PL152507B1 - Method of obtaining novel derivatives of straight amides - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of straight amides

Info

Publication number
PL152507B1
PL152507B1 PL1988276363A PL27636388A PL152507B1 PL 152507 B1 PL152507 B1 PL 152507B1 PL 1988276363 A PL1988276363 A PL 1988276363A PL 27636388 A PL27636388 A PL 27636388A PL 152507 B1 PL152507 B1 PL 152507B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
pattern
alkyl
group
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1988276363A
Other languages
English (en)
Other versions
PL276363A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL276363A1 publication Critical patent/PL276363A1/xx
Publication of PL152507B1 publication Critical patent/PL152507B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 507 POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 12 12 (P. 276363)
Int. Cl.5 C07K 5/06
Pierwszeństwo: 87 12 15 Stany Zjednoczone Ameryki
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 89 08 07
Opis patentowy opublikowano: 1991 06 28
Twórca wynalazku —
Uprawniony z patentu: Pfizer Inc.,
Nowy York (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych prostych amidów
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych prostych amidów mających zastosowanie jako środki przeciw nadciśnieniu.
Enzym proteolityczny, renina, mająca ciężar cząsteczkowy około 40 000 jest wytwarzana w nerkach i wydzielana przez nie do krwi. Wiadomo, że renina ma zdolność rozszczepiania in vivo występującej naturalnie glikoproteiny osocza, angiotensynogenu. W przypadku ludzkiego angiotensynogenu następuje rozszczepienie wiązania pomiędzy resztami aminokwasowymi leucyną (lOtą) i waliną (litą) na N-terminalnym końcu angiotensynogenu:
Asp- Arg- Val- Tyr- Ile- His- Pro- Phe- His- Leu- Val- Ile- His- Ser- Glu
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Cyrkulujący dekapeptyd N-terminalny (angiotensyna I) tworzący się w wyniku rozszczepiającego działania reniny ulega dalszemu skróceniu do dekapeptydu, znanego jako angiotensyna II. Angiotensyna II, jak wiadomo, jest potencjalną substancją presorową, czyli taką, która jest zdolna do wywołania znacznego wzrostu ciśnienia krwi, a uważa się, że działa przez wywołanie skurczu naczyń krwionośnych i uwolnienie z nadnercza utrzymującego sód hormonu, aldosteronu. Zgodnie z tym układ renina-angiotensynogen uważa się za czynnik sprawczy w pewnych postaciach nadciśnienia i prawokomorowej niewydolności krążeniowej.
Jednym ze sposobów łagodzenia niepomyślnych skutków funkcjonowania układu reninaangiotensynogen jest podawanie substancji zdolnej do inhibitowania rozszczepiającego działania reniny na angiotensynogen. Znane są liczne takie substancje, w tym przeciwciała antyreninowe, pepstatyna i występujące w przyrodzie związki fosfolipidowe. Z europejskiego opublikowanego, zgłoszenia patentowego nr 45 665 znana jest seria pochodnych polipeptydowych inhibitujących reninę o wzorze:
X-Y-Pro-Phe-His-A-B-Z-W w którym X oznacza atom wodoru lub grupę chroniącą grupę aminową, Y może być nieobecne, B oznacza lipofilową resztę aminokwasu, Z oznacza resztę aromatycznego aminokwasu, W oznacza
152 507 grupę hydroksylową a A oznacza inter alia grupę o wzorze 27, w którym każdy R1 i R2 oznacza lipofilowy lub aromatyczny łańcuch boczny. Jak wynika z definicji podanych w tej publikacji zgłoszenia patentowego nr 45 665 nie brano pod uwagę, żeby albo A albo Z mogło oznaczać statynę, albo żeby B mogło oznaczać lizynę.
W europejskim, opublikowanym zgłoszeniu patentowym nr 77 028A opisano serię związków polipeptydowych inhibitujących reninę, mających nieterminalną statynę lub resztę pochodnej statyny. W obrębie tych związków są takie, które mają sekwencję fenyloalanina-histydyna-statyna.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 132 304A opisano stosowanie polipeptydów zawierających statynę jako środków przeciw nadciśnieniu inhibitujących reninę, a w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 114993A opisano polipeptydy zawierające cyklostatynę, użyteczne jako inhibitujące reninę środki przeciw nadciśnieniu.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne prostych amidów, będące inihibitorami reniny i użyteczne jako środki przeciw nadciśnieniu, a określone wzorem 1 lub ich dopuszczalne farmakologiczne sole, w którym to wzorze 1 HET oznacza grupę o wzorze 2, o wzorze 3, o wzorze 4, o wzorze 5, o wzorze 6, o wzorze 7 lub o wzorze 8, w którym to wzorze 8 X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę /C1-C3/ alkilową, /C1-C3/ alkoksylową lub cyjanową, Y oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę /Ci-C3/ alkilową lub /Ci-C3/ alkoksylową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę /C1-C3/ alkilową, a n jest liczbą całkowitą od 0 do 2, natomiast we wzorze 1 R1 oznacza grupę /Ce-Ce/ cykloalkilową lub izopropylową, R2 oznacza grupę /C3-C5/ alkilową, fenylową, metylowinylową, dwumetylowinylową, chlorowcowinylową, hydroksy /C1-C3/ alkilową lub amino /C1-C4/ alkilową, a R3 oznacza grupę /Ci-Ce/ alkilową lub morfolinoetylową.
