WO1992016497A1 - Amino acid derivative having renin inhibitory activity - Google Patents

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WO1992016497A1
WO1992016497A1 PCT/JP1992/000329 JP9200329W WO9216497A1 WO 1992016497 A1 WO1992016497 A1 WO 1992016497A1 JP 9200329 W JP9200329 W JP 9200329W WO 9216497 A1 WO9216497 A1 WO 9216497A1
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same
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acid
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PCT/JP1992/000329
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Japanese (ja)
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Saizo Shibata
Yasuki Yamada
Hiroki Tada
Hiroyuki Tsuji
Itsuo Uchida
Ikuro Nakamura
Yoshiharu Hayashi
Kiyoteru Ikegami
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel amino acid derivative compound having renin inhibitory activity, and is used in the medical field.
  • Renin is an amino acid that specifically decomposes plasma angiotensinogen
  • AI angiotensin I
  • AII angiotensin II
  • AII's physiological activity is not only the above-mentioned pressor action, but also aldosterone, a type of corticosteroid (Na + and C 1-storage in the body, and K + and H + Therefore, renin inhibitors are useful as therapeutics for hypertension due to excessive renin and as diagnostics for identifying hypertensive patients due to excessive renin, and various studies have been conducted in recent years.
  • peptide compounds having renin inhibitory activity Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Sho 63-146658 / 1985, W090 / 075211 / EP03
  • Many publications such as Japanese Patent Publication No. 966 065 and Japanese Patent Application No. 2-1111 / 13 have been reported. There. Recently, it has been reported that a compound having renin inhibitory activity is effective as a therapeutic drug for HIV infection (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-471196).
  • a conventionally known peptide derivative having a renin inhibitory action has a large molecular weight and is difficult to be absorbed, and therefore its pharmacological effect cannot be sufficiently exerted by oral administration.
  • An object of the present invention is to provide a compound which has an excellent renin inhibitory action, is easily absorbed due to its low molecular weight, and can be orally administered.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have excellent renin-inhibiting activity, and because of the low molecular weight, have good absorbability, and have a reduced blood pressure lowering caused by oral administration.
  • the present inventors have found a novel amino acid derivative having the action represented by the general formula [I], and have completed the present invention.
  • ⁇ R 1 , R 2 , R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a phenyl group which may be substituted;
  • X] is — 0—, 1 S— or 1 NR 4 — (R 4 represents a hydrogen atom or an N-protecting group);
  • ⁇ (A is a hydrogen atom or a lower alkyl group and Y, means a lower alkyl group)
  • X,, X 3 and 1 are the same as described above; m represents an integer of 1 to 2; D represents an optionally substituted phenyl group;
  • ⁇ Z and Z 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or
  • R 6 is a lower alkanoyl group, an amino acid-derived acyl group or
  • R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl Or R 7 and R 8 together with an adjacent nitrogen atom represent a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group, and n represents an integer of 1 to 10))), Or Z, and Z 2 together with two adjacent oxygen atoms form a cyclic acetal, a cyclic ketal, or a cyclic carbonate;
  • Z 3 is a lower alkyl group ⁇ ], a pharmaceutically acceptable acid addition salt and a base addition salt thereof, and the present invention relates to these amino acid derivatives.
  • the present invention provides a novel intermediate useful for producing the amino acid derivative [I] and a salt thereof.
  • Another aspect of the present invention comprises the above-mentioned amino acid derivative [I] or a salt thereof as an active ingredient. It is intended to provide a pharmaceutical composition useful as an antihypertensive or the like.
  • the target compound [I] or a salt thereof and intermediates [II] and [III] for producing the target compound [I] can be produced by the production method described below,
  • the production of the target compound [I] or its intermediates [II] and [III] is not limited to the following production methods.
  • 0 represents the X- Y-
  • A, X, Y and Z 3 are as defined above Zeta ,, are the same the Z, a, Zeta 12 is the same as the Zeta 2 (where, Zeta Eta and Zeta 12 are not hydrogen atoms at the same time).
  • Zeta Eta and Zeta 12 are not hydrogen atoms at the same time.
  • “Lower alkyl” refers to a straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 7 carbon atoms and includes, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl. sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylbutyl, 2 —Methylpentyl, n-hexyl, 2-methylhexyl and the like.
  • those having 1 to 5 carbon atoms are preferable, and those having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl and the like are preferable.
  • the “optionally substituted phenyl group” is a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkyloxy group, or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom.
  • “Lower alkoxy” refers to straight or branched chain alkoxy containing 1 to 7 carbon atoms and includes, for example, methoxy, ethoxy, II-propoxy, isopropoxy, n-butoxy. Si, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, 1-methylbutoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2-methylpentoxy, n-hexyl Xy, 2-methylhexyloxy and the like.
  • ⁇ ⁇ —protecting group is a protecting group used in the ordinary field of amino acid chemistry, and any protecting group may be employed as long as it protects the amino group or imino group from various reactions. I can do it.
  • a substituted or unsubstituted lower alkanol group such as formyl, acetyl, propionyl, and trifluoroacetyl
  • a phthaloyl group such as tert-butoxycarbonyl (Boc) and tert-amyloxycarbonyl
  • Group benzyloxycarbonyl ( Cbz), substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl groups such as p-nitrobenzoyloxycarbonyl; substituted or unsubstituted arylsulfonyl groups such as benzenesulfonyl and tosyl; trityl, benzyl and the like
  • an aralkyl group such as formyl, acety
  • Halogen atom refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • lower alkanol refers to a straight chain of C 8 to C 8 such as acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, heptanyl, and octanol groups. O or alkanol group
  • the acyl group J derived from an amino acid is an amino acid (for example,
  • H 2 N- CHR- C OOH from substituents other than a hydroxyl group portion content of the carboxy group (i.e., a H 2 N- CHR- CO-), either natural or unnatural ⁇ Mi Amino Acids You may.
  • a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group joined with a nitrogen atom Is a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, such as 1-pyrrolidinyl, 1-virazolidinyl, 1-imidazolidinyl, 1,2,4— Triazolidin — 1 — yl, 1,2 — oxabridin — 2 — yl, 1, 3 — oxazolidin-1 3 — yl, 1, 2 — thiazolidin 1 — 2, 1, 3 — Thiazolidin-1 3-yl, piperidino, perhydro 1, 2-oxazine 1-2 yl, perhidro 1, 3-oxaxin 1-3-yl, morpholino, perchidro 2-diazin-1 And 1-pyrrolidinyl, particularly preferably 1-pyrrolidinyl, morpholino, piberidino and piperazinyl.
  • ⁇ Cyclic acetal j means methylene acetal (-0-CH 2 -0-), ethylidene acetal (10-CH (CH 3 ) -0), butylidene acetate, benzylidenease 1, 2, 2, 2-trichloroethylidene acetal and the like, particularly preferably methylene acetal.
  • ⁇ Cyclic ketal J means isopropylidene ketal
  • a “carboxy protecting group” is an ester that forms an ester with a carboxy group, for example, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a benzyl group, a phenacyl group, a tricycloethyl group, and a p-nitrobenzene group.
  • a carboxy group for example, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a benzyl group, a phenacyl group, a tricycloethyl group, and a p-nitrobenzene group.
  • Group, difluoromethyl group, etc. which can be used as long as they are usually used in this field, and are not particularly limited thereto.
  • N—Elimination reaction of protecting group refers to a reaction in which an amino group or an imino group is generated by removing the protecting group from a protected amino group or an imino group.
  • reaction of a carboxy-protecting group refers to a reaction in which a carboxy group is generated by removing the protecting group from a protected carboxyl group.
