根据权利要求2所述的应用于粘膜上的药物组合物，其中所述粘膜是鼻粘膜。
15.根据权利要求1-14所述的药物组合物，其中所述抗组胺药选自(E)-6-[(E)-3-(1-吡咯烷基)-1-对甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN：阿伐司丁]、6，11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN：氯雷他定]、4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂-4-基)-1(2H)酞嗪酮[INN：氮司汀]、(+)-(S)-4-[4-[1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]-丁酸[INN：贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(对-氯-α-苯基苄基)-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸[INN：西替利嗪]、(+)-2-{2-[(对-氯-α-甲基-α苯基苄基)氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷[INN：氯马斯汀]、8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN：地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基-丙基]-二甲胺[INN：右氯苯那敏]、4′-叔丁基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基苯基酮[INN：艾巴停]、[2-[4-[双(对-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN：依来瑞秦]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂-1-基)-苯并咪唑[INN：依美司汀]、3-氨基-9，13b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮杂[INN：依匹那丁]、(+/-)-对-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基]-丁基]-α-甲基氢化阿托酸[INN：甲美芳铵]、3-[4-(8-氟-5，11-二氢苯并[b ]氧杂[4，3-b]吡啶-11-亚基)-哌啶-1-基]丙酸[检索代码：HSR-609]、(-)-(3S，4R)-1-[顺-4-氰基-4-(对-氟苯基)环己基]-3-甲基-4-苯基六氢异烟酸[INN：左卡巴司汀]、[2-[4-[(R)-对-氯-α-苯基苄基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸[INN：左西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶甲酸乙酯[INN：克敏能]、2-[N-[1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN：咪唑斯汀]、1-(4-氟苄基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN：去甲阿司咪唑]、3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-N-甲基-1-丙胺[INN：去甲替林]、9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮[INN：哌米拉特]、8-氯-11-[1-(5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环七[1，2-b]吡啶[INN：舒帕他定]、1-[2-[(对-氯-α-甲基-α-苯基苄基)氧]乙基]六氢-1H-氮杂[INN：赛达斯丁]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代呫吨-2-基)-S-甲基磺酰亚胺[INN：秀地洛克司]、1-(对叔丁基苯基)-4-[4′-(α-羟基二苯基甲基)-1′-哌啶基]-丁醇[INN：特非那定]、N-苄基-N，N′-二甲基-N-(2-吡啶基)-乙二胺[INN：曲吡那敏]和1-(4-氟苄基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN：TECASTEMIZOLE]及其混合物、立体异构体、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
16.根据权利要求1-14所述的药物组合物，其中所述抗组胺药是氮司汀、左卡巴司汀、其盐或溶剂化物。
17.环缩松与至少一种抗组胺药的组合用于制备治疗变应性鼻炎和/或变应性结膜炎的药物组合物的用途。
18.用于预防或治疗哺乳动物，如人变应性鼻炎和/或变应性结膜炎的方法，包括给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物含有至少一种抗组胺药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或生理功能性衍生物和环缩松或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或生理功能性衍生物，以及药学上可接受的载体和/或一种或多种赋形剂。
CNA038198606A 2002-08-30 2003-08-29 环缩松与抗组胺药的组合用于治疗变应性鼻炎的用途 Pending CN1674916A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02019406 2002-08-30
EP02019406.4 2002-08-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1674916A true CN1674916A (zh) 2005-09-28

Family

ID=31970274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038198606A Pending CN1674916A (zh) 2002-08-30 2003-08-29 环缩松与抗组胺药的组合用于治疗变应性鼻炎的用途