Korzystną grupę wytwarzanych związków są związki o wzorze 1, w którym HET oznacza grupę o wzorze 9 R1 oznacza grupę cykloheksylową a R3 oznacza grupę metylową. Szczególnie korzystne są te związki, w których X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, n jest 0, a R3 oznacza albo grupę izopropylową albo grupę -C/Cl/ = CH2, a gdy X i Y oznaczają atomy wodoru, R4 oznacza grupę metylową, n jest 0, to R2 oznacza grupę izopropylową.
Drugą korzystną grupą wytwarzanych związków są związki o wzorze 1, w którym HET oznacza grupę o wzorze 10, R1 oznacza grupę cykloheksylową a R3 oznacza grupę metylową. Szczególnie korzystny jest związek, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, n jest 0, a R2 oznacza grupę -CH/OH/CH3.
Trzecią korzystną grupą wytwarzanych związków są związki o wzorze 1, w którym HET oznacza grupę o wzorze 10 R1 oznacza grupę cykloheksylową a R2 oznacza grupę metylowinylową. Szczególnie korzystne są te związki, w których X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, n jest 0, R2 oznacza grupę -CH = CHCH3 a R3 oznacza grupę metylową, a gdy X oznacza atom chloru w pozycji 5, Y oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, n jest 0, R2 oznacza grupę -CH = CHCH3, to R3 oznacza grupę morfolinoetylową.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych prostych amidów o określonym wyżej wzorze 1 lub ich dopuszczalnych farmakologicznie soli według wynalazku polega na poddaniu związku o wzorze 26, w którym HET ma wyżej podane znaczenie a R2 ma wyżej podane znaczenie albo oznacza grupę W-N3/C3-C4/ alkilenową lub grupę N3CH2-, reakcji z aminą o wzorze R3NH2, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, w środowisku niższego alkanolu, w temperaturze pokojowej i ewentualnie otrzymany związek, w którym R2 oznacza grupę <y-N3/C3-C4/ alkilenową lub grupę N3CH2-, redukuje się wodorem w obecności palladu na węglu, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę amino/Ci-C4/ alkilową.
Jak wspomniano wyżej sposobem według wynalazku wytwarza się biologicznie czynne związki o wzorze 1 również w postaci dopuszczalnych farmakologicznie soli. Solami takimi są sole nietoksyczne w ilościach odpowiadających podawanym dawkom. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą zawierać grupy zasadowe, które mogą powodować powstawanie kwasowych soli addycyjnych. Dopuszczalnymi farmakologicznie, kwasowymi solami addycyjnymi są np. sole chlorowodorowe, bromowodorowe, jodowodorowe, siarczanowe, wodorosiarczanowe, fosforanowe, kwaśne fosforanowe, octanowe, mleczanowe, maleinianowe, mezylanowe, furmanowe,
152 5·7 3 cytrynianowe, kwaśne cytrynianowe, winianowe, wodorowinianowe, bursztynianowe, glukonianowe i cukrzanowe.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują aktywność przeciwnadciśnieniową in vivo u ssaków, w tym u ludzi. Przynajmniej znacza część tej aktywności wynika z ich zdolności do inhibitowania rozszczepiania angiotensynogenu przez reninę. Chociaż bez zamiaru ograniczania się do następującego mechanizmu teoretycznego, jest prawdopodobne* że mechanizm zdolności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do inhibitowania reniny polega na ich selektywnym wiązaniu się (w porównaniu z angiotensynogenem) z reniną. Związki te wykazują więc zdolność inhibitowania enzymu, która jest selektywna dla reniny. Zpowodu swych niskich ciężarów cząsteczkowych omawiane związki mają korzystną rozpuszczalność w środowisku wodnym i lepszą wchłanialność, co umożliwia podawanie doustne. Ponadto związki te można syntetyzować na skalę techniczną przy rozsądnych kosztach. Należy dodać, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne w leczeniu prawokomorowej niewydolności krążenia.
Związki o wzorze 1 wytwarza się sposobami znanymi fachowcom. Kwasy heterocykliczne sprzęga się z potrzebnym aminolaktonem, stosując metody sprzęgania dobrze znane w technice do wytwarzania amidów. W tych konkretnych grupach związków korzystne jest stosowanie karbodiimidów i Ν-hydroksybenzotiazolu w celu utworzenia aktywowanych estrów kwasów heterocyklicznych, chociaż można stosować dowolną z wielu znanych grup, o których wiadomo, że nadają się do wytwarzania aktywowanych estrów. Drugim korzystnym środkiem sprzęgającym potrzebny kwas z odpowiednim aminolaktonem jest użycie cyjanofosforanu dwuetylowego. Reagent ten jest również dobrze znany ze swej użyteczności w syntezie amidów.
Sprzęganie odpowiedniego kwasu heterocyklicznego i aminolaktonu polega na tym, że lakton traktuje się aminą i otrzymuje się wytwarzany hydroksyamid o wymaganej budowie przestrzennej, mający aktywność przeciwnadciśnieniową typową dla tych związków.
Wyjściowe reagenty dla syntezy tych związków są tu opisane albo mogą być wytwarzane metodami znanymi z literatury. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 86 305 995.2 [publikacja nr 0 212 903 /A2/] opisano wytwarzanie polipetydów z zastosowaniem aminolaktonu podobnego do opisanego w niniejszym opisie. Ponadto niektóre kwasy heterocykliczne są dostępne w handlu.
