BG62491B1 - Производни на преднизолона - Google Patents
Производни на преднизолона Download PDFInfo
- Publication number
- BG62491B1 BG62491B1 BG100032A BG10003295A BG62491B1 BG 62491 B1 BG62491 B1 BG 62491B1 BG 100032 A BG100032 A BG 100032A BG 10003295 A BG10003295 A BG 10003295A BG 62491 B1 BG62491 B1 BG 62491B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- compounds
- formula
- epimer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
(54) ПРОИЗВОДНИ НА ПРЕДНИЗОЛОНА (57) Съединенията се използват за лечение или профилактика на кожни и респираторни заболявания, възпаления на чревния тракт, алергични ринити или конюктивити и други. Изобретението се отнася до епимери на съединение с формула
BG 62491 Bl
в чиста форма, както и до смеси на тези епимери във всяко желано съотношение на сместа. Методът за получаване на епимерите се състои във взаимодействие на 16-хидроксипреднизолон с циклохексаналдехид в присъствие на подходящи разтворители.
претенции (54) ПРОИЗВОДНИ НА ПРЕДНИЗОЛОНА
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови производни на преднизолона, които се използват във фармацевтичната индустрия за получаване на медикаменти.
Предшестващо състояние на техниката
В /1/ са описани прегна-1,4-диен-3,20дион-16,17-ацетал-21-естери, които носят на своя цикличен ацеталов пръстен бутилов, изопропилов, вторичен бутилов, циклохексилов или фенилов радикал и чийто С-21-хидроксилна група е ацилирана чрез ацетилов или изобутирилов остатък.
Техническа същност на изобретението
Установено е, че съединенията съгласно изобретението, които се отличават от описаните в /1/ съединения чрез липсващия ацилов остатък на С-21-хидроксилната група, имат изненадващи и предпочитани свойства.
Предмет на изобретението са епимери на съединенията с формула I (виж приложената страница с формули) в чиста форма, както и смеси на тези епимери във всяко предпочитано съотношение на съставките на тези смеси.
Епимерите на съединението с формула I могат да се характеризират чрез формули 1а и lb (виж приложената страница с формулите). Друг предмет на изобретението е метод за получаване на съединенията съгласно изобретението. Методът се характеризира с това, че 16-хидроксипреднизолон взаимодейства с циклохексаналдехид. Взаимодействието се извършва по известен за специалиста начин в подходящи разтворители като етери, напр.диоксан, диизопропилов етер, естери, напр. етилов естер на оцетната киселина, халогенирани въглеводороди, напр. метиленов хлорид, хлороформ, нитрирани въглеводороди, напр.нитрометан, или без разтворител, при добавянето на каталитични или също по-големи количества киселина, като минерални киселини, напр. перхлорна киселина, хлороводородна киселина, тетрафлуорборна киселина, или сулфонови киселини, напр. метансулфо нова киселина, при температура за предпочитане от 0 до 60°С. Превръщането в епимерната смес (формула I) за предпочитане се извършва в диоксан или етилов естер на оцетната киселина със 70%-на перхлорна киселина или 85 % -на трифлуорборна киселина при 0°С до стайна температура. Взаимодействието на 16-хидроксипреднизолон с циклохексаналдехид има по правило за резултат епимерна смес, при което при подходящи вариации на условията на реакцията взаимодействието може да се направлява така, че да се получи предимно един определен епимер. За преобладаващото получаване на R-епимери (формула 1а) за предпочитане са например следните условия: халогенирани въглеводороди или нитрометан с метансулфонова киселина при стайна температура до 40°С, или 35-75%-на перхлорна киселина при температура от 0°С до стайна температура. Друга възможност за преобладаващо получаване на R-епимера е обработката на епимерната смес (формула I) със 70 %на перхлорна киселина в подходящ разтворител, като напр.метиленов хлорид, при температура 0°С (епимеризация).
Преобладаващо получаване на S-епимер (формула lb) се постига и с хлороводороден газ в разтворител например диоксан при температура от 0°С до стайна температура.
Доколкото един епимер е желан в почиста форма, след като такъв е получен на базата на условията на реакцията, към взаимодействието могат да се включат впоследствие подходящи етапи на разделяне и пречистване, като напр. препаративна HPLC.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се пояснява по-подробно с посочените примери.