  • the pharmacologically acceptable salts of the target compound [I] are conventional non-toxic salts, for example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzene
  • Organic acid addition salts such as sulfonates and toluenesulfonates
  • inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates
  • salts such as aspartate and glutamate. Examples include, but are not limited to, salts with amino acids.
  • Compound [VI] or a salt thereof is compound [IV] or carbohydrate. It can be produced by reacting the reactive derivative at the xy group or a salt thereof with the compound [V] or the reactive derivative at the amino group or a salt thereof. This reaction is a so-called peptide synthesis reaction, and a method known per se can be employed.
  • W 1 in the compound [V] means a propyloxy protecting group.
  • the reactive derivative means a derivative obtained by activating a group participating in the reaction, such as a carboxy group or a amino group, by an arbitrary method.
  • Suitable salts of the compound [VI] may be referred to those exemplified for the compound [I].
  • Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound [IV] include acid halides, acid anhydrides, activated amides, activated esters, and the like. More specifically, acid chlorides; acids Azide; substituted phosphoric acid such as dialkylcarboxylic acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc., sulfonic acid such as thiosulfuric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, etc.
  • Suitable salts of the compound [IV] and its reactive derivative include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth salts such as calcium salt and magnesium salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth salts such as calcium salt and magnesium salt.
  • Metal salts, ammonium salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picolinate salt, dicyclohexylamine salt, N, N'dibenzylethylenediamine salt
  • base salts such as organic base salts.
  • Suitable reactive derivatives in the amino group of compound [V] include a Schiff base imino group formed by the reaction of compound [V] with a carbonyl compound such as aldehyde or ketone. Or its enamine tautomer; compound [V] and bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetate Silyl derivatives formed by the reaction with silyl compounds such as mid, bis (trimethylsilyl) urea; and derivatives formed by the reaction of compound [V] with phosphorus trichloride, phosgene, and the like.
  • a Schiff base imino group formed by the reaction of compound [V] with a carbonyl compound such as aldehyde or ketone. Or its enamine tautomer; compound [V] and bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetate Silyl derivatives formed by the reaction with silyl compounds such as mid, bis (trimethylsilyl
  • Suitable salts of the compound [V] and its reactive derivative may be referred to the salts exemplified for the compound ⁇ [I].
  • the reaction is usually carried out with water, for example, alcohols such as methanol and ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl nitrate, N, N —
  • water for example, alcohols such as methanol and ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl nitrate, N, N —
  • a common solvent such as dimethylformamide or pyridine
  • these conventional solvents may be used as a mixture with water.
  • N N'-dicyclohexylcarboimide;N-cyclohexylN'-morpholinoethylcarbodiimidN; Cyclohexyl N '— (4-Jetylaminocyclohexyl) carbodiimide; N, N' — Getyl carbodiimide; N, N '— Diisopropyl propyl carbodiimide; N-ethyl L-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; N, N'-carbonylbis- (2-methylimidabour); pentamethyleneketene-1 N-cyclohexylimin; diphenylketene-1 N-cyclo Xylimine; Ethoxydiacetylene; 1-alkoxy-1-1-chloroethylene; Trialkyl phosphite; E
  • the reaction can also be carried out with alkali metal bicarbonates, tri (lower) alkylamines, pyridines, N- (lower) alkylmorpholines, N, N-di (lower) alkylbenzylamines, etc.
  • the reaction may be carried out in the presence of an inorganic or organic base.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Compound [VI I] or a salt thereof can you to prepared by subjecting the compound [VI] or a salt thereof to elimination reaction of the carboxy protective group W 1.
  • Suitable salts of the compound [VI I] include the base salts as exemplified for the compound [IV], and the acid addition salts as exemplified for the compound [1].
  • This reaction is performed according to a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid.
  • Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, hydroxides and carbonates of these metals, etc.
  • Suitable acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride and the like.
  • the hydrolysis is usually carried out in water, an alcohol such as methanol or ethanol, an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane or tetrahydrofuran, or a mixture thereof. Any other solvent that does not adversely affect can be used. Liquid bases or acids can also be used as solvents.
  • the hydrolysis temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating. Reduction methods applicable to the elimination reaction include a chemical reduction method and a catalytic reduction method.
  • Suitable reducing agents used in the chemical reduction method are, for example, a combination of a metal such as tin, zinc, iron and the like, and an acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Suitable catalysts used for the catalytic reduction include, for example, platinum catalysts such as platinum oxide and platinum oxide; palladium catalysts such as palladium black, palladium oxide and palladium monocarbon; nickel catalysts such as reduced nickel and Raney nickel. It is a common one such as a medium, for example, an iron catalyst such as reduced iron or ferrous iron.
  • Reduction usually involves water, methanol, ethanol, propanol,
  • N, N-dimethylformamide The reaction is carried out in a conventional solvent or a mixture thereof. Further, when the acids used for chemical reduction are liquid, they can be used as a solvent. Suitable solvents to be used for the catalytic reduction include the above-mentioned solvents and dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and the like, and any other solvent that does not adversely affect the reaction can be used. The use of is also possible.
  • the reaction temperature for this reduction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • the reactive derivative or a salt thereof at the carboxy group of the compound [VII] which can be used in the next step can be produced not only from the compound [VII] but also from the compound [VI] or a salt thereof.
  • the compound ( ⁇ ) may be used instead of the compound (VI) or a salt thereof via the compound (VII).
  • An acid azide derivative which is a reactive derivative at the carboxy group of the compound [ ⁇ ] can be produced via the acid hydrazide derivative of the above.
  • the reactive derivative as exemplified for the compound [IV] may be referred to.
  • Suitable salts of the reactive derivative of the compound [VI I] may be referred to the salts as exemplified for the compound [VI I].
  • the target compound [I] ([I-a]) or a salt thereof is a compound [VI! Or its reactive derivative at the carboxy group or Reacts their salts with the compound [ViIi] or its reactive derivative at the amino group or a salt thereof to form a peptide bond and, if necessary, remove the ⁇ -protecting group. It can be manufactured by enclosing.
  • This reaction is a peptide synthesis reaction and can be performed in substantially the same manner as in the first step.
  • the description of the first step may be referred to.
  • the compound [VII] is reacted with the compound [VIII], and then the ⁇ -protecting group of the reaction product is removed. By separation, the target compound [I] ([I-a]) can be produced.
  • This elimination reaction is carried out by a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid including a Lewis acid.
  • Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, hydroxides or carbonates or bicarbonates of these metals, hydrazine, for example tritium.
  • Trialkylamines such as methylamine and triethylamine, picolin, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5-ene, 1,4 diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8 —Diazabicyclo [5.4.0]
  • Inorganic bases and organic bases such as 7-ene are exemplified.
  • Suitable acids include organic acids such as, for example, formic acid, diacid, propionic acid, trichloroacetic acid, trichloroacetic acid, 1-hydroxybenzotriazole, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and the like.
  • organic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride and the like, and acid addition salt compounds such as pyridine hydrochloride can be mentioned.
  • Desorption using a Lewis acid such as trichloroacetic acid such as trichloroacetic acid or trifluoric acid is preferably performed in the presence of a cation scavenger such as anisol or phenol. I like it.
  • hydrolysis can be performed using an alcohol such as methanol.
  • the reaction is usually performed in water, an alcohol such as methanol or ethanol, a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, or tetrahydrofuran, or a mixture thereof. Any other solvent can be used as long as it does not adversely affect the reaction. Liquid bases or acids can also be used as solvents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Reduction methods applicable to the elimination reaction include chemical reduction and catalytic reduction.
  • the compound [X] or a salt thereof is a compound [IX] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof with a compound, [VIII] or a reactive derivative thereof at an amino group or a compound thereof.
