PL171644B1 - Method of obtaining diastereoisomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)-ethyl 3-cephem-4-carboxylic ester - Google Patents
Method of obtaining diastereoisomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)-ethyl 3-cephem-4-carboxylic esterInfo
- Publication number
- PL171644B1 PL171644B1 PL92295834A PL29583492A PL171644B1 PL 171644 B1 PL171644 B1 PL 171644B1 PL 92295834 A PL92295834 A PL 92295834A PL 29583492 A PL29583492 A PL 29583492A PL 171644 B1 PL171644 B1 PL 171644B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- solution
- acid
- diastereomer
- pure
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
S p o só b w y tw a rz a n ia d ia s te re o m e ry c z n ie c z y ste g o e s tru 1- (izopropoksykarbonyloksy)etylowego kwasu (6R,7R7-[2-(2-amiootiazoI- 4-ilo)-2-(Z)-(m etoksyimm o)du:tiUnido]-3-(metoksymetylo)-3-Lefem-4-kar boksytowego, o wzorze 1 lub diastereom erycznie czystych soli zwiazków o wzorze 2, w którym HX oznacza mono- lub wielozasadow y kw asi X oznacza nieorganiczny lub organiczny fizjologicznie dopuszczalny anion, znam ienny tym , ze a) wytraca sie z roztworu mieszaniny diastereomerów o wzorze 3, w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w estrach, eterach, alkoholach, ketonach, nitrylach, chlorowanych w eglow odorach i weglowodorach lub ich mieszaninie, korzystnie w benzenie, toluenie, octanie etylu, octanie butylu, metanolu, etanolu, n-propanolu, izo-propanolu, tert-butanolu, dwuizopropy- loeterze, acetonie, acetonitrylu, dwuchlorom etam e lub ich mieszaninie, dia- stereom er trudniej rozpuszczalny o w zorze 4 w którym HY oznacza nieorganiczny lub oigam czny kwas, korzystnie HCl, H B r, b e n z en o su lfo - liuw y, k w as p -lo iu e n o s u lfo u u w y , 4 -ciy lu b eu zc iiu 5 u lfu n o w y lub 4- bifenylosulfonowy, przez dodatek na 1 rów nowaznik roztworu mieszaniny diastereomerów 0,2-2,0 korzystnie 0,4-1,5 równowaznika roztworu kwaso- wego skladnika HY w wodzie lub w rozpuszczalniku wyzej zdefiniowanym w temp od - 1 0 do +50°C korzystnie +10°C do +30o ,C 1 wydziela diaste- teomei o wz o rze 4 z roztworu orzez filtracje i b) wytraca sie z roztworu otrzymanego w etapie a) po filtracji latwiej rozpuszczalny diastereomei o w zorze 4 przez dalsze dodam e 0,2 do 2,0, korzystnie 0,4 d o 1,5 rów nowaznika roztworu skladnika kw asowego HY, przy czym skladnik kwasowy jest taki sam lub rózny od skladnika kwasowego stosowanego w etapie a), w tempe- raturze od - 10°C do +50°C, korzystnie +10°C do +30°C i wydziela diastereo- mer o wzorze 4 z roztworu przez filtracje i c) traktuje sie czysty diastereomer o wzorze 4 w loztw orze w znany sposób substancja zasadowa korzystnie kwasnym weglanem sodu do otrzymania czystego diastereomeru o wzorze 3 1 d) prowadzi sie reakcje czystego diastereomeru o wzorze 3 w znany sposób ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R 1 oznacza w odór lub grupe ochronna grupy aminowej, Z oznacza grupe aktywujaca znana w chemii ß-laktamöw, korzystnie Cl grupe, p-toluenosulfonylowa, 1-benzotriazoliloksylowa lub merkaptobenzotiazolilowa do otrzymani a diastereom erycznie czystego zw ia- zku o wzorze 1 w którym R 1 ma w yzej podane znaczenie w przypadku gdy R nie oznacza wodoru, odszczepia sie w znany sposób PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zdolnego do resorbowama jelitowo diastereoizomerycznie czystego estru l-(izopropoksykarbonyloksy)etylowego kwasu (6R,7R)7-/2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2(Z)-(metoksyimino)acetamido/-3-(metoksymetylo)-3-cefem-4-kaFboksylowego o wzorze 1 oraz ich soli nie budzących zastrzeżeń pod względem fizjologicznym.
W opisie patentowym US nr 4 486 425 opisano estry kwasu (6R,7R)-7-/2-(2-aminotiazol4-ilo)-2(Z)-(metoksyimino)acetamido/-3-(metoksymetylo)-3-cefem-4-karboksylowego. Z tych szczególnie interesujący jest ester o wzorze 1, ponieważ jest on dobrze resorbowany jelitowo u różnych gatunków zwierząt i u człowieka i po resorpcji zostaje rozszczepiony znów szybko i całkowicie przez właściwe dla ciała enzymy do antybiotycznie aktywnej cefalosporyny z wolną
171 644 grupą karboksylową. Ten związek jest znany pod nazwą Cefopodoxim Proxetil (Drugs of the Future 14. 73 (1989))
Ester o wzorze 1 ma dwa każdorazowo w konfiguracji (R) asymetryczne atomy węgla w pozycji 6 i 7 szkieletu cefemowego jak również asymetryczny atom węgla w pozycji i grupy etyloksycstrowej -O-CH(CH 3)-0-. Opisane w opisie patentowym US 4 486 425 związki występują jako mieszaniny diastereoizomerów w odniesieniu do asymetrycznego atomu węgla grupy 1-etyloksyestrowej - O-CH(CH 3)-0-. Porównywalne mieszaniny diastereoizomerów występują np. również w przypadku Cefotiam-Hexetil (Drugs of the Future 13, 230 (1988)), CefuroximAxetil (Drugs of the Future 10, 112 (1985)), Baccefuzonam (N.A. Kuck et al.. Proc. 14th Int Congr. Chemother. 2, 1137 (1985)) i BMY28271 (The Journal of Antibiotics 43, 1564 (1990)).
Według dotychczasowych doświadczeń dotyczących mechanizmu resorpcji jelitowej tego rodzaju cefemowych estrów prolekowych konfiguracja w pozycji w pozycji 1 grupy etyloestrowej -O-CH(CH3)-0- nie ma wpływu na wielkość jelitowej zdolności do resorbowania Można było to wykazać na przykład doświadczalnie dla diastereoizomerów Cefotiam-Hexetil'u (T. Nishimura et al., The Journal of Antibiotics 40, 81 - 90 (1987)).