Пример 1. 500 mg (1,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 5 ml нитрометан и се смесват с 33 μΐ (0,38 mmol) 70%-на перхлорна киселина и 195 μΐ (1,6 mmol) циклохексаналдехид. След бъркане в продължение на 4,5 h при стайна температура (съотношение на епимери в реакционната смес R/S = 55/45, съдържание - HPLC - 95%) към реакционната смес се прибавя разтвор на натриев хидрогенкарбонат, утайката се изсмуква, измива се с вода и нитрометан и се изсушава във вакуум. Добив: 440 mg (70%), съотноше2
6:491 ние на епимерите R/S = 57/43 (определено през HPLC, стационарна фаза ODS хиперзил, мобилна фаза вода/етанол = 60/40).
Пример 2. 2,0 g (5,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 20 ml нитрометан и се смесват с 0,88 ml (10,2 mmol) 70%-на перхлорна киселина и 0,78 ml (6,4 mmol) циклохексаналдехид. След бъркане в продължение на 5 h при стайна температура (съотношение на епимери в сместа на реакцията R/S = 73/27, съдържание - HPLC - 95%) се обработва, както е посочено в пример 1. Добив: 1,96 g (78%), съотношение на епимери R/S 6 76/24.
Пример 3. 2,0 g (5,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендира в 10 ml нитрометан и се добавят последователно на капки 1,5 ml (17,4 mmol) 70%-на перхлорна киселина и 0,8 ml (6,6 mmol) циклохексаналдехид. Бъркат се в продължение на 2 h при стайна температура (съотношение на епимери в сместа на реакцията R/S = 92/8, съдържание - HPLC 98 %) и се обработват, както е посочено в пример 1. Добив: 2,2 g (88%), съотношение на епимери R/S = 92/8.
Пример 4. 2,0 g (5,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 20 ml нитрометан и се смесват с 3,52 ml (41 mmol) 70%-на перхлорна киселина и 78 ml (6,4 mmol) циклохексаналдехид. След бъркане в продължение на 1 h при стайна температура се добавя разтвор от натриев хидрогенкарбонат, екстрахира с метиленхлорид, органичната фаза се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира през силикагел с метиленхлорид/етилов естер на оцетната киселина = 1/1 (Rf = 0,5). Добив: 1,0 g (40%), съотношение на епимери R/S = 89/11.
Пример 5. 20 g (53 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 300 ml хлороформ, смесват се с 8,0 ml (66 mmol) циклохексаналдехид и при охлаждане в ледена баня се прибавят на капки 17,6 ml (205 mmol) 70%-на перхлорна киселина. След бъркане в продължение на 2,5 h при стайна температура сместа на реакцията минава през содов разтвор, органичната фаза екстрахира с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум (съотношение на епимери в суровия продукт R/S = 85/15). Остатъкът се разтваря в топъл етанол, смесва се до помътняване с вода, охлажда се в ледена баня, утайката се изсмуква и изсушава. Добив: 20,2 g (81%), съотношение на епимери R/S = 85/15.
Пример 6. 5,0 g (13,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 100 ml метиленхлорид, смесват се със 4,4 ml (51,2 mmol) 70%на перхлорна киселина и се добавят на капки 2,1 ml (17,3 mmol) циклохексалдехид. След 1,25 h сместа на реакцията преминава през содов разтвор, органичната фаза се измива с вода, изсушава се с магнезиев сулфат и се сгъстява във вакуум. Сурови добиви количествени, съдържание - HPLC - 96%, епимерно съотношение R/S = 89/11.
Пример 7. 300 g (797 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 3,01 етилов естер на оцетната киселина, смесват се със 120 ml (991 mmol) циклохексаналдехид и в продължение на 20 min се добавя на капки 150 ml (1,75 mmol) 70%-на перхлорна киселина. След бъркане в продължение на 1 h разтворът се смесва с 250 g натриев карбонат и се разбърква с 1,5 1 вода. Водната фаза екстрахира с етилов естер на оцетната киселина, събраните органични фази екстрахират с наситен разтвор на натриев хлорид. След изсушаване на органичната фаза с натриев сулфат се сгъстява бавно във вакуум, полученото твърдо вещество се изсмуква, изплаква се с диетилов етер и се изсушава. Добив: 282 g (75%), епимерно съотношение R/S = 58/42.