  • This reaction is a peptide formation reaction and can be carried out in substantially the same manner as the first step of the above-mentioned production method 1. Therefore, the reaction method and reaction conditions of this reaction are described in the description of the first step of the production method 1. Please refer to the description.
  • Compound [XI] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [X] or a salt thereof to a deprotection reaction of ⁇ -protecting group ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ .
  • Suitable salts of compound [XI] include compounds [I] Reference may be made to those exemplified in the above. Further, the elimination reaction of the ⁇ -protecting group is the same as the elimination reaction described in the third step of Production Method 1, and the above description may be referred to.
  • the target compound [I] ([Ia]) or a salt thereof is a compound [XI] or a reactive derivative at the amino group or a salt thereof and the compound [IV] or a reactivity thereof at the carboxy group.
  • the derivative can be produced by reacting a derivative or a salt thereof and, if necessary, removing the N-protecting group of the imidazolyl group. Since this reaction is a peptide formation reaction and can be performed in substantially the same manner as the third step of the above-mentioned production method 1, the description of the third step of the production method 1 may be referred to.
  • the elimination of the N-protecting group of the imidazolyl group may be performed after the first step or the second step.
  • Compound [XIV] or a salt thereof can be prepared by converting compound [XII] or a salt thereof with compound [XIII] or a salt thereof by a known method (F. Lane:
  • Suitable salts of the compounds [XII], [XIII] and [XIV] can be referred to the salts as exemplified for the compound [I].
  • the reaction is usually carried out in water, for example, alcohols such as methanol, ethanol, etc., acetone, dioxane, cetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N—Dimethylform
  • alcohols such as methanol, ethanol, etc.
  • chloroform methylene chloride
  • ethylene chloride ethylene chloride
  • tetrahydrofuran ethyl acetate
  • N N—Dimethylform
  • These conventional solvents may be used as a mixture with water.
  • the temperature of the reaction is not particularly limited, the reaction is usually carried out at room temperature or under cooling.
  • Compound [XV] or a salt thereof can you to prepared by subjecting the compound [XIV] or a salt thereof to removal ⁇ reaction of the carboxy protective group W 2.
  • the salts as exemplified for the compound [VII] may be referred to.
  • the decarboxylation reaction of the carboxy protecting group is the same as the elimination reaction in the second step of Production Method 1, and the above description may be referred to.
  • Compound [XIV] has a carboxy-protecting group at two positions of W 1 and W 2, and one of the carboxy groups (W 2 ) is selectively eliminated by a method commonly used by those skilled in the art. It is clear that we can do that.
  • Compound [XVI] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [XV] or a salt thereof to a reactive derivative or a salt thereof at the carboxy group by an intramolecular peptide formation reaction. Since this step can be performed in substantially the same manner as the first step of the above-mentioned production method 1, the description of the first step of the production method 1 may be referred to.
  • Compound [XV II] or a salt thereof can be prepared by subjecting the compound [XV I] or a salt thereof to elimination reaction of the carboxy protective group W 1.
  • Compound [I] ([I-b]) or a salt thereof is a compound [XVI] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof and a compound [VIII] or a reactive derivative thereof at an amino group. It can be produced by reacting a conductor or a salt thereof and, if necessary, removing the N-protecting group of the imidazolyl group. This reaction is a peptide formation reaction, and can be performed substantially in the same manner as in the third step of the above-mentioned production method 1. Therefore, the description of the third step of the production method 1 may be referred to.
  • the elimination of the N-protecting group of the imidazolyl group may be performed after the first step, the second step, the third step, or the fourth step.
  • Compound [I] ([I-Ic]) or a salt thereof is obtained by subjecting compound [XVI II] or a salt thereof to a condensation reaction with a compound described below at a hydroxyl group. Can be produced.
  • a condensation reaction with a compound described below at a hydroxyl group.
  • Examples of the compound used for the condensation reaction with a hydroxyl group include the following compounds, but are not limited thereto.
  • 1 Z If u and Z 1 2 together form a cyclic ⁇ cell evening Ichiru and cyclic Ke evening Ichiru is formaldehyde, paraformaldehyde, dibromomethane, 2 main Tokishipuropen, 2, 2 - Dimethoxypropane, Acetone, Cyclohexanone, 1,1 Dimethoxycyclohexanone, Acetaldehyde, 1,1 Dimethoxetane, Butylaldehyde, Benzaldehyde, 2,2—Dimethoxy-13 , 3 — dimethylbutane, 1, 1 dimethoxy 1-phenylethane, ZH and Z!
  • This reaction may be performed according to a known method (T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 1981, John Wiley & Sons, NY, and “Basic and Experimental Peptide Synthesis", 1987, Maruzen, Tokyo).
  • Compound [XX] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [XIX] to a condensation reaction at a hydroxyl group in the same manner as in the first step of production method 4.
  • this condensation reaction is the same as the condensation reaction in the first step of Production Method 4, and the above description may be referred to.
  • Compound [XXI] or a salt thereof can be produced, if necessary, by subjecting compound [XX] or a salt thereof to an elimination reaction of an N-protecting group.
  • Compound [XXIII] or a salt thereof is used in the first step of Production Method 2. Therefore, it can be produced by subjecting the obtained compound [XXII] to a condensation reaction at a hydroxyl group in the same manner as in the first step of production method 4.
  • Compound [XXIV] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [XXIII] or a salt thereof to a deprotection reaction of an N-protecting group, if necessary.
  • Suitable salts of the compound [XXIV] and the compound [XXIIII] may be referred to those exemplified for the compound [I].
  • the elimination reaction of the N-protecting group is the same as the elimination reaction described in the third step of Production Method 1, and the above description may be referred to.
  • the compound obtained by the above-mentioned production method can be purified in a simple manner by a conventional method such as pulverization, recrystallization, column chromatography and re-sedimentation.
  • the compound [I] and other compounds of the present invention include one or more stereoisomers based on asymmetric carbon, and all such isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention. You.
  • the compound [I] of the present invention and salts thereof are suitable for oral administration, parenteral administration or external administration by mixing them as an active ingredient with an organic or inorganic solid or liquid excipient. It can be used in the form of a pharmaceutical preparation. Kabuse as a pharmaceutical preparation Tablets, sugar-coated tablets, granules, solutions, suspensions, emulsions and the like. If desired, these preparations may contain auxiliaries, stabilizers, wetting or emulsifying agents, buffers and other commonly used additives.
  • the dosage varies depending on the age and condition of the patient, but an average daily dosage of 0.1 mgZ individual to about 100 mgZ individual is effective in treating hypertension, heart failure and AIDS.
  • the R ⁇ value of thin-layer chromatography was measured using Merck's pre-coated TLC plate silica gel (Pre-Coated TLC Plates SILI CA GEL) 60 F-2. 5 4 (thickness: 0.25 mm).
  • Preparative thin-layer chromatography was performed using Merck's Pre-Coated TLC Plates SILI CAGE L. Column chromatography of 4 (thickness: 0.25 to 2 marauders) was performed using Merck Kieselgel 60 (70.230 mesh).
  • N-tert-butoxycarbonyl S-methyl-L-cysteine (499 mg) and (2S, 3S, 5S) —2-amino-1—cyclohexyl-6-methyl-3 5-Heptanediol (see EP 396 065, Japanese Patent Application No. 2-111173, Production Example 27) (500 mg) was converted to N, N-dimethylformamide. (10 ml), and added with 1-hydroxybenzotriazole (360 mg) and N, N'-dicyclohexylcarposimid (466 mg) under ice-cooling and stirring. After stirring for 1.5 hours under ice cooling and further for 21 hours at room temperature, the reaction solution was filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure.
