CN1070405A - 3-头孢烯-4-碳酸-1-(异丙氧基羰基氧)乙酯的非对映体及其制法 - Google Patents

3-头孢烯-4-碳酸-1-(异丙氧基羰基氧)乙酯的非对映体及其制法 Download PDF

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Abstract

公开了式1的(6R，7R)-7-[2-氨基噻唑-4-基) -2-(Z)-(甲氧亚氯基)乙酰氨基]-3-(甲氧甲 基)-3-头孢烯-4-碳酸-1-(异丙氧基羰基氧)乙酯 的肠道可以吸收的非对映体及其生理上无毒盐，和通 式II化合物的纯非对映体盐，以及式I或式II的化合 物的制法。

Description

本发明的对象是式Ⅰ的（6R，7R）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2（Z）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-碳酸-1-（异丙氧基羰基氧）乙酯的肠道可以吸收的非对映体和它们生理上无毒盐及其制法。
Figure 921104936_IMG5
在美国专利号4，486，425中描写了（6R，7R）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2（Z）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-碳酸的酯。其中对于式Ⅰ的酯特别感兴趣，因为它在不同动物种类和人的肠道可以很好的吸收，并且吸收后通过体内的酶迅速和完全分解为有抗菌活性的含有自由羰基的头孢菌素。该化合物命名为Cefpodoxim  Proxetil（Drugs  of  the  Future  14，73（1989）已为人知。
式Ⅰ的酯总是有两个（R）-构型的不对称碳原子在头孢烯骨架的6-和7-位置上和一个不对称碳原子在乙氧酯基-O-CH（CH3）-O-1-位置上。美国专利号4，486，425所描述的化合物是以1-乙氧酯基-O-CH（CH3）-O-的不对称碳原子的非对映体的混合物形式存在。可以对比的非对映体的混合物还存在于头孢氨噻唑-Hexetil（Cefotiam-Hexetil）（Drugs of the Future 13，230（1988），头孢氨呋肟-Axetil（Drugs of the Future 10，112（1985）），Baccefuzonam（N.A.Kuck et al，Proc.14 Int Congr，Chemother.2，1137（1985））和BMY28271（The Journal Of Antibiotics 43，1564（1990））。
根据到目前为止的对于这种头孢烯-药物前质酯的肠道吸收机制的试验表明，在乙氧酯基-O-CH（CH3）-O- 1位置上的构型对于肠道吸收性能没有影响。这一点比如说对于头孢氨噻唑-Hexetil（Cefotiam-Hexetil）可以从实验上得到证实（T.Nishi-mura et al.，The Journal of Antibiotics 40，81-90（1987））。
在头孢氨噻唑-Hexetil的情况下，二个非对映体用色谱法分开。但是这种途径损失严重并且一般行不通，因为例如在Cefpodoxim  Proxetil中两个非对映体的物理性质太近似，不可能用色谱仪分离。另外两种非对映体或者对映体混合物在柱色谱法条件下容易分解。
因此直到现在对于Cefpodoxim  Proxetil的两个分开的非对映体没有报导说明。也没有用于头孢菌素酯药物前质的两个非对映体的配制方法公布，如Cefpodoxim Proxetil由1-乙氧酯基-O-CH（CH3）-O-衍生的那样。
令人惊奇的是，式Ⅰ中分开的非对映体在肠道吸收上表现出明显的区别，因此这种更好吸收的非对映体较之非对映体混合物Cefpodoxim  Proxetil显示出更高的生物可利用性。
因此本发明的对象是式Ⅰ的纯非对映体化合物，在其中＝N-OCH3基位于顺位。优先选择的是两个非对映体的极性化合物，这种化合物具有较高的生物可利用性。
本发明的对象还有通式Ⅱ的纯非对映体盐：
Figure 921104936_IMG6
