BG100032A - Производни на преднизолона - Google Patents
Производни на преднизолона Download PDFInfo
- Publication number
- BG100032A BG100032A BG100032A BG10003295A BG100032A BG 100032 A BG100032 A BG 100032A BG 100032 A BG100032 A BG 100032A BG 10003295 A BG10003295 A BG 10003295A BG 100032 A BG100032 A BG 100032A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- mmol
- formula
- compound
- compounds
- epimer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Съединенията се използват за лечение или профилактика на кожни и респираторни заболявания, възпаления на чревния тракт, алергични ринити или конюктивити и други. Изобретението се отнася до епимери насъединение с формула в чиста форма, както и до смеси на тези епимери във всяко желано съотношение насместа. Методът за получаване на епимерите се състои във взаимодействие на 16-хидроксипреднизолон сциклохексаналдехид в присъствие на подходящи разтворители.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до нови производни на преднизолона, които се използват във фармацевтичната индустрия за получаването на медикаменти.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
В /1/ са описани прегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацетал-21-естери, които носят на своя цикличен ацеталов пръстен бутилов, изопропилов, вторичен бутилов, циклохексилов или фенилов радикал, и чийто
С-21-хидроксилна група е ацилирана чрез ацетилов или изобутирилов остатък.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Бе открито, че долупосочените съединения съгласно изобретението, които се отличават от описаните в /1/ съединения чрез липсващия ацилов остатък на С-21-хидроксилната група, притежават изненадващи и преимуществени свойства.
Предмет на настоящото изобретение са епимери на съединенията с формула I (виж приложената страница с формули) в чиста форма • · · · • · • · · · както и смеси на тези епимери във всяко предпочитано съотношение на съставките на тези смеси.
Епимерите на съединението с формула I могат да бъдат характеризирани чрез формулите 1а и 1в (виж приложената страница с формули. Друг предмет на изобретението е метод за получаване на съединенята съгласно изобретението. Методът се характеризира с това, че 16хидроксипреднизолон взаимодейства с циклохексаналдехид.
Взаимодействието се извършва по известен за специалиста начин в подходящи разтворители като етери, напр.диоксан, диизопропилов етер, естери, напр. етилов естер на оцетната киселина, халогенирани въглеводороди, напр. метиленов хлорид, хлороформ, нитрирани въглеводороди, напр. нитрометан, или без разтворител, при добавянето на каталитични или също по-големи количества киселина, като минерални киселини напр. перхлорна киселина, хлороводородна киселина, тетрафлуорборна киселина, или сулфонови киселини, напр. метансулфонова киселина, при температури за предпочитане от 0° до 60°С. Превръщането в епимерна смес (формула I) за предпочитане се извършва в диоксан или етилов естер на оцетната киселина със 70¾-на перхлорна киселина или 85¾-на трифлуорборна киселина при 0°С до стайна температура.
Взаимодействието на 16-хидроксипреднизолон с циклохексаналдехид има по правило за резултат епимерна смес, при което при подходящи вариации на условията на реакцията взаимодействието може да бъде направлявано така, че да се получи предимно един определен епимер. За преобладаващото получаване на R-епимери (формула 1а) за предпочитане са например следните условия: халогенирани въглеводороди или или нитрометан с метансулфонова киселина при стайна температура до 40°С, или 35-75^на перхлорна киселина при температура от 0°С до • · • · • · · ·
• · · · · · · ···· • · ·· ····· ··· · • · · · · · · ····· ·· ·· ·····
3.
стайна температура. Друга възможност за преобладаващо получаване на R-епимер е обработката на епимерната смес (формула I) със 70%-на перхлорна киселина в подходящ разтворител, като напр. метиленов хлорид, при температура 0°С (епимеризация).
Преобладаващо получаване на S-епимер (формула 1в) се постига и с помощта на хлороводороден газ в разтворител например диоксан при температура от 0°С до стайна температура.