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7879832B2 (zh)
EP (2) EP2295062B1 (zh)
JP (2) JP4746318B2 (zh)
KR (1) KR101067795B1 (zh)
CN (1) CN1674916A (zh)
AT (1) ATE472329T1 (zh)
AU (1) AU2003273396B2 (zh)
BR (2) BRPI0313611B1 (zh)
CA (1) CA2495830C (zh)
DE (1) DE60333205D1 (zh)
DK (1) DK1545548T3 (zh)
ES (2) ES2348034T3 (zh)
IL (1) IL166483A (zh)
MX (1) MXPA05001885A (zh)
NO (1) NO335400B1 (zh)
NZ (1) NZ538954A (zh)
PL (1) PL373433A1 (zh)
PT (1) PT1545548E (zh)
SI (1) SI1545548T1 (zh)
WO (1) WO2004019955A1 (zh)
ZA (1) ZA200500719B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103269687A (zh) * 2011-01-04 2013-08-28 伊斯塔制药公司 贝托斯汀组合物
CN106692115A (zh) * 2015-11-13 2017-05-24 天津金耀集团有限公司 一种环索奈德混悬鼻喷剂组合物

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
DK1572217T3 (da) * 2002-12-12 2008-12-15 Nycomed Gmbh Kombinationsmedikament af R,R-formoterol og ciclesonid
JP2006527237A (ja) * 2003-06-13 2006-11-30 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ホルモテロールと及びシクレソニドの組合せ物
PE20050941A1 (es) * 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
US8758816B2 (en) 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
PL2522365T3 (pl) 2004-11-24 2017-05-31 Meda Pharmaceuticals Inc. Kompozycje zawierające azelastynę i sposoby ich zastosowania
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
WO2006097458A1 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Nycomed Gmbh Novel combination
US20080311196A1 (en) * 2006-07-13 2008-12-18 White Donna F All Day Rhinitic Condition Treatment Regimen
US20080015241A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Cornerstone Biopharma, Inc. All day rhinitic condition treatment regimen
JP5661985B2 (ja) * 2006-12-27 2015-01-28 帝人ファーマ株式会社 無菌性水性懸濁製剤
KR100878698B1 (ko) * 2007-04-05 2009-01-13 한미약품 주식회사 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
CN103260623B (zh) * 2010-10-06 2016-11-02 伊斯塔制药公司 贝托斯汀组合物
US9783529B2 (en) 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL132137C (zh) 1963-04-24
US3813384A (en) 1972-01-17 1974-05-28 Asta Werke Ag Chem Fab Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
US4369184A (en) 1980-01-24 1983-01-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
ES2053678T3 (es) 1987-11-13 1994-08-01 Asta Medica Ag Procedimiento para preparar un medicamento con contenido de azelastina para la aplicacion nasal y/u ocular.
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
NZ265054A (en) 1993-04-02 1997-08-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 16-hydroxy prednisolone cyclohexanecarboxaldehyde acetal derivatives
EP0709099A3 (en) 1994-09-28 1996-07-24 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin
DE19541689A1 (de) 1994-11-14 1996-05-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Kombinationsarzneimittel
AU6392496A (en) 1995-06-29 1997-01-30 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
WO1997001341A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal mast cell stabilizers and topical nasal steroids
EP0780127A1 (en) 1995-12-19 1997-06-25 The Procter & Gamble Company A nasal spray containing a steroid and a antihistamine
EP0954318A1 (en) 1996-06-04 1999-11-10 The Procter & Gamble Company A nasal spray containing an intranasal steroid and an antihistamine
FR2754712B1 (fr) * 1996-10-17 1999-09-03 Merck Sharp Dohme Chibret Lab Compositions ophtalmiques
US20020111495A1 (en) * 1997-04-04 2002-08-15 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
WO1998048839A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Warner-Lambert Company Topical nasal antiinflammatory compositions
EP0903151A1 (en) * 1997-09-22 1999-03-24 ASTA Medica Aktiengesellschaft Use of combinations comprising non-sedating antihistamines and alpha-adrenergic drugs for the topical treatment of rhinitis/conjunctivitis and cold, cold-like and/or flu symptoms
TWI243687B (en) 1998-04-21 2005-11-21 Teijin Ltd Pharmaceutical composition for application to mucosa
US6297227B1 (en) 1998-09-10 2001-10-02 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
US20020061281A1 (en) 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
DE19947234A1 (de) * 1999-09-30 2001-04-05 Asta Medica Ag Neue Kombination von Loteprednol und Antihistaminika
WO2001028517A1 (fr) 1999-10-20 2001-04-26 Teijin Limited Compositions therapeutiques aqueuses
AR026073A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida
AR026072A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa
CN1376066A (zh) 1999-11-18 2002-10-23 爱尔康公司 H1拮抗剂和安全类固醇的治疗眼病的用途
US20040097486A1 (en) 1999-11-18 2004-05-20 Yanni John M. Use of an H1 antagonist and a safe steroid to treat eye conditions
US6653313B2 (en) * 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
DK1467762T3 (da) 2001-12-05 2006-04-10 Alcon Inc Anvendelse af en H1-antagonist og rimexolon som et sikkert steroid til behandling af rhinitis
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
JP2006508138A (ja) 2002-11-12 2006-03-09 アルコン，インコーポレイテッド アレルギー性鼻炎を処置するための抗アレルギー剤およびステロイドの使用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103269687A (zh) * 2011-01-04 2013-08-28 伊斯塔制药公司 贝托斯汀组合物
CN103269687B (zh) * 2011-01-04 2016-09-14 伊斯塔制药公司 贝托斯汀组合物
CN106692115A (zh) * 2015-11-13 2017-05-24 天津金耀集团有限公司 一种环索奈德混悬鼻喷剂组合物