  • the compound (670 mg) obtained in Production Example 1 was dissolved in dichloromethane (15 ml), trifluoroacetic acid (4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a tritium aqueous solution are added, and the mixture is extracted with chloroform.
  • (3S) -1,2,3,4-tetratetrahydroquinoline-l-monorubunic acid (J. Med, Chem., 31, 2092 (1988)) was converted to benzyloxycarbonyl according to a conventional method.
  • (3S) 2-benzyloxycarbonyl, 2, 3, 4 — tetrahydroidroquinoline-1 3 — carboxylic acid (934 mg) —Sellin methyl ester 'hydrochloride (700 mg) is dissolved in tetrahydrofuran (40 ml) and stirred under ice-cooling with 1-hydroxybenzotriazole (44 mg).
  • the compound (1.101 g) obtained in Production Example 3 was dissolved in methylene chloride (50 ml), and diisopropylpropylethylamine (1.518 g) was added under ice-cooling and stirring. Chloromethyl methyl ether (846 mg) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour and at room temperature for 1 day. The solvent was distilled off from the reaction solution, a 10% aqueous solution of citric acid was added, extracted with ethyl acetate (10 O ml), dried over saturated sodium hydrogen carbonate, and evaporated under reduced pressure to remove the residue.
  • the compound (791 rag) obtained in Production Example 6 was dissolved in tetrahydrofuran (18 ml), and 2,2-dimethoxypropane (3.1 ml) and p-toluenesulfonic acid (5 ml) were dissolved. 0 mg) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml), and extracted with chloroform (100 ml).
  • the chloroform solution was washed with 0.5 M aqueous solution of citric acid (50 ml), water (50 ml) and saturated saline (5 Oral), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the title compound (100 rig) as a colorless oil was obtained by reacting the compound (205 mg) obtained in Production Example 18 in the same manner as in Production Example 13 (see Table 4).
  • N "-benzyloxycarbonyl- ⁇ -methyl-L-histidine hydrazide (312 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), and the solution was dissolved at 140 ° C. M hydrogen chloride dioxane solution (0.74 m 1), followed by addition of isopentyl nitrite (0.16 m 1) and stirring at 130. After stirring for 30 minutes, the temperature of the reaction mixture was reduced to 30 ° C. — Reduced to 70. C and neutralized with triethylamine. In this solution, the compound obtained in Preparation Example 8 (280 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml).
  • the benzoimidabul-2-carboxylic acid used in Examples 2 and 19 was produced according to J. Chem. So Perkin Trans, ⁇ , 2871 (1982).
  • 1-Acetyl-2-indolecarboxylic acid used in Example 6 was obtained by acetylating 2-indolecarboxylic acid using sodium hydride and acetyl chloride.
  • Benzothiabul-2-carboxylic acid used in Example 8 was prepared according to J. Chem. Soc. (C), 71.2328 (1949).
  • the 3-phenylbilogglutamic acid used in Examples 9 to 12 was prepared by Chem. Ber., 100, 1137 (1967).
  • the perimidine-2-carboxylic acid used in Example 13 was obtained by alkaline hydrolysis of perimidine-2-ethyl ribonate (J. Med. Chem., 30, 2081 (1987)). Obtained.
  • the 3-phenyl-2-indolecarboxylic acid used in Example 14 was prepared according to J. Org. Chem .. 37, 3624 (1972) (see Tables 7-10).
  • Example 18 The compounds of Examples 18 and 19 were prepared by reacting an appropriate carboxylic acid with (2S, 3S.5S) 1-2- (S-methyl-L-cystinyl) amino-1-cyclohexyl-6-methyl-1 3,5-Heptanediol (Production Example 2) was produced by reacting in the same manner as in Example 1 (see Table 10).
  • isomer B (112 mg) of the title compound was obtained as a white powder from highly polar isomer B (100 mg) of the ester (see Table 11).
  • Example 25 The compound of Example 25 was produced in the same manner as in Example 2 (see Table 12).
  • the compounds of Examples 31 to 33 were prepared from the compounds obtained in Examples 24 and 27.28 by removing the N-protecting group in the same manner as in Production Example 2 (see Table 13). ).
  • Example 14 The same reaction as in Example 1 was carried out using the compound (20 O mg) obtained in Production Example 11 to obtain the title compound (17 O mg) as a white solid (see Table 14).
  • Example 14 The same reaction as in Example 1 was performed using the compound (200 mg) obtained in Production Example 25 to obtain the title compound (220 mg) as a pale yellow solid (see Table 14). .
  • Example 2 The same reaction as in Example 1 was carried out using the compound (20 O mg) obtained in Production Example 27 to obtain the title compound (16 O mg) as a pale yellow solid (see Table 14). .
  • Example 2 The compound (600 mg) obtained in Example 1 was dissolved in pyridine (6 ml), and acetyl chloride (0.68 ml) was added dropwise under ice-cooling and stirring. After stirring for 0.5 hours under ice-cooling and then at room temperature for 1.5 hours,
  • Example 14 The same reaction as in Example 1 was carried out using 5 -fluorindol -2 -potassic acid (259 mg) to obtain the title compound (570 mg) as a white solid (see Table 14). ).
  • Example 15 The same reaction as in Example 1 was carried out using pyrrole 2-carboxylic acid (11 O mg) to obtain the title compound (300 mg) as a white solid (see Table 15).
  • Tables 1 to 15 show the structural formulas and physical properties of the compounds according to the above-mentioned Production Examples and Examples. 3 ⁇ 4 1
  • Plasma renin activity was calculated by subtracting the amount of angiotensin I in the reaction solution incubated at 4 from the amount of angiotensin I in the reaction solution incubated at 37.
  • the inhibitory activity () was determined by the following equation.
  • Example 1 Dissolved in 0.1 M citrate in an anaesthetized marmoset (body weight 330-420 g) bred for 1 week on a low-salt diet (containing 0.02% sodium chloride, 1 Z 10 on a normal diet)
  • the compound of Example 1 (1 O rogZlig) was administered at a rate of 2 mlZkg. Blood pressure was measured before and after administration by the Tailcuff method, and the antihypertensive effect was calculated as a percentage of the pre-administration value. The results are shown in Table 19.
  • Table 19 Table 19
  • novel amino acid derivative represented by the general formula (I) and a salt thereof according to the present invention have a strong inhibitory activity against renin, and also have a continuous antihypertensive effect even in oral administration . Therefore, the target compound [I] of the present invention and its salt are expected to be orally administrable and to be used as antihypertensive agents and therapeutic agents for heart failure which are excellent in sustainability.

Abstract

Compounds represented by general formulae (I), (II) and (III), wherein compound (I) is useful as a renin inhibitor, while compounds (II) and (III) are intermediates for the production thereof.

Description

明 細 書  Specification
レニン阻害活性を有するァ ミ ノ酸誘導体  Amino acid derivatives having renin inhibitory activity
「技術分野 J  `` Technical field J
この発明は、 レニン阻害活性を有する新規なア ミ ノ酸誘導体 化合物に関するものであり、 医療の分野で利用される。  The present invention relates to a novel amino acid derivative compound having renin inhibitory activity, and is used in the medical field.