Доколкото един епимер е желан в по-чиста форма,след като такъв е получен на базата на условията на реакцията, към взаимодействието могат да бъдат включени впоследствие подходящи етапи на разделяне и пречистване, като напр. препаративна HPLC.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Долупосочените примери служат за по-подробно разясняване на изобретението:
ПРИМЕРИ
1. 500 мг (1,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 5 мл нитрометан и се смесват с 33 цл (0,38 ммола) 70%-на перхлорна киселина и 195 рл (1,6 ммола) циклохексаналдехид. След бъркане в продължение на 4,5 ч. при стайна температура (съотношение на епимери в реакционната смес R/S = 55/45, съдържание -HPLC -95%) към реакционната смес се прибавя разтвор на натриев хидрогенкарбонат, утайката се изсмуква, измива се с вода и нитрометан и се изсушава във вакуум. Добиви: 440 мг (70%), съотношение на епимерите R/S = 57/43 ( определено през HPLC , стационарна фаза ODS хиперзил, мобилна фаза вода/етанол = 60/40)
2. 2,0 г (5,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 20 мл нитрометан и се смесват с 0,88 мл (10,2 ммола) 70%-на перхлорна .
киселина и 0,78 мл (6,4 ммола) циклохексаналдехид. След бъркане в продължение на 5 ч. при стайна температура (съотношение на епимери в сместа на реакцията R/S =73/27,съдържание -HPLC - 95%) се обработва както е посочено в пример 1. Добив: 1,96 г (78%), съотношение на епимери R/S = 76/24.
3. 2,0 г (5,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендира в 10 мл нитрометан и се добавят последователно на капки 1,5 мл (17,4 ммола) 70%-на перхлорна киселина и 0,8 мл (6,6 ммола) циклохексаналдехид. Бъркат се в продължение на 2 ч. при стайна температура (съотношение на епимери в сместа на реакцията R/S = 92/8, съдържаниеHPLC -98%) и се обработват както е посочено в пример 1. Добив:
2,2 г (88%), съотношение на епимери R/S = 92/8.
4. 2,0 г (5,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 20 мл нитрометан и се смесват с 3,52 мл (41 ммола) 70%-на перхлорна киселина и 78 мл (6,4 ммола) циклохексаналдехид.След бъркане в продължение на 1 ч. при стайна температура се добавя разтвор от натриев хидрогенкарбонат , екстрахира с метиленхлорид, органичната фаза се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира през силикагел с метиленхлорид/етилов естер на оцетната киселина = 1/1 (R^ = 0,5). Добив: 1,0 г (40%), съотношение на епимери R/S = 89/11.
5. 20 г (53 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 300 мл хлороформ, смесват се с 8,0 мл ( 66 ммола) циклохексаналдехид и при охлаждане в ледена баня се прибавят на капки 17,6 мл (205 ммола) 70%-на перхлорна киселина. След бъркане в продължание на 2,5 ч. при стайна температура сместа на реакцията минава през содов разтвор, органичната фаза екстрахира с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум (съотношение на епимери • · • · · · • · ♦ · ····· ··· · • · · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ···
5.
в суровия продукт R/S =85/15). Остатъкът се разтваря в топъл етанол, смесва се до помътняване с вода, охлажда се в ледена баня , утайката се изсмуква и изсушава. Добив:20,2 г (81¾) , съотношение на епимери R/S = 85/15.
6. 5,0 г (13,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 100 мл метиленхлорид, смесват се със 4,4 мл (51,2 ммола) 70^-на перхлорна киселина и се добавят на капки 2,1 мл (17,3 ммола) циклохексаналдехид. След 1,25 ч. сместа на реакцията преминава през содов разтвор, органичната фаза се измива с вода, изсушава се с магнезиев сулфат и се сгъстява във вакуум.Сурови добиви количествени, съдържание -HPLC -96%, епимерно съотношение R/S = 89/11.
7. 300 г (797 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 3.0 л етилов естер на оцетната киселина, смесват се със 120 мл (991 ммола) циклохексаналдехид и в продължение на 20 мин. се добавя на капки 150 мл ( 1,75 ммола) 70%-на перхлорна киселина. След бъркане в продължание на 1 ч. разтворът се смесва с 250 г натриев карбонат и се разбърква с 1,5 л вода. Водната фаза екстрахира с етилов естер на оцетната киселина, събраните органични фази екстрахират с наситен разтвор на натриев хлорид. След изсушаване на органичната фаза с натриев сулфат се сгъстява бавно във вакуум, получилото се твърдо вещество се изсмуква, изплаква се сдиетилов етер и се изсушава. Добив: 282 г (75%), епимерно съотношение R/S = 58/42.