Zdolność omawianych związków do działania jako środki przeciw nadciśnieniu przez inhibitowanie reniny można wykazać w następującej próbie prowadzonej in vitro. Inhibitowanie aktywności reniny in vitro w rozszczepianiu angiotensynogenu.
Osocze krwi pobrano od zdrowego personelu laboratoryjnego, zlano i przechowywano w stanie zamrożonym do czasu użycia. Przed użyciem odmrożono pewną ilość osocza, odwirowano je a supernatant zmieszano z inhibitorami proteazy i zbuforowano do pH 7,4. Do różnych ilości supernatantu osocza dodawano różne ilości inhibitorów reniny i otrzymane mieszaniny /310 A inkubowano 3 godziny w temperaturze 37°C razem z mieszaninami kontrolnymi, które nie zawierały inhibitora reniny. Po inkubacji mieszaniny ochłodzono w wodzie z lodem i oceniano zawartość angiotensyny I przy pomocy przeciwciała angiotensyny I. Ilość angiotensyny I w obecności inhibitora reniny porównywano z ilością wytworzoną pod nieobecność inhibitora i wyliczono procent inhibitowania. Stosując dane otrzymane z podwójnych inkubacji dla każdego z kilku różnych stężeń inhibitora wyliczono dla różnych inhibitorów to stężenie inhibitora w inkubowanej mieszaninie, które jest konieczne do uzyskania 50% inhibitowania aktywności reniny rozszczepiania angiotensynogenu, czyli IC50 inhibitora.
Angiotensynę I w schłodzonych mieszaninach po inkubacji oznaczono w próbie radioimmunologicznej, stosując składniki wyposażenia do prób radioimmulogicznycb reniny produkcji Becton Dickinson and Co. (Orangeburg, stan Nowy Jork). Ta próba radioimmulogiczna jest oparta na metodzie opracowanej przez Habera i wsp., J. Clin. Endocrinol., 29, str. 1349-1355 (1969).
Sposób leczenia nadciśnienia u ssaków polega na podawaniu ssakowi skutecznej ilości związków otrzymanych sposobem według wynalazku w postaci odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej, która oprócz czynnego związku zawiera również nośnik.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać jako środki przeciw nadciśnieniu drogą doustną lub pozajelitową, przy czym ten pierwszy sposób jest korzystny ze względu na wygodę i komfort pacjenta. Ogólnie biorąc związki o działaniu przeciwnadciśnieniowym są zwykle
152 507 podawane doustnie w dawkach zawartych w zakresie od około 0,1 mg do około 20 mg na kilogram wagi ciała dziennie, a przy podawaniu pozajelitowym 0,1 mg do około 5 mg na kilogram wagi ciała dziennie. Oczywiście mogą zdarzać się odstępstwa od podanych zakresów w zależności od stanu leczonego pacjenta i konkretnego związku, który się podaje. Zwykle leczenie rozpoczyna się od niskiej dawki dziennej i zwiększa się tą dawkę tylko wtedy, gdy zaleci to lekarz. Należy zauważyć, że omawiane związki mogą być podawane w połączeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nośnikami dowolną z podanych wyżej dróg, przy czym podawać można zarówno dawki pojedyncze jak i wielokrotne.
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać w postaci szerokiej gamy różnych postaci dawkowania, czyli można je formułować z różnymi, dopuszczalnymi farmakologicznie, obojętnymi nośnikami w postaci tabletek, kapsułek, kołaczyków, pastylek, twardych cukierków, proszków, sprajów, zawiesin wodnych, eliksirów, syropów i podobnych. Nośniki takie obejmują stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe środowiska wodne, różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itd. Ponadto doustne preparaty farmaceutyczne mogą być odpowiednio słodzone i/lub nawaniane za pomocą różnych środków odpowiedniego typu, które zwykle stosuje się do takich celów. Zwykle związki czynne są obecne w doustnych postaciach dawkowania w stężeniach zawartych w zakresie od około 0,5% do około 90% wagowych w stosunku do całej kompozycji w ilościach odpowiednich do zapewniania wymaganych dawek jednostkowych.
Do podawania doustnego stosuje się tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia, wraz z różnymi substancjami rozkruszającymi, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany, jak również ze środkami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, cukier trzcinowy lub buraczany, żelatyna i akacja. Dodatkowo do tabletkowania są często bardzo użyteczne środki smarujące, takie jak stearynian magnezu laurylosulfonian sodowy i talk. Stałe kompozycje podobnego rodzaju mogą być również używane jako wypełnienia miękkich i twardych, napełnianych kapsułek żelatynowych. Korzystne materiały do tych celów będą obejmowały laktozę lub cukier mleczny, jak również glikole polietylenowe o dużym ciężarze cząsteczkowym. Jeżeli chce się otrzymać zawiesiny wodne i/lub eliksiry do podawania doustnego, to istotny składnik czynny zawarty w nich można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, substancją barwiącą lub z barwnikami i, o ile to potrzebne, substancjami emulgującymi i/lub suspendującymi, jak również z takimi rozczynnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne podobne ich połączenia.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w diagnostyce nadciśnienia i prawokomorowej niewydolności krążeniowej.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku, przy czym przykłady Ι-ΙΧ dotyczą wytwarzania związków o wzorze 1, natomiast przykłady X-XV dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.