其中HX是一个一价或多价酸和X可以是一个无机的或者有机的生理上无毒的阴离子。
作为无机酸HX例如化学计量的HCl，HBr，HI，HBF4，HNO3，HClO4，H2SO4或H3PO4，作为有机酸HX是脂肪族的或芳香族的磺酸。无机酸HCl，HBr和H2SO4以及有机酸甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，P-甲苯磺酸和4-乙苯磺酸是特别优先选用的。
此外本发明的对象是关于式Ⅰ的纯非对映体化合物的制法，其特征在于，制备一个以式Ⅲ：
Figure 921104936_IMG7
纯非对映体形式的中间体并将其转变为式Ⅰ或式Ⅱ的纯非对映体。
这样得到的式Ⅰ的纯非对映体根据已知的类似方法转变为式Ⅱ的盐。
式Ⅲ的化合物或者是它的式Ⅳ盐根据已知的方法，例如在专利申请JP60，004，190A中所叙述的方法，以非对映体混合物的形式制备。
非对映体可以通过式Ⅳ的盐的分步结晶分离。在通式Ⅳ中HY是一个一价酸或多价酸，其中Y可以是一个无机的或有机的阴离子。
作为无机酸HY例如是Hcl，HBr，NI，HF，HNO3，HClO4，HSCN，H2SO4或H3PO4。作为有机酸HY是脂肪族的或芳香族的磺酸，碳酸，膦酸。因之举例来说可以置入下列有机酸：苯磺酸，p-甲苯磺酸，4-乙苯磺酸，4-氯苯磺酸，4-溴苯磺酸，2-均三甲苯磺酸，4-联苯磺酸，萘-1，5-二磺酸，甲磺酸，乙磺酸，十二烷基磺酸，樟脑磺酸，草酸。
Hcl，HBr，苯磺酸，p-甲苯磺酸，4-乙苯磺酸和4-联苯磺酸必须视为优先的酸组分。
式Ⅳ的盐的制备是通过一个式Ⅲ的非对映体混合物溶液和一个酸组分HY的溶液反应来实现。酯，醚，醇，酮，腈，氯代烃类，烃类以及它们的混合物可以作为有机溶剂加入。优先选用的溶剂举例来说是苯，甲苯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，甲醇，乙醇，正丙酮，异丙醇，叔丁醇，二异丙醚，丙酮，乙腈和二氧甲烷以及它们的混合物。
此外作为无机酸的溶剂，如果这种有机溶剂与水是可以混合的，还能够加入水。在有机溶剂中Hcl和HBr溶液可以通过导入氯化氢气体或溴化氢气体来产生。有机溶剂中的Hcl和HBr溶液也可以从乙酰卤，卤化磷和卤氧化磷和一种醇产生（卤素＝Cl，Br）。
对于分离非对映体，重要的是式Ⅲ碱与酸组分的配比。对于1当量式Ⅲ的非对映体混合物应当加入0.2-20当量，优先为0.4-1.5当量酸组分。
对于制备方法重要的是，通式Ⅳ纯非对映体的沉淀先后依次分两步进行。如通过式Ⅲ非对映体混合物溶液与酸组分溶液HY结合首先将难溶解的通式Ⅳ的非对映体沉淀出来，通过过滤将其分开，随后从滤液中使易溶的通式Ⅳ的非对映体沉淀。在这种先后依次进行的步骤中酸组分HY可以是相同的或者是不相同的，在此不同酸组分HY加入的次序是随意的。因之举例来说能够通过适当的酸组分HY的选择首先是通式Ⅳ极化的非对映体或者是通式Ⅳ非极化的非对映体作为难溶解的盐沉淀出来。
因此通过对酸组分的选择能够得到式Ⅳ所有两个纯形式的非对映体。例如利用氯化氢或者溴化氢时优先得到的是极化的非对映体，而在应用苯磺酸，4-乙苯磺酸，联苯磺酸，或p-甲苯磺酸优先得到的是较少极化的非对映体。
如果必要的话过滤后所得到的盐可以通过结晶进一步纯化。为此要加入上述的溶剂及其混合物。最佳溶剂的选择取决于所应用的酸组分。因之例如对于p-甲苯磺酸盐和对于氢氯化物来说特别适于采用甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，乙腈，醋酸乙酯，和二氯甲烷。
酸组分的加入是在约-10℃至+50℃，优先的是在+10℃-+30℃。视酸组分和溶剂而定，为了使沉淀完全还要搅拌约达10小时。有时为了沉淀完全必须在室温和约-78℃之间冷却。
另外，也可以从式Ⅴ的化合物得到式Ⅲ的非对映体混合物。
R1基在此代表一个在肽化学中通常的氨保护基，例如甲酰基，叔丁氧羰基，氯乙酰基，苯氧乙酰基，苯乙酰基，烯丙氧羰基，苄氧羰基和4-硝基苄氧羰基。
保护基的解离可以根据已知的方法来实现。例如甲酰基和叔丁氧羰基可以用酸解离。苯氧乙酰基和苯乙酰基可以用五氯化磷或者用青霉素酰基转化酶的酶方法来解离。烯丙氧羰基解离可以用Pd〔p（C6H5）3〕来实现。苄氧羰基和4-硝基苄氧羰基可以通过氢解作用去掉。
