HU220868B1 - New prednisolone derivative, process for its production, use of the same and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
New prednisolone derivative, process for its production, use of the same and pharmaceutical composition containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU220868B1 HU220868B1 HU9502819A HU9502819A HU220868B1 HU 220868 B1 HU220868 B1 HU 220868B1 HU 9502819 A HU9502819 A HU 9502819A HU 9502819 A HU9502819 A HU 9502819A HU 220868 B1 HU220868 B1 HU 220868B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mmol
- formula
- compound
- same
- epimer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány a gyógyszeriparban gyógyszerek előállítására felhasználható új prednizolonszármazékra, annak előállítását szolgáló eljárásra és azt tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A 4 129 535 számú német közrebocsátási iratban a gyűrűs acetálgyűrűn butil-, izopropil-, szekunder butil-, ciklohexil- vagy fenilcsoportot hordozó, és a C-21hidroxil-csoporton acetil- vagy izobutirilcsoporttal acilezett pregna-1,4-dién-3,20-dion-16,17-acetál-21 észterek kerültek ismertetésre.
Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti új vegyületek meglepő és előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmányunk szerinti új vegyületek a 4 129 535 számú német közrebocsátási iratban leírt származékoktól abban különböznek, hogy a C-21hidroxil-csoport nincs acilezve.
Találmányunk tárgya az (I) képletű vegyület epimerjei tiszta formában, vagy az epimerek tetszés szerinti arányú keverékei.
Az (I) képletű vegyület epimerjei az (la) és (lb) képlettel jellemezhetők.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a találmányunk szerinti vegyületek előállítására oly módon, hogy 16-hidroxi-prednizolontciklohexánaldehiddel reagáltatunk.
A reakciót a szakember által önmagukban ismert módszerekkel, megfelelő oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként például étereket (például dioxán, diizopropil-éter), észtereket (például etil-acetát), halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-klorid, kloroform), nitrált szénhidrogéneket (például nitro-metán) alkalmazhatunk. A reakciót azonban oldószer nélkül is végrehajthatjuk. A reakciót katalitikus vagy nagyobb mennyiségű sav (például ásványi savak, mint például perklórsav, sósav, tetrafluoro-bórsav; vagy szulfonsavak, például metánszulfonsav) jelenlétében, előnyösen 0-60 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el. Az (I) képletű vegyület epimerkeverékéhez vezető reakciót előnyösen dioxánban vagy etil-acetátban, 70%-os perklórsav vagy 85%-os tetrafluoro-bórsav jelenlétében, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A 16-hidroxi-prednizolon és ciklohexánaldehid reakciója általában epimerkeverék képződéséhez vezet; a reakciót a reakciókörülmények megfelelő változtatásával oly módon szabályozhatjuk, hogy túlnyomó részben az egyik meghatározott epimer keletkezzék.
Túlnyomórészt az (la) képletű R-epimert tartalmazó terméket például az alábbi reakciókörülmények között állíthatunk elő: halogénezett szénhidrogénben vagy nitro-metánban, metánszulfonsav jelenlétében, szobahőmérséklet és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Túlnyomórészt R-epimert tartalmazó terméket oly módon is előállíthatunk, hogy az (I) képletű vegyület epimerkeverékét megfelelő oldószerben (például metilén-klorid) 0 °C-on 70%-os perklórsavval kezeljük (epimerizálás).
A túlnyomórészt (lb) képletű S-epimert tartalmazó terméket oldószerben (például dioxán) 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, sósavgáz segítségével állítjuk elő.
Amennyiben a reakciókörülmények által biztosítottnál tisztább alakban levő epimert kívánunk előállítani, a reakció után megfelelő szétválasztási és tisztítási lépéseket (például preparatív HPLC) iktathatunk be.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
500 mg (1,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 5 ml nitro-metánban szuszpendálunk, majd 33 pl (0,38 millimól) 70%-os perklórsavval és 195 pl (1,6 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keveijük (a reakcióelegyben az R/S epimerek aránya=55/45, HPLCtartalom 95%). A reakcióelegyet nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, a csapadékot szüljük, vízzel és nitro-metánnal mossuk és 50 °C-on magasvákuumban szárítjuk. Kitermelés 440 mg (70%). Epimerarány: R/S=57/43 (HPLC-meghatározás, stacioner fázis: ODS Hipersil, mobil fázis: víz/etanol=60/40).