Пример 8. 10,0 g (26,6 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират при охлаждане в ледена баня в 100 ml диоксан, смесват се с 8,8 ml (102,4 mmol) 70%-на перхлорна киселина и в продължение на 45 min се добавят на капки 3,7 ml (30,5 mmol) циклохексаналдехид. Бъркат се в продължение на 2 h при стайна температура, неутрализират се със содов разтвор и екстрахират с метиленхлорид. Органичната фаза се измива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум (епимерно съотношение в суровия продукт R/S = 49/51). Остатъкът се поема в топъл етанол и кристализира, фракционирайки чрез добавяне на вода и охлаждане в ледена баня. 1. фракция*. 8,5 g, епимерно съотношение R/S ·= 60/40. 2. фракция: 2,5 g, епимерно съотношение R/S = ШТЗ. Общ добив: 11 g (88%).
Пример 9. 0,5 g (1,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират при стайна температура в 20 ml диизопропилов етер и се смес ват с 190 μΙ (1,56 mmol) циклохексаналдехид и 440μΐ (5,1 mmol) 70%-на перхлорна киселина. След 45 min реакционната смес се смесва с етилов естер на оцетната киселина и екстрахира с разтвор на натриева хидрогенкарбонат и вода. Органичната фаза се изсушава с магнезиев сулфат и се сгъстява във вакуум. Суров добив количествен; съдържание - HPLC 95%, епимерно съотношение R/S = 57/43.
Пример 10. 2,0 g (5,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират при стайна температура в 20 ml нитрометан и се смесват с 1,4 ml (21,5 mmol) метансулфонова киселина и 0,78 ml (6,4 mmol) циклохексаналдехид. Разтворът се бърка в продължение на 3 h при температура 40°С и след охлаждане се разрежда с метиленов хлорид. Реакционната смес екстрахира с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, органичната фаза се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира, както е описано в пример 4. Добив: 1,7 g (68%), епимерно съотношение R/ S = 85/15.
Пример 11. 5,0 g (13,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 50 ml метиленхлорид, смесват се под охлаждане в ледена баня с 3,45 ml (53,1 mmol) метансулфонова киселина и в продължение на 10 min се прибавят на капки 1,95 ml (16,1 mmol) циклохексаналдехид. Оставят се да достигнат стайна температура и се бъркат в продължение на 3 h при температура 40°С. Разтворът екстрахира с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Количествен суров добив, съдържание - HPLC 96%, епимерно съотношение R/S = 85/15.
Пример 12. 10,0 g (26,6 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират под охлаждане в ледена баня в 60 ml 7%-на перхлорна киселина и се смесват в продължение на 10 min с 3,7 ml (30,5 mmol) циклохексаналдехид. След 30 min бъркане под ледено охлаждане се подава върху леденостуден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и екстрахира с етилов естер на оцетната киселина. Органичната фаза се измива с разтвор на натриев хидрогенкарбоната и вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум (епимерно съотношение в суровия продукт R/S “ 93/7). Остатъкът се пречиства, както е посочено в пример 8. 1. фракция: 2,1 g, епимерно съотношение R/S 94,5/5,5,2. фракция: 6,56 g, епимерно съотно шение R/S = 96/4, 3. фракция: 1,29 g епимерно съотношение R/S = 91,5/8,5. Общ добив: 9,95 g (79,5%). При съответно взаимодействие на едукта в 50, респ. 35%-на перхлорна киселина в суровия продукт се получава епимерно съотношение R/S = 95,5, респ. 81/19.
Пример 13. 5,0 g (13,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират под охлаждане в ледена баня в 80 ml диоксан, смесват се с 2,5 ml 85%-на тетрафлуорборна киселина в диетилов етер и в продължение на 10 min се добавят 1,95 ml (16,1 mmol) циклохексаналдехид. Бърка се в продължение на 1 h при стайна температура, излива се върху разтвор на натриев хидрогенкарбонат и екстрахира с етилов естер на оцетната киселина. Органичната фаза екстрахира с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира, както е посочено в пример 4. Добив: 4,0 g (64%), епимерно съотношение R/S = 47/53.