甚至在没有氢氯化物加入时，用五氯化磷解离苯氧乙酰基或者苯乙酰基时也得到极化的非对映体氢氯化物。作为氯化氢的来源是在加工时没有去掉的氯化磷酸酯，它缓慢释放出氯化氢。
从式Ⅴ的化合物可以得到式Ⅲ的或者通式Ⅳ的纯非对映体化合物，在这时首先进行非对映体分离，保护基解离和在这种情况下将通式Ⅳ的非对映体混合物用过剩的酸组分HY沉淀。式Ⅴ的非对映体的分离可以通过结晶作用或者色层分离法来实现，在此准确的条件取决于保护基R1。举例来说如R1为苯氧乙酰基，则非对映体可以通过色层分离法在硅胶上用一种有机溶剂混合物而分开。
由式Ⅳ的纯非对映体盐根据已知的方法制备成式Ⅲ的纯非对映体碱并且将其转化成式1的纯非对映体，如同在专利申请JP60，004，189A中对于非对映体混合物所述。
为此式Ⅲ的纯非对映体化合物举例来说可以用一个通式Ⅵ化合物
Figure 921104936_IMG9
转化，式中R1是氢，或者具有上述对于式Ⅴ化合物的定义，和Z是在β-内酰胺化学中一个通常的活化基，例如氯化物，对甲苯磺酰基，1-苯并***氧或巯基苯并噻唑基。
本发明料所未及的，有益的特点在于提高了对于式Ⅰ的极化的非对映体的肠道吸收，如在表Ⅰ中所示。
表1：
非对映体的组成  复现率
非对映体A(实施例7)  25%
非对映体B(实施例8)  45%
表1表示给狗口服非对映体药物前质酯（剂量：10毫克/公斤指生物学上有活性的有效物质）后，（6R，7R）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（甲氧亚氨基）-乙酰氨基〕-3-（甲氧甲基）-3-头孢烯-4-碳酸在犬尿中复现率（0-24小时）。
按本发明通式1的化合物是以通常的药物制剂形式经口服用，例如胶囊，片剂，粉剂，糖浆或者悬浮液。给药剂量取决于年令，症状和病人的体重以及治疗持续的时间。然而一般来说约在每天0.2克和5克之间，更可取的是每天大约在0.5克和3克之间。最好是将化合物以分次剂量给病人服用，例如每天2至4次，在此例如每次剂量可以含有50毫克和500毫克之间的有效物质。
口服制剂可以含有通常的载体物质和/或者稀释剂，因此例如适用于胶囊或片剂的粘合剂，如明胶，山梨醇，聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素，稀释剂如乳糖，糖，淀粉，磷酸钙或聚乙二醇，滑润物质，如滑石或硬脂酸镁。对于液状的配制，如水状的或油状的悬浮液，糖浆或者相似的已知的配制形式是适合的。
用下列可按本发明制备的式1和式Ⅱ的非对映体化合物的实施例对本发明进一步阐明，但不要受其限制。
实验部分
实施例1
（6R，7R）-7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-碳酸-1-（异丙氧基羰基氧）乙酯-p-甲苯磺酸盐（非对映体混合物）
1.22克（5mmol）（6R，7R）-7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯1-4-碳酸在氩气下悬浮于15毫升二氯甲烷中并且通过加入0.75毫升（5mmol）DBU配制成溶液。在0℃下置入1.43克（5.5mmol）1-碘乙氧基（异丙氧羰基）酯（The Journal of Antibiotics 40，370（1987）），尚在0℃下搅拌40分钟和在20℃下搅拌30分钟，并且为了加工用50毫升醋酸乙酯稀释。用NaHCO3和NaCl饱和水溶液洗涤，用MgSO4使之干燥并且将有机相在真空中浓缩。将粗制品收容在5毫升醋酸乙酯中并在20℃加入溶于5毫升醋酸乙酯中的1.0克（5.3mmol）p-甲苯磺酸-一水合物的溶液。还加入10毫升二异丙醚，在0℃冷却并将沉淀出的产物吸干。
产率：1.93克（理论值的71%）
1H NMR（DMSO-d6，270MHz）：d＝1.25（m，6H，C（CH3）2）;1.50（d，3H，CH-CH3）;2.30（s，3H，aryl-CH3）;3.23（s，3H，CH2OCH3）;3.70（2H，m，S-CH2）;4.21（m，CH2OCH3）;4.81（m，1H，O-CH（CH3）2）;5.25（m，2H，H-6 and H-7）;6.81 and 6.85（2xq，1H，O-CH（CH3）-O）;7.11 and 7.48（2xd，4H，aryl-H）9.05（br s，2H，NH2）.