8. 10,0 г (26,6 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират при охлаждане в ледена баня в 100 мл диоксан, смесват се с 8,8 мл (102,4 ммола) 70%-на перхлорна киселина и в продължение на 45 мин. се добавят на капки 3,7 мл (30,5 ммола) циклохексаналдехид. Бъркат се в продължение на 2 ч. при стайна температура, неутрализират се със • · • · · · • · • · · · ····· ··» · • · · · · · · ····· ·· ·· · · ···
6.
содов разтвор и екстрахират с метиленхлорид. Органичната фаза се измива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум (епимерно съотношение в суровия продукт R/S = 49/51). Остатъкът се поема в топъл етанол и кристализира фракционирайки чрез добавяне на вода и охлаждане в ледена баня. 1. фракция: 8,5 г , епимерно съотношение R/S = 60/40. 2.фракция:2,5 г, епимерно съотношение R/S = 27/73. Общ добив 11 г (88%).
9. 0,5 г (1,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират при стайна температура в 20 мл диизопропилов етер и се смесват с 190 рл (1,56 ммола)циклохексаналдехид и 440 рл (5,1 ммола) 70%-на перхлорна киселина. След 45 мин. реакционната смес се смесва с етилов естер на оцетната киселина и екстрахира с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода. Органичната фаза се изсушава с магнезиев сулфат и се сгъстява във вакуум. Суров добив количествен;съдържание-НРЬС 95%, епимерно съотношение R/S = 57/43.
10. 2,0 г (5,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират при стайна температура в 20 мл нитрометан и се смесват с 1,4 мл(21,5 ммола) метансулфонова киселина и 0,78 (6,4 ммола) циклохексаналдехид. Разтворът се бърка в продължение на 3 ч. при температура 40 С и след охлаждане се разрежда с метиленов хлорид Реакционната смес екстрахира с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, органичната фаза се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът бива хроматографиран както е описано в пример 4. Добив: 1,7 г (68%), епимерно съотношение R/S = 85/15.
11. 5,0 г (13,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 50 мл метиленхлорид, смесват се под охлаждане в ледена баня с 3,45 мл (53,1 ммола) метансулфонова киселина и в продължение на 10 мин. се • · • · · · • · • · · • · · ·· · · *·>·· • · · · ····· ··* · • · · · · · « ····· ·· ·· ·····
7.
прибавят на капки 1,95 мл (16,1 ммола) циклохексаналдехид. Оставят се да достигнат стайна температура и се бъркат в продължение на 3 ч. при температура 40°С. Разтворът екстрахира с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Количествен суров добив, съдържание-HPLC 96%, епимерно съотношение R/S = 85/15.
12. 10,0 г (26,6 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират под охлаждане в ледена баня в 60 мл 70%-на перхлорна киселина и се смесват в продължение на 10 мин. с 3,7 мл (30,5 ммола) циклохексаналдехид. След 30 минутно бъркане под ледено охлаждане се подава върху леденостуден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и екстрахира с етилов естер на оцетната киселина. Органичната фаза се измива с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум (епимерно съотношение в суровия продукт R/S = 93/7) . Остатъкът се пречиства както е посочено в пример 8. 1. Фракция: 2,1 г, епимерно съотношение R/S =94,5/5,5
2.Фракция 6,56 г, епимерно съотношение R/S = 96/4, 3.Фракция:1,29 г епимерно съотношение R/S = 91,5/8,5. Общ добив:9,95 г (79,5%).
При съответно взаимодействие на едукта в 50, респ. 35%-на перхлорна киселина в суровия продукт се получава епимерно съотношение R/S = 95,5, респ. 81/19.
13. 5,0 г (13,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират под охлаждане в ледена баня в 80 мл диоксан, смесват се с 2,5 мл 85%-на тетрафлуорборна киселина в диетилов етер и в продължение на 10 мин. се добавят 1,95 мл (16,1 ммола) циклохексаналдехид. Бърка се в продължение на 1 ч. при стайна температура, излива се върху разтвор на натриев хидрогенкарбонат и екстрахира с етилв естер на оцетната киселина. Органичната фаза екстрахира с вода, изсушава се с натриев • · · · • · • · · f · » * . · В.
• · ·· ····· · · Ο » • · · · · « * ····· ·· · · ·····
8.
сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира както е посочено в пример 4. Добив: 4,0 г (64%), епимерно съотношение R/S = 47/53.