2. példa
2,0 g (5,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 20 ml nitro-metánban szuszpendálunk, majd 0,88 ml (10,2 millimól) 70%-os perklórsavval és 0,78 ml (6,4 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük (a reakcióelegyben az epimerek aránya: R/S = 73/27, HPLC-tartalom 95%), majd az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Kitermelés 1,96 g (78%), epimerarány: R/S=76/24.
3. példa
2,0 g (5,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 10 ml nitro-metánban szuszpendálunk, és előbb 1,5 ml (17,4 millimól) perklórsavat, majd 0,8 ml (6,6 millimól) ciklohexánaldehidet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük (a reakcióelegyben az epimerarány R/S=92/8), HPLC-tartalom 98%), majd az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Kitermelés 2,2 g (88%), epimerarány: R/S=92/8.
4. példa
2,0 g (5,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 20 ml nitro-metánban szuszpendálunk, majd 3,52 g (41 millimól) 70%-os perklórsavval és 0,78 ml (6,4 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk (Rf=0,5). Kitermelés 1,0 g (40%), epimerarány: R/S=89/l 1.
5. példa g (53 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 300 ml kloroformban szuszpendálunk, 8,0 ml (66 millimól)
HU 220 868 Bl ciklohexánaldehiddel elegyítjük és jéghűtőn történő hűtés közben 17,6 ml (205 millimól) 70%-os perklórsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd szódaoldatba öntjük. A szerves fázist vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk (a nyerstermékben az epimerek aránya R/S=85/15). A maradékot meleg metanolban oldjuk, zavarosodásig vizet adunk hozzá, jégfürdőn lehűtjük, a csapadékot szűrjük és szárítjuk. Kitermelés 20,2 g (81%). Epimerarány: R/S=85/15.
6. példa
5,0 g (13,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 100 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, 4,4 ml (51,2 millimól) 70%-os perklórsavval elegyítjük és
2,1 ml (17,3 millimól) ciklohexánaldehidet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 75 perc múlva szódaoldatba öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerskitermelés kvantitatív, HPLC-tartalom 96%, epimerarány: R/S=89/11.
7. példa
300 g (797 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 3,0 liter etil-acetátban szuszpendálunk, 120 ml (91 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük és 20 perc alatt 150 ml (1,7 mól) 70%-os perklórsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd 250 g nátrium-karbonáttal elegyítjük és 1,5 liter vízzel kikeverjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban lassan bepároljuk. A képződő szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 282 g (75%), epimerarány: R/S=58/42.
8. példa
10,0 g (26,6 millimól) 16-hidroxi-prednizolont jégfürdőn történő hűtés közben 100 ml dioxánban szuszpendálunk, 8,8 ml (102,4 millimól) 70%-os perklórsavval elegyítjük és 45 perc alatt 3,7 ml (30,5 millimól) ciklohexánaldehidet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, szódaoldattal semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk (a nyerstermékben az epimerek aránya R/S=49/51). A maradékot meleg etanolban felvesszük és víz hozzáadásával jégfürdőn történő hűtés közben frakcionált kristályosításnak vetjük alá.
1. frakció: 8,5 g, epimerarány R/S=60/40;
2. frakció: 2,5 g, epimerarány R/S=27/73.
Összkitermelés 11 g (88%).
9. példa
0,5 g (1,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont szobahőmérsékleten 20 ml diizopropil-éterben szuszpendálunk, majd 190 pl (1,56 millimól) ciklohexánaldehiddel és 440 pl (5,1 millimól) 70%-os perklórsavval elegyítjük. A reakcióelegyet 45 perc múlva etil-acetáttal elegyítjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Nyerskitermelés: kvantitatív; HPLC-tartalom 95%; epimerarány
R/S=57/43.