Also Published As

Publication number Publication date
BR0313611A (pt) 2005-06-21
NZ538954A (en) 2007-04-27
US20110092471A1 (en) 2011-04-21
DE60333205D1 (de) 2010-08-12
NO20051521D0 (no) 2005-03-22
NO20051521L (no) 2005-03-22
KR20050058400A (ko) 2005-06-16
ATE472329T1 (de) 2010-07-15
WO2004019955A1 (en) 2004-03-11
EP2295062A1 (en) 2011-03-16
CA2495830C (en) 2012-08-21
ES2348034T3 (es) 2010-11-29
JP4746318B2 (ja) 2011-08-10
IL166483A0 (en) 2006-01-15
PT1545548E (pt) 2010-09-02
NO335400B1 (no) 2014-12-08
IL166483A (en) 2013-11-28
AU2003273396B2 (en) 2008-12-11
JP2005539044A (ja) 2005-12-22
BRPI0313611B1 (pt) 2018-03-06
EP1545548B1 (en) 2010-06-30
SI1545548T1 (sl) 2010-11-30
PL373433A1 (en) 2005-08-22
CA2495830A1 (en) 2004-03-11
AU2003273396A1 (en) 2004-03-19
KR101067795B1 (ko) 2011-09-27
JP2011021043A (ja) 2011-02-03
ES2393864T3 (es) 2012-12-28
US20050245493A1 (en) 2005-11-03
EP2295062B1 (en) 2012-08-29
US7879832B2 (en) 2011-02-01
DK1545548T3 (da) 2010-09-27
EP1545548A1 (en) 2005-06-29
ZA200500719B (en) 2006-02-22
MXPA05001885A (es) 2005-06-03
US8486923B2 (en) 2013-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8486923B2 (en) Use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis
TWI296525B (en) Novel combination of nonsedating antihistamines with substances which influence leukotriene action, for the treatment of rhinitis/conjunctivitis
US10617695B2 (en) Ophthalmic compositions containing alcaftadine
KR101546596B1 (ko) 베포타스틴 조성물
JPH08501561A (ja) （−）セチリジンを用いたアレルギー疾患の治療のための組成物
AU2005210086A1 (en) Treatment of rhinitis with anticholinergics alone in combination with antihistamines phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids
US20080234285A1 (en) Combination of Organic Compounds
AU2013201367B2 (en) Ocular allergy treatments
KR20100112293A (ko) 데스로라타딘을 포함하는 안과용 조성물
MXPA06008295A (en) Combination of organic compounds
MXPA06008935A (en) Treatment of rhinitis with anticholinergics alone in combination with antihistamines phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1080744

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20050928

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1080744

Country of ref document: HK