W przypadku Cefotiam-!Ie.\etti'i! rozdzielono obydwa diastereoizomery chromatograficznie. Ta droga jednak obfituje w straty i nie zawsze daje się stosować, ponieważ właściwości fizyczne obydwóch diastereoizomerów, jak np. w przypadku Cefpodoxim Proxetil, są zbyt podobne aby umożliwić rozdzielanie chromatograficzne. Oprócz tego obydwa diastereoizomery lub mieszaniny diastereoizomerów są rozkładalne w warunkach chromatografii kolumnowej
Obydwa rozdzielone diastereoizomery Cefpodoxim Proxetil nie zostały dlatego dotychczas opisane. Nie poznano również żadnych procesów preparatywnych, aby wytworzyć w sposób ukierunkowany obydwa diastereoizomery proleku estru cefalosporyny, które jak Cefpodoxim Proxetil są wyprowadzone z grupy 1-etyloksyestrowej -O - O CH(CH 3)-0-.
Dlatego niespodziewane było to, że rozdzielone diastereoizomery o wzorze 1 wykazują wyraźne różnice przy resorpcji jelitowej, tak że dający się lepiej resorbować diastereoizomer wykazywał wyższą biodyspozycyjnośćniżmieszanina diastereoizomerów Cefpodoxim Próxetil.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest dlatego sposób wytwarzania czystych diastereoizomerycznie związków o wzorze 1, w których grupa =N-OCH 3 znajduje się w pozycji syn(cis) Korzystny jest bardziej polarny z obydwóch diastereoizomerów, który ma wyzszą biodyspozycyjność.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania czystych diastereoizomerycznie soli o ogólnym wzorze 2, przy czym HX oznaczajedno- albo wielozasadowy kwas i przy czym X może oznaczać nieorganiczny albo organiczny anion nie budzący zastrzeżeń pod względem fizjologicznym.
Jako kwas nieorganiczny HX oznacza np. stechiometryczną ilość HCl, HBr, HJ, HBF4, HNO3, HCIO3, H2SO4 albo H3PO4. Jako kwas organiczny HX oznacza alifatyczne albo aromatyczne kwasy sulfonowe. Kwasy nieorganiczne HCl, HBr i H2SO4, jak również kwasy organiczne kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas 4-etylobenzenosulfonowy są szczególnie korzystne.
Sposób wytwarzania diastereoizomerycznych związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że:
a) wytrąca sią a roę tworu mieszaniny diastereoizomerów o wz orze 2, w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w estrach, eterach, alkoholach, ketonach, nitrylach, chlorowanych węglowodorach i węglowodorach lub ich mieszaninie, korzystnie w beszosio, toluenie, octanie etylu, octanie butylu, metanolu, etanolu, n-propanolu, izo-propasols, SorS-buSanols, dwulóopropyloeteróe, acetonie, acetonitrylu, dmuchloromeSαnio lub ich mieszaninie, diasSeroomor trudniej rozpuszczalny o wzorze 4 w którym HY oznacza nieorganiczny lub organiczny kwas, korzystnie HCl, HBr, bonzenosulfonewy, kwas p-toluenosulfonowy, 4-eSyloboszonosulfosomy lub 4-bifosylosulfonowy, przez dodatek na 1 równoważnik roztworu mieszaniny diastorooióemerów 0,2-2,0 korzystnie 0,4-1,5 równoważnika roztworu kwasowego składnika HY w wodzie lub w rozpuszczalniku wyżej zdefiniowanym w temperaturze od -10°C do +50°C, korzystnie + 10°C do +30°C 1 wydziela diasSeroomer o wzorze 4 z roztworu, przez filtrację i
171 644
b) wytrąca się z roztworu otrzymanego w etapie a) po filtracji łatwiej rozpuszczalny diastereomer o wzorze 4 przez dalsze dodanie 0,2 do 2,0, korzystnie 0,4 do 1,5 równoważnika roztworu składnika kwasowego HY. przy czym składnik kwasowy jest taki sam lub różny od składnika kwasowego stosowanego w etapie a), \r1 e 1 ΠθΛ1 Ηλ knrzuctrtiP l d dd I dd d', lYUi t-ij OHUd +10°C do +30°C i wydziela diastereomer o wzorze 4 z roztworu przez filtrację i
c) traktuje się czysty diastereomer o wzorze 4 w roztworze w znany sposób substancją zasadową korzystnie kwaśnym węglanem sodu do otrzymania czystego diastereomeru o wzorze 3 i
d) prowadzi się reakcję czystego diastereomeru o wzorze 3 w znany sposób ze związkiem o wzorze 6, w którym R1 oznacza wodór lub grupę ochronną grupy aminowej, Z oznacza grupę aktywującą znaną w chemii β-laktamów, korzystnie Cl, grupę p-toluenosulfonylową,
-benzotnazoliloksylową lub merkaptobenzotiazoliłową do otrzymania diastereomerycznie czystego związku o wzorze 1', w którym Ri ma wyżej podane znaczenie i w przypadku gdy Ri nie oznacza wodoru, odszczepia się w znany sposób grupę ochronną grupy aminowej i otrzymuje diastereomerycznie czysty związek o wzorze 1, po czym
e) ewentualnie tak otrzymane czyste diastereoizomery o wzorze 1 przeprowadza się w sole 0 wzorze 2 znanymi metodami, jak zostały one opisane np. dla związków analogowych, przez zmieszanie roztworu czystego diastereomeru o wzorze 1 z roztworem składnika kwasowego HX
Związek o wzorze 3 albo jego sole o ogólnym wzorze 4 wytwarza się znanymi metodami, które np. opisano w zgłoszeniu patentowym JP 60 004 190A, jako mieszaninę diastereoizomerów
Diastereoizomery można rozdzielić przez frakcjonowaną krystalizację soli o wzorze 4.
We wzorze ogólnym 4 HY oznacza jedno- albo wielozasadowy kwas, przy czym Y może oznaczać nieorganiczny albo organiczny anion.
Jako kwas nieorganiczny HY oznacza na przykład HCl, HBr, HJ, HF, HNO3, HCIO4, HSCN, H2SO4 albo H3PO4.