Пример 14. 100 mg (0,27 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 5 ml нитрометан, смесват се с 50 μΐ 85%-на тетрафлуорборна киселина в диетилов етер и 35 μΐ (0,29 mmol) циклохексаналдехид и се бъркат в продължение на 15 h при стайна температура. Епимерно съотношение на сместа на реакцията R/S 80/20, съдържание - HPLC 96%. Регулирането на съотношението на епимерите може да се постигне също така и чрез загряване на разтвора на реакцията в продължение на 30 min до 60°С.
Пример 15. 2,0 g (5,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 40 ml диоксан, под охлаждане в ледена баня се смесват със 760 μΐ (6,3 mmol) циклохексаналдехид и в продължение на 20 min се добавят на капки 15 ml 14,8%-ен разтвор на хлороводороден газ/ диоксан. След бъркане в продължение на 2 h при температура 0°С и 2 h при стайна температура се подава в разтвор от натриев хидрогенкарбонат и екстрахира с етилов естер на оцетната киселина. Органичната фаза се измива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира, както е посочено в пример 4. Добив: 620 mg (25%), епимерно съотношение R/S = 25/75.
Пример 16. 12,0 g (25,5 mmol) 16α,17циклохексилметилендиокси-11 β, 21 -дихидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион (Съединение I, епимерно съотношение R/S - 60/40) се разтварят при температура 0°С в 240 ml метиленхлорид, смесват се с 8,7 ml <101,1 mmol) 70%на перхлорна киселина и след бъркане в продължение на 40 min се подават върху разтвор на натриев хидроген карбонат. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид, събраните органични фази с вода и се изсушава с магнезиев сулфат. След сгъстяване на разтворителя във вакуум съединение I се получава обратно количество с епимерно съотношение R/S = 90/ 10 (съдържание - HPLC - 98%).
Пример 17. Отделяне на епимерите (изхождайки от предпочитана епимерна смес) може да се постигне например с HPLC, както следва:
Уреди: HP 1084 течен хроматограф, HP 79850В LC терминал и UV - детектор; материал за колоните: Hypersil С18, 12pm, 250x20 mm; елуент: вода (59%)/етанол (41%); дължина на детекторната вълна: 242 пт; пробна концентрация 220 mg в 600 pl DMSO + 3800 μΐ етанол; обем на подаване: 200 μΐ = 10 mg епимерна смес; поток: 10 ml/min; температура на пещта: 40°С; постигната чистота: R-епимер 99,6%, S-епимер 99,4%.
Промишлено приложение
Съединенията съгласно изобретението имат ценни фармакологични свойства, които могат да ги направят промишлено приложими. Най-общо те са подходящи за лечение на такива болестни състояния, които подлежат на терапия чрез стриодилна антифлогистика, например кожните заболявания и заболяванията на респираторния тракт, но също така и възпалителни чревни заболявания и алергични ринити/конюнктивити.
В областта на кожата съединенията съгласно изобретението са подходящи на базата на техните антифлогистични, антипролиферативни, имуносупресивни, антипруригинозни и вазоконстрикторни свойства за лечение на дерматози от различен произход. Като пример могат да се посочат: алергични контактни екземи, топични екземи, себорични екземи, lichen simplex, psoriasis (vulgaris), слънчево изгаряне, сърбеж - в анално-гениталната област, alopecia areata, хипертрофии белези и дискоиден Lupus erythematodes.
В областта на респираторния тракт съе диненията съгласно изобретението подтискат някои протичащи по стената на дихателните пътища възпалителни реакции, където те препятстват пролиферацията, дифуренцирането, миграцията и активирането на възпалените клетки, както и образуването на простагландини, левкотриени и PAF. Освен това съединенията съгласно изобретението ограничават бронхиалната хиперактивност, намаляват образуването на слуз, подобряват мукоцилиарния клирънс и засилват (отчасти чрез множествена експресия на β-адренорецепторите) действието на β-симпатомиметиците. На базата на тези свойства съединенията съгласно изобретението на първо място са подходящи (прилагани локално в инхалационна форма) за дълготрайна терапия на бронхиална астма.