14. 100 мг (0,27 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 5 мл нитрометан, смесват се с 50 рл 85%-на тетрафлуорборна киселина в диетилов етер и 35 рл (0,29 ммола) циклохексаналдехид и се бъркат в продължение на 15 ч. при стайна температура. Епимерно съотношение на сместа на реакцията R/S = 80/20, съдържание-HPLC 96%.Регулира' неъо на съотношението на епимерите може да бъде постигнато също
Ши?
така и чрез загряване на разтвора на реакцията в продължение на 30 мин. до температура 60°С.
15. 2,0 г (5,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 40 мл диоксан, под охлаждане в ледена баня се смесват със 760 рл (6,3 ммола) циклохексаналдехид и в продължение на 20 мин. се добавят на капки 15 мл 14,8%-ен разтвор на хлороводороден газ/диоксан. След бъркане в продължение на 2 ч. при температура 0°С и 2 ч. при стайна температура се подава в разтвор от натриев хидрогенкарбонат и екстрахира с етилв естер на оцетната киселина. Органичната фаза се измива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира както е посочено в пример 4. Добив:
620 мг (25%), епимерно съотношение R/S - 25/75.
16. 12,0 г (25,5 ммола) 1бХ,17-циклохексилметилендиокси-11/>,21дихидроксипрегна-1,4-диен-З,20-дион (Съединение I, епимерно съотношение R/S = 60/40) се разтварят при температура 0°С в 240 мл метиленхлорид, смесват се с 8,7 мл (101,1 ммола) 70%-на перхлорна киселина и след бъркане в продължение на 40 мин. се подават върху разтвор на натриев хидроген карбонат. Водната фаза се екстрахира с • · · ·· · • · метиленхлорид, събраните органични фази с вода, и се изсушава с магнезиев сулфат. След сгъстяване на разтворителя във вакуум съединение I се получава обратно количествено с епимерно съотношение R/S = 90/10 (съдържание- HPLC-98%).
17. Отделяне на епимерите (изхождайки от предпочитана епимерна смес) може да бъде постигнато например с помощта на HPLC както следва:
Уреди: HP 1084 течен хроматограф, HP 79850В LC терминал и UV детектор; материал за колоните:Hypersil С18, 12рм, 250x20 мм ; елуент: вода(59%) / етанол (41¾) ; дължина на детекторната вълна: 242 пш ; Пробна концентрация 220 мг в 600 рл DMSO + 3800 рл етанол; обем на подаване: 200 рл = 10 мг епимерна смес; поток: 10 мл/мин.; температура на пещта: 40°С; постигната чистота:R-епимер 99,6% , S-епимер 99,4%.
• · · · · • ·
10.
ПРОМИШЛЕНА ПРИЛОЖИМОСТ
Съединенията съгласно изобретението притежават ценни фармакологични свойства, които могат да ги направят промишлено приложими. Найобщо те са подходящи за лечение на такива болестни състояния, които подлежат на терапия чрез стриодилна антифлогистика. На първо място тук се числят кожните чаболявания, както и заболяванията на респираторния тракт, но също така и възпалителни чревни заболявания и алергични ринити/конюнктивити.
В областта на кожата съединенията съгласно изобретението са подходящи на базата на техните антифлогистични, антипролиферативни, имунносупресивни, антипруригинозни и вазоконстрикторни свойства за лечение на дерматози от различен произход. Като пример могат да бъдат посочени: алергични контактни екземи, атопични екземи, себорични екземи, lichen simplex, psoriasis (vulgaris), слънчево изгаряне, сърбеж -в анално-гениталната област, alopecia areata, хипертрофии белези и дискоиден Lupus erythematod.es.
В областта на респираторния тракт съединенията съгласно изобретението подтискат някои протичащи по стената на дихателните пътища възпалителни реакции, където те препятстват пролиферацията, дифуренцирането, миграцията и активирането на възпалените клетки както и образуването на простагландини, левкотриени и PAF.Освен това съединенията съгласно изобретението ограничават бронхиалната хиперактивност, намаляват образуването на слуз, подобряват мукоцилиарния клирънс и засилват ( отчасти чрез множествена експресия на β-адренорецепторите) действието на β-симпатомиметиците. На базата на тези свойства съединенията съгласно изобретението на първо място са подходящи (прилагани локално в инхалационна форма) за дълготрай•· ···· ·· ·· ·· ···· • · · · · · · ···· • · · · ····· ··· · • · · · · · · •··· · ·· ·· ·····
11.