「背景技術」  "Background technology"
レニン—アンジォテンシン系は、 生体内における血圧上昇系 の一つで、 血圧一体液電解質の重要な調節系である。 レニンは 血漿中のァンジォテンシノ一ゲンを特異的に分解するァ ミ ノ酸 The renin-angiotensin system is one of the blood pressure increasing systems in the living body and is an important regulatory system of the blood pressure integrated electrolyte. Renin is an amino acid that specifically decomposes plasma angiotensinogen
3 4 0からなる夕ンパク質分解酵素であって、 血漿中のァンジ ォテンシノ一ゲンに作用してこれを切断し、 ア ミ ノ酸残基 1 0 個からなるアンジォテンシン I ( A I ) を生ずる。 A I はさら にアンジォテンシン変換酵素 （A C E ) によって切断され、 ァ ミ ノ酸残基 8個からなるアンジォテンシン I I ( A I D となる。 A I Iは強い昇圧作用を有し、 レニンはこの系の律速酵素であり 血圧調節の要でもある。 A I Iの生理活性は上記昇圧作用の他に、 副腎皮質ホルモンの一種であるアル ドステロン （体内の N a + や C 1 - の貯蔵と K + や H + の排出を促進する） の分泌を促進 する。 従って、 レニン阻害剤はレニン過剰による高血圧症の治 療薬及びレニン過剰による高血圧症患者の同定用の診断薬とし て有用であり、 近年様々な研究が行われている。 これまでにも、 レニン阻害活性を有するベプチ ド化合物として、 特開昭 6 3 - 1 4 6 8 5 8号公報、 W 0 9 0 / 0 7 5 2 1号公報、 E P 0 3 9 6 0 6 5号公報、 特願平 2 - 1 1 1 7 1 3号公報等多数が報 告されている。 また最近、 レニン阻害活性を有する化合物が、 H I V感染症 の治療薬に有効であることも報告されている （特開平 3— 4 7 1 9 6号公報等） 。 A proteinase consisting of 340 amino acids that acts on and cleaves angiotensinogen in plasma to produce angiotensin I (AI) consisting of 10 amino acid residues. . AI is further cleaved by angiotensin converting enzyme (ACE), resulting in angiotensin II (AID) consisting of eight amino acid residues. AII has a strong pressor action, and renin controls the rate of this system. AII's physiological activity is not only the above-mentioned pressor action, but also aldosterone, a type of corticosteroid (Na + and C 1-storage in the body, and K + and H + Therefore, renin inhibitors are useful as therapeutics for hypertension due to excessive renin and as diagnostics for identifying hypertensive patients due to excessive renin, and various studies have been conducted in recent years. Until now, as peptide compounds having renin inhibitory activity, Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Sho 63-146658 / 1985, W090 / 075211 / EP03 Many publications such as Japanese Patent Publication No. 966 065 and Japanese Patent Application No. 2-1111 / 13 have been reported. There. Recently, it has been reported that a compound having renin inhibitory activity is effective as a therapeutic drug for HIV infection (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-471196).
従来知られているレニン阻害作用を有するぺプチ ド誘導体は- 分子量が大きく吸収され難く、 そのため経口投与においてその 薬理効果を十分発揮することができなかった。  A conventionally known peptide derivative having a renin inhibitory action has a large molecular weight and is difficult to be absorbed, and therefore its pharmacological effect cannot be sufficiently exerted by oral administration.
「発明の開示」  "Disclosure of the invention"
本発明の目的は、 優れたレニン阻害作用を有し、 低分子のた め吸収され易く、 経口投与可能な化合物を提供することである。 本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、 優れたレニン阻害活性作用を有し、 しかも低分子化したことに より吸収性がよく、 経口投与において持镜した血圧降下作用を 有する一般式 〔 I〕 で示される新規アミ ノ酸誘導体を見い出し、 本発明を完成するに到った。  An object of the present invention is to provide a compound which has an excellent renin inhibitory action, is easily absorbed due to its low molecular weight, and can be orally administered. The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have excellent renin-inhibiting activity, and because of the low molecular weight, have good absorbability, and have a reduced blood pressure lowering caused by oral administration. The present inventors have found a novel amino acid derivative having the action represented by the general formula [I], and have completed the present invention.
即ち、 本発明は、 下記一般式 〔 I 〕 That is, the present invention provides the following general formula [I]
X - Y - Z 〔 I 〕  X-Y-Z (I)
〔式中、 Xは、  (Where X is
0 0
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0 0
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0
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0
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又は  Or
{R 1 、 R2 、 R2 は同一又は異なって水素原子、 水酸基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されてもよいフエ二 ル基であり ； {R 1 , R 2 , R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a phenyl group which may be substituted;
X】 は— 0—、 一 S—又は一 NR4 — （R4 は、 水素原子又は N -保護基を意味する） であり ； X] is — 0—, 1 S— or 1 NR 4 — (R 4 represents a hydrogen atom or an N-protecting group);
X 2 は =N—、 一 NH—、 = C R 5 一又は一 CHR5 - (R 5 は水素原子又は置換されてもよいフ 二ル基を意味する） であX 2 is = N—, one NH—, = CR 5 one or one CHR 5- (R 5 is a hydrogen atom or a furyl group which may be substituted)
0 ； 0;
X3 は=^^一又は =CR2 — （R2 は前記に同じ） であり ； X8 は= ( 11一又は =Ν—であり ； は単結合又は二重結合であり ； X 3 is = ^^ one or = CR 2 — (R 2 is the same as above); X 8 is = (11 one or = Ν—; is a single bond or a double bond;
Χ4 、 X ε は同一又は異なって CH—又は- Ν—であり ； X 6 、 Χ7 は =Ν -、 -NR4 (R4 は前記に同じ） 、 = C Η—又は— C Η2 —であり Χ 4 , X ε are the same or different and are CH— or —Ν; X 6, Χ 7 are = Ν-, -NR 4 (R 4 is the same as above), = C Η— or —C Η 2 —
X 8 は = C Η -、 一 C Η2 -、 CO—、 =N—又は一 NR4— (R4 は前記に同じ） であり ； 1 は 1乃至 5の整数を表わす } であり X 8 is = C Eta -, one C Η 2 -, CO-, = N- or one NR 4 - be (R 4 have the same meanings as defined above); 1 represents an integer of 1 to 5
Yは、  Y is
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
A  A
{ ( Aは水素原子又は低級アルキル基であり Y , は低級アル キル基を意味する）  {(A is a hydrogen atom or a lower alkyl group and Y, means a lower alkyl group)
であり ；  And;
または、 Xと Yとが一緒になって  Or X and Y together
Figure imgf000006_0003
(X, 、 X3 、 1は 記と同じであり ； mは 1乃至 2の整数を 表わし ； Dは置換されてもよいフェニル基を表わし ；
Figure imgf000006_0003
(X,, X 3 and 1 are the same as described above; m represents an integer of 1 to 2; D represents an optionally substituted phenyl group;
Bは、  B is
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
,0、 0、, 0,0,
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
又は、 低极アルキル基を意味する） } であり ； Or a lower alkyl group)};
Zは、 Z is
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0003
{Z 及び Z2 は同一又は異なって水素原子又は {Z and Z 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or
R6 R 6
(R 6 は低級アルカノィル基、 アミ ノ酸由来のァシル基又は (R 6 is a lower alkanoyl group, an amino acid-derived acyl group or
0 R7 0 R 7
/  /
.C-(CH2)n- N . C- (CH 2 ) n -N
\  \
R8 R 8
(R7 及び R8 は、 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル 基であるか、 又は R7 、 R8 が隣接する窒素原子と一緒になつ て 5員又は 6員の飽和へテロ環基を意味し、 nは 1乃至 1 0の 整数を意味する） ） 、 又は Z, と Z2 は隣接する 2つの酸素原 子と一緒になつて環状ァセタール、 環状ケタール又は環状カー ボネィ トを形成し ； (R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl Or R 7 and R 8 together with an adjacent nitrogen atom represent a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group, and n represents an integer of 1 to 10))), Or Z, and Z 2 together with two adjacent oxygen atoms form a cyclic acetal, a cyclic ketal, or a cyclic carbonate;
Z3 は低級アルキル基である } 〕 で示される新規アミ ノ酸誘導 体、 薬学的に許容されるそれらの酸付加塩及び塩基付加塩を提 供するものであり、 また、 本発明は、 これらアミ ノ酸誘導体 〔 I〕 及びその塩を製造するために有用な新規中間体を提供す るものであり、 いま一つの発明は、 上記アミ ノ酸誘導体 〔 I〕 またはその塩を有効成分として含有し、 血圧降下剤等として有 用な医薬組成物を提供するものである。 Z 3 is a lower alkyl group}], a pharmaceutically acceptable acid addition salt and a base addition salt thereof, and the present invention relates to these amino acid derivatives. The present invention provides a novel intermediate useful for producing the amino acid derivative [I] and a salt thereof. Another aspect of the present invention comprises the above-mentioned amino acid derivative [I] or a salt thereof as an active ingredient. It is intended to provide a pharmaceutical composition useful as an antihypertensive or the like.