10. példa
2,0 g (5,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont szobahőmérsékleten 20 ml nitro-metánban szuszpendálunk, majd 1,4 ml (21,5 millimól) metánszulfonsavval és 0,78 ml (6,4 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük. Az oldatot 3 órán át 40 °C-on keverjük, majd lehűlés után metilén-kloriddal hígítjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a 4. példában leírt módon kromatografáljuk. Kitermelés 1,7 g (68%); epimerarány: R/S = 85/15.
11. példa
5,0 g (13,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 50 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, jégfürdőn történő hűtés közben 3,45 ml (53,1 millimól) metánszulfonsavval elegyítjük és 10 perc alatt 1,95 ml (16,1 millimól) ciklohexánaldehidet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 3 órán át 40 °C-on keverjük. Az oldatot vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Nyerskitermelés: kvantitatív; HPLCtartalom 96%; epimerarány R/S = 85/15.
12. példa
10,0 g (26,6 millimól) 16-hidroxi-prednizolont jégfürdőn történő hűtés közben 60 ml 70%-os perklórsavban szuszpendálunk és 10 perc alatt 3,7 ml (30,5 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük. A reakcióelegyet jéghűtés közben 30 percen át keverjük, majd jéggel hűtött nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk (a nyerstermékben az epimerek aránya R/S=93/7). A maradékot a 8. példában leirt módon tisztítjuk.
1. frakció: 2,1 g, epimerarány R/S=94,5/5,5;
2. frakció: 6,56 g, epimerarány R/S=96/4;
3. frakció: 1,29 g, epimerarány R/S=91,5/8,5.
Összkitermelés 9,95 g (79,5%).
Az edukt 50%-os, illetve 35%-os perklórsavban történő megfelelő reagáltatásakor R/S=95/5, illetve 81/19 epimeraránynak megfelelő nyersterméket kapunk.
13. példa
5,0 g (13,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont jégfürdőn történő hűtés közben 80 ml dioxánban szuszpendálunk, 2,5 ml 85%-os dietil-éteres tetrafluorobórsav-oldattal elegyítjük és 10 perc alatt 1,95 ml (16,1 millimól) ciklohexánaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba önt3
HU 220 868 Bl jük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a 4. példa szerint kromatografáljuk. Kitermelés 4,0 g (64%). Epimerarány: R/S=47/53.
14. példa
100 mg (0,27 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 5 ml nitro-metánban szuszpendálunk, 50 μΐ 85%-os dietil-éteres tetrafluoro-bórsav-oldattal és 35 μΐ (0,29 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyben az epimerarány R/S = 80/20, HPLC-tartalom 96%. Az epimerarányt oly módon is beállíthatjuk, hogy a reakcióoldatot 30 percen át 60 °C-on keverjük.
15. példa
2,0 g (5,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 40 ml dioxánban szuszpendálunk, majd jégfürdőn történő hűtés közben 760 μΐ (6,3 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük és 20 perc alatt 15 ml 14,8%-os dioxános hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a 4. példában leírt módon kromatografáljuk. Kitermelés 620 mg (25%), epimerarány R/S=25/75.
16. példa
12,0 g (25,5 millimól) 16a,17-ciklohexil-metiléndioxi-11 β,21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont [(I) képletű vegyület, epimerarány: R/S = 60/40] 0 °Con 240 ml metilén-kloridban oldunk, 8,7 ml (101,1 millimól) 70%-os perklórsavval elegyítjük, majd 40 perces keverés után nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az (I) képletű vegyületet kvantitatíven nyerjük vissza; epimerarány R/S = 90/10 (HPLC-tartalom 98%).