DC（甲苯/醋酸乙酯1+1）：R1＝0.34（非对映体A）和0.26（非对映体B）
HPLC（高压液相色谱）：C18核 7μm;水（+0.1% NH4OAc）+（甲醇-水80∶20（+0.1%NH4OAc））45∶55，1ml/min＝10.8Min（非对映体A），9.1Min（非对映体B）。
实施例2
（6R，7R）-7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-碳酸-1-（异丙氧基羰基氧）乙酯（非对映体混合物）。
将实施例1的非对映体混合物2.53克（4.6mmol）收容在醋酸乙酯和5%的NaHCO3的水溶液混合物中搅拌5分钟，将相分开，用饱和的NaCl水溶液洗有机相，用MgSO4使之干燥和在真空中浓缩。
产率：1.74克（理论值的100%）
实施例3
1）（6R，7R）-7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-碳酸-1-（异丙氧基羰基氧）乙酯-p-甲苯磺酸盐（非对映体A）
将实施例2的非对映体混合物1.74克（4.63mmol）收容在4毫升醋酸乙酯中并加入0.44克（2.32mmol）p-甲苯磺酸-一水合物溶在3毫升醋酸乙酯的溶液，还加入3毫升二异丙醚并吸干沉淀产物。滤液如在实施例3（11）所述继续利用。
产率：0.904克（36%）非对映体A（p-甲苯磺酸盐）
1H NMR（DMSO-d6，270MHz）：d＝1.25（m，6H，C（CH3）2）;1.50（d，3H，CH-CH3）;2.30（s，3H，aryl-CH3）;3.23（s，3H，CH2OCH3）;3.69（2H，ABq，S-CH2）;4.21（m，CH2OCH3）;4.79（m，1H，O-CH（CH3）2）;5.25（m，2H，H-6 and H-7）;6.81（q，1H，O-CH（CH3）-O）;7.11 and 7.48（2xd，4H，aryl-H）;8.9（br s，2H，NH2）.
DC（甲苯/醋酸乙酯1+1）：R1＝0.34，
HPLC（高压液相色谱）C18核7μm;水（+0.1NH4OAc）+（甲醇-水80∶20（+0.1% NH4OAc））45∶55，1ml/min＝10.8min（非对映体A）。
Ⅱ）（6R，7R）-7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-碳酸-1-（异丙氧基羰基氧）乙酯-p-甲苯磺酸盐（非对映体B）
将由实施例3（1）得到的滤液与0.44克（2.32mmol）P-甲苯磺酸-一水合物溶在3毫升醋酸乙酯的溶液相混合，并将沉淀物吸干。
产率：0.534克（21%）非对映体B（p-甲苯磺酸盐）。
1H NMR（DMSO-d6，270MHz）：d＝1.25（m，6H，C（CH3）2）;1.50（d，3H，CH-CH3）;2.30（s，3H，aryl-CH3）;3.23（s，3H，CH2OCH3）;3.69（2H，m，S-CH2）;4.21（m，CH2OCH3）;4.79（m，1H，O-CH（CH3）2）;5.25（m，2H，H-6 and H-7）;6.84（q，1H，O-CH（CH3）-O）;7.11 and 7.48（2xd，4H，aryl-H）;8.9（br s，2H，NH2）.
DC（甲苯/醋酸乙酯1+1）：R1＝0.26
HPLC（高压液相色谱）：C18核7μm;水（+0.1%NH4OAc）+（甲醇-水80∶20（+0.1% NH4OAc））45∶55，1ml/9.1min（非对映体B）。
实施例4
1）（6R，7R）-7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-碳酸-1-（异丙氧基羰基氧）乙酯-氢氯化物（非对映体B）
将由实施例2得到的非对映体混合物1.71克（4.57mmol）收容在4毫升醋酸乙酯中，并加入0.914毫升（2.28mmol）2.45M的异丙醇盐酸。将产生的沉淀物吸干，滤液为实施例4（Ⅱ）所述继续利用。
产率：0.628克（41%）非对映体B（氢氯化物
1H NMR（DMSO-d6，270MHz）：d＝1.25（m，6H，C（CH3）2）;1.48（d，3H，CH-CH3）;3.23（s，3H，CH2OCH3）;3.68（2H，m，S-CH2）;4.21（s，CH2OCH3）;4.81（m，1H，O-CH（CH3）2）;5.21（q，2H，H-6 and H-7）;6.85（q，1H，O-CH（CH3）-O）;9.2（br s，2H，NH2）.