терапия на бронхиална астма.
Съединенията съгласно изобретението се отличават с минимална токсичност, съществено топично въздействие, голям терапевтичен диапазон, дълготрайно действие и липсата на съществени странични въздействия. Въздействието на съединенията съгласно изобретението прави възможно тяхното приложение в хуманната и ветеринарна медицина.
Друг предмет на настоящото изобретение е и метод за лечение на бозайници, включително и хора, които страдат от горепосочените заболя вания. Методът се характеризира с това, че на болния бозайник се дава терапевтично действащо и фармакологично поносимо количество от едно или повече съединения съгласно изобретението.
Друг предмет на изобретението са съединенията съгласно изобретението за прилагане при лечение и/или профилактика на посочените заболявания.
Освен това изобретението се отнася до използването на съединенията съгласно изобретението за получаване на лекарствени средства, които се употребяват за лечение и/или профилактика на посочените заболявания.
Предмет на изобретението са също така и лекарствени средства за лечение и/или профилактика на посочените заболявания, които съдържат едно или няколко съединения съгласно изобретението.
За лечение на дерматози приложението на съединенията съгласно изоберетнието се извършва по-специално под формата на такива лекарствени средства, които са подходящи за топично (локално) прилагане. За получаването на лекарствените средства съединенията съгласно изо• · · · · ·
12.
бретението (= активни вещества) за предпочитане се смесват с подходящи фармацевтични помощни вещества и по-нататък се преработват до подходящи лекарствени заготовки. Подходящи лекарствени заготовки са например пудри, емулсии, суспензии, спрей, масла, мехлеми, кремове, пасти, гел или разтвори.
Кои помощни вещества са подходящи за получаването на желаната лекарствена заготовка,е известно на специалиста на базата на неговите знания. Освен разтворители, гелообразуватели, мехлемни основи и други носители на активни вещества могат да бъдат използвани напр. антиоксиданти, диспергиращи средства, емулгатори, консерванти или пропускливи (пермеатни) носители.
За лечение на заболяванията на респираторния тракт съединенията съгласно изобретението за предпочитане се прилагат инхалационно. В случая те се дават или директно под формата на пудра ( за предпочитане в микронизирана форма) или чрез разпръскването на разтвори или суспензии, които ги съдържат. Относно заготовките и формите на даване може да бъдат посочени например изпълненията описани в европейски патент № 163 965.
Лекарствените средства съгласно изобретението могат да бъдат получени по известен метод. Дозировката на активните вещества се осъществява в обичайния за силно действащите глюкокортикоиди ред на оразмеряване. Така например топилните (локалните) форми на прилагане (като напр. мехлеми) за лечение на дерматози съдържат активни вещества в концентрация примерно 0,1 - 1¾. Дозата за инхалационно прилагане възлиза обикновено на 0,2 и 2 мг на ден. Обичайната доза при системна терапия е обикновено около 10 мг на ден, при което в случай на тежки астматични пристъпи като по-специално при дълготрайно астматично състояние може да се достигне до употребата на • · · · · · · • · · ·· · · * · · · • · ·· ····· ··· · • · · · · · · •··· · ·· ·· ·«··«
13.
значително по-високи дози (напр. 250 - 500 мг)
ФАРМАКОЛОГИЯ
Провеждане на опити за обхващане на локалното и системно действие на тестуваните съединения върху образуването на гранулатионна тъкан след тампонно имплантиране при мишки (метод cotton-pellet): Мишки от типа Sprague-Dawley от мъжки пол (по 8 -16 животни на доза; тегло на животното: 180-230 г) получават при наркоза с изофлуран и при стерилни условия двустранно в областта на плешките по 1 памучен тампон ( производител фирма Hartmann/Heidenheim ; памучни тампони размер 2, № 4865) от 13,0 +_ 0,5 мг, които биват имплантирани подкожно. Преди започване на опита предвидените за имплантиране в лявата плешка тампони биват инстилирани в алкохолни разтвори на тестуваните съединения (0,05 мл на тампон (пелета) ; 96%-тен алкохол) Към момента на имплантирането пелетите са сухи, т.е. субстанциите са се утаили върху памучните нишки. Пелетите от дясната страна на тялото се инплантират без да бъдат обработвани.