17. példa
Az epimerek szétválasztását (tetszés szerinti epimerkeverékből kiindulva) HPLC segítségével például a következőképpen végezhetjük el:
Készülék: HP 1084B folyadékkromatográf, HP 79850B LC terminál és UV-detektor; oszlopanyag: Hypersil C18, 12 pm, 250x20 mm; eluálószer: víz és etanol 59:41% arányú elegye; detektorhullámhossz: 242 nm; mintakoncentráció: 220 mg, 600 pl DMSO + 3800 pl etanol elegyében; felvitt térfogat: 200 pl= 10 mg epimerkeverék; áramlás: 10 ml/perc; kemencehőmérséklet: 40 °C; elért tisztaság: R-epimer 99,6%, S-epimer 99,4%.
Az egyes példák szerint előállított termékek forgatóképességét az alábbi 1. táblázatban tüntetjük fel:
1. táblázat
Példa sorszáma | Epimerarány | Forgatási érték (Na-D vonal, c=0,2 etanolban, 20 °C) |
1. | 57/43 | 89 |
3. | 92/8 | 90 |
4. | 89/11 | 89 |
5. | 85/15 | 96 |
8. | 27/73 | 79 |
12. | 96/4 | 93 |
16. | 90/10 | 88 |
Ezenkívül a 17. példa szerint HPLC-úton elválasztott tiszta epimerek forgatási értékeit is meghatároztuk (az eljárási körülmények a fentiekkel azonosak). A kapott eredmények a következők: R-epimer 96 °C; Sepimer 79 °C.
A találmányunk szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek általában szteroid gyulladásgátlókkal gyógyszerezhető betegségek kezelésére alkalmasak. Idetartoznak elsősorban a bőr és a légzőszervek megbetegedései, továbbá gyulladásos bélbetegségek, valamint allergiás rhinitis/konjunktivitis.
A találmányunk szerinti vegyületek a bőrben gyulladásellenes, burjánzásgátló, immunoszupresszív, antipruritikus és érszűkítő tulajdonságaik révén különböző eredetű dermatózisok kezelésére használhatók, elsősorban helyi úton történő alkalmazás mellett. így például a találmányunk szerinti vegyületekkel az alábbi betegségek kezelhetők: allergiás kontaktekcéma, atopikus ekcéma, seborrhoeás ekcéma, Lichen simplex, psoriasis (vulgáris), nap által okozott égés, a genitális-anális részeken fellépő pruritus, Alopecia areata, hipertrófiás forradások és diskoid Lupus erythematodes.
A találmányunk szerinti új vegyületek a légzési rendszerben a légutak falában lejátszódó csaknem valamennyi gyulladásos reakciót visszaszorítják oly módon, hogy a gyulladássejtek burjánzását, differenciálódását, vándorlását és aktiválódását, valamint a prosztaglandinok, leukotriének és PAF képződését gátolják. A találmányunk szerinti vegyületek ezáltal a hörgúti hiperreaktivitást csökkentik, a nyálkaképződést mérséklik, a mukociliális clearance-t javítják és a βszimpatomimetikumok hatását erősítik (például a βadrenoreceptorok sokszorozott kifejezésével). A találmányunk szerinti vegyületek fenti tulajdonságaik alapján elsősorban (belélegeztetés útján helyileg alkalmazva) a hörgúti asztma (hosszabb időn át tartó) kezelésére alkalmasak.
A találmányunk szerinti vegyületek csekély toxicitást mutatnak, főként helyi úton alkalmazva hatékonyak, nagy terápiás szélességgel rendelkeznek, hatásukat hosszan fejtik ki és jelentősebb mellékhatásoktól mentesek. A találmányunk szerinti vegyületek a humán- és állatgyógyászatban alkalmazhatók.
HU 220 868 Bl
A találmány szerinti vegyületek valamely fentiekben felsorolt betegségekben szenvedő emlősök - beleértve az embert - kezelésére alkalmazhatók oly módon, hogy a beteg emlősnek egy vagy több, találmányunk szerinti vegyület gyógyászatilag hatékony és elviselhető mennyiségét adjuk be.