DC（甲苯/醋酸乙酯1+1）：R1＝0.26
HPLC（高压液相色谱）C18核7μm;水（+0.1%NH4OAc）+（甲醇-水80∶20（+0.1%NH4OAc）45∶55，1ml/min＝9.1Min（非对映体B）。
11）（6R，7R）-7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-碳酸-1-（异丙氧基羰基氧）乙酯-p-甲苯磺酸盐（非对映体A）
将由实施例4（1）得到的滤液与0.573克（3.0mmol）p-甲苯磺酸-一水合物溶在3毫升醋酸乙酯中的溶液相混合，并将沉淀物吸干。
产率：0.808克（38%）非对映体A（p-甲苯磺酸盐），与实施例3（1）的产物相同。
实施例5
（6R，7R）-7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-碳酸-1-（异丙氧基羰基氧）乙酯（非对映体A）
将由实施例4（Ⅱ）的非对映体A4.83克（8.8mmol）收容在80毫升醋酸乙酯和153毫升含有0.96克（11.45mmol）NaHCO3水的混合物中并搅拌5分钟。将相分开，用饱和的NaCl水溶液洗有机相，用MgSO4使之干燥和在真空中浓缩。
产率：3.29克（100%）。
实施例6
（6R，7R）-7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-碳酸-1-（异丙氧基羰基氧）乙酯（非对映体B）
将由实施例4（1）的非对映体B4.99克（12.0mmol）收容在110毫升醋酸乙酯和219毫升含有1.36克（16.28mmol）NaHCO3的水混合物中并搅拌5分钟。将相分开，用饱和的NaCl水溶液洗有机相，用MgSO使之干燥和在真空中浓缩。
产率：4.49克（100%）。
实施例7
（6R，7R）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2（Z）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-碳酸-1-（异丙氧基羰基氧）乙酯（非对映体A）
将由实施例5的3.29克（8.8mmol）非对映体A在氩气下溶解在22毫升干燥的二氯甲烷中，并加入3.19克（9.1mmol）2-（2-氨基噻唑-4-基）-2（Z）-（甲氧亚氨基）巯基苯并噻唑醋酸盐。在20℃下搅拌悬浮液1小时，然后用200毫升醋酸乙酯稀释，用水提取2次，用MgSO使之干燥，在真空中除去溶剂，将残留物通过柱色谱仪（SiO，甲苯/醋酸乙酯）纯化。
产率：1.1克（22%）非对映体A。
1H NMR（DMSO-d6，270MHz）：d＝1.23（dd，6H，C（CH3）2）;1.49（d，3H，CH-CH3）;3.21（s，3H，CH2OCH3）;3.48（2H，ABq，S-CH2）;3.83（s，3H，N-OCH3）;4.14（s，CH2OCH3）;4.80（m，1H，O-CH（CH3）2）;5.21（d，1H，H-6）;5.82（dd，1H，H-7）;6.72（s，1H，thiazole-H）;6.80（q，1H，O-CH（CH3）-O）;7.2（br s，2H，NH2）;9.59（d，1H，CONH）.
HPLC（高压液相色谱）C18核，7μm;水+1.2-二甲氧基乙烷（+EDTA  10mg/升，+0.2%n-甲基吗啉，+HClO4，pH3.34）68∶32;1.5ml/min;12.6Min（非对映体A）。
实施例8
（6R，7R）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2（Z）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-碳酸-1-（异丙氧基羰基氧）乙酯（非对映体B）
将由实施例6的非对映体B4.49克（12.0mmol）在氩气下溶解在30毫升干燥二氯甲烷中，并加入4.39克（12.42mmol）2-〔2-氨基噻唑-4-基）-2（Z）-（甲氧亚氨基）巯基苯并噻唑醋酸盐。在20℃下搅拌悬浮液1小时，然后用200毫升醋酸乙酯稀释，用水提取2次，用MgSO使之干燥和在真空中除去溶剂，将残留物通过柱色谱仪（SiO，甲苯/醋酸乙酯）纯化。
产率：4.6克（69%）非对映体B。
1H NMR（DMSO-d6，270MHz）：d＝1.25（dd，6H，C（CH3）2）;1.50（d，3H，CH-CH3）;3.21（s，3H，CH2OCH3）;3.53（2H，ABq，S-CH2）;3.85（s，3H，N-OCH3）;4.14（s，CH2OCH3）;4.81（m，1H，O-CH（CH3）2）;5.19（d，1H，H-6）;5.81（dd，1H，H-7）;6.72（s，1H，thiazole-H）;6.83（q，1H，O-CH（CH3）-O）;7.2（br s，2H，NH2）;9.59（d，1H，CONH）.