В продължение на 7 дни под въздействието на чуждите тела се образуват грануломи. Те се изваждат на 8 ден от мъртвите животни внимателно, т.е. при съграняване на тъканноборазуващата капсула, екстирпират се , изсушават се ( 15 ч. при температура 120°С) и се претеглят.Чрез изваждане на теглото на тампоните (пелетите) се получава количеството на новообразулавата се гранулационна тъкан.
Като мярка за антипролиферативното действие на едно съединение служи процентното намаление на средното сухо тегло на гранулом на една обработвана група спрямо контролната група. ( = 100¾).
На левите грануломи се обхваща локалното, а на десните системното действие на едно съединение. :
I
14.
За обхващане на системното кортикоидно действие се определя свежото тегло на щитовидната и надбъбречната жлези.
ТАБЛИЦА
Антипролиферативно действие на съединенията съгласно изобретението след локално даване в хроничен възпалителен модел - измерено спрямо влиянието върху образуването на гранулационна тъкан след тампонно имплантиране
т.нар. тест cotton-pellet) Съединение
Дозировка 1 X | Задържане образуването на гранулационна тъкан | брой животни |
(мг на животно) | % Р | |
локално* | (отклонения) |
0,2 69 Z.0,001
1а
1в
0,2 32 Z.0,001 * инстилирана в лявата пелета
Claims (7)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединения с формулаWe*·1’' (I) с химическо обозначение16gC, 17-(22R,S)-циклохексилметилен-11В21дихидроксипрегна-1, 4-диен-З,20-дион.
- 2. Съединение с формула (1а) с химическото обозначение16&,17-(22 R) -циклохексилметилендиокси11β,21-дихидроксипрегна-1,4-диен-З,20-дион.
- 3. Съединение с формула 1в о• · • · • ·16.с химическото обозначение 16 ,17-(22S)-циклохексилметилендиокси11В , 21-дихидроксипрегна-1,4-диен-З,20-дион.
- 4. Съединение с формула I съгласно претенция 1 , характеризиращо се с това, че формула I за епимерната смес на съединенията 1а и 1в е във всяко предпочитано съотношение на сместа.
- 5. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с твоа, че 16-хидроксипреднизолон взаимодйства с циклохексаналдехид.
- 6. Лекарствено средство съдържащо съединение с формула I съгласно претенция 1 като епимерна смес на съединенията 1а и 1в съгласно претенция 2 и 3 във всяко желано съотношение на сместа.• · • · • ·
• · • · • · • · • · · · · • · · · · • · · • · · · ·« · • · · • · · · • · » · « - * • • · · • 17 . • 7. Лекарствено средство съдържащо съединение с формула 1а съгласно претенция 2. 8. Лекарствено средство съдържащо съединение с формула 1в съгласно претенция 3. 9 . Съединение съгласно претенция 1 или 2 или 3 за приложение при лечението и/или профилактиката на кожни заболявания, заболявания на респираторния тракт, възпалителни чревни заболявания както и на алергични ринити/конюнктивити. - 10. Използване на съединение съгласно една от претенциите 1 или 2 или 3 за получаване на лекарствени средства за лечение и/или профилактика на кожни заболявания, заболявания на респираторния тракт, възпалителни чревни заболявания както и на алергични ринити/конюнктивити .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH102393 | 1993-04-02 | ||
PCT/EP1994/001015 WO1994022899A1 (de) | 1993-04-02 | 1994-03-31 | Neue prednisolonderivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG100032A true BG100032A (bg) | 1996-05-31 |
BG62491B1 BG62491B1 (bg) | 1999-12-30 |
Family
ID=4200650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG100032A BG62491B1 (bg) | 1993-04-02 | 1995-09-27 | Производни на преднизолона |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5733901A (bg) |
EP (1) | EP0701565B1 (bg) |
JP (1) | JP3333210B2 (bg) |
KR (1) | KR100330941B1 (bg) |
CN (1) | CN1062869C (bg) |
AT (1) | ATE172739T1 (bg) |
AU (1) | AU683463B2 (bg) |
BG (1) | BG62491B1 (bg) |
CZ (1) | CZ287877B6 (bg) |
DE (1) | DE59407183D1 (bg) |
DK (1) | DK0701565T3 (bg) |
ES (1) | ES2124884T3 (bg) |
FI (1) | FI113543B (bg) |
HU (1) | HU220868B1 (bg) |
NO (1) | NO305990B1 (bg) |