Jako kwas organiczny HY oznacza alifatyczne lub aromatyczne kwasy sulfonowe, kwasy karboksylowe albo kwasy fosfonowe. Tak np. można stosować następujące kwasy organiczne: kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 4-etylobenzenosulfonowy. kwas 4-chlorobenzenosulfonowy, kwas 4-bromobenzenosulfonowy, kwas 2-mezytylenosulfonowy, kwas 4-bifenylosulfonowy, kwas naftaleno-l,5-disulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas dodecylosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas szczawiowy.
Za korzystne składniki kwasowe należy uważać: HCl, HBr, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 4-etylobenzenosulfonowy i kwas 4-bifenylosulfonowy.
Wytwarzanie soli o wzorze 4 przeprowadza się przez połączenie roztworu mieszaniny diastereoizomerów o wzorze 3 i roztworu składnika kwasowego HY. Jako rozpuszczalniki organiczne można stosować np. estry, etery, alkohole, ketony, nitryle, chlorowane węglowodory 1 węglowodory jak również ich mieszaniny. Korzystne rozpuszczalniki stanowią np. benzen, toluen, octan etylu, octan butylu, metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, IIl-rzęd.-butanol, eter diizopropylowy, aceton, acetonitryl i dichlorometan oraz ich mieszaniny.
Jako rozpuszczalniki dla kwasów nieorganicznych można nadto stosować wodę, gdy rozpuszczalnik organiczny miesza się z wodą. Roztwory HCl i HBr w rozpuszczalnikach organicznych można wytwarzać na przykład przez wprowadzanie gazowego chlorowodoru albo bromowodoru. Roztwory HCl i HBr w rozpuszczalnikach organicznych można również wytwarzać z acetylohalogenków fosforohalogenków i fosforoksyhalogenków i alkoholu (chlorowiec = Cl, Br).
Ważny dla rozdzielania diastereoizomerów jest stosunek zasady o wzorze 3 do składnika kwasowego. Na równoważnik mieszaniny diastereoizomerów o wzorze 3 powinny być zastosowane 0,2-2,0, korzystnie 0,4-1,5 równoważników składnika kwasowego.
Dla procesu istotne jest, aby strącanie czystych diastereoizomerów o ogólnym wzorze 4 następowało w dwóch następujących po sobie etapach częściowych. Tak np. przez połączenie roztworu mieszaniny diastereoizomerów o wzorze 3 z roztworem składnika kwasowego HY strąca się najpierw trudniej rozpuszczalny diastereoizomer o ogólnym wzorze 4, oddziela przez sączenie, a następnie z roztworu przesączu strąca się łatwiej rozpuszczalny diastereoizomer o ogólnym wzorze 4. W następujących po sobie etapach częściowych składnik kwasowy HY może być taki sam albo · różny, przy czym kolejność dodawania różnych składników kwasowych HY jest dowolna. Tak np. przez odpowiedni dobór składnika kwasowego HY można strącić najpierw
171 644 bardziej polarny diastereoizomer o ogólnym wzorze 4 albo mniej polarny diastereoizomer o ogólnym wzorze 4 jako trudniej rozpuszczalną sól.
Przez wybór składnika kwasowego można zatem otrzymać obydwa diastereoizomery o ησήΐηντη m^-Ύ^ί w r7v«tpi ηησ^-ι Ta k nr> ntiwmiiie tje nr7v 7a^nęnwanni ch Inmwnóirii *** '· . .. sv»J Js- ~ p-r — z -j -J ~----- -w,.- o r albo bromowodoru w pierwszej kolejności korzystnie bardziej polarny diastereoizomer, podczas gdy zastosowanie kwasu benzenosulfonowego, kwasu 4-etylobenzenosulfonowego, kwasu bifenylosulfonowego albo kwasu p-toluenosulfonowego daje w pierwszej kolejności mniej polarny diastereoizomer.
Otrzymane po sączeniu sole, w razie potrzeby, oczyszcza się dalej przez krystalizację Do tego stosuje się wyżej opisane rozpuszczalniki i ich mieszaniny. Wybór optymalnego rozpuszczalnika zależy od zastosowanego składnika kwasowego. Tak np. dla soli kwasu p-toluenosulfonowego i dla chlorowodorku szczególnie przydatne są metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, acetonitryl, octan etylu i dichlorometan.
Dodanie składnika kwasowego przeprowadza się w temperaturze około -10°C do +50°C, korzystnie +10°C do +30°C. Zależnie od składnika kwasowego i rozpuszczalnika miesza się dodatkowo w celu uzupełnienia strącania jeszcze w ciągu około 10 godzin. Ewentualnie dla uzupełnienia strącania trzeba oziębiać do temperatur^7 między temperaturą pokojową i około -78°C.
Alternatywnie można otrzymać mieszaniny diastereoizomerów o wzorze 3 również wychodząc ze związków o wzorze 5.
Grupa R1 oznacza przy tym przyjętą w chemii peptydów aminową grupę zabezpieczającą, jak np grupa formylową, grupa ΙΙΙ-rzęd.-butoksykarbonylową, grupa chloroacetylowa, grupa fenoksyacetylowa, grupa fenyloucetylonu, grupa ulliloksykurbonylonu, alkoksykarbonylona. grupa benzyloksykarbonylową i grupa 4-nitrobenzyloksykurbonylona.
Odszczepianie grup zabezpieczających przeprowadza się znanymi metodami. I tak grupę formylową i grupę ΠΊ-rzęd.-butoksykarbonylową można odszczepić na przykład za pomocą kwasu. Grapę fenoksyacetylową i grupę fenyloacetylową można odszczepiać na przykład za pomocą pięciochlorku fosforu albo enzymatycznie za pomocą acylaz penicyliny. W przypadku grupy ułliloksykurbonylowej można przeprowadzić odszczepianie za pomocą Pd/PCCóHsŁ/. Grupa benzyloksykarbonylową i grapa 4-mtrobenzyloksykarbonylowa mogą być usunięte hydrogenolitycznie.
Przy odszczepianiu grupy fenoksyacetylowej albo grupy fenyloacetylowej za pomocą pięciochlorku fosforu otrzymuje się bardziej polarny diastereoizomer jako chlorowodorek również bez dodatku chlorowodoru. Jako źródło chlorowodoru służą przy przeróbce nie usunięte chlorki estru kwasu fosforowego, które powoli uwalniają chlorowodór.
Wychodząc ze związków o wzorze 5 można otrzymać diastereoizomerycznie czyste związki o wzorze 3 albo o ogólnym wzorze 4; przeprowadzając najpierw rozdzielanie diastereoizomerów, odszczepiając grupę zabezpieczającą i ewentualnie strącając mieszaninę diastereoizomerów o ogólnym wzorze 4 za pomocą nadmiaru składnika kwasowego HY. Rozdzielanie diastereoizomerów o wzorze 5 można przeprowadzić przez krystalizację albo chromatografię, przy czym dokładne warunki zalezą od grupy zabezpieczającej Rl Jeśli np. Ri oznacza grupę fenoksyacetylową, to dlustereolzomery można rozdzielić przez chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny rozpuszczalników organicznych.
Wychodząc z diastereoizomerycznie czystych soli o wzorze 4 wytwarza się w znany sposób diastereoizomerycznie czyste zasady o wzorze 3 i przeprowadza je, jak na przykład opisano w zgłoszeniu patentowym JP 60 004 189A dla mieszaniny diastereoizomerów, w czyste diastereoizomery o wzorze 1.
Do tego można czyste dlustereoizomerycznle związki o wzorze 3 poddać na przykład reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 6, przy czym Ri oznacza wodór albo ma znaczenie podane wyżej dla związków o wzorze 5, i Z oznacza przyjętą w chemii beta-laktamów grupę aktywującą, jak np. chlorek, p-toluenosulfonyl, l-benzotriazoldoksy albo merkaptobenzotiazohl.
Nie do przewidzenia, korzystne właściwości niniejszego wynalazku polegają na zwiększonej resorpcji jelitowej dla bardziej polarnego diastereoizomeru o wzorze 1, jak to pokazano w tabeli.
171 644
Tabela
| Skład d»H3 iCrCGi ΖΟΓΠΟΓO W | Stopień odnalezienia |
| diastereoizomer A (przykład VII) | 25% |
| diastereoizomer B (przykład VIII) | 45% |
Tabela pokazuje stopień odnalezienia (0-24 h) kwasu (6R,7R)-7-/2-(2-aminotiazol-4-ilo)2-(Z)-(metoksyimino)acetamido/-3-(metoksymetylo)-3-cefem-4-karboksylowego w moczu psów po podaniu doustnym diastereoizomerycznego estru prolekowego (dawka: 10 mg/kg w odniesieniu do biologicznie aktywnej substancji czynnej).
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1 podaje się doustnie w postaci zwykłych preparatów farmaceutycznych, jak np. kapsułki, tabletki, proszki, syropy albo zawiesiny. Dawka zalezy od wieku, objawów i ciężaru ciała pacjenta jak również od czasu trwania postępowania. Wynosi ona jednak z reguły między około 0,2 g i około 5 g dziennie, korzystnie między około 0.5 g i około 3 g dziennie. Związki podaje się korzystnie w podzielonych dawkach, na przykład 2 do 4 razy dziennie, przy czym pojedyncza dawka może na przykład zawierać między 501 500 mg substancji czynnej.
Preparaty doustne mogą zawierać zwykłe nośniki i/albo rozcieńczalniki. Tak np. wchodzą w rachubę dla kapsułek albo tabletek spoiwa, jak np. żelatyna, D-sorbit, poliwinylopirolidon albo karboksymetyloceluloza, rozcieńczalniki, jak np. laktoza, cukier, skrobia, fosforany wapnia albo poliglikol etylenowy, środki zapobiegające przyleganiu, jak np. talk albo stearynian magnezu. Do preparatów ciekłych, np. wodnych albo olejowych zawiesin, nadają się syropy albo podobne znane postaci preparatów.
Następujące przykłady wykonania dla wytworzonych według wynalazku, diastcreoizomerycznie czystych związków o wzorze 1 i o wzorze 2 służą do dalszego wyjaśnienia wynalazku, me ograniczają go jednak do nich.
Część doświadczalna.
Przykład I. p-toluenosulfonian estru l-(izopropoksykarbonyloksy)etylowego kwasu (6R,7R)-7-amino-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego.
1,22 g (5 mmoli) kwasu (6R,7R)-7-ammo-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego zawieszono w atmosferze argonu w 15 ml dichlorometanu i przez dodanie 0,75 ml (5 mmoli) DBU przeprowadzono w roztwór. W temperaturze 0°C dodano 1,43 g (5,5 mmoli) 1-jodoetyloksy(izopropoksykarbonylo)estru (The Journal of Antibiotics 40 370 (1987)), mieszano jeszcze 40 minut w temperaturze 0°C i 30 minut w temperaturze 20°C i rozcieńczono do przeróbki za pomocą 50 ml octanu etylu. Przemyto za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i NaCl, suszono za pomocą MgSOą i zatężono fazę organiczną pod zmniejszonym ciśnieniem Surowy produkt pobrano w 5 ml octanu etylu i dodano w temperaturze 20°C roztwór 1,0 g (5,3 mmoli) monohydratu kwasu p-sulfonowego w 5 ml octanu etylu. Dodano jeszcze 10 ml eteru diizopropylowego, oziębiono do temperatury 0°C i odsączono wytrącony produkt.
Wydajność: 1,93 g (71% wydajności teoretycznej).
'H-NMR (DMSO-dś, 270 MHz): d = 1.25 (m, 6H, C(CH3)2; 1.50 (d, 3H, CH3); 2.30 (s, 3H, aryl-CHs); 3.23 (s, 3H, CBOCHs); 3.70 (2H, m, S-Chl·); 4.21 (m, CłTOCi-TO; 4.81 (m, 1H, O-CH(CH3)2; 5.25 (m, 2H, H-6 i H-7); 6.81 i 6.85 (2 xq, 1H, O-CH(CH3)-O); 7.11 i 7.48 (2 xd, 4H, aryl-H) 9.05 (br s, 2H, NB)·
DC(toluen/octan etylu 1 + 1):
Ri = 0.34 (diastereoizomer A) i
0.26 (diastereoizomer B).
HPLC: (18 Nukleosil 7 μπι; woda (+0,1% NH4OAc)+(metanol-woda 80:20 (+0,1 NH4OAc)) 45:55,1 ml/min = 10.8 Min (diastereoizomer A), 0,1 Min. (diastereoizomer B).
171 644
Przykład II. Ester 1 -(izopropoksykarbonyloksy)etylowy kwasu (6R,7R)-7-amino-3metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego (mieszanina diastereoizomerów).
2,53 g (4,6 mmoli) mieszaniny diastereoizomerów z przykładu 1 pobrano w mieszaninie ✓s ł-»-»»» τ » rtHtlp « \ » r s-\z4 »-» λ rr r\ i ^νΤοϊoctanu etylu i 5% wou-nego ioztwolu nou
Kbprn. , ,, iMtrua — ·· * iw) i — -......
,ντηιοοσηηr\ Uł oiomi mimil O r\r/rl'T1 1 r\rłr\ farzw '^iihwoZjaTiiO w VziQ£^U w/ iiiwuu iwzj^łi-ieie'uU , przemyto fazę organiczną za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaCl, wysuszono za pomocą MgSOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 1,74 g (100% wydajności teoretycznej).
Przykład III.
1) p-toluenosulfonian estru 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowego kwasu (6R,7R)-7amino-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego (diastereoizomer A).
1,74 g (4,63 mmoli) mieszaniny diastereoizomerów z przykładu II pobrano w 4 ml octanu etylu i dodano roztwór 0,44 g (2,32 mmoli) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 3 ml octanu etylu. Dodano jeszcze 3 ml eteru diizopropylowego i odciągnięto wytrącony produkt. Roztwór filtracyjny zastosowano dalej jak opisano w przykładzie ITT (2).
Wydajność: 0,904 g (36% wydajności teoretycznej).
Diastereoizomer A (p-ioluenosulfonian).
‘H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1.25 (m, 6H, C(CHs )2); 1.50 (d, 3H, CH-CH3); 2 30 (s, 3H, aryl-CHa); 3.23 (s, 3H, CH2OCH3); 3.69 (2H, ABq, S-CIŁ); 4.21 (m, CH2OCH3), 4 79 (m, 1H, 0-Cę(CH3)2); 5.25 (m, 2H, H-6 i H-7); 6.81 (q, 1H, O-Cę(CH3)-0); 7.11 i 7.48 (2 xd. 4H, aryl-H); 8.9 (br s, 2H, NH2).
DC(toluen/octan etylu 1+1):
R‘ = 0,34.
HPLC: C18 Nukleosil 7 μm; woda (+0,1% NH40Ac)+ metanol-woda 80:20 (+0,1% NHąOA^e)) 45:55, 1 ml (min =10.8 Min. (diastereoizomer A).
2) p-toluenosulfonian estru 1-(izopropoksykarbonyloksy)elylowego kwasu (6R,7R)-7amino-3-nietoksymetylo-3-ccfem-4-karboksylowego (diastereoizomer B).
Do otrzymanego z przykładu 111(1) roztworu filtracyjnego dodano roztwór 0,44 g (2,32 mmoli) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego z 3 ml octanu etylu i odciągnięto wytrącony produkt.
Wydajność: 0,534 g (21% wydajności teoretycznej).
Diastereoizomer B (p-toluenosulfonian).
‘H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1.25 (m, 6 H, C(CH >2); 1.50 (d, 3H, CH-CHi); 2.30 (s, 3H, aryl-CHb); 3.23 (s, 3H, CH2OCE3); 3.69 (2H, m, S-CHb); 4.21 (m, CH2OCH3); 4.79 (m, 1H, 0)-CH(CH3)2); 5.25 (m, 2H, H-6 i H-7); 6.84 (q, 1H, O-Cę(CH3)-0; 7.11 i 7.48 (2 xd, 4H, aryl-H); 8.9 (br s, 2H, NB
DC(toluen/octan etylu 1+1): R‘ = 0.26.
HpLc: C18 Nukleosil 7 gm; woda (+0,1% NH4OAC) + metanol-woda 80:20 (+0,1% NH4OAc)) 45:55, 1 ml/min = 9.1 Min.
(diastereoizomer B).
Przykład IV.
1) chlorowodorek estru 1 -‘(lzopropoksykarhonyloksy)etylowcgo kwasu (6R,7R)-7-amino3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego.
1,71 g (4,57 mmoli) mieszaniny diastereoizomerów z przykładu II pobrano w 4 ml octanu etylu 1 dodano 0,914 ml (2,28 mmoli) 2,45 M izopropanolowego kwasu solnego. Powstały osad odciągnięto i roztwór filtracyjny stosowano dalej jak opisano w przykładzie IV (2).
Wydajność: 0,628 g (41% wydajności teoretycznej).
Diastereoizomer B (chlorowodorek).
Ή-NMR (DMSO-M, 270 MHz): d =).25 (m, 6H, C(CH3-2C 1.48 (d, 3Η^ΗΉ-3); CH3 (s, 3H, CH2OCC3); 3 68 (2H, m, S-CHą); 4.21 (s, CC2OCH3); 4.81 (m, 1H, O-CC(CC3)2); 5 21 (q, 2H, H-6 1 H-7); 6.85 (q, 1H, 0-C1R2CR;)-Z)); 9.2 (br s, 2H, NH2).
DC(toluen/octan etylu 1+1). R|= 0.26.
HPLC: C18 Nukleosil 7 gm; woda (+0,1% NH4OAc) + (metanol-woda 80:20 (+0,1% NHiOAc) 45:55, 1 ml/mm = 9.1 Min.
(diastereoizomer B).
171 644
2) p-tolue-tosukc^i^ian esirn l-tizopropoproparbonyJoksy)etkloweyo kwaou (6Ru 7RR7amino-3 rmetoksymetylo-3-cefem-4-karboksylawego (dirstereoizomer A).
Do otrzymanego z przykładu IV (1) roztworu filtratu dodano roztwór 0,573 g (3,0 mmoli) monohydratu kwasu p-talzenasulfanakego w 3 ml octanu etylu i odciągnięto wytrącony produkt.
Wydajność: 0,808 g (38% wydajności teoretycznej).
Diastereoizomer A (ertoluesosulfonlan), identyczny z produktem z przykładu III (1).
Przykład V. Ester 1 -(izoproeoksykarbonyloksyletyloky kwasu (6R,7R)-amma-3metoksymetylo-3-cefem-4-krrboksylokego (dirstereoizomer A).
4,83 g (8,8 mmoli) diastereoizomeru A z przykładu IV (2) pobrano w 80 ml octanu etylu i 153 ml wody z 0,96 g (11,45 mmoli) NaHCO3 i wymieszano w ciągu 5 minut. Rozdzielono fazy, przemyto fazę organiczną za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaCl, suszono za pomocą MgSCH i zatę/Ono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 3,29 g (100% wydajności teoretycznej).
Przykład VI. Ester 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowy kwasu (6R,7R)-7-amlso-3metoksyπletyło-3-cefem-4-karboksylowega (diastereaizomer B).
4,99 g (12,0 mmoli) diastereoizomeru B z przykładu IV (1) pobrano w mieszaninie złozonej ze 110 ml octanu etylu i 219 ml wody z 1,36 g (16,28 mmoli) NaHCOs i wymieszano w ciągu 5 minut. Rozdzielono fazy, przemyto fazę organiczną za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaCl, suszono za pomocą MgSOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 4,49 g (100% wydajności teoretycznej).
Przykład VII. Ester l-(izapropoksykarbonyloksy)etylowy kwasu ^^)-7-/2-(2aminotiazai-4-ilo)-2(Z)-(metoksyimino)acetamido/-3-metoksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego (diastereoizomer A).
3,29 g (8,8 mmoli) diastereoizomeru A z przykładu V rozpuszczono w 22 ml suchego dichlorometanu w atmosferze argonu i dodano 3,19 g (9,11 mmoli) 2-(2raminotiazol-4-ilo)-2(Z)(metoksyimina)merkaρtobeszotiazolilooctanu. Mieszano zawiesinę jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C, rozcieńczono następnie za pomocą 200 ml octanu etylu, ekstrahowano dwukrotnie za pomocą wody, suszono za pomocą MgSCO i odciągnięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową (S1O2, toluen/octan etylu).
Wydajność: 1,1 g (22% wydajności teoretycznej).
Diastereoizomer A.
‘H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1.23 (dd, 6H, C(CHs)2); 1-49 (d, 3H, CH-CH3); 3.21 (s, 3H, CH2OCH3); 3.48 (2H, ABq, S-CH3); 3.83 (s, 3H, N-OCHk); 4.14 (s, CH2OCH3); 4.80 (m, 1H, 0^-CH(CH3)2); 5.21 (d, 1H, H-6); 5.82 (dd, 1H, H-7); 6.72 (s, 1H, tiazol-H); 6.80 (q, 1H, 0-CH(CH3)-0); 7.2 (br s, 2H, NID); 9.59 (d, 1H, CONH).
HPLC: C‘8 Nuclcosil, 7 pm; woda + 1,2-dimetaksyetas (+EDTA 10 mg/l, +0,2% s-metylomorfolina, + HClOą, pH 3,34) 68:32; 1,5 ml/min; 12.6 Min. (diastereoizomer A).
Przykład VIII. Ester 1-(izoeroeoksykarbonyloksy)etylowy kwasu (6R,7R)-7-/2-(2ammotiazol-4-llo)-2(Z)-(metoksyimino)acetamida/-metoksymetyla-3-cefem-4-karboksylawego
4,49 g (12,0 mmoli) diastereoizomeru B z przykładu VI rozpuszczono w 30 ml suchego dichlorometanu w atmosferze argonu i dodano 4,39 g (12,42 mmoli) 2-(2-aminotlazol-4-ilo)l 2(Z)-(metoksyimiso)merkaptobeszotiazoliłaactasu. Mieszano zawiesinę jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C, rozcieńczano następnie za pomocą 200 ml octanu etylu, ekstrahowano dwukrotnie za pomocą wody, suszono za pomocą MgSOą i odciągnięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową (SiO2, toluen/octan etylu).
Wydajność: 4,6 g (69% wydajności teoretycznej).
Diastereoizomer B.
'H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d= 1.25 (dd, 6H, C(CH3)a); 1.50 (d, 3H, ^<Β); 3.21 (s, 3H, CH2OCH3); 3.53 (2H, ABq, S-Ctk); 3.85 (s, 3H, N-OCH3), 4.14 (s, CH2CCH3); 4.81 (m, 1H, 0-^(^3)2)1 5.19 (d, 1H, H-6); 5.81 (dd, 1H, H-7); 6.72 (s, 1H, tiazol-H); 6.83 (q, 1H, 0-^(^3)-0^ 7.2 (br s, 2H, NH2); 9.59 (d, 1H, CONH).
171 644
HPLC: Cl 8 Nucleosil, 7 μm; woda + 1,2-dimeSeksyeS'αn (+ EDTA 10 mg/l, 0,2% s-moSylomorfoliny, + HClO4, pH 3.34) 68:32, 1,5 ml/min; 9.7 Min. (diasSereoizomer B).
Przykład IX. Ester 1 -(izopropoksykarbonyloksy)oSylowy kwasu (6R,7R)-7-/2-(2-amiτ-η„/1 _VoT*VxrxL·c\/1 17λγτλ
VU1 ar
-(metoksyim:
χλα/». j j tl\^^ o f o tyx i rł r\ / _ Tl _ rr p t V- o λ i τύί o t \ r Ί rx _ _ r> /=»
KUJ liVł\-Z J.11VIV1V( J lLL\s\.J 13J .S (mieszanina diasSoreoizomeróm, Cefpodoxim Proxetil).
4,26 g (17,5 mmoli) kwasu (6R,7R)-7-amino-3-moSoksymetylo-3-cofem-4-karboksytowego zawieszono w atmosferze argonu w 40 ml dichlorometanu i przez dodanie 2,65 g (17,5 mmoli) DBU przeprowadzono w roztwór. W temperaturze 0°C dodano 4,96 g (19,2 mmoli) 1-Jodootyloksy(ióopropoksykarbonylo)osSru (The Journal of Antrbrosics 40, 370 (1987)), mieszano jeszcze w ciągu 60 minut w temperaturze 0°C i 20 minut w temperaturze 20°C. Następnie dodano 6,4 g (18,3 mmoli) 2-(2-amiliotiaóol-4-ilo)-2(Z)-(meSoksyimilio)-merkaptobosóolldóolileocSanu. Mieszano zawiesinę jeszcze 2 godziny w temperaturze 20°C, rozcieńczono potem za pomocą 200 ml octanu etylu, ekstrahowano dwukrotnie za pomocą wody. suszono za pomocą MgSO4 i odciągnięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową (SiO2, toluen/octan etylu).
Wydajność: 3,42 g (35% wydajności teoretycznej).
Mieszanina diastereoióomerów A + B.
'H-NMR (DMSO-dń, 270 MHz): d = 1.25 (m, 6H, C(CHa)2); 1.49 (m, 4H, CH-CH3); 3.21 (s, 3H, CH2OCH3); 3.54 (2H, ABq, S-CH2); 3.85 (s, 3H, N-OCH3); 4.14 (s, CH2OCH3); 4.8 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5.21 (m, 1H, H-6); 5.82 (m, 1H, H-7); 6.72 (s, 1H, tiazol-H); 6.80 i 6.83 (2 xq, 1H, 0CH(CH3)-0); 7.2 (br s, 2H, NH2); 9.6 (m, 1H, CONH).
HPLC: C18 Nucleosil, 7 |im; woda + 1,2-dimetoksyoSαn (+EDTA 10 mg/l, +0,2% s-meSylomorfolmy, + HClO4, pH 3,34) 68:32; 1,5 ml/min; 12.6 Min. (diasterooizomer A), 9.7 Min. (diasSoreoióemor B).
ΗΝ-ΟΓ c- CONH 11 W-N n-och3 0'
CH~0CH_
3 ·ΗΧ * -ΆΗο CCLCHOCOCH > JI >n
CK O ch3
ch2och3
CH
CCLCHOCOCH zl II ch3 O
CH·
WZÓR 3 co
X coo o
0=0
CO
X
O
co
O O I <~>
o
I
O—X
-f
CL
171 644 η2ν-γΎ Ί
J X , ι nu nru ι ' β * - CH3
CCHCHOCOCH ζ I II \ ch3 δ ch3 •HY
WZÓR 4
CCbCHOCOCH
CH.
II ch3
WZÓR 5
R 1 NH
C- COZ II
N-OCHq
WZÓR 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania diastereomerycznie czystego estru l-(izopropoksykarbonyloksy)et.ylowego kwasu (6R,7R)-7-[2-(2-aminotiazol-4-iło)-2-(Z)-(metoksyimino)acetamido]-3-(metoksymeiylo)'3-celem-4-k;irboksylowego. o wzorze 1 lub diastereomerycznie czystych soli związków o wzorze 2, w którym HX oznacza mono- lub wielozasadowy kwas i X oznacza nieorganiczny lub organiczny fizjologicznie dopuszczalny anion, znamienny tym, że a) wytrąca się z roztworu mieszaniny diastereomerów o wzorze 3, w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w estrach, eterach, alkoholach, ketonach, nitrylach, chlorowanych węglowodorach i węglowodorach lub ich mieszaninie, korzystnie w benzenie, toluenie, octanie etylu, octanie butylu, metanolu, etanolu, n-propanolu, izo-propanolu, tert-butanolu, dwuizopropyloeterze, acetonie, acetonitrylu, dwuchlorometanie łub ich mieszaninie, diastereomer trudniej rozpuszczalny o wzorze 4 w którym HY oznacza nieorganiczny lub organiczny kwas, korzystnie HCl, HBr, benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, 4-etylobenzenosulfonowy lub 4-bifenylosulfonowy, przez dodatek na 1 równoważnik roztworu mieszaniny diastereomerów 0,2-2,0 korzystnie 0,4-1,5 równoważnika roztworu kwasowego składnika HY w wodzie lub w rozpuszczalniku wyżej zdefiniowanym w temp. od -10°C do +50°C, korzystnie +10°C do +30°C i wydziela diastereomer o wzorze 4 z roztworu, przez filtrację i b) wytrąca się z roztworu otrzymanego w etapie a) po filtracji łatwiej rozpuszczalny diastereomer o wzorze 4 przez dalsze dodanie 0,2 do 2,0, korzystnie 0,4 do 1,5 równoważnika roztworu składnika kwasowego HY, przy czym składnik kwasowy jest taki sam lub różny od składnika kwasowego stosowanego w etapie a), w temperaturze od -10°C do +50°C, korzystnie + 10°C do +30°C i wydziela diastereomer o wzorze 4 z roztworu przez filtrację i c) traktuje się czysty diastereomer o wzorze 4 w roztworze w znany sposób substancją zasadową korzystnie kwaśnym węglanem sodu do otrzymania czystego diastereomeru o wzorze 3 i d) prowadzi się reakcję czystego diastereomeru o wzorze 3 w znany sposób ze związkiem o wzorze 6, w którym R1 oznacza wodór lub grupę ochronną grupy aminowej, Z oznacza grupę aktywującą znaną w chemii β-laktamów, korzystnie Cl grupę, p-tolucnosulfonylową, 1-benzotriazoliloksylową lub merkaptobenzotiazolilową do otrzymania diastereomerycznie czystego związku o wzorze Y, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie i w przypadku gdy R1 nie oznacza wodoru, odszczepia się w znany sposób grupę ochronną grupy aminowej i otrzymuje diastereomerycznie czysty związek o wzorze 1 i e) ewentualnie przeprowadza się czysty diastereomer o wzorze 1 w sól o wzorze 2 przez zmieszanie roztworu czystego diastereomeru o wzorze 1 z roztworem składnika kwasowego HX.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4129771 | 1991-09-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL295834A1 PL295834A1 (en) | 1993-03-22 |
| PL171644B1 true PL171644B1 (en) | 1997-05-30 |
Family
ID=6440090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92295834A PL171644B1 (en) | 1991-09-07 | 1992-09-04 | Method of obtaining diastereoisomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)-ethyl 3-cephem-4-carboxylic ester |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5461043A (pl) |
| EP (1) | EP0531875B1 (pl) |
| JP (1) | JP2667943B2 (pl) |
| KR (1) | KR100239253B1 (pl) |
| CN (1) | CN1040002C (pl) |
| AT (1) | ATE262533T1 (pl) |
| AU (1) | AU647307B2 (pl) |
| BR (1) | BR9203464A (pl) |
| CA (1) | CA2077562C (pl) |
| CZ (1) | CZ282320B6 (pl) |
| DE (1) | DE59209994D1 (pl) |
| DK (1) | DK0531875T3 (pl) |
| EG (1) | EG20237A (pl) |
| ES (1) | ES2215161T3 (pl) |
| FI (1) | FI108725B (pl) |
| HR (1) | HRP920310A2 (pl) |
| HU (1) | HU219588B (pl) |
| IL (1) | IL103064A (pl) |
| MA (1) | MA22646A1 (pl) |
| MX (1) | MX9205081A (pl) |
| NO (1) | NO302122B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ244224A (pl) |
| PH (1) | PH30743A (pl) |
| PL (1) | PL171644B1 (pl) |
| PT (1) | PT531875E (pl) |
| RS (1) | RS49877B (pl) |
| RU (1) | RU2075480C1 (pl) |
| SI (1) | SI9200204B (pl) |
| SK (1) | SK276192A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA926710B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99898A (en) * | 1990-11-09 | 1996-10-31 | Eisai Co Ltd | 7-Noble-3- Compounds Transformed Carbamoylloxy |
| ES2215161T3 (es) * | 1991-09-07 | 2004-10-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diastereoisomero del ester 1-(isopropoxicarboniloxi)-etilico del acido 3-cefem-4-carboxilico y procedimiento para su preparacion. |
| TW212181B (pl) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| DE59308295D1 (de) * | 1992-05-21 | 1998-04-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur Spaltung von Cephalosporin Prodrugestern zu 7-Amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure |
| US5817351A (en) * | 1995-04-07 | 1998-10-06 | Abbott Laboratories | Calcium fortified low pH beverage |
| US5928691A (en) * | 1997-05-01 | 1999-07-27 | Nestec S.A. | Calcium complex and a process of making a food fortified with calcium |
| US6024994A (en) * | 1997-11-06 | 2000-02-15 | Nestec S.A. | Calcium complexes for fortification of foods and process of making |
| AT413383B (de) * | 1998-01-09 | 2006-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isolierung eines diastereoisomerengemisches von cefpodoxim proxetil |
| US6036985A (en) * | 1998-04-03 | 2000-03-14 | Nestec S.A. | Calcium complex and food fortified therewith |
| US6039986A (en) * | 1998-07-10 | 2000-03-21 | Nestec S.A. | Fortification of foodstuff |
| AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
| WO2000068234A2 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefpodoxime acid |
| IN191496B (pl) * | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6740344B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-25 | General Mill, Inc. | Calcium fortified products and methods of preparation |
| WO2002068429A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefpodoxime proxetil |
| WO2004056834A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Lupin Limited | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5760345B2 (pl) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| JPS5896091A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Sankyo Co Ltd | ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法 |
| US4688783A (en) * | 1983-04-20 | 1987-08-25 | Dubois R Clark | Bottom feed sheet feeding apparatus |
| JPS604189A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | β−ラクタム系化合物の製造法 |
| JPS604190A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体の製法 |
| JPS60260584A (ja) * | 1985-05-14 | 1985-12-23 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3901405A1 (de) * | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3910093A1 (de) * | 1989-03-29 | 1990-10-04 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
| ES2215161T3 (es) * | 1991-09-07 | 2004-10-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diastereoisomero del ester 1-(isopropoxicarboniloxi)-etilico del acido 3-cefem-4-carboxilico y procedimiento para su preparacion. |
-
1992
- 1992-09-02 ES ES92114982T patent/ES2215161T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 DE DE59209994T patent/DE59209994D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 PT PT92114982T patent/PT531875E/pt unknown
- 1992-09-02 DK DK92114982T patent/DK0531875T3/da active
- 1992-09-02 AT AT92114982T patent/ATE262533T1/de active
- 1992-09-02 EP EP92114982A patent/EP0531875B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 US US07/940,367 patent/US5461043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 PL PL92295834A patent/PL171644B1/pl unknown
- 1992-09-04 BR BR929203464A patent/BR9203464A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-04 NZ NZ244224A patent/NZ244224A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 SK SK2761-92A patent/SK276192A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 FI FI923966A patent/FI108725B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 IL IL10306492A patent/IL103064A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 NO NO923452A patent/NO302122B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 RS YUP-813/92A patent/RS49877B/sr unknown
- 1992-09-04 MX MX9205081A patent/MX9205081A/es unknown
- 1992-09-04 CA CA002077562A patent/CA2077562C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 RU SU925052750A patent/RU2075480C1/ru active
- 1992-09-04 PH PH44890A patent/PH30743A/en unknown
- 1992-09-04 CZ CS922761A patent/CZ282320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 HR HR920310A patent/HRP920310A2/hr not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 ZA ZA926710A patent/ZA926710B/xx unknown
- 1992-09-05 EG EG52192A patent/EG20237A/xx active
- 1992-09-05 KR KR1019920016174A patent/KR100239253B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-05 CN CN92110493A patent/CN1040002C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-07 HU HU9202861A patent/HU219588B/hu unknown
- 1992-09-07 MA MA22936A patent/MA22646A1/fr unknown
- 1992-09-07 SI SI9200204A patent/SI9200204B/sl unknown
- 1992-09-07 JP JP4280421A patent/JP2667943B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-08 AU AU22183/92A patent/AU647307B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-05-22 US US08/447,229 patent/US5550232A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-22 US US08/447,249 patent/US5614623A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL171644B1 (en) | Method of obtaining diastereoisomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)-ethyl 3-cephem-4-carboxylic ester | |
| US7405294B2 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
| EP0233271B1 (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| EP0408034B1 (en) | 3-Substituted vinyl cephalosporin derivatives | |
| USRE34865E (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0254495A2 (en) | Beta-Lactam compound, method for preparing the same, medicinal composition for bacterially infectious disease therapy containing the same and intermediates for synthesis of the same | |
| HU195223B (en) | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters | |
| HU191911B (en) | Process for producing intermediate of cephtazidim | |
| AU613164B2 (en) | Cephalosporin derivatives and processes for their preparation | |
| EP0304036A2 (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| JPH05178861A (ja) | ジアステレオマー的に純粋な１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチル３−セフェム−４−カルボキシレートの結晶性の酸付加塩 | |
| EP0949262B1 (en) | Cephem compounds | |
| KR0126665B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 | |
| FI93015C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbonyylihappoesterien valmistamiseksi | |
| EP0175544A2 (en) | An improved process for cephalosporin intermediates | |
| EP0146626A1 (en) | Cephem compounds | |
| JP2662414B2 (ja) | チアゾール誘導体 | |
| JP2004505896A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物およびその製造方法 | |
| JPH051271B2 (pl) | ||
| JPH01131186A (ja) | β−ラクタム化合物、該化合物の製造方法及び該化合物の合成中間体並びに該化合物を含有する細菌感染症治療用組成物 |