Съединенията съгласно изобретението се отличават с минимална токсичност, съществено топично въздействие, голям терапевтичен диапазон, дълготрайно действие и липсата на съществени странични въздействия. Въздействието на съединенията съгласно изобретението осигурява приложението им в хуманната и ветеринарната медицина.
Друг предмет на изобретението е и метод за лечение на бозайници, включително и хора, които страдат от посочените заболявания. Методът се характеризира с това, че на болния бозайник се дава терапевтично действащо и фармакологично поносимо количество от едно или повече съединения съгласно изобретението.
Друг предмет на изобретението са съединенията съгласно изобретението за прилагане при лечение и/или профилактика на посочените заболявания.
Освен това изобретението се отнася до използване на съединенията съгласно изобретението за получаване на лекарствени средства, които се използват за лечение и/или профилактика на посочените заболявания.
Предмет на изобретението са също така и лекарствени средства за лечение и/или профилактика на посочените заболявания, които съдържат едно или няколко съединения съгласно изобретението.
За лечение на дерматози приложението на съединенията съгласно изобретението се извършва по-специално под формата на такива лекарствени средства, които са подходящи за топично (локално) прилагане. За получаването на лекарствените средства съединенията съг ласно изобретението (- активни вещества) за предпочитане се смесват с подходящи фармацевтични помощни вещества и по-нататък се преработват до подходящи лекарствени заготовки. Подходящи лекарствени заготовки са например пудри, емулсии, суспензии, спрей, масла, мехлеми, кремове, пасти, гел или разтвори.
Помощни вещества, подходящи за получаването на желаната лекарствена заготовка, са известни на специалиста на базата на неговите знания. Освен разтворители, гелообразуватели, мехлемни основи и други носители на активни вещества могат да се използват например антиоксиданти, диспергиращи средства, емулгатори, консерванти или пропускливи (пермеатни) носители.
За лечение на заболяванията на респираторния тракт съединенията съгласно изобретението за предпочитане се прилагат инхалационно. В случая те се дават или директно под формата на пудра (за предпочитане в микронизирана форма), или чрез разпръскването на разтвори или суспензии, които ги съдържат. Относно заготовките и формите на даване могат да се посочат например изпълненията, описани в ЕР 163 965.
Лекарствените средства съгласно изобретението могат да се получат по известен метод. Дозировката на активните вещества се осъществява в обичайния за силно действащите глюкокортикоиди ред на оразмеряване. Така например топичните (локалните) форми на прилагане (като напр.мехлеми) за лечение на дерматози съдържат активни вещества в концентрация например 0,1-1%. Дозата за инхалационно прилагане е обикновено 0,2-2 mg на ден. Обичайната доза при системна терапия е обикновено около 10 mg на ден, при което в случай на тежки астматични пристъпи, като по-специално при дълготрайно астматично състояние може да се достигне до употреба на значително по-високи дози (напр. 250-500 mg).
Фармакология
Провеждане на опити за обхващане на локалното и системно действие на тестваните съединения върху образуването на гранулационна тъкан след тампонно имплантиране при мишки (метод cotton-pellet): Мишки от типа Sprague-Dawley от мъжки пол (по 8-16 животни на доза; тегло на животното: 180-230 g) получават при наркоза с изофлуран и при стерилни условия двустранно в областта на плешките по 1 памучен тампон (производител фирма Hartmann/Heidenheim; памучни тампони размер 2, № 4865) от 13,0 ± 0,5 mg, които се имплантират подкожно. Преди започване на опита предвидените за имплантиране в лявата плешка тампони се инсталират в алкохолни разтвори на тестваните съединения (0,05 ml на тампон (пелета); 96%-ен алкохол). Към момента на имплантирането пелетите са сухи, т.е. субстанциите са се утаили върху памучни нишки. Палетите от дясната страна на тялото се инплантират, без да се обработват.