これらの新規ァミノ酸誘導体の製造方法について述べる。 なお、 目的化合物 〔 I〕 または、 その塩及びその目的化合物 〔 I〕 を製造するための中間体 〔II〕 、 〔III 〕 については以 下に説明される製造法によって製造することができるが、 目的 化合物 〔 I〕 又はその中間体 〔II〕 及び 〔III 〕 の製造は下記 製造法のみに限定されるものではない。 A method for producing these novel amino acid derivatives will be described. The target compound [I] or a salt thereof and intermediates [II] and [III] for producing the target compound [I] can be produced by the production method described below, The production of the target compound [I] or its intermediates [II] and [III] is not limited to the following production methods.
目的化合物の製造方法 製造方法 1 Production method of target compound Production method 1
第 1工程 第 2工程 第 3工程  Step 1 Step 2 Step 3
HN— Υ'— COOW X'-CON— Υ'— coow Χ'— CON- Υ·- COOH Χ'— CON一 Y'— CONH一 Ζ'  HN— Υ'— COOW X'-CON— Υ'— coow Χ'— CON- Υ ·-COOH Χ'— CON-1 Y'— CONH-1 Ζ '
X'-COOH  X'-COOH
A Η2Ν-Ζ' A Η 2 Ν-Ζ '
A A A A A A
C V〕 C IV〕 c vn c vn) (van 〔 1〕（〔 I -a〕 ） 製造方法 2 C V] C IV] c vn c vn) (van [1] ([I-a]) Manufacturing method 2
第 1工程 第 2工程 第 3工程  Step 1 Step 2 Step 3
Ε - — γ·— COOH E一 N— Y'— CONH— Z' Η— Ν-Υ'— CONH— Ζ' - X'— CON— Y'— CONH— Z'  Ε-— γ · — COOH E-I N— Y'— CONH— Z 'Η— Ν-Υ'— CONH— Ζ'-X'— CON— Y'— CONH— Z '
Η2Ν-Ζ' X'-COOH Η 2 Ν-Ζ 'X'-COOH
A A A A  A A A A
〔IX〕 (van C X〕 〔 X I〕 C IV〕 [ I ) ( [ I -a ) ) 製造方法 3 (IX) (van C X) (X I) C IV) (I) ((I-a))
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
製造方法 4 Manufacturing method 4
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c xvm〕 〔 1 〕 〔 卜 c〕 問休の製造方法  c xvm] [1] [unit c]
ΐ S方法 Λ
Figure imgf000010_0002
ΐ S method Λ
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r x l x T C XX) f X X M 造方法 B  r x l x T C XX) f X X M Method B
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0003
〔上記式中、 X' — C O—は X—を表わし、 [In the above formula, X′—C O— represents X—,
N. Y' CO' N. Y 'CO'
A  A
'は— Y—を表わし、
Figure imgf000011_0001
は一 Ζを表わし、 W1 及び W2 はカルボキシル基の保護基を表 わし、 Εは Ν—保護基を表し、 'Stands for — Y—,
Figure imgf000011_0001
Represents Ζ, W 1 and W 2 represent carboxyl-protecting groups, Ε represents Ν-protecting group,
X" N一 Y' ― CO ― X "N-one Y '― CO ―
0 は X— Y—を表わし、 A、 X、 Y及び Z3 は前記と同じであり Ζ ,,は前記 Z , と同じであり、 Ζ 12は前記 Ζ2 と同じである （ 但し、 Ζ Ηと Ζ 12が同時に水素原子であることはない） 。 〕 本明細書において、 種々の定義に用いる語句の意味は、 以下 の通りである。 0 represents the X- Y-, A, X, Y and Z 3 are as defined above Zeta ,, are the same the Z, a, Zeta 12 is the same as the Zeta 2 (where, Zeta Eta and Zeta 12 are not hydrogen atoms at the same time). In this specification, the meanings of the terms used in the various definitions are as follows.
「低級アルキル基」 とは 1〜 7個の炭素原子を含む直鎖また は分技鎖のアルキル基を示すものであり、 例えば、 メチル、 ェ チル、 η—プロピル、 イソブロピル、 η—ブチル、 イソブチル sec —ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 1 ーメチルブチ ル、 2 , 2—ジメチルプロピル、 2 , 2—ジメチルブチル、 2 —メチルペンチル、 n—へキシル、 2—メチルへキシル等を挙 げることができる。 中でも、 好ましいのは炭素数 1〜 5のもの であり、 特に炭素数 1〜4のもの、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 t er t—ブチル等が好適である。 “Lower alkyl” refers to a straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 7 carbon atoms and includes, for example, methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl. sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylbutyl, 2 —Methylpentyl, n-hexyl, 2-methylhexyl and the like. Among them, those having 1 to 5 carbon atoms are preferable, and those having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl and the like are preferable.
Γ置換されてもよいフエニル基」 とは、 低級アルキル基、 水 酸基、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン原子で置換されてもよ ぃフヱニル基である。  The “optionally substituted phenyl group” is a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkyloxy group, or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom.
Γ低級アルコキシ基」 とは 1〜 7個の炭素原子を含む直鎖ま たは分技鎖のアルコキシ基を示すものであり、 例えば、 メ トキ シ、 エトキシ、 II 一プロボキシ、 イソプロボキシ、 n —ブトキ シ、 イソブトキシ、 sec —ブトキシ、 ter t—ブトキシ、 n—ぺ ン トキシ、 1 —メチルブトキシ、 2 , 2—ジメチルプロボキシ、 2， 2—ジメチルブトキシ、 2—メチルペン トキシ、 n—へキ シ口キシ、 2—メチルへキシロキシ等を挙げることができる。 中でも、 好ましいのは炭素数 1〜5のものであり、 特に炭素数 1〜4のもの、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソブロボキシ、 η —ブトキシ、 イソブトキシ、 sec —ブトキシ、 tert—ブトキシ等が好適である。  “Lower alkoxy” refers to straight or branched chain alkoxy containing 1 to 7 carbon atoms and includes, for example, methoxy, ethoxy, II-propoxy, isopropoxy, n-butoxy. Si, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, 1-methylbutoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2-methylpentoxy, n-hexyl Xy, 2-methylhexyloxy and the like. Among them, preferred are those having 1 to 5 carbon atoms, particularly those having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isobroboxy, η-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like. Is preferred.