HPLC（高压液相色谱）：C18核，7μm;水+1.2-二甲氧基乙烷（+EDTA 10mg/升，+0.2%N-甲基吗啉，+HClO4，pH3.34）68∶32;1.5ml/min;9.7Min.（非对映体B）。
实施例9
（6R，7R）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2（Z）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-碳酸-1-（异丙氧基羰基氧）乙酯（非对映体混合物，Cefpodoxim  Proxetil）
将4.26克（17.5mmol）（6R，7R）-7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-碳酸在氩气下悬浮在二氯甲烷中，并通过加入2.65克（17.5mmol）DBU配制成溶液。在0℃下加入4.96克（19.2mmol）1-碘乙氧基（异丙氧基羰基）酯（The  Journal  of  Antibiotics  40，370（1987）），在0℃搅拌60分钟和在20℃搅拌20分钟。然后加入6.4克（18.3mmol）2-（2-氨基噻唑-4-基）2-（Z）-（甲氧亚氨基）-巯基苯并噻唑醋酸盐。在20℃再搅拌2小时，用200毫升醋酸乙酯稀释，用水提取2次，用MgSO使之干燥和在真空中除去溶剂。将残留物通过柱色谱仪（SiO，甲苯/醋酸乙酯）纯化。
产率：3.42克（35%）非对映体混合物A+B
1H NMR（DMSO-d6，270MHz）：d＝1.25（m，6H，C（CH3）2）;1.49（m，3H，CH-CH3）;3.21（s，3H，CH2OCH3）;3.54（2H，ABq，S-CH2）;3.85（s，3H，N-OCH3）;4.14（s，CH2OCH3）;4.8（m，1H，O-CH（CH3）2）;5.21（m，1H，H-6）;5.82（m，1H，H-7）;6.72（s，1H，thiazole-H）;6.80 and 6.83（2xq，1H，O-（H（CH3）-O）;7.2（br s，2H，NH2）;9.6（m，1H，CONH）.
HPLC（高压液相色谱）：C18核，7μm;水+1.2-二甲氧基乙烷（+EDTA 10mg/升，+0.2%N-甲基吗啉，+HClO4，PH3.34）68∶32;1.5ml/min;12.6Min（非对映体A），9.7Min（非对映体B）。

Claims (4)

1、式1所示(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(甲氧甲基)-3-头孢烯-4-碳酸-1-(异丙氧基羰基氧)乙酯的非对映体
Figure 921104936_IMG1
和式Ⅱ化合物的纯非对映体盐的制法，
Figure 921104936_IMG2
式中HX是一个一价或多价酸和X是一个无机的或者有机的生理上无毒阴离子，其特征在于，制备以式Ⅲ
或者式Ⅳ(式中HY是一个一价或多价酸，其中Y是一个无机的或有机的阴离子)
纯非对映体形式的中间体并将其转化成式1和式Ⅱ的纯非对映体。
2、按权利要求1的式1或式Ⅱ的纯非对映体的化合物制法，其特征在于，在1当量的式Ⅲ的非对映体混合物溶液与0.2-2当量的酸组分HY的溶液结合时，首先是难溶的通式Ⅳ的非对映体沉淀出来，并通过过滤将其分开，随后由滤液沉淀出易溶的通式Ⅳ的非对映体，在此先后依次进行的步骤中酸组分HY可以是相同的或不相同的，并且不同的酸组分HY加入的次序是随意的，以及必要时将所得到的盐通过结晶进一步纯化。
3、按权利要求1或2的式1或式Ⅱ的纯非对映体化合物的制法，其特征在于，HX是Hcl，HBr和H  SO以及是甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸和4-乙基苯磺酸。
4、含有权利要求1至3所述的式Ⅰ或式Ⅱ纯非对映体化合物作为有效成分的抗细菌感染有效药物制剂的制法，其特征在于，将式1或式Ⅱ的纯非对映体化合物与药物上通用的载体物质和/或稀释剂制成一种药物上适合的给药形式。
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