В продължение на 7 дни под въздействието на чуждите тела се образуват грануломи. Те се изваждат на 8 ден от мъртвите животни внимателно, т.е. при съхраняване на тьканнобразуващата капсула, екстирпират се, изсушават се (15 h при температура 120°С) и се претеглят. Чрез изваждане на теглото на тампоните (пелетите) се получава количеството на новообразувалата се гранулационна тъкан. Като мярка за антипролифератавното действие на едно съединение служи процентното намаление на средното сухо тегло на гранулом на една обработвана група спрямо контролната група. (= 100%). На левите грануломи се обхваща локалното, а на десните системното действие на едно съединение.
За обхващане на системното кортикоидно действие се определя свежото тегло на щитовидната и надбъбречната жлези.
Таблица
Антипролиферативно действие на съединенията съгласно изобретението след локално даване в хроничен възпалителен модел - измерено спрямо влиянието върху образуването на гранулационна тъкан след тампонно имплантиране (т.нар. тест cottom-pellet).
Съединение | Дозировка 1 х (mg на животно) локално* | Задържане образуването на гранулационна тъкан | Брой животни | |
% | Р (отклонения) | |||
1а | 0,2 | 69 | < 0,001 | 8 |
lb | 0,2 | 32 | < 0,001 | 8 |
♦ инсталирана в лявата пелета
Claims (10)
- Патентни претенции1. Съединения с формула с химическо обозначение 16a,17-(22R, S) -циклохексилметилен-11 β,21 -дихидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
- 2. Съединение с формула с химическото обозначение 16а, 17- (22R) циклохексилметилендиокси-11 β,21 -дихидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
- 3. Съединение с формула2θ с химическото обозначение 16а, 17- (22S) циклохексилметилендиокси-11 β, 21 -дихидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
- 4. Съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че фор25 мула I за епимерната смес на съединенията 1а е във всяко предпочитано съотношение на сместа.
- 5. Метод за получаване на съединение с45 формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 16-хидроксипреднизолон взаимодейства с циклохексаналдехид.
- 6. Лекарствено средство, съдържащо съединение с формула I съгласно претенция 150 като епнмерна смес на съединенията 1а и lb съгласно претенция 2 и 3 във всяко желано съотношение на сместа.
- 7. Лекарствено средство, съдържащо съединение с формула 1а съгласно претенция 2.
- 8. Лекарствено средство, съдържащо съединение с формула lb съгласно претенция 3.
- 9. Съединение съгласно претенция 1 или 52, или 3 за приложение при лечение и/или профилактика на кожни заболявания, респираторни заболявания, възпалителни чревни заболявания, както и на алергични ринити/ конюнктивити. 10
- 10. Използване на съединение съгласно една от претенциите 1 или 2, или 3 за получаване на лекарствени средства за лечение и/ или профилактика на кожни заболявания, заболявания на респираторния тракт, възпалителни чревни заболявания, както и на алергични ринити/конюнктивити.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH102393 | 1993-04-02 | ||
PCT/EP1994/001015 WO1994022899A1 (de) | 1993-04-02 | 1994-03-31 | Neue prednisolonderivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG100032A BG100032A (bg) | 1996-05-31 |
BG62491B1 true BG62491B1 (bg) | 1999-12-30 |
Family
ID=4200650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG100032A BG62491B1 (bg) | 1993-04-02 | 1995-09-27 | Производни на преднизолона |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5733901A (bg) |
EP (1) | EP0701565B1 (bg) |
JP (1) | JP3333210B2 (bg) |
KR (1) | KR100330941B1 (bg) |
CN (1) | CN1062869C (bg) |
AT (1) | ATE172739T1 (bg) |
AU (1) | AU683463B2 (bg) |
BG (1) | BG62491B1 (bg) |
CZ (1) | CZ287877B6 (bg) |
DE (1) | DE59407183D1 (bg) |
DK (1) | DK0701565T3 (bg) |
ES (1) | ES2124884T3 (bg) |
FI (1) | FI113543B (bg) |
HU (1) | HU220868B1 (bg) |
NO (1) | NO305990B1 (bg) |
NZ (1) | NZ265054A (bg) |
PL (1) | PL179489B1 (bg) |
RU (1) | RU2132854C1 (bg) |