Przykład I. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/5'-chloroindol-2'-ilokarbonyloamino/-4hydroksy-2-/2'-chloro-2'-propenylo/-N-metyloheksanamid (wzór 1, HET = 5-chloroinol-2-il, Ri = cykloheksyl, R2 = -C/Cl/ = CH2, a R3 = CH3
A. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/5'-chloroindol-2'-ilokarbonyloamino/-2-/2'-chloro-2'propenylo/-/-heksanolakton.
Do 25 ml chlorku metylenu o temperaturze 0°C dodano 165,5 mg (0,5 mmola) chlorowodorku 2R, 4S, 5S-6-cykloheksylo-5-amino-2-/2'-chloro-2'-propenylo/-y-heksanolaktonu, 50,6 mg (0,5 mmola) N-metylomorfoliny, 97,8 mg (0,5 mmola) kwasu 5-chloroindolo-2-karboksylowego,
67,5 mg (0,5 mmola) N-hydroksybenzotriazolu i 103 mg (0,5 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono ponownie w octanie etylu, przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką i wysuszono siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość, 280 mg, chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując chloroform jako eluent i otrzymano 226 mg produktu.
B 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/5'-chloroindol-2'-ilokarbonyloamino/-4-hydroksy-2-/2'chloro-2'-propenylo/-N-metyloheksanamid.
152 507
Roztwór 226mg produktu 2 z części 1A w lOml metanolu nasycono gazową metyloaminą i pozostawiono mieszaninę reakcyjną na 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha a pozostałość roztarto z eterem, otzymując 155 mg produktu.
NMR /CD3OD/ wykazała obsorpcję przy 2,7 /3H, s/, 5,15 /2H, m/ i 7,0-8,0 /4H, m/ppm.
Przykładu. Stosując postępowanie z części A i B przykładu I i wychodząc z odpowiednich związków wyjściowych otrzymano następujące związki o wzorze 11, zestawione w tabeli 1.
Ta b e 1 a 1 wzór 11
X Y R1 r2 Ra NMR /60 MHz/d/CDsOD/
5-C1 H CeHn izo-CsH? ch3 0,95 (9H, d, J = 5 Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H,m)
5-C1 H CeHn wzór 12 ch3 1,65 (3H, s), 2,7 (3H, s), 4,65 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m)
5-C1 H CeHn -ch=ch2 CH3 2,7 (3H, s), 4,95 (2H, m), 7,0-8,0 (4H,m)
5-C1 H CeHn wzór 13 CHs 2,7 (3H, s), 5,15 (2H, m), 7,0-8,0 (4H,m)
5-C1 H CeHn wzór 13 H 5,15 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m)
5-C1 H IZO-C3H7 IZO-C3H7 CHs 0,95 (12H, m), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m)
H H CeHn wzór 14 CHs 2,7 (3H,»), 5,5 (2H,m), 7,0-8,0 (5H, m)
5-C1 H CeHn wzór 15 CHs 2,7 (3H,s), 7,0-8,0 (4H,m)
5-C1 H C4H11 wzór 16 CHs 1,1 PH, d, J=5Hz), 2,7 PH, s), 7,0-8,0 (4H,m)
5-C1 H CeHn wzór 17 ch3 2,7 (2H, m), 5,6-6,7 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m)
5-C1 H CeHn CH = C/CHs/2 ch3 1,8 (6H, br s), 2,7 PH, s), 7,0-8,0 (4H, m)
3-C1 H CeHn izo-CeHn CH3 0,95 (6H, d, J=5Hz), 2,7 PH, s)
5-C1 H CeHn wzór 14 ch3 2,7 (3H, s), 5,5 (2H, m), 7,0-8,0 (4H,m)
5-C1 H CeHn 1Z0C3H7 ch3 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,4 (3H, s), 2,7 PH, s), 7,0-8,0 (4H, m)
5-C1 H CeHn wzór 18 CH3 0,95 (12H, m) 2,7 PH, s), 7,0-8,0 (4H,m)
5-C1 H CeHn -ch=ch2 H 2,7 PH, s), 4,95 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m)
5-C1 H CeHn -CeHe CH3 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (9H, m)
H H CeHn 1ZO-C3H7 CHs 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 PH, s), 7,0-8,0 (5H, m)
5-F H CeHn 1ZO-C3H7 CHs 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 PH, s) 7,0-8,0 (4H, m)
H H CeHn -ch=ch2 CHs 2,7 PH, s), 4,95 (2H, m), 7,0-8,0 (5H, m)
5-C1 H CeHn -CH = CHC1 wzór 19 2,6 (6H, m), 5,15 (2H, m), 6,9-7,7 (4H, m)
5-C1 H CeHn -ch=chch3 CHs 1,6 (3H, m), 2,7 PH, s), 6,9-7,7 (4H, m)
5-C1 H CeHn -ch=chch3 wzór 19 1,6 PH, m), 2,6 (6H, m), 5,3-5,7 (2H, m)
5-C1 H CeHn 1ZO-C3C3H7 wzór 19 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 (3H, s), 6,9-7,7 (4H, m)
5-C1 H CeHn -C/C1/=CH2 wzór 19 2,6 (6H, m), 5,15 (2H, m), 5,9-7,7
(4H,m)
Przykładni. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/5'-chIoroindol-3'-ilokarbonyloamino/-4hydroksy-2-/2'-metylopropylo/N-metyloheksanamid (wzórl, HET=chloroindol-3-ilo, Ri=cykloheksyl, Ri-izopropyl, a R3 = CH3)
A. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/5'-chloroindol-3'-ilokarbonyloamino/-2-/2'-metylopropylo/-y-heksanolakton.