NZ (1) | NZ265054A (bg) |
PL (1) | PL179489B1 (bg) |
RU (1) | RU2132854C1 (bg) |
SK (1) | SK281226B6 (bg) |
UA (1) | UA45311C2 (bg) |
WO (1) | WO1994022899A1 (bg) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19635498A1 (de) * | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Epimerenanreicherung |
CA2430196C (en) * | 2000-11-10 | 2010-01-26 | Altana Pharma Ag | Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its 21-isobutyrat by transketalisation |
DE10055820C1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-07-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids |
CN1674916A (zh) | 2002-08-30 | 2005-09-28 | 奥坦纳医药公司 | 环缩松与抗组胺药的组合用于治疗变应性鼻炎的用途 |
JP4755495B2 (ja) * | 2002-12-12 | 2011-08-24 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 組合せ医薬品 |
MY143936A (en) * | 2003-03-27 | 2011-07-29 | Nycomed Gmbh | Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size |
US8435497B2 (en) * | 2003-06-13 | 2013-05-07 | Takeda Gmbh | Formoterol of and ciclesonide combination |
DE602004028497D1 (de) * | 2003-09-15 | 2010-09-16 | Nycomed Gmbh | Verwendung von ciclesonid zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen |
PT1670482E (pt) | 2003-09-16 | 2014-03-12 | Takeda Gmbh | Utilização de ciclesonida para o tratamento de doenças respiratórias |
PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
AU2005235384B2 (en) * | 2004-04-20 | 2010-09-09 | Covis Pharma B.V. | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient |
WO2006027377A1 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Altana Pharma Ag | Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof |
CN100345864C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-10-31 | 天津药业研究院有限公司 | 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体 |
US20100209508A1 (en) * | 2005-06-14 | 2010-08-19 | Corus Pharma, Inc. | Substituted Phenylphosphates as Mutual Prodrugs of Steroids and ß-Agonists for the Treatment of Title Pulmonary Inflammation and Bronchoconstriction |
WO2007054974A2 (en) * | 2005-09-28 | 2007-05-18 | Arch Pharmalab Limited | A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters |
WO2008015696A2 (en) * | 2006-05-23 | 2008-02-07 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing ciclesonide |
JP2010503722A (ja) * | 2006-09-19 | 2010-02-04 | シプラ・リミテッド | シクレソニドとその結晶変異体の調製方法 |
WO2009112557A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Farmabios S.P.A. | Process for the preparation of pregnane derivatives |
ITMI20080645A1 (it) * | 2008-04-11 | 2009-10-12 | Ind Chimica Srl | Procedimento per la preparazione di budesonide |
ES2471145T3 (es) * | 2009-03-09 | 2014-06-25 | Mikasa Seiyaku Co,. Ltd. | Compuesto esteroide |
WO2011135585A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide |
US9109005B2 (en) * | 2012-02-23 | 2015-08-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for manufacturing of ciclesonide |
CN103421075B (zh) * | 2012-05-16 | 2017-07-28 | 上海特化医药科技有限公司 | 孕烷衍生物16,17‑缩醛(酮)的制备方法 |
KR20220119529A (ko) | 2016-06-02 | 2022-08-29 | 애브비 인코포레이티드 | 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 이의 면역접합체 |
ES2877659T3 (es) | 2017-12-01 | 2021-11-17 | Abbvie Inc | Agonista del receptor de glucocorticoides y sus inmunoconjugados |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2990401A (en) * | 1958-06-18 | 1961-06-27 | American Cyanamid Co | 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids |
GB1382614A (en) * | 1972-01-10 | 1975-02-05 | Squibb & Sons Inc | Steroid compositions |
IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
-
1994
- 1994-03-31 US US08/530,173 patent/US5733901A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 CN CN94191673A patent/CN1062869C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 AT AT94913100T patent/ATE172739T1/de active
- 1994-03-31 HU HU9502819A patent/HU220868B1/hu unknown
- 1994-03-31 RU RU95119827A patent/RU2132854C1/ru active