Találmányunk tárgya továbbá a találmányunk szerinti vegyületek felhasználása valamely fenti betegség kezelésére vagy megelőzésére.
Találmányunk tárgya továbbá a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló, egy vagy több, találmányunk szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény.
A találmányunk szerinti vegyületeket dermatózisok kezelésére, különösen helyi úton adagolható gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket elsősorban a találmányunk szerinti vegyületek (hatóanyagok) és megfelelő gyógyászati segédanyagok összekeverésével állíthatjuk elő. A gyógyászati készítményeket például porkeverék, emulzió, szuszpenzió, spray, olaj, kenőcs, zsíros kenőcs, krém, paszta, gél vagy oldat alakjában állíthatjuk elő.
A gyógyászati készítményekben felhasználható segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. E célra oldószerek, gélképzők, kenőcsalapanyagok és más hatóanyaghordozók, továbbá például antioxidánsok, diszpergáló-, emulgeáló-, konzerválószerek, oldásközvetitők és behatolásjavítók alkalmazhatók.
A légzőszervek megbetegedéseinek kezelése során a gyógyászati készítményeket előnyösen belélegeztetés útján juttatjuk a szervezetbe. Ez esetben a hatóanyagot közvetlenül por alakjában (előnyösen mikronizált formában) vagy hatóanyagtartalmú oldatok vagy szuszpenziók beporlasztása útján alkalmazhatjuk. A készítményekkel és adagolási formákkal kapcsolatban például a 163 965 számú európai szabadalmi leírás kitanítására hivatkozunk.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő. A hatóanyagdózis az erősen hatékony glükokortikoidoknál szokásos nagyságrendbe esik, A helyi úton alkalmazható készítmények (például kenőcsök) hatóanyag-tartalma dermatózis kezelése esetén például 0,1-1%. Belélegeztetéses kezelés esetén a napi dózis általában körülbelül 0,2-2 mg. A szokásos fenntartó dózis szisztémás kezelés esetén körülbelül 10 mg/nap; súlyos asztmás rohamok - különösen Status asthmaticus - esetén lényegesen magasabb dózisokat (például 250-500 mg iv.) alkalmazhatunk.
Farmakológia
A tesztvegyületek lokális és szisztémás hatását patkányon vattabeültetés után fellépő granulációs szövetképződés mérésével határoztuk meg (vattapelletmódszer).
Hím Sprague-Dawley-patkányok (8-16 állat dózisonként; testtömeg 180-230 g) lapockájába a test mindkét oldalán izoflurán-narkózisban, steril körülmények között egy-egy vattagolyócskát (gyártó cég: Firma Hartmann/Heidenheim; 2. nagyságú vattagolyócskák, Nr. 4865/2) ültettünk be szubkutáns úton. A vattagolyócskák tömege 13±0,4 mg volt. A kísérlet megkezdése előtt a bal oldali lapockába beültetendő vattagolyócskákat a tesztvegyület alkoholos oldatával (0,05 ml/pellet, 96%-os alkohol) itattuk át. A pelletek a beültetés időpontjában már szárazak voltak, azaz a hatóanyagok már lecsapódtak a vattaszálakra. A jobb oldali lapockába kezeletlen pelletet ültettünk be.
Az állatok szervezetében 7 nap elteltével az idegen test által előidézett ingerlés miatt granulómák képződtek. A granulómákat a 8. napon a leölt állatokból óvatosan, a kötőszövet-kapszulák kímélése mellett kivágtuk, 15 órán át 120 °C-on szárítottuk és lemértük. A vattagolyócskák tömegének levonása után megkaptuk az újraképződött granulómaszövet mennyiségét.
A tesztvegyület burjánzásgátló hatásának mérőszámaként a kezelt csoportban mért közepes granulómaszáraztömegnek a kontrollcsoporthoz (100%) viszonyított csökkenését tekintettük.
A bal oldali granulómával a tesztvegyület lokális hatását, míg a jobb oldalival a szisztémás hatást határoztuk meg.
A szisztémás kortikoidhatás mérése céljából a thymus és a mellékvesék ffisstömegét is meghatároztuk.
A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
Találmányunk szerinti vegyületek burjánzásellenes hatása, helyi adagolás után, krónikus gyulladásmodellen; se. vattabeültetés után kialakuló granulációs szövetképződésre kifejtett hatást vizsgáljuk (úgynevezett vattapelletteszt).
Teszt- vegyület | Dózis 1 x(mg/ /állat) lokális* | Granulációs szövetkepződés gátlása | n (állatok száma) | |
% | P | |||
(szignifikanca) | ||||
(U) | 0,2 | 69 | <0,001 | 8 |
(lb) | 0,2 | 32 | <0,001 | 8 |
* a bal oldali pelletben
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) képletű 16a,17-(22R,S)-ciklohexil-metiléndioxi-11 β,21-dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület köré- 5 be tartozó (la) képletű 16a,17-(22R)-ciklohexil-metilén-dioxi-11 β,21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület körébe tartozó (lb) képletű 16a,17-(22S)-ciklohexilmetilén-dioxi-11 β,21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20- 10 dión.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület, amely az (la) és (lb) képletű vegyületek tetszés szerinti arányú epimerkeverékét jelenti.
- 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyü- 15 let előállítására, azzal jellemezve, hogy 16-hidroxiprednizolont ciklohexánaldehiddel reagáltatunk.
- 6. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet tartalmazza.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a 2. igénypont szerinti (la) képletű vegyületet tartalmazza.
- 8. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a 3. igénypont szerinti (lb) képletű vegyületet tartalmazza.
- 9. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely a 2. és 3. igénypont szerinti (la) és (lb) képletű vegyület tetszés szerinti arányú epimerkeverékét tartalmazza.
- 10. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület bőrmegbetegedések, a légzőrendszer megbetegedései, a bél gyulladásos megbetegedései és allergiás rhinitis/konjunktivitis kezelésére és/vagy megelőzésére történő felhasználásra.
- 11. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület felhasználása bőrmegbetegedések, a légzőrendszer megbetegedései, a bél gyulladásos megbetegedései és allergiás rhinitis/konjunktivitis kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH102393 | 1993-04-02 | ||
PCT/EP1994/001015 WO1994022899A1 (de) | 1993-04-02 | 1994-03-31 | Neue prednisolonderivate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9502819D0 HU9502819D0 (en) | 1995-11-28 |
HUT72594A HUT72594A (en) | 1996-05-28 |
HU220868B1 true HU220868B1 (en) | 2002-06-29 |
Family
ID=4200650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9502819A HU220868B1 (en) | 1993-04-02 | 1994-03-31 | New prednisolone derivative, process for its production, use of the same and pharmaceutical composition containing the same |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5733901A (hu) |
EP (1) | EP0701565B1 (hu) |
JP (1) | JP3333210B2 (hu) |
KR (1) | KR100330941B1 (hu) |
CN (1) | CN1062869C (hu) |
AT (1) | ATE172739T1 (hu) |
AU (1) | AU683463B2 (hu) |
BG (1) | BG62491B1 (hu) |
CZ (1) | CZ287877B6 (hu) |
DE (1) | DE59407183D1 (hu) |
DK (1) | DK0701565T3 (hu) |
ES (1) | ES2124884T3 (hu) |
FI (1) | FI113543B (hu) |
HU (1) | HU220868B1 (hu) |
NO (1) | NO305990B1 (hu) |
NZ (1) | NZ265054A (hu) |
PL (1) | PL179489B1 (hu) |
RU (1) | RU2132854C1 (hu) |
SK (1) | SK281226B6 (hu) |
UA (1) | UA45311C2 (hu) |
WO (1) | WO1994022899A1 (hu) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19635498A1 (de) * | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Epimerenanreicherung |