Do 10 ml chlorku metylenu o temperaturze 0°C dodano 20 mg (0,lmmola) kwasu 5chloroindolo-3-karboksylowego, 30 mg (0,1 mmola) chlorowodorku 2R, 4S, 5S-6-cykloheksylo-56
152 507 amino-2-/2'-metylopropylo/-y-heksanolaktonu, 15//1 (0,1 mmola) cyjanofosforanu dwuetylowego i 42μ\ (0,3 mmola) trójetyloaminy. Dodano dwumetyloformamid (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha i ponownie rozpuszczono w octanie etylu, a otrzymany roztwór przemyto kolejno wodą (2x), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2x) i solanką. Roztwór wysuszono siarczanem sodu i zatężono do postaci oleju, 51 mg.
B. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/5'-chloroindol-3'-ilokarbonyloamino/-4-hydroksy-2-/2'metylopropylo/N-metyloheksanamid.
Roztwór produktu z części A w 10 ml metanolu nasycono metyloaminą w temperaturze pokojowej i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, otrzymując 61 mg piany, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując metanol-chloroform jako eluent. Połączono odparowano frakcje zawierające produkt i otrzymano 14 mg produktu.
NMR /CD3OD/ wykazała absorpcję przy 0,95 (6H, d, J — 5Hz), 2,7 (3H, s) i 7,0-8,0 (4H, m) ppm.
Przykład IV. Stosując postępowanie z części A i B przykładu III i wychodząc z potrzebnych reagentów wyjściowych otrzymano następujące związki o wzorze 20, zestawione w tabeli 2.
Tabela 2 wzór 20
X Y R1 r2 r3 r4 NMR /60 MHz/ <5 /CD3OD/
5-C1 H CeHn wzór 13 ch3 H 2,7 (3H, s), 5,15 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m)
H H C6Hh -izo-C3H7 ch3 ch3 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 (3H, s), 3,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m)
5-CN H C6Hh -1ZO-C3H7 ch3 H 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0
(4H, m)
Przykład V.2R,4S,5S-6-Cykloheksylo-5-/5'-bromoindol-3'-iloacetyloamino/-4hydroksy2-/2'-metylopropylo/N-metyloheksanamid (wzór 1, HET = 5-bromoindol-3-ilometyl, Ri = cykloheksyl, R2 — izopropyl, R3CH3/
A. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/5'-bromoindol-3'-iloacetyloamino/-2-/2'-metylopropylo/y-heksanolakton.
Do 10 ml chlorku metylenu i 0,3 ml dimetyloformamidu o temperaturze 0°C dodano 30 mg (0,1 mmola) chlorowodorku 2R, 4S, 5S-6-cykloheksylo-5-amino-2-/2'-metylopropylo/-yheksanolaktonu, 25 mg (0,1 mmola) kwasu 5-bromoindolo-3-octowego, 21 mg (0,1 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu, 14 mg (0,1 mmola) N-hydroksybenzotriazolu i 11 μ\ (0,1 mmola) Nmetylomorfoliny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono ponownie w octanie etylu, który przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką i wysuszono siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik w próżni a pozostałość, 54 mg chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, stosując 3% aceton jako eluent, 28 mg.
B. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/5'-bromoindolo-3'-iloacetyloamino/-4-hydroksy-2-/2'metylopropylo/N-metyloheksanamid.
Roztwór metanolowy (10 ml) zawierający 28 mg produktu z części A przykładu V nasycono metyloaminę w temperaturze pokojowej i mieszano 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i pozostałość roztarto z heksanem, otrzymując 30 mg produktu.
NMR /CD3OD/ wykazała absorpcję przy 0,95 (6H, d, J = Hz), 2,7 (3H, s) i 7,0-8,0 (4H, m) ppm.
Przykład VI. Stosując postępowanie z części A i B przykładuV i stosując odpowiednie związki wyjściowe otrzymano następujące związki o wzorze 21, zestawione w tabeli 3.
152 507
Tabela 3 wzór 21
X Y n R1 r2 r3 NMR /60 MHz/ δ /CD3OD/
1 2 3 4 5 6 7
5-CH3 H 1 CeHn 1Z0-C3H7 ch3 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 (3H, s), 2,4 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m)
5-Br H 1 C6Hn izo-CeHn ch3 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, s)
H H 2 C6Hn IZO-C3H7 ch3 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 (3H, s)
H H 1 C6Hh IZO-C3H7 ch3 0,95 (6H, d, J — 5Hz), 2,7 (3H, s)
Przykład VII. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/5'-azaindol-2'-ilokarbonyloamino/-4hydroksy-2-/2'-metylopropylo/N-metyloheksanamid (wzór 1, HET = 6-azaindol-2-il, Ri =cykloheksyl. R2 = izopropyl, R3CH3/
A. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/6'-azaindol-2'-ilokarbonyloamino/-2-/2'-metylopropylo/y-heksanolakton
Do 10 ml chlorku metylenu i 0,5 ml dimetyloformamidu w temperaturze 0°C dodano 37 mg (0,lmmola) chlorowodorku 2R, 4S, 5S-6-cykloheksylo-5-amino/-2-/2'-metylopropylo/-yheksanolaktonu, 33 mg (0,2mmola) kwasu 6-azaindolo-2-karboksylowego, 25 mg (0,lmmola) dicykloheksylokarbodiimidu, 17 mg (0,lmmola) N-hydroksybenzotriazolu i 20 μΐ (0,lmmola) N-metylomorfoliny i mieszaninę reakcyjną mieszano 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przemyto wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i suszono siarczanem sodu. Odparowanie rozpuszczalnika daje 55 mg produktu.
B. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/6'-azaindol-2'-ilokarbonyloamino/-4-hydroksy-2-/2'metylopropylo/N-metyloheksanamid
Roztwór 55 mg produktu z części A w 10 ml metanolu nasycono metyloaminą w temperaturze pokojowej i pozostawiono mieszaninę reakcyjną na 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metanolchloroform i otrzymano 9,7 mg produktu.
NMR /CD3ÓD/ wykazała absorpcję przy 0,95 (6H, d, J = 5Hz) i 2,7 (3H, s) ppm.
Przykład VIII. Stosując postępowanie z części A i B przykładu VII i wychodząc z odpowiednich związków wyjściowych otrzymano następujące związki o wzorze 22, zestawione w tabeli 4.
Tabela 4 wzór 22
HET NMR /60 MHZ/ó/CDaOD/
wzór 2 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m)
wzór 3 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 (3H, s)
wzór 4 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 (3H, s)
wzór 5 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 (3H, s)
wzór 7 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 2,7 (3H, s)
Przykład IX. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/indol-2'-ilokarbonyloamino/-4-hydroksy-2/4'-aminobutylo/-N-metyloheksanamid (wzór 1, HET = indol-2-il, Ri-cykloheksyl, R2 = /CHaANHs, R3 = CH3/.
Mieszaninę 75 mg 2R, 4S, 5S-6-cykloheksylo-5-/5'-chloroindol-2'-ilokarbonyloamino/-4hydroksy-2-/4'-azydo-2'-butenylo/-N-metyloheksanamidu, 35 mg palladu na węglu i 5 ml kwasu octowego w 5 ml metanolu wstrząsano 6 godzin w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 34,3 kPa. Dodano dalsze 35 mg katalizatora i reakcję kontynuowano przez noc. Katalizator odsączono i przesącz zatężono w próżni, otrzymując 66 mg produktu. Pozostałość roztarto z eterem i odsączono, 50 mg.
NMR /CD3OD/ wykazała absorpcję prz 2,7 (3H, s) i 7,0-8,0 (5H, m) ppm.
Przykład X. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/IIIrz.-butoksykarbonyloamino/-2-/2'-chloro2'-propenylo/-y-heksanolakton.
152 507
Do roztworu tetrahydrofuranu zawierającego 37,5 mmola dwuetyloamidku litu o temperaturze -70°C (otrzymanego z 23,4 ml 1,6 M roztworu butylolitu w heksanie i 4,26 g dwuetyloaminy w 50 ml suchego tetrahydrofuranu) dodano kroplami roztwór 4,67 g (15mmoli) 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/IIIrz.-butoksykarbonyloamino/-y-heksanolaktonu w 25 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutach w temperaturze 78°C dodano kroplami, w temperaturze -70°C, roztwór 3,64 g (16 mmoli) 2-chloro-3-jodopropenu w 25 ml tetrahydrofuranu. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną zamrożono 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, który dodano kroplami w temperaturze -78°C, a otrzymanej mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość ekstrahowano eterem etylowym. Roztwór eterowy przemyto 10% roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Roztwór eterowy wysuszono następnie siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 6,83 g oleju, który chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu-heksan. Połączono i odparowano frakcje zawierające produkt otrzymując 2,38 produktu.
NMR /CDCI3/ wykazała absorpcję przy 1,4 (9H, s) ppm.
Przykład XI. Stosując postępowanie z przykładu X i stosując odpowiednie związki wyjściowe otrzymano związki pośrednie o wzorze 23, w którym R2 oznacza grupę -CH = CH-CHzBr; grupę o wzorze CH2 — C/Br/-CH = CHC1; CH2 = C/Br/-CH — C/CH3/2; grupę o wzorze CH2 = CH-C6H5; CeHs-CH = CHCH3.
Przykład XII.2R,4S,5S-6-Cykloheksylo-5-/IIIrz.-butoksykarbonyloamino/-2-/4-azydo2-bitenylo/-y-heksanolakton.
Roztwór 710 mg (1,6 mmola) 2R, 4S, 5S-6-cykloheksylo-5-/IIIrz.butoksykarbonyloamino/2-/4'-bromo-2'-butenylo/-y-heksanolaktonu i 986 mg (15,2 mmola) azydku sodu w 75 ml dimetylosulfotlenku-wodzie (objętościowo 2:1) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 500 ml wody i produkt ekstrahowano octanem etylu. Wyciągi połączono i przemyto kolejno wodą i solanką, a następnie wysuszono siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i otrzymano 73 mg produktu.
Przykład XIII. 2R, 4S, 5S-6-Cykloheksylo-5-/IIIrz.-butoksykarbonyloamino/-2-/2'hydroksypropylo/-y-heksanolakton.