SK (1) | SK281226B6 (bg) |
UA (1) | UA45311C2 (bg) |
WO (1) | WO1994022899A1 (bg) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19635498A1 (de) * | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Epimerenanreicherung |
CA2430196C (en) * | 2000-11-10 | 2010-01-26 | Altana Pharma Ag | Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its 21-isobutyrat by transketalisation |
DE10055820C1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-07-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids |
CN1674916A (zh) | 2002-08-30 | 2005-09-28 | 奥坦纳医药公司 | 环缩松与抗组胺药的组合用于治疗变应性鼻炎的用途 |
JP4755495B2 (ja) * | 2002-12-12 | 2011-08-24 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 組合せ医薬品 |
MY143936A (en) * | 2003-03-27 | 2011-07-29 | Nycomed Gmbh | Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size |
US8435497B2 (en) * | 2003-06-13 | 2013-05-07 | Takeda Gmbh | Formoterol of and ciclesonide combination |
DE602004028497D1 (de) * | 2003-09-15 | 2010-09-16 | Nycomed Gmbh | Verwendung von ciclesonid zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen |
PT1670482E (pt) | 2003-09-16 | 2014-03-12 | Takeda Gmbh | Utilização de ciclesonida para o tratamento de doenças respiratórias |
PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
AU2005235384B2 (en) * | 2004-04-20 | 2010-09-09 | Covis Pharma B.V. | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient |
WO2006027377A1 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Altana Pharma Ag | Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof |
CN100345864C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-10-31 | 天津药业研究院有限公司 | 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体 |
US20100209508A1 (en) * | 2005-06-14 | 2010-08-19 | Corus Pharma, Inc. | Substituted Phenylphosphates as Mutual Prodrugs of Steroids and ß-Agonists for the Treatment of Title Pulmonary Inflammation and Bronchoconstriction |
WO2007054974A2 (en) * | 2005-09-28 | 2007-05-18 | Arch Pharmalab Limited | A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters |
WO2008015696A2 (en) * | 2006-05-23 | 2008-02-07 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing ciclesonide |
JP2010503722A (ja) * | 2006-09-19 | 2010-02-04 | シプラ・リミテッド | シクレソニドとその結晶変異体の調製方法 |
WO2009112557A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Farmabios S.P.A. | Process for the preparation of pregnane derivatives |
ITMI20080645A1 (it) * | 2008-04-11 | 2009-10-12 | Ind Chimica Srl | Procedimento per la preparazione di budesonide |
ES2471145T3 (es) * | 2009-03-09 | 2014-06-25 | Mikasa Seiyaku Co,. Ltd. | Compuesto esteroide |
WO2011135585A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide |
US9109005B2 (en) * | 2012-02-23 | 2015-08-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for manufacturing of ciclesonide |
CN103421075B (zh) * | 2012-05-16 | 2017-07-28 | 上海特化医药科技有限公司 | 孕烷衍生物16,17‑缩醛(酮)的制备方法 |
KR20220119529A (ko) | 2016-06-02 | 2022-08-29 | 애브비 인코포레이티드 | 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 이의 면역접합체 |
ES2877659T3 (es) | 2017-12-01 | 2021-11-17 | Abbvie Inc | Agonista del receptor de glucocorticoides y sus inmunoconjugados |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2990401A (en) * | 1958-06-18 | 1961-06-27 | American Cyanamid Co | 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids |
GB1382614A (en) * | 1972-01-10 | 1975-02-05 | Squibb & Sons Inc | Steroid compositions |
IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
-
1994
- 1994-03-31 US US08/530,173 patent/US5733901A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 CN CN94191673A patent/CN1062869C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 AT AT94913100T patent/ATE172739T1/de active
- 1994-03-31 HU HU9502819A patent/HU220868B1/hu unknown
- 1994-03-31 RU RU95119827A patent/RU2132854C1/ru active
- 1994-03-31 DK DK94913100T patent/DK0701565T3/da not_active Application Discontinuation