Γ Ν—保護基」 とは、 通常のアミ ノ酸化学の分野で用いられ る保護基であり、 アミ ノ基又はイ ミ ノ基を諸反応から保護する ものであれば、 いかなる保護基も採用し得る。 例えば、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロピオニル、 ト リ フルォロアセチル等の置換 または非置換の低級アルカノィル基 ； フタロイル基 ； ter t—ブ トキシカルボニル （Boc ) 、 t er t -ァミルォキシカルボニル等 の低級アルコキシカルボニル基 ； ベンジルォキシカルボニル （ Cbz ) 、 p—二トロべンジルォキシカルボニル等の置換または 非置換のァリ一ルォキシカルボニル基 ； ベンゼンスルホニル、 トシル等の置換または非置換のァリールスルホニル基 ； ト リチ ル、 ベンジル等のァラルキル基などを挙げることができる。 Γ Ν—protecting group ”is a protecting group used in the ordinary field of amino acid chemistry, and any protecting group may be employed as long as it protects the amino group or imino group from various reactions. I can do it. For example, a substituted or unsubstituted lower alkanol group such as formyl, acetyl, propionyl, and trifluoroacetyl; a phthaloyl group; a lower alkoxycarbonyl such as tert-butoxycarbonyl (Boc) and tert-amyloxycarbonyl; Group; benzyloxycarbonyl ( Cbz), substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl groups such as p-nitrobenzoyloxycarbonyl; substituted or unsubstituted arylsulfonyl groups such as benzenesulfonyl and tosyl; trityl, benzyl and the like And an aralkyl group.
Γハロゲン原子」 とはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素である。 、 「低級アルカノィル基」 とはァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 ィソプチリル基、 バレ リル基、 ィソバレ リル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 ヘプタノィル基、 ォクタノィ ル基等の C , 乃至 C8 の直鏆または分技のアルカノィル基であ o “Halogen atom” refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine. The term "lower alkanol" refers to a straight chain of C 8 to C 8 such as acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, heptanyl, and octanol groups. O or alkanol group
「ア ミ ノ酸由来のァシル基 J とは、 アミ ノ酸 （例えば  "The acyl group J derived from an amino acid is an amino acid (for example,
H2 N- CHR- C OOH) からそのカルボキシ基の水酸基部 分を除いた置換基 （即ち、 H2 N- CHR- CO-) であり、 天然または非天然のァミ ノ酸のいずれであってもよい。 具体的 には、 D—、 L一又は D L—のグリ シル基、 ァラニル基、 ノくリ ル基、 ロイシル基、 イソロイシル基、 一及び；5—ァスバルチ ル基、 ァスパラギニル基、 一及び δ—グルタ ミル基、 グル夕 ミニル基、 リ シル基、 アルギニル基、 ヒスチジル基、 セリル基、 ト レオニル基、 フエニルァラニル基、 チロシル基、 ト リブトフ ィル基、 システィニル基、 メチォニル基、 ブロ リル基、 β -マ ラニル基、 ホモセリル基、 サルコシル基、 オル二チル基等であ り、 特に好ま しく は、 L一バリル基、 L一口イシル基、 L—メ チォ二'ル基、 L一リ シル基、 L一グル夕 ミニル基、 L一ブロリ ル基である。 H 2 N- CHR- C OOH) from substituents other than a hydroxyl group portion content of the carboxy group (i.e., a H 2 N- CHR- CO-), either natural or unnatural § Mi Amino Acids You may. Specifically, D-, L- or DL-glycyl, alanyl, noryl, leucyl, isoleucyl, mono- and 5-asvaltyl, asparaginyl, mono and δ-gluta Mill, gluminyl, lysyl, arginyl, histidyl, seryl, threonyl, phenylalanyl, tyrosyl, tributyl, cystinyl, methionyl, bromolyl, β-ma It is a ranyl group, a homoseryl group, a sarcosyl group, an orthyl group, etc., and particularly preferably, an L-valyl group, an L-isyl group, an L-methyl-2-yl group, an L-lysyl group, an L-yl It is a gluminyl group or an L-brolyl group.
「窒素原子と一緒になつた 5員または 6員の飽和へテロ環基」 とは、 少なく とも一つの窒素原子を含む 5員または 6員の飽和 ヘテロ環基であって、 例えば 1 ― ピロ リ ジニル、 1 一ビラゾリ ジニル、 1 一イ ミ ダゾリ ジニル、 1， 2 , 4 — ト リアゾリ ジン — 1 —ィル、 1 , 2—ォキサブリ ジン— 2 —ィル、 1 , 3 —ォ キサゾリ ジン一 3 —ィル、 1 , 2 —チアゾリ ジン一 2 —ィル、 1 , 3—チアゾリ ジン一 3 —ィル、 ピペリ ジノ、 ペルヒ ドロ一 1 , 2—ォキサジン一 2—ィル、 ペルヒ ドロー 1 , 3 —ォキサ ジン一 3—ィル、 モルホリ ノ、 ペルヒ ドロー し 2 —ジァジン - 1 一ィル、 ピペラジニル等であり、 特に好ま しく は、 1 — ピ ロ リ ジニル、 モルホリ ノ、 ピベリ ジノ、 ピペラジニルである。 "A 5- or 6-membered saturated heterocyclic group joined with a nitrogen atom" Is a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, such as 1-pyrrolidinyl, 1-virazolidinyl, 1-imidazolidinyl, 1,2,4— Triazolidin — 1 — yl, 1,2 — oxabridin — 2 — yl, 1, 3 — oxazolidin-1 3 — yl, 1, 2 — thiazolidin 1 — 2, 1, 3 — Thiazolidin-1 3-yl, piperidino, perhydro 1, 2-oxazine 1-2 yl, perhidro 1, 3-oxaxin 1-3-yl, morpholino, perchidro 2-diazin-1 And 1-pyrrolidinyl, particularly preferably 1-pyrrolidinyl, morpholino, piberidino and piperazinyl.
Γ環状ァセタール j とは、 メチレンァセタール （- 0-CH2-0-)、 ェチリデンァセタール （一 0— C H (C H3)— 0—） 、 ブチリ デンァセ夕一ル、 ベンジリデンァセ夕一ル、 2 , 2 , 2— ト リ クロロェチリデンァセタール等であり、 特に好ま しく は、 メチ レンァセタールである。 ΓCyclic acetal j means methylene acetal (-0-CH 2 -0-), ethylidene acetal (10-CH (CH 3 ) -0), butylidene acetate, benzylidenease 1, 2, 2, 2-trichloroethylidene acetal and the like, particularly preferably methylene acetal.
Γ環状ケタール J とは、 イソプロ ピリ デンケタール  ΓCyclic ketal J means isopropylidene ketal
(一 0— C (C H3)2 - 0 -) 、 シクロへキシリデンケタール、 シクロペンチリデンケタール、 1 一 t ーブチルェチリデンケ夕 —ル、 1 一フエニルェチリデンケタール等であり、 特に好ま し く は、 イソプロ ピリデンケタール、 及びシクロへキシリデンケ タールである。 (1-C (CH 3 ) 2 -0-), cyclohexylidene ketal, cyclopentylidene ketal, 1-t-butylethylidene ketal, 1-phenylethylidene ketal, etc. Particularly preferred are isopropylidene ketal and cyclohexylidene ketal.
「環状カーボネィ ト」 とは  What is "Circular Carbonate"?
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0 である。 0 It is.
「カルボキシ保護基」 とは、 カルボキシ基とエステルを形成 する、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 tert—ブチル基、 ベンジ ル基、 フエナシル基、 ト リ クロ口ェチル基、 p —二 トロべンジ ル基、 ジフ 二ルメチル基等であり、 これも、 通常この分野で 便用されるものなら いずれも使用可能であり、 特にこれらに 限定されるものではない。  A “carboxy protecting group” is an ester that forms an ester with a carboxy group, for example, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a benzyl group, a phenacyl group, a tricycloethyl group, and a p-nitrobenzene group. Group, difluoromethyl group, etc., which can be used as long as they are usually used in this field, and are not particularly limited thereto.