CA2430196C (en) * | 2000-11-10 | 2010-01-26 | Altana Pharma Ag | Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its 21-isobutyrat by transketalisation |
DE10055820C1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-07-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids |
CN1674916A (zh) | 2002-08-30 | 2005-09-28 | 奥坦纳医药公司 | 环缩松与抗组胺药的组合用于治疗变应性鼻炎的用途 |
JP4755495B2 (ja) * | 2002-12-12 | 2011-08-24 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 組合せ医薬品 |
MY143936A (en) * | 2003-03-27 | 2011-07-29 | Nycomed Gmbh | Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size |
US8435497B2 (en) * | 2003-06-13 | 2013-05-07 | Takeda Gmbh | Formoterol of and ciclesonide combination |
DE602004028497D1 (de) * | 2003-09-15 | 2010-09-16 | Nycomed Gmbh | Verwendung von ciclesonid zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen |
PT1670482E (pt) | 2003-09-16 | 2014-03-12 | Takeda Gmbh | Utilização de ciclesonida para o tratamento de doenças respiratórias |
PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
AU2005235384B2 (en) * | 2004-04-20 | 2010-09-09 | Covis Pharma B.V. | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient |
WO2006027377A1 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Altana Pharma Ag | Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof |
CN100345864C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-10-31 | 天津药业研究院有限公司 | 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体 |
US20100209508A1 (en) * | 2005-06-14 | 2010-08-19 | Corus Pharma, Inc. | Substituted Phenylphosphates as Mutual Prodrugs of Steroids and ß-Agonists for the Treatment of Title Pulmonary Inflammation and Bronchoconstriction |
WO2007054974A2 (en) * | 2005-09-28 | 2007-05-18 | Arch Pharmalab Limited | A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters |
WO2008015696A2 (en) * | 2006-05-23 | 2008-02-07 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing ciclesonide |
JP2010503722A (ja) * | 2006-09-19 | 2010-02-04 | シプラ・リミテッド | シクレソニドとその結晶変異体の調製方法 |
WO2009112557A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Farmabios S.P.A. | Process for the preparation of pregnane derivatives |
ITMI20080645A1 (it) * | 2008-04-11 | 2009-10-12 | Ind Chimica Srl | Procedimento per la preparazione di budesonide |
ES2471145T3 (es) * | 2009-03-09 | 2014-06-25 | Mikasa Seiyaku Co,. Ltd. | Compuesto esteroide |
WO2011135585A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide |
US9109005B2 (en) * | 2012-02-23 | 2015-08-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for manufacturing of ciclesonide |
CN103421075B (zh) * | 2012-05-16 | 2017-07-28 | 上海特化医药科技有限公司 | 孕烷衍生物16,17‑缩醛(酮)的制备方法 |
KR20220119529A (ko) | 2016-06-02 | 2022-08-29 | 애브비 인코포레이티드 | 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 이의 면역접합체 |
ES2877659T3 (es) | 2017-12-01 | 2021-11-17 | Abbvie Inc | Agonista del receptor de glucocorticoides y sus inmunoconjugados |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2990401A (en) * | 1958-06-18 | 1961-06-27 | American Cyanamid Co | 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids |
GB1382614A (en) * | 1972-01-10 | 1975-02-05 | Squibb & Sons Inc | Steroid compositions |
IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
-
1994
- 1994-03-31 US US08/530,173 patent/US5733901A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 CN CN94191673A patent/CN1062869C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 AT AT94913100T patent/ATE172739T1/de active
- 1994-03-31 HU HU9502819A patent/HU220868B1/hu unknown
- 1994-03-31 RU RU95119827A patent/RU2132854C1/ru active
- 1994-03-31 DK DK94913100T patent/DK0701565T3/da not_active Application Discontinuation
- 1994-03-31 NZ NZ265054A patent/NZ265054A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 UA UA95094314A patent/UA45311C2/uk unknown