- 1994-03-31 NZ NZ265054A patent/NZ265054A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 UA UA95094314A patent/UA45311C2/uk unknown
- 1994-03-31 EP EP94913100A patent/EP0701565B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 JP JP52167794A patent/JP3333210B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 PL PL94311474A patent/PL179489B1/pl unknown
- 1994-03-31 AU AU65381/94A patent/AU683463B2/en not_active Expired
- 1994-03-31 ES ES94913100T patent/ES2124884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 CZ CZ19952529A patent/CZ287877B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 WO PCT/EP1994/001015 patent/WO1994022899A1/de active IP Right Grant
- 1994-03-31 KR KR1019950704088A patent/KR100330941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 SK SK1223-95A patent/SK281226B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 DE DE59407183T patent/DE59407183D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-27 BG BG100032A patent/BG62491B1/bg unknown
- 1995-09-27 FI FI954579A patent/FI113543B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-29 NO NO19953861A patent/NO305990B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK122395A3 (en) | 1996-01-10 |
HUT72594A (en) | 1996-05-28 |
DE59407183D1 (de) | 1998-12-03 |
HU220868B1 (en) | 2002-06-29 |
JP3333210B2 (ja) | 2002-10-15 |
AU6538194A (en) | 1994-10-24 |
ATE172739T1 (de) | 1998-11-15 |
KR100330941B1 (ko) | 2002-10-12 |
UA45311C2 (uk) | 2002-04-15 |
CZ252995A3 (en) | 1996-01-17 |
FI954579A (fi) | 1995-09-27 |
FI954579A0 (fi) | 1995-09-27 |
HU9502819D0 (en) | 1995-11-28 |
PL311474A1 (en) | 1996-02-19 |
ES2124884T3 (es) | 1999-02-16 |
AU683463B2 (en) | 1997-11-13 |
WO1994022899A1 (de) | 1994-10-13 |
RU2132854C1 (ru) | 1999-07-10 |
NO953861D0 (no) | 1995-09-29 |
SK281226B6 (sk) | 2001-01-18 |
EP0701565B1 (de) | 1998-10-28 |
EP0701565A1 (de) | 1996-03-20 |
CZ287877B6 (cs) | 2001-03-14 |
NZ265054A (en) | 1997-08-22 |
JPH08508278A (ja) | 1996-09-03 |
FI113543B (fi) | 2004-05-14 |
NO305990B1 (no) | 1999-08-30 |
PL179489B1 (pl) | 2000-09-29 |
DK0701565T3 (da) | 1999-07-12 |
CN1062869C (zh) | 2001-03-07 |
NO953861L (no) | 1995-09-29 |
CN1120339A (zh) | 1996-04-10 |
BG100032A (bg) | 1996-05-31 |
US5733901A (en) | 1998-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG62491B1 (bg) | Производни на преднизолона | |
JP2000501732A (ja) | 抗炎症薬として有用な新規ステロイドナイトライト/ナイトレートエステル誘導体 | |
CZ292860B6 (cs) | Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty | |
DD227966A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbonsaeureester | |
JPS6261599B2 (bg) | ||
FI77668C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 16 -metyl-pregnanseriens diklorderivat. | |
EP0072268B1 (fr) | Stéroides estérifiés en la position 17 et thioestérifiés en la position 21, leur procédé de préparation et leur application comme médicament | |
US5021408A (en) | Hydrocortisone-17-oxo-21-thioesters, their preparation and their uses as medicaments | |
US5266566A (en) | Method of treating fungal infections using sterodial ester compounds | |
JPS6214557B2 (bg) | ||
CA2159627C (en) | Novel prednisolone derivatives | |
CS231198B2 (en) | Processing method of derivative of 6alpha-methylhydrokortisone | |
CA1141751A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION D'UN NOUVEAU DERIVE HALOGENE DE LA SERIE DU 16.alpha.-METHYL PREGNANE | |
EP0320253A1 (en) | 21-Alkoxysteroid compounds | |
NZ200779A (en) | 4-alpha,5-alpha-epoxy-3,20-dioxopregnane-2-alpha | |
CA1250571A (en) | 6 -methylprednisolone derivatives and their manufacture and use | |
US3763196A (en) | 17-esters of 6alpha-9alpha-difluoro-21-desoxyprednisolone | |
CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
PL112152B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 9-chloroprednisolone | |
JPS6220197B2 (bg) | ||
CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
CS244147B2 (cs) | Způsob výroby 6<x--methylprednisolonových derivátů | |
CS248730B2 (cs) | Způsob výroby derivátů Ba-methylkortikoidu |