Roztwór 100 mg (0,27 mmola) 2R, 4S, 5S-6-cykloheksylo-5-/IIIrz.-butoksykarbonyloamino/2-/2'-metylo-2'-propenylo/-y-heksanoIaktonu w 15 ml chlorku metylenu nasycano ozonem w temperaturze -78°C do czasu zabarwienia się na trwałe na niebiesko. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 30 minut w temperaturze -78°C a następnie usunięto nadmiar ozonu w temperaturze -78°C szybkim strumieniem azotu. W temperaturze -78°C dodano borowodorek tetrabutyloamoniowy (140 mg, 0,54 mmola) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2 dni w temperaturze 0°C. Dodano dalsze 140 mg borowodorku i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Roztwór przemyto wodą i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano, otrzymując 250 mg surowego produktu. Chromatografia rzutowa z użyciem chloroformu-metanolu (99:1 objętościowo) dała 45 mg związku pośredniego.
NMR /CDCI3/ wykazała absorpcję przy 1,4 (9H, s) ppm.
Przykład XIV. Chlorowodorek 2R, 4S, 5S-6-cykloheksylo-5-amino-2-/2'-chloro-2'propenylo/-y-heksanolaktonu.
Roztwór 385 mg (1 mmola) 2R, 4S, 5S-6-cykloheksylo-5-/IIIrz.-butoksykarbonyloamino/-2/2'-chloro-2'-propenylo/-y-heksanolaktonu w 10 ml 4,7 N chlorowodoru w dioksanie mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, otrzymując 331 mg chlorowodorku aminy.
Przykład XV. Stosując postępowanie z przykładu XIV i stosując związki wyjściowe z przykładu X, XI i XIII otrzymano następujące związki pośrednie o wzorze 25, w którym R2 oznacza grupę o wzorze 13, grupę o wzorze CH2-C/Br/-CH— CHCI; CH2 = C/Br/-CH — C/CH3/2; CeHs-CH = CH2 lub grupę o wzorze CH3-CH/OH/-CH = CHCH3.
152 507

Claims (4)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych prostych amidów o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 HET oznacza grupę o wzorze
  2. 2, o wzorze
  3. 3, o wzorze 4, o wzorze 5, o wzorze 6, o wzorze 7 lub o wzorze 8, w którym to wzorze 8 X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę /C1-C3/ alkilową lub /Ci-Ce/alkoksylową, Y oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę /C1-C3/ alkilową lub /C1-C3/ alkoksylową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę /C1-C3/ alkilową, a n jest liczbą całkowitą od 0 do 2, natomiast we wzorze 1 R1 oznacza grupę /C6-Ce/ cykloalkilową lub izopropylową, R2 oznacza grupę /C3-C5/ alkilową, fenylową, metylowinylową, dwumetylowinylową, chlorowcowinylową, hydroksy /Ci -C3/ alkilową lub amino /Ci -C4/ alkilową, a R3 oznacza grupę /Ci -Ce/ alkilową lub morfolinoetylową,znamienny tym, że związek o wzorze 26, w którym R2 oznacza wyżej podane grupy albo grupę a,-N3/C3-C4/ alkilenową lub grupę N3CH2- poddaje się reakcji z aminą o wzorze R3NH2, w środowisku niższego alkanolu, w temperaturze pokojowej i ewentualnie otrzymany związek, w którym R2 oznacza grupę 6J-N3/C3-C4/ alkilenową lub grupę N3CH2-, redukuje się wodorem w obecności palladu na węglu, przy czym otrzymuje się związek, w którym R2 oznacza grupę amino /C1-C4/ alkilową.
    Wzór 2 Wzór 3 x1A?(CH2)n r4
    Wzór 8
    Ra
    Wzór 10 '((Μ-
    Wzór 5
    H
    Wzór 6
    Wzór 7 ι
    CHg
    Wzór 12
    Cl
    Wzór 13 och2 i
    Br
    Wzór 14
    CH-CH
    Cl
    Wzór 17
    -CH=CH -CH-CH3
    CH2N3 OH
    Wzór 15 Wzór 16
    -CH2CHC2H5 ch3
    Wzór 18 <η2;2ν_ρ
    Wzór 19
    Ri
    ONH ,7-,-conhr3
  4. 4 Wzór 20 (CH2)hCONH
    OH
    CONHRr r2
    Wzór 21
    HET- CONH (CH3^0ĆNh
    Wzór
    CONHRg
    ÓH Ύ
    Wzór 22
    Wzór 24
    Wzór 26
    R1 ? O
    -NH-CH-tJH-CH2-CH-ĆOH
    Wzór'27
PL1988276363A 1987-12-15 1988-12-12 Method of obtaining novel derivatives of straight amides PL152507B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13237387A 1987-12-15 1987-12-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL276363A1 PL276363A1 (en) 1989-08-07
PL152507B1 true PL152507B1 (en) 1991-01-31

Family

ID=22453720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988276363A PL152507B1 (en) 1987-12-15 1988-12-12 Method of obtaining novel derivatives of straight amides

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0321192B1 (pl)
JP (1) JPH0692366B2 (pl)
KR (1) KR900009022B1 (pl)
CN (1) CN1025676C (pl)
AT (1) ATE96433T1 (pl)
AU (1) AU593181B2 (pl)
CA (1) CA1314545C (pl)
CS (1) CS274671B2 (pl)
DD (1) DD283381A5 (pl)
DE (1) DE3885252T2 (pl)
DK (1) DK694888A (pl)
EG (1) EG18927A (pl)
ES (1) ES2059540T3 (pl)
FI (1) FI88295C (pl)
HU (1) HU201564B (pl)
IE (1) IE61548B1 (pl)
IL (1) IL88619A0 (pl)
MX (1) MX14210A (pl)
MY (1) MY104354A (pl)
NO (1) NO172935C (pl)
NZ (1) NZ227322A (pl)
PH (1) PH26974A (pl)
PL (1) PL152507B1 (pl)
PT (1) PT89210B (pl)
SU (1) SU1651786A3 (pl)
YU (1) YU46686B (pl)
ZA (1) ZA889307B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2638747B1 (fr) * 1988-11-08 1993-12-24 Synthelabo Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
AU622330B2 (en) * 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
DE4035846A1 (de) * 1990-11-10 1991-06-06 Kuntze Angelgeraete Dam Angelrolle mit spule zur aufnahme der angelschnur
US6403587B1 (en) 1997-02-26 2002-06-11 Pfizer Inc. Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of MIP-1-α binding to its CCR 1 receptor
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
KR20020072304A (ko) 2000-02-04 2002-09-14 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 헤테로사이클릭 아미드 유도체
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
UA84146C2 (ru) * 2003-05-21 2008-09-25 Прозидион Лимитед Амиды пирролопиридин-2-карбоновой кислоты как ингибиторы гликогенфосфорилазы, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение как терапевтических агентов для лечения заболеваний
CN108164528B (zh) * 2018-03-31 2019-03-22 杭州巴洛特生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在高血压、高血脂和动脉粥样硬化中的应用
CN108218865B (zh) * 2018-03-31 2020-06-26 济南市儿童医院 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN108456207B (zh) * 2018-03-31 2020-11-20 浙江药苑生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0181110A3 (en) * 1984-10-22 1988-05-11 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Histidine derivatives as renin inhibitors
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI88295C (fi) 1993-04-26
PH26974A (en) 1992-12-28
YU46686B (sh) 1994-04-05
ES2059540T3 (es) 1994-11-16
FI885783A (fi) 1989-06-16
DE3885252T2 (de) 1994-02-17
SU1651786A3 (ru) 1991-05-23
EP0321192A3 (en) 1991-01-30
NO172935C (no) 1993-09-29
CN1034366A (zh) 1989-08-02
AU593181B2 (en) 1990-02-01
EP0321192B1 (en) 1993-10-27
MY104354A (en) 1994-03-31
JPH01250345A (ja) 1989-10-05
IE883731L (en) 1989-06-15
IE61548B1 (en) 1994-11-16
ATE96433T1 (de) 1993-11-15
KR900009022B1 (ko) 1990-12-17
NO885549D0 (no) 1988-12-14
HUT48277A (en) 1989-05-29
CS274671B2 (en) 1991-09-15
IL88619A0 (en) 1989-07-31
EP0321192A2 (en) 1989-06-21
EG18927A (en) 1996-03-31
AU2688188A (en) 1989-06-15
ZA889307B (en) 1990-08-29
CS820388A2 (en) 1990-10-12
NO885549L (no) 1989-06-16
FI88295B (fi) 1993-01-15
YU225788A (en) 1990-04-30
NO172935B (no) 1993-06-21
DD283381A5 (de) 1990-10-10
MX14210A (es) 1993-05-01
CA1314545C (en) 1993-03-16
DK694888A (da) 1989-08-11
KR890009867A (ko) 1989-08-04
PT89210B (pt) 1993-09-30
FI885783A0 (fi) 1988-12-14
HU201564B (en) 1990-11-28
NZ227322A (en) 1990-06-26
DE3885252D1 (de) 1993-12-02
DK694888D0 (da) 1988-12-14
PL276363A1 (en) 1989-08-07
PT89210A (pt) 1989-12-29
JPH0692366B2 (ja) 1994-11-16
CN1025676C (zh) 1994-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU660623B2 (en) Novel immunosuppressive compounds
JP4340386B2 (ja) リンパ球機能抗原−１アンタゴニスト
KR900001191B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
EP0184550B1 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
BG61123B2 (bg) Бициклични карбоксилни киселини и техни алкилни и аралкилни естери
JPH06234737A (ja) 免疫抑制剤としての新規なアミノメチレン−ペプチド類
UA44700C2 (uk) Похідні циклоалканоіндолу і - азаіндолу, суміш їх ізомерів або окремі ізомери і їх фармацевтично прийнятні солі, похідні карбонової кислоти як вихідні сполуки для одержання вказаних похідних і фармацевтична композиція, яка інгібує визволення асоційованих з аполіпопротеїном в-100 ліпопротеїнів
JPH0471920B2 (pl)
EP0174162A2 (en) Pharmaceutically active dipeptide derivatives
PL152507B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of straight amides
AU2982701A (en) Diazepan derivatives or salts thereof
SK151698A3 (en) Benzazepinone-n-acetic acid derivatives having a phosphonic acid group, process for their preparation and medicaments containing these compounds
US4140788A (en) N-Substituted imidazolecarboxamide derivatives
EP0693067B1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
US4855303A (en) Fluorine containing renin inhibitors
KR100384261B1 (ko) 나프틸옥시아세트산유도체
US4124712A (en) Ergot peptide alkaloid derivatives
US5686469A (en) Aminomethylene derivaties as immunosuppressants
US4923864A (en) Certain heterocyclic-hexanamides useful for treating hypertension
JPH06271533A (ja) 免疫抑制剤としての新規なアミノメチレン誘導体
JP2002502414A (ja) 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体
EP0297815A2 (en) Fluorine containing renin inhibitors
FI86849C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter
US4305938A (en) 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-tetrahydro-and hexahydro-5H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridines, compositions and use
WO1992016497A1 (en) Amino acid derivative having renin inhibitory activity