- 1994-03-31 EP EP94913100A patent/EP0701565B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 JP JP52167794A patent/JP3333210B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 PL PL94311474A patent/PL179489B1/pl unknown
- 1994-03-31 AU AU65381/94A patent/AU683463B2/en not_active Expired
- 1994-03-31 ES ES94913100T patent/ES2124884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 CZ CZ19952529A patent/CZ287877B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 WO PCT/EP1994/001015 patent/WO1994022899A1/de active IP Right Grant
- 1994-03-31 KR KR1019950704088A patent/KR100330941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 SK SK1223-95A patent/SK281226B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 DE DE59407183T patent/DE59407183D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-27 BG BG100032A patent/BG62491B1/bg unknown
- 1995-09-27 FI FI954579A patent/FI113543B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-29 NO NO19953861A patent/NO305990B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK122395A3 (en) | 1996-01-10 |
HUT72594A (en) | 1996-05-28 |
DE59407183D1 (de) | 1998-12-03 |
JP3333210B2 (ja) | 2002-10-15 |
AU6538194A (en) | 1994-10-24 |
ATE172739T1 (de) | 1998-11-15 |
KR100330941B1 (ko) | 2002-10-12 |
UA45311C2 (uk) | 2002-04-15 |
CZ252995A3 (en) | 1996-01-17 |
FI954579A (fi) | 1995-09-27 |
FI954579A0 (fi) | 1995-09-27 |
HU9502819D0 (en) | 1995-11-28 |
PL311474A1 (en) | 1996-02-19 |
ES2124884T3 (es) | 1999-02-16 |
AU683463B2 (en) | 1997-11-13 |
WO1994022899A1 (de) | 1994-10-13 |
RU2132854C1 (ru) | 1999-07-10 |
NO953861D0 (no) | 1995-09-29 |
BG62491B1 (bg) | 1999-12-30 |
SK281226B6 (sk) | 2001-01-18 |
EP0701565B1 (de) | 1998-10-28 |
EP0701565A1 (de) | 1996-03-20 |
CZ287877B6 (cs) | 2001-03-14 |
NZ265054A (en) | 1997-08-22 |
JPH08508278A (ja) | 1996-09-03 |
FI113543B (fi) | 2004-05-14 |
NO305990B1 (no) | 1999-08-30 |
PL179489B1 (pl) | 2000-09-29 |
DK0701565T3 (da) | 1999-07-12 |
CN1062869C (zh) | 2001-03-07 |
NO953861L (no) | 1995-09-29 |
CN1120339A (zh) | 1996-04-10 |
BG100032A (bg) | 1996-05-31 |
US5733901A (en) | 1998-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU220868B1 (en) | New prednisolone derivative, process for its production, use of the same and pharmaceutical composition containing the same | |
EP0570454B1 (en) | Novel steroids | |
JPH04257599A (ja) | 新規なプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン−16,17−アセタール−21−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物 | |
US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
JPS6261599B2 (hu) | ||
HU191539B (en) | Process for producing new 6,16-dimethyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6214557B2 (hu) | ||
EP0876393B1 (en) | 21-(2-oxo-tetrahydrofuran)-thio pregnane derivatives, a process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
US4511511A (en) | Prednisolone derivatives | |
US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
CA2159627C (en) | Novel prednisolone derivatives | |
GB1594852A (en) | Derivatives of 9-chloroprednisolone | |
US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
WO2018232007A1 (en) | Potent soft anti-inflammatory corticosteroid compounds and uses therof | |
USRE29799E (en) | Triamcinolone acetonide derivative | |
EP0000609B1 (en) | Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1123337A (en) | Anti-mitotic pharmaceutical compositions | |
CS202591B2 (en) | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone | |
AU661471C (en) | Novel steroids | |
CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
DE2809732A1 (de) | Neue derivate des 9-fluorprednisolons |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB9A | Succession in title |
Owner name: ALTANA PHARMA AG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE |
|
HC9A | Change of name, address |
Owner name: TAKEDA GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE; ALTANA PHARMA AG, DE; NYCOMED GMBH,DE |