- 1994-03-31 DK DK94913100T patent/DK0701565T3/da not_active Application Discontinuation
- 1994-03-31 NZ NZ265054A patent/NZ265054A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 UA UA95094314A patent/UA45311C2/uk unknown
- 1994-03-31 EP EP94913100A patent/EP0701565B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 JP JP52167794A patent/JP3333210B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 PL PL94311474A patent/PL179489B1/pl unknown
- 1994-03-31 AU AU65381/94A patent/AU683463B2/en not_active Expired
- 1994-03-31 ES ES94913100T patent/ES2124884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 CZ CZ19952529A patent/CZ287877B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 WO PCT/EP1994/001015 patent/WO1994022899A1/de active IP Right Grant
- 1994-03-31 KR KR1019950704088A patent/KR100330941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 SK SK1223-95A patent/SK281226B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 DE DE59407183T patent/DE59407183D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-27 BG BG100032A patent/BG62491B1/bg unknown
- 1995-09-27 FI FI954579A patent/FI113543B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-29 NO NO19953861A patent/NO305990B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK122395A3 (en) | 1996-01-10 |
HUT72594A (en) | 1996-05-28 |
DE59407183D1 (de) | 1998-12-03 |
HU220868B1 (en) | 2002-06-29 |
JP3333210B2 (ja) | 2002-10-15 |
AU6538194A (en) | 1994-10-24 |
ATE172739T1 (de) | 1998-11-15 |
KR100330941B1 (ko) | 2002-10-12 |
UA45311C2 (uk) | 2002-04-15 |
CZ252995A3 (en) | 1996-01-17 |
FI954579A (fi) | 1995-09-27 |
FI954579A0 (fi) | 1995-09-27 |
HU9502819D0 (en) | 1995-11-28 |
PL311474A1 (en) | 1996-02-19 |
ES2124884T3 (es) | 1999-02-16 |
AU683463B2 (en) | 1997-11-13 |
WO1994022899A1 (de) | 1994-10-13 |
RU2132854C1 (ru) | 1999-07-10 |
NO953861D0 (no) | 1995-09-29 |
BG62491B1 (bg) | 1999-12-30 |
SK281226B6 (sk) | 2001-01-18 |
EP0701565B1 (de) | 1998-10-28 |
EP0701565A1 (de) | 1996-03-20 |
CZ287877B6 (cs) | 2001-03-14 |
NZ265054A (en) | 1997-08-22 |
JPH08508278A (ja) | 1996-09-03 |
FI113543B (fi) | 2004-05-14 |
NO305990B1 (no) | 1999-08-30 |
PL179489B1 (pl) | 2000-09-29 |
DK0701565T3 (da) | 1999-07-12 |
CN1062869C (zh) | 2001-03-07 |
NO953861L (no) | 1995-09-29 |
CN1120339A (zh) | 1996-04-10 |
US5733901A (en) | 1998-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG100032A (bg) | Производни на преднизолона | |
AP366A (en) | Novel Steroids. | |
JP2000501732A (ja) | 抗炎症薬として有用な新規ステロイドナイトライト/ナイトレートエステル誘導体 | |
US20160251391A9 (en) | Neuroactive enantiomeric 15-, 16- and 17-substituted steroids as modulators for gaba type-a receptors | |
DD227966A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbonsaeureester | |
CZ292860B6 (cs) | Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty | |
JPS6261599B2 (bg) | ||
Zhu et al. | Discovery of a novel series of α-terpineol derivatives as promising anti-asthmatic agents: Their design, synthesis, and biological evaluation | |
FI77668B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 16 -metyl-pregnanseriens diklorderivat. | |
EP0072268B1 (fr) | Stéroides estérifiés en la position 17 et thioestérifiés en la position 21, leur procédé de préparation et leur application comme médicament | |
US5021408A (en) | Hydrocortisone-17-oxo-21-thioesters, their preparation and their uses as medicaments | |
JPS6214557B2 (bg) | ||
CA2159627C (en) | Novel prednisolone derivatives | |
US11447522B2 (en) | Potent soft anti-inflammatory corticosteroid compounds and uses thereof | |
CA1141751A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION D'UN NOUVEAU DERIVE HALOGENE DE LA SERIE DU 16.alpha.-METHYL PREGNANE | |
PL112152B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 9-chloroprednisolone | |
JPS6220197B2 (bg) | ||
DK159118B (da) | 6alfa-methylprednisolon-derivater og farmaceutiske praeparater der indeholder dem | |
CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu |