KR100239253B1 - 1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 3-세펨-4-카복실레이트의 부분입체이성체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(메톡시메틸)-3-세펨-4-카복실레이트의 장내 흡수가능한 부분입체이성체와 생리학적으로 허용되는 이의 염; 일반식 (ⅠⅠ)의 화합물의 부분입체이성체적으로 순수한 염; 및 일반식 (ⅠⅠⅠ)의 부분입체이성체 혼합물 용액 1당량을 산 성분 HY의 용액 0.2 내지 2당량과 혼합하는데 있어서, 먼저 가용성이 보다 작은 일반식 (Ⅳ)의 부분입체이성체를 침전시키고 여과하여 분리한 후, 가용성이 보다 큰 일반식 (Ⅳ)의 부분입체이성체를 여액으로부터 침전시키며(이때, 연속적인 부분 단계에서 산 성분 HY는 동일하거나 상이할 수 있고, 상이한 산 성분 HY의 첨가 순서에는 제한이 없다), 수득된 염을 결정화에 의해 추가로 정제함을 임의로 포함하여, 일반식 (Ⅰ) 또는 일반식 (ⅠⅠ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
HX는 단일염기 또는 다염기이고,
X는 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 음이온이다.

Description

1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 3-세펨-4-카복실레이트의 부분입체이성체 및 이의 제조방법
본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸(6R, 7R)-7-［2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도］-3-(메톡시메틸)-3-세펨-4-카복실레이트의 장내(腸內) 흡수가능한 부분입체이성체(diastereomer) 및 생리학적으로 허용되는 이의 염과 이들의 제조방법에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,486,425호에는, (6R,7R)-7-［2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도］-3-(메톡시메틸)-3-세펨-4-카복실산의 에스테르가 기재되어 있다. 이들 중에서, 일반식 (Ⅰ)의 에스테르는 다양한 동물 종 및 사람에게서 용이하게 장내로 흡수되고, 흡수 후 신체의 내인성 효소에 의해 신속하고도 완전히 분해되어 유리 카복실 그룹을 갖는 항생제로서의 활성을 갖는 세팔로스포린을 제공하기 때문에 특히 관심의 대상이 된다. 당해 화합물은 세프포독심프록세틸［cefpodoxime proxetil, drugs of the Future 14, 73 (1989)］이란 명칭으로 공지되어 있다.
일반식 (Ⅰ)의 에스테르는 각각의 경우 세펨 구조의 6번 위치 및 7번 위치에(R) 배위(configuration)로서 2개의 비대칭 탄소원자를 갖고, 에틸옥시 에스테르 그룹 -O-CH(CH3)-O-의 1번 위치에 비대칭 탄소원자를 갖는다. 미합중국 특허 제4,486,425호에 기재된 화합물은 1-에틸옥시 에스테르 그룹-O-CH(CH3)-O-의 비대칭 탄소원자에 대한 부분입체이성체들의 혼합물로서 존재한다. 부분입체이성체들의 비교할 만한 혼합물은 또한, 예를 들면, 세포티암 헥세틸［cefotiam hexetil, Drugs of the Future 13, 230 (1988)］, 세푸록심 악세틸［cefuroxime axetil, Drugs of the Future 10, 112 (1985)］, 박세푸조남［baccefuzonam, N.A. Kuck et al., Proc.14th Int. Congr. Chemother. 2, 1137(1985)］ 및 BMY28271［The Journal of Antibiotics 43, 1564 (1990)］의 경우에 존재한다.
이러한 유형의 세펨 전구 약물 에스테르(cephem prodrug ester)의 장내 흡수 기작에 대한 현재까지의 실험 결과에 따르면, 에틸 에스테르 그룹 -O-CH(CH3)-O-의 1번 위치에서의 배위는 장내 흡수 수준에 대해 아무런 작용도 하지 않는다. 예를 들면, 세포티암 헥세틸의 부분입체이성체에서 이를 실험적으로 보여낼 수 있었다. ［참조; T. Nishimura et al., The Journal of Antibiotics 40, 81-90 (1987)］.
세포티암 헥세틸의 경우, 2개의 부부입체이성체가 크로마토그래피로 분리된다. 그러나, 2개의 부분입체이성체의 물리적 특성이, 예를 들면 세프포독심 프록세틸의 경우에는 크로마토그래피상으로는 너무 유사하여 분리할 수 없기 때문에, 이와 같은 경로는 손실이 커서 일반적으로 실시불가능하다. 또한, 이러한 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물은 모두 컬럼 크로마토그래피 상태하에서는 불안정하다.
따라서, 세프포독심 프록세틸의 2개의 부분입체이성체 각각은 현재까지는 분리되어 있지 않은 것으로 알려져 있다. 또한, 세프포독심 프록세틸과 같이, 1-에틸옥시 에스테르 라디칼 -O-CH(CH3)-O-로부터 유도되는 세팔로스포린 에스테르 전구 약물의 2개의 부분입체이성체를 제조하기 위한 제조적 방법에 대해서도 구체적으로 기술된 바 없다.
따라서, 놀랍게도, 일반식 (Ⅰ)의 각각의 부분입체이성체가 장내 흡수에 있어 현저한 차이점을 나타내어, 보다 흡수성이 큰 세프포독심 프록세틸의 부분입체이성체가 세프포독심 프록세틸의 부분입체이성체 혼합물보다 높은 생물학적 유용성(bioavailability)을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 그룹 =N-OCH3가 syn 위치에 존재하는 일반식 (Ⅰ)의 부분입체 이성체적으로 순수한 화합물에 관한 것이다. 2개의 부분입체이성체중에서, 보다 더 큰 극성을 가지고 생물학적 유용성이 더 큰 부분입체이성체가 바람직하다.
또한, 본 발명은 일반식 (ⅠⅠ)의 부분입체이성체적으로 순수한 염에 관한 것이다.
상기식에서,
HX는 단일염기 산(monobasic acid) 또는 다염기 산(polybasic acid)이고, X는 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 음이온이다.
무기산으로서의 HX는, 예를 들면 화학양론적 양의 HCI, HBr, HI, HBF4, HNO3, HCIO4, H2SO4또는 H3PO4이다. 유기산으로서의 HX는 지방족 또는 방향족 설폰산이다. 무기산인 HCI, HBr 및 H2SO4와 유기산인 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 4-에틸벤젠설폰산이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 일반식 (ＩＩＩ)또는 일반식 (Ⅳ)의 중간체를 부분입체 이성체적으로 순수한 형태로 제조한 후, 이를 일반식 (Ⅰ) 또는 일반식 (ⅠⅠ)의 순수한 부분입체이성체로 전환시킴을 포함하여, 일반식(Ⅰ)의 부분입체이성체적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이와같이 수득된 일반식 (Ⅰ)의 순수한 부분입체이성체를, 예를 들면, 유사한 화합물에 대해 기술된 바와 같은 공지된 방법에 의해 일반식(ⅠⅠ)의 염으로 전환시킨다.
일반식 (ⅠⅠⅠ) 또는 이의 일반식 (Ⅳ)의 염을, 예를 들면 일본국 특허원 제60,004,190호에 기재된 그자체로 공지된 방법에 의해 부분입체이성체 혼합물로서 제조한다.
부분입체이성체는 일반식 (Ⅳ)의 염을 분별 결정화시켜 분리할 수 있다. 일반식 (Ⅳ)에서, HY는 단일염기산 또는 다염기산이고, 여기서 Y는 무기 음이온 또는 유기 음이온일 수 있다.
무기산으로서의 HY는, 예를 들면 HCI, HBr, HI, HF, HNO3, HCIO4, HSCN, H2SO4또는 H3PO4이다. 유기산으로서의 HY는 지방족 또는 방향족 설폰산, 카복실산 또는 인산이다. 따라서, 예를 들면, 다음과 같은 유기산을 사용할 수 있다: 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-에틸벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 2-메시틸렌설폰산, 4-바이페닐설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 도데실설폰산, 캄포르설폰산 및 옥살산.
다음은 바람직한 산 성분으로서 간주되어야 한다: HCI, HBr, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-에틸벤젠설폰산 및 4-바이페닐설폰산.
일반식 (Ⅳ)의 염은 일반식 (ⅠⅠⅠ)의 부분입체이성체 혼합물의 용액 및 산성분 HY의 용액을 혼합하여 제조한다. 사용되는 유기 용매는, 예를 들면 에스테르, 에테르, 알콜, 케톤, 니트릴, 염소화 탄화수소 및 탄화수소와 이들의 혼합물일 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 3차 부탄올, 디이소프로필 에테르, 아세톤, 아세토니트릴 및 디클로로메탄과 이들의 혼합물이다.
무기산을 위한 용매로서, 유기 용매가 물과 혼화성인 경우 물을 추가로 사용할 수 있다. 유기 용매중의 HCI 및 HBr의 용액은, 예를 들면, 염화수소 또는 브롬화수소 기체중에 통과시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 유기 용매중의 HCI 및 HBr의 용액은 아세틸 할라이드, 인 할라이드 및 인 옥시할라이드 및 알콜로부터 제조할 수 있다(할로겐: CI,Br).
부분입체이성체를 분리하기 위해 중요한 인자는 산 성분에 대한 일반식(ⅠⅠⅠ)의 염기의 비율이다. 일반식 (ⅠⅠⅠ)의 부분입체이성체 혼합물 1 당량에 대해 0.2 내지 2.0, 바람직하게는 0.4 내지 1.5 당량의 산 성분을 사용하여야 한다.
본 방법에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 순수한 부분입체이성체의 침전은 2개의 연속적인 부분 단계로 수행한다. 따라서, 예를 들면, 일반식 (ⅠⅠⅠ)의 부분입체이성체 혼합물 용액과 산 성분 HY의 용액을 함께 혼합하여, 먼저 일반식 (Ⅳ)의 보다 덜 용해되는 부분입체이성체를 침전시켜 여과에 의해 분리한 후, 보다 용이하게 용해되는 일반식 (Ⅳ)의 부분입체이성체를 여과 용액으로부터 침전시킨다. 연속적인 부분 단계에서, 산 성분 HY는 동일하거나 상이할 수 있고, 상이한 산 성분 HY를 첨가하는 순서에는 제한이 없다. 따라서, 예를 들면, 일반식 (Ⅳ)의 극성이 보다 큰 부분입체이성체 또는 일반식(Ⅳ)의 극성이 보다 작은 부분입체이성체를 산 성분 HY를 적합하게 선택함으로써 가용성이 보다 작은 염으로서 먼저 침전시킬 수 있다.
산 성분의 선택을 통해, 순수한 형태의 일반식 (Ⅳ)의 부분입체이성체 2개를 수득할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 염화수소 또는 브롬화수소를 사용하는 경우에는 극성이 보다 큰 부분입체이성체를 먼저 수득하고; 벤젠설폰산, 4-에틸벤젠설폰산, 바이페닐 설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하는 경우에는 극성이 보다 작은 부분입체이성체를 수득하는 것이 바람직하다.
필요한 경우, 여과한 후 수득한 염을 결정화하여 추가로 정제한다. 이를 수 행하기 위하여, 상기한 용매 및 이들의 혼합물을 사용한다. 가장 적합한 용매는 사용되는 산 성분에 따라 선택한다. 따라서, 예를 들면, p-톨루엔설폰산 염 및 염화수소에 있어서, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 및 디클로로메탄이 특히 적합하다.
산 성분을 약 -10 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 30℃에서 첨가한다. 산 성분 및 용매에 따라, 혼합물은 추가로 교반하고 약 10시간 이하의 시간 동안 침전을 완결한다. 필요한 경우, 이 혼합물은 실온 내지 약 -78℃의 온도로 냉각하여 침전을 완결시켜야 한다.
다른 방법으로는, 일반식 (ⅠⅠⅠ)의 부분입체이성체 혼합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물로부터 출발하여 수득할 수도 있다.
여기서, 그룹 R1은 펩타이드 화학분야에 있어 통상적인 아미노 보호 그룹, 예를 들면, 포르밀 그룹, 3차 부톡시카보닐 그룹, 클로로아세틸 그룹, 페녹시아세틸 그룹, 페닐아세틸 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 4-니트로벤질옥시카보닐 그룹이다.
보호 그룹은 그자체로 공지된 방법으로 제거한다. 따라서, 포르밀 그룹 및 3차 부톡시카보닐 그룹은, 예를 들면 산을 사용하여 제거한다. 페녹시아세틸 그룹 및 페닐아세틸 그룹은, 예를 들면, 오염화인을 사용하거나 페니실린 아실라제를 사용하는 효소적 방법으로 제거할 수 있다. 알릴옥시카보닐 그룹인 경우, Pd［P(C6H5)3］을 사용하여 제거공정을 수행할 수 있다. 벤질옥시카보닐 그룹 및 4-니트로벤질옥시카보닐 그룹은 가수소분해시켜제거할 수 있다.
페녹시아세틸 그룹 또는 페닐아세틸 그룹을 오염화인으로 제거하는 경우, 염화수소를 첨가하지 않고도 보다 극성인 부분입체이성체를 하이드로클로라이드로서 수득한다. 염화수소를 서서히 방출하는, 제거되지 않은 인산 에스테르 클로라이드는 하고, 후처리시 염화수소의 공급원으로서 작용하게 된다.
일반식 (Ⅴ)의 화합물로부터 출발하여, 부분입체이성체적으로 순수한 일반식(ⅠⅠⅠ) 또는 일반식 (Ⅳ)의 화합물은, 먼저 부분입체이성체를 분리하고, 보호 그룹을 제거한 후 임의로 과량의 산 성분 HY와 함께 일반식 (Ⅳ)의 부분입체이성체 혼합물을 침전시켜 수득할 수 있다. 일반식 (Ⅴ)의 부분입체이성체는 결정화 또는 크로마토그래피 방법을 통해 분리할 수 있는데, 정확한 조건은 보호 그룹 R1에 좌우된다. 예를 들면, R1이 페녹시아세틸 그룹인 경우, 부분입체이성체를 유기 용매 혼합물을 사용하여 실리카 겔 위에서 크로마토그래피함으로써 분리할 수 있다.
일반식 (Ⅳ)의 부분입체이성체적으로 순수한 염으로부터 출발하여, 일반식(ⅠⅠⅠ)의 부분입체 이성체적으로 순수한 염기를 공지된 방법으로 제조하고 이들을, 예를 들면, 일본국 특허원 제60,004,189호의 부분입체이성체 혼합물에 대해 기술한 바와 같이 일반식 (Ⅰ)의 순수한 부분입체이성체로 전환시킨다.
이를 위하여, 일반식(ⅠⅠⅠ)의 부분입체이성체적으로 순수한 화합물을, 예를 들면, 일반식 (Ⅵ)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
상기식에서,
R1은 수소이거나 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물에서 기술한 바와 같고,
Z는 β-락탐 화학분야에 있어서 통상적인 활성화 그룹, 예를 들면, 클로라이드, p-톨루엔설포닐, 1-벤조트리아졸릴옥시 또는 머캅토벤조티아졸릴이다.
본 발명의 예기치 못한 잇점은 표 1에 제시된 바와 같이, 일반식 (Ⅰ)의 보다 극성이 큰 부분입체이성체의 장내 흡수의 증가에 있다.
[표 1]
표 1은 부분입체이성체성 전구 약물 에스테르의 경구 투여 후(투여량 : 생물학적 활성 물질을 기준으로 하여, 10mg/kg), 개의 뇨에서의 (6R,7R)-7-［2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)-아세트아미도］-3-(메톡시메틸)-3-세펨-4-카복실산의 회수율(0 내지 24시간)을 나타낸다.
본 발명에 따르는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은, 예를 들면, 캡슐제, 정제, 산제, 시럽제 또는 현탁제와 같은 통상의 약제학적 제제의 형태로 경구 투여한다. 용량은 환자의 연령, 증상 및 체중과 투여기간에 의존한다. 그러나, 용량은 통상적으로 1일 약 0.2 내지 5g, 바람직하게는 약 0.5 내지 3g이다. 화합물을 분할 용량으로, 예를 들면 1일 2 내지 4회 투여하는 것이 바람직한데, 각각의 용량에 있어, 예를 들면, 활성 물질 50 내지 500mg을 함유할 수 있다.
경구 제형은 통상의 부형제 및/또는 희석제를 함유할 수 있다. 따라서, 캡슐제 또는 정제 결합제(예를 들면, 젤라틴, 솔비톨, 폴리비닐피롤리돈 또는 카복시메틸셀룰로오즈), 희석제(예를 들면, 락토오스, 당, 전분, 인산칼슘 또는 폴리에틸렌 글리콜), 윤활제(예를 들면, 활석 또는 스테아르산 마그네슘)를 함유할 수 있다. 액체 제형의 경우, 예를 들면, 수성 또는 오일성 현탁제, 시럽제 또는 유사한 공지된 제형이 적합하다.
본 발명에 따라 제조할 수 있는 일반식 (Ⅰ) 및 일반식 (ⅠⅠ)의 부분입체이성체적으로 순수한 화합물의 실시 양태가 본 발명을 좀더 설명하기 위하여 하기에 기술되어 있으나, 이는 본 발명을 제한하지 않는다.
[실시예 1]
[1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸(6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트 (부분입체이성체 혼합물)]
(6R, 7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 1.22g(5mmol)을 아르곤 대기하에 디클로로메탄 15ml중에서 현탁시킨 후, 이 용액에 DBU 0.75ml(5mmol)를 첨가한다. 0℃에서, 1-요오도에틸-이소프로필카보네이트［참조: The Journal of Antibiotics 40, 370 (1987)］1.43g(5.5mmol)을 가하고, 0℃에서 40분간 및 20℃에서 30분간 추가로 교반한 후, 후처리를 위해 에틸 아세테이트 50ml로 희석한다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3및 NaCI 용액으로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 다음, 유기상을 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 5ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 5ml중의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 1.0g(5.3mmol)의 용액을 20℃에서 가한다. 디이소프로필 에테르 10ml을 추가로 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키며 침전된 생성물을 흡인 여과한다.
수득량: 1.93g(이론치의 71%).
1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) : d=1.25 (m, 6H, C(CH3)2; 1.50 (d, 3H, CH-CH3); 2.30(s, 3H, 아릴-CH3); 3.23 (s, 3H, CH2OCH3); 3.70 (2H, m, S-CH2); 4.21 (m, CH2OCH3) 4.81 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5.25 (m, 2H, H-6 및 H-7); 6.81 및 6.85 (2xq, 1H, O-CH(CH3)-O); 7.11 및 7.48 (2xd, 4H, 아릴-H) 9.05 (br s, 2H, NH2).
TLC(톨우엔/에틸 아세테이트 1+1): Rf=0.34 (부분입체이성체 A) 및 0.26 (부분입체이성체 B).
HPLC: C18 누클레오실(Nukleosil) 7μm; 물 (+0.1% NH4OAc) + (메탄올/물 80:20 (+0.1% NH4OAc)) 45:55, 1ml/분=10.8분 (부분입체이성체 A), 9.1분 (부분입체이성체 B).
[실시예 2]
[1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸(6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(부분입체이성체 혼합물)]
실시에 1의 부분입체이성체 혼합물 2.53g(4.6mmol)을 에틸 아세테이트와 5%농도의 NaHCO3수용액의 혼합물에 용해시키고, 5분 동안 교반한다. 상을 분리하고 유기 상을 포화 NaCId 수용액으로 세척한 후, MgSO4를 사용하여 건조시키고나서, 진공하에서 농축시킨다.
수득량 : 1.74g (이론치의 100%).
[실시예 3]
I) 1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R, 7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실렐이트 p-톨루엔설포네이트(부분입체이성체 A)
실시예 2의 부분입체이성체 혼합물 1.74g(4.63mmol)을 에틸 아세테이트 4ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 3mℓ중의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.44g(2.32mmol)의 용액을 가한다. 디이소프로필 에테르 3ml를 추가로 첨가하고, 침전된 생성물을 흡인여과한다. 여과 용액을 실시예 3(II)에 기술하는 바와 같이 재사용한다.
수득량:부분입체이성체 A(p-톨루엔설포네이트) 0.904g(이론체의 36%)
1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) : d=1.25 (m, 6H, C(CH3)2) 1.50 (d, 3H, CH-CH3); 2.30(s, 3H, 아릴-CH3); 3.23 (s, 3H, CH2OCH3); 3.69 (2H, ABq, S-CH2); 4.21 (m, CH2OCH3); 4.79 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5.25 (m, 2H, H-6 및 H-7); 6.81 (q, 1H, O-CH(CH3)-O); 7.11 및 7.48 (2xd, 4H, 아릴-H) 8.9 (brs, 2H, NH2).
TLC(톨루엔/에틸 아세테이트 1+1): Rf=0.34.
HPLC: C18 뉴클레오실 7μm; 물 (+0.1% NH4OAc) + (메탄올/물 80:20 (+0.1% NH4OAc)) 45:55, 1ml/분=10.8분 (부분입체이성체 A).
ⅠⅠ) 1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R,7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트 (부분입체이성체 B)
실시예 3(Ⅰ)에서 수득한 여과 용액을 에틸 아세테이트 3ml중의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.44g(2.32mmol)의 용액으로 처리하고 침전된 생성물을 흡인 여과한다.
수득량: 부분입체이성체 B(p-톨루엔설포네이트) 0.534g (이론치의 21%).
1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) : d=1.25 (m, 6H, C(CH3)2); 1.50 (d, 3H, CH-CH3); 2.30(s, 3H, 아릴-CH3); 3.23 (s, 3H, CH2OCH3); 3.69 (2H, m, S-CH2); 4.21 (m, CH2OCH3); 4.79 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5.25 (m, 2H, H-6 및 H-7); 6.84 (q, 1H, O-CH(CH3)-O); 7.11 및 7.48 (2xd, 4H, 아릴-H); 8.9 (br s, 2H, NH2).
TLC(톨루엔/에틸 아세테이트 1+1): Rf=0.26.
HPLC: C18 누클레오실 7μm; 물 (+0.1% NH4OAc) + (메탄올/물 80:20 (+0.1% NH4OAc)) 45:55, 1ml/분=9.1분 (부분입체이성체 B).
[실시예 4]
Ⅰ) 1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R, 7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실렐이트 하이드로클로라이드 (부분입체이성체 B)
실시예 2의 부분입체이성체 혼합물 1.71g(4.57mmol)을 에틸 아세테이트 4ml에 용해시키고, 2.45M 이소프로판올 염산 0.914ml(2.28mmol)를 가한다. 수득한 침전물을 흡인 여과한 후, 여과 용액을 실시예 4(ⅠⅠ)에 기술한 바와 같이 재사용한다.
수득량 : 부분입체이성체 B(하이드로클로라이드) 0.628g (이론치의 41%).
1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) : d=1.25 (m, 6H, C(CH3)2; 1.48 (d, 3H, CH-CH3); 3.23(s, 3H, CN2O-CH3); 3.68 (2H, m, S-CH2); 4.21 (m, CH2OCH3) 4.81 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5.21 (q, 2H, H-6 및 H-7); 6.85 (q, 1H, O-CH(CH3)-O); 9.2 (br s, 2H, NH2).
TLC(톨루엔/에틸 아세테이트 1+1): Rf=0.26.
HPLC: C18 누클레오실 7μm; 물 (+0.1% NH4OAc) + (메탄올/물 80:20 (+0.1% NH4OAc)) 45:55, 1ml/분=9.1분 (부분입체이성체 B).
ⅠⅠ) 1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R, 7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 p-톨루엔설포네이트 (부분입체이성체 A)
실시예 4(Ⅰ)로부터 수득한 여과 용액을 에틸 아세테이트 3ml중의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.573g(3.0mmol)의 용액으로 처리하고나서, 침전 생성물을 흡인 여과한다.
수득량: 부분입체이성체 A(p-톨루엔설포네이트) 0.808g (이론치의 38%), 실시예 3(Ⅰ)의 생성물과 동일.
[실시예 5]
[1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R, 7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(부분입체이성체 A)]
실시예 4(ⅠⅠ)로부터의 부분입체이성체 A 4.83g(8.8mmol)을 NaHCO30.96g(11.45mmol)을 사용하여 에틸 아세테이트 80ml와 물 153ml와의 혼합물에 용해시키고 5분간 교반한다. 상을 분리하고나서, 유기 상을 NaCl 포화수용액으로 세척한 후, MgSO4를 사용하여 건조시키고나서 진공하에 농축시킨다.
수득량: 3.29g(이론치의 100%).
[실시예 6]
[1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R, 7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(부분입체이성체 B)]
실시예 4(Ⅰ)로부터의 부분입체이성체 B 4.99g(12.0mmol)을 NaHCO31.36g(16.28mmol)을 사용하여 에틸 아세테이트 110ml와 물 219ml와의 혼합물에 용해시키고나서, 5분간 교반한다. 상을 분리한 후, 유기 상을 NaCl 포화수용액으로 세척하고나서, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후 진공하에 농축시킨다.
수득량 : 4.49g(이론치의 100%).
[실시예 7]
[1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R, 7R)-7-［2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도］-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(부분입체이성체 A)]
실시예 5로부터의 부분입체이성체 A 3.29g(8.8mmol)을 아르곤 대기하에 무수디클로로메탄 22ml에 용해시키고, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)머캅토벤조티아졸릴 아세테이트 3.19g(9.11mmol)을 가한다. 현탁액을 20℃에서로 1시간동안 추가로 교반한 후, 에틸 아세테이트 200ml로 희석하고나서 물로 2회 추출한 후, 추출물을 MgSO4로 건조시키고나서, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트)함으로써 정제한다.
수득량: 부분입체이성체 A 1.1g(이론치의 22%)
1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) : d=1.23 (dd, 6H, C(CH3)2) 1.49 (d, 3H, CH-CH3); 3.21(s, 3H, CH2OCH3); 3.48 (2H, ABq, S-CH2); 3.83 (s, 3H, N-OCH3); 4.14(s, CH2OCH3); 4.80 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5.21 (dd, 1H, H-6); 5.82 (dd, 1H, H-7); 6.72 (s, 1H, 티아졸-H); 6.80 (q, 1H, O-CH(CH3)-O); 7.2 (br s, 2H, NH2); 9.59 (d, 1H, CONH).
HPLC: C18 뉴클레오실 7μm; 물 + 1.2-디메톡시에탄(+EDTA 10mg/1, +0.2% N-메틸모르폴린, +HClO4, pH 3.34) 68:32, 1.5ml/분; 12.6분 (부분입체이성체 A).
[실시예 8]
[1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R, 7R)-7-［2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도］-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(부분입체이성체 B)]
실시예 6으로부터의 부분입체이성체 B 4.49g(12.0mmol)을 아르곤 대기하에 무수 디클로로메탄 30ml에 용해시키고, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)머캅토벤조티아졸릴 아세테이트 4.39g(12.42mmol)을 가한다. 현탁액을 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 200ml로 희석한 후 물로 2회 추출하고나서, 추출물을 MgSO4를 사용하여 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.(SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트).
수득량: 부분입체이성체 B 4.6g(이론치의 69%)
1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) : d=1.25 (dd, 6H, C(CH3)2) 1.50 (d, 3H, CH-CH3); 3.21(s, 3H, CH2OCH3); 3.53 (2H, ABq, S-CH2); 3.85 (s, 3H, N-OCH3); 4.14(s, CH2OCH3); 4.81 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5.19 (dd, 1H, H-6); 5.81 (s, 1H, H-7); 6.72 (s, 1H, 티아졸-H); 6.83 (q, 1H, O-CH(CH3)-O); 7.2 (br s, 2H, NH2); 9.59 (d, 1H, CONH).
HPLC: C18 뉴클레오실 7μm; 물 + 1.2-디메톡시에탄(+EDTA 10mg/1, +0.2% N-메틸모르폴린, +HClO4, pH 3.34) 68:32, 1.5ml/분; 9.7분 (부분입체이성체 B).
[실시예 9]
[1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R, 7R)-7-［2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (부분입체이성체 혼합물, 세프포독심 프록세틸)]
아르곤 대기하에서, (6R, 7R)-7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 4.26g(17.5mmol)을 디클로로메탄 40ml중에 현탁시킨 후, 이 용액에 DBU 2.65g(17.5mmol)을 첨가한다. 0℃에서, 1-요오도에틸-이소프로필카보네이트 4.96(19.2mmol)[The Journal of Antibiotics 40, 370 (1987)]을 가하고, 혼합물을 0℃에서 60분 및 20℃에서 20분 동안 추가로 교반한다. 이후에, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시이미노)머캅토벤조티아졸릴 아세테이트 6.4g(18.3mmol)을 가한다. 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 추가로 교반한 후, 에틸 아세테이트 200ml로 희석하고 물로 2회 추출하며, 이 추출물을 MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제한다(SiO2, 톨루엔/에틸 아세테이트).
수득량: 부분입체이성체 혼합물 A+B 3.42g(이론치의 35%).
1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) : d=1.25 (dd, 6H, C(CH3)2) 1.49 (d, 3H, CH-CH3); 3.21(s, 3H, CH2OCH3); 3.54 (2H, ABq, S-CH2); 3.85 (s, 3H, N-OCH3); 4.14(s, CH2OCH3); 4.8 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5.21 (m, 1H, H-6); 5.82 (m, 1H, H-7); 6.72 (s, 1H, 티아졸-H); 6.80 및 6.83 (2xq, 1H, O-CH(CH3)-O); 7.2 (br s, 2H, NH2); 9.6 (m, 1H, CONH).
HPLC: C18 뉴클레오실 7μm; 물 + 1.2-디메톡시에탄(+EDTA 10mg/1, +0.2% N-메틸모르폴린, +HClO4, pH 3.34) 68:32; 1.5ml/분; 12.6분 (부분입체이성체 A), 9.7분(부분입체이성체 B).

Claims (7)

  1. 일반식 (Ⅰ)의 1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(메톡시메틸)-3-세펨-4-카복실레이트의 부분입체이성체중에서 극성이 보다 큰 부분입체이성체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  2. 극성이 보다 큰 부분입체이성체인 일반식 (ⅠⅠ)의 화합물의 부분입체이성체적으로 순수한 염.
    상기식에서, HZ는 단일염기 산 또는 다염기 산이고, X는 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 음이온이다.
  3. 제2항에 있어서, HX가 HCl, HBr, H2SO4, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 4-에틸벤젠설폰산인 일반식 (ⅠⅠ)의 화합물의 부분입체이성체적으로 순수한 염.
  4. 일반식 (ⅠⅠⅠ) 또는 일반식 (Ⅳ)의 중간체를 부분입체이성체적으로 순수한 형태로 제조하고, 이를 일반식(Ⅰ)의 순수한 부분입체이성체로 전환시킴을 포함하여, 일반식 (Ⅰ)의 부분입체이성체적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, HY는 단일염기 산 또는 다염기 산이고, Y는 무기 또는 유기 음이온이다.
  5. 제4항에 있어서, 일반식 (ⅠⅠⅠ)의 부분입체이성체 혼합물 용액 1당량을 산 성분 HY의 용액 0.2 내지 2당량과 혼합하는데 있어서, 먼저 가용성이 보다 작은 일반식 (Ⅳ)의 부분입체이성체를 침전시키고 여과하여 분리한 후, 가용성이 보다 큰 일반식 (Ⅳ)의 부분입체이성체를 여액으로부터 침전시키며(이때, 연속적인 부분 단계에서 산 성분 HY는 동일하거나 상이할 수 있고, 상이한 산 성분 HY의 첨가 순서에는 제한이 없다), 수득된 염을 결정화에 의해 추가로 정제함을 임의로 포함하여, 일반식 (Ⅰ)의 부분입체이성체적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법.
  6. 일반식 (ⅠⅠⅠ) 또는 일반식 (Ⅳ)의 중간체를 부분입체이성체적으로 순수한 형태로 제조하고, 이를 일반식 (ⅠⅠ)의 순수한 부분입체이성체로 전환시킴을 포함하여, 일반식 (ⅠⅠ)의 화합물의 부분입체이성체적으로 순수한 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, HX 및 HY는 각각 단일염기 산 또는 다염기 산이고, X는 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 음이온이며, Y는 무기 또는 유기 음이온이다.
  7. 제6항에 있어서, 일반식(ⅠⅠⅠ)의 부분입체이성체 혼합물 용액 1당량을 산 성분 HY의 용액 0.2 내지 2당량과 혼합하는데 있어서, 먼저 가용성이 보다작은 일반식 (Ⅳ)의 부분입체이성체를 침전시키고 여과하여 분리한 후, 가용성이 보다 큰 일반식(Ⅳ)의 부분입체이성체를 여액으로부터 침전시키며(이때, 연속적인 부분 단계에서 산 성분 HY는 동일하거나 상이할 수 있고, 상이한 산 성분 HY의 첨가 순서에는 제한이 없다), 수득된 염을 결정화에 의해 추가로 정제함을 임의로 포함하여, 일반식 (ⅠⅠ)의 부분입체이성체적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법.
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