「N —保護基の脱離反応」 とは、 保護されたァ ミ ノ基、 イ ミ ノ基から当該保護基を脱離させるこ とによってア ミ ノ基または イ ミ ノ基を生成させる反応をいう。  “N—Elimination reaction of protecting group” refers to a reaction in which an amino group or an imino group is generated by removing the protecting group from a protected amino group or an imino group. Say.
「カルボキシ保護基の脱離反応」 とは、 保護されたカルボキ シ基から当該保護基を脱離させることによってカルボキシ基を 生成させる反応をいう。  The term “elimination reaction of a carboxy-protecting group” refers to a reaction in which a carboxy group is generated by removing the protecting group from a protected carboxyl group.
目的化合物 〔 I 〕 の薬理学的に許容される塩類は常用の無毒 性塩類であり、 例えばギ酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 酒石酸塩、 メタ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスル ホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩 ； 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸付加塩 ； ァスパラギ ン酸塩、 グルタ ミ ン酸塩等のァ ミ ノ酸との塩等が含まれるが、 これらに限定されるものではない。  The pharmacologically acceptable salts of the target compound [I] are conventional non-toxic salts, for example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzene Organic acid addition salts such as sulfonates and toluenesulfonates; inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates; and salts such as aspartate and glutamate. Examples include, but are not limited to, salts with amino acids.
以下、 本発明の目的化合物 〔 I 〕 及びその中間体 〔I I〕 、 〔I I I 〕 の製造法を更に詳細に説明する。  Hereinafter, the production method of the target compound [I] of the present invention and the intermediates [II] and [III] thereof will be described in more detail.
製造方法 1  Manufacturing method 1
第 1 工程  First step
化合物 〔VI〕 またはその塩は、 化合物 〔IV〕 もしく はカルボ キシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を、 化合物 〔V〕 もしく はアミ ノ基におけるその反応性誘導体またはそれ らの塩と反応させることにより製造することができる。 この反 応はいわゆるぺブチ ド合成反応であり、 それ自体公知の手法を 採用することができる。 なお、 化合物 〔V〕 における W 1 は力 ルポキシ保護基を意味する。 また、 反応性誘導体とは、 カルボ キシ基ゃァミ ノ基など、 反応に閧与する基を任意の方法で活性 化処理してなる誘導体を意味するものである。 Compound [VI] or a salt thereof is compound [IV] or carbohydrate. It can be produced by reacting the reactive derivative at the xy group or a salt thereof with the compound [V] or the reactive derivative at the amino group or a salt thereof. This reaction is a so-called peptide synthesis reaction, and a method known per se can be employed. In addition, W 1 in the compound [V] means a propyloxy protecting group. The reactive derivative means a derivative obtained by activating a group participating in the reaction, such as a carboxy group or a amino group, by an arbitrary method.
化合物 〔VI〕 の好適な塩類は、 化合物 〔 I〕 について例示し たものを参照すればよい。  Suitable salts of the compound [VI] may be referred to those exemplified for the compound [I].
化合物 〔IV〕 のカルボキシ基における好適な反応性誘導体と しては、 酸ハロゲン化物、 酸無水物、 活性化アミ ド、 活性化工 ステル等を挙げることができ、 更に詳しく は、 酸塩化物 ；酸ァ ジド ； 例えばジアルキル璘酸、 フヱニル燐酸、 ジフヱニル燐酸、 ジベンジル燐酸、 ハロゲン化憐酸等の置換された燐酸、 ジアル キル亜燐酸、 亜硫酸、 チォ硫酸、 硫酸、 例えばメタンスルホン 酸等のスルホン酸、 例えば齚酸、 ブロピオン酸、 酪酸、 イソ酪 酸、 ビバリ ン酸、 ペンタン酸、 イソペンタン酸、 2—ェチル酪 酸、 ト リ クロロ齚酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香 酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物 ； 対称酸 無水物 ； イ ミ ダブール、 4 一置換イ ミ ダゾール、 ジメチルピラ ゾ一ル、 ト リァゾールまたはテトラゾールとの活性化ァ ミ ド ； または例えばシァノ メチルエステル、 メ トキシメチルエステル、 ジメチルイ ミ ノ メチル [ ( C H 3) 2 N + = C H— ] エステル、 ビニルエステル、 プロノ、 *ルギルエステル、 p—二トロフヱニル エステル、 2 , 4 —ジニ トロフエニルエステル、 ト リ クロロフ ェニルエステル、 ペンタ クロロフヱニルエステル、 メチルフエ ニルエステル、 フエ二ルァゾフエニルエステル、 フ エ二ルチオ エステル、 p —ニ トロフエ二ルチオエステル、 p — ク レジルチ ォエステル、 カルボキシメチルチオエステル、 ビラニルエステ 'ル、 ピリ ジルエステル、 ピペリ ジルエステル、 8 —キノ リ ルチ ォエステル等の活性化エステル、 または例えば N , N —ジメチ ルヒ ドロキシルァ ミ ン、 1 ー ヒ ドロキシー 2— ( 1 H ) — ピリ ドン、 N— ヒ ドロキシスク シンイ ミ ド、 N — ヒ ドロキシフタル イ ミ ド、 1 ー ヒ ドロキシ— 1 H —ペンゾト リ ァゾール等の N— ヒ ドロキシ化合物とのエステル等を挙げるこ とができる。 これ らの反応性誘導体は使用すべき化合物 〔IV〕 の種類によってそ れらの中から適宜選択するこ とができる。 Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound [IV] include acid halides, acid anhydrides, activated amides, activated esters, and the like. More specifically, acid chlorides; acids Azide; substituted phosphoric acid such as dialkylcarboxylic acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc., sulfonic acid such as thiosulfuric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, etc. Of aliphatic carboxylic acids such as diacid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, bivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid and trichlorocarboxylic acid or aromatic carboxylic acids such as benzoic acid Mixed acid anhydrides with such acids; symmetric acid anhydrides; imidabul, 4-monosubstituted imidazole, dimethylpyrazole, triazo Or amides such as cyano methyl ester, methoxy methyl ester, dimethyl imino methyl [(CH 3 ) 2 N + = CH—] ester, vinyl ester, prono, * lugyl ester, p —Nitrophanil Esters, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, methylphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioester, p-nitrophenylthioester, p-c Activated esters such as resylthioester, carboxymethylthioester, vilanylester, pyridylester, piperidylester, 8-quinolinylthioester, or, for example, N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2- ( 1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxy-1H-ester with N-hydroxy compound such as benzotriazole. it can. These reactive derivatives can be appropriately selected from the compounds [IV] to be used depending on the kind of the compound.
化合物 〔I V〕 及びその反応性誘導体の好適な塩類としては、 例えばナ ト リ ゥム塩、 力 リ ゥム塩等のアル力 リ金覉塩、 例えば カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカ リ土類金属塩、 アン モニゥ厶塩、 例えばト リ メチルア ミ ン塩、 ト リエチルア ミ ン塩、 ピリ ジン塩、 ピコ リ ン塩、 ジシクロへキシルァ ミ ン塩、 N , N ' ージベンジルエチレンジア ミ ン塩等の有機塩基塩等のような塩 基塩が挙げられる。  Suitable salts of the compound [IV] and its reactive derivative include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth salts such as calcium salt and magnesium salt. Metal salts, ammonium salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picolinate salt, dicyclohexylamine salt, N, N'dibenzylethylenediamine salt And base salts such as organic base salts.
化合物 〔V〕 のァ ミ ノ基における好適な反応性誘導体として は、 化合物 〔V〕 とアルデヒ ド、 ケ ト ン等のようなカルボニル 化合物との反応によって生成するシッ フの塩基型ィ ミ ノ基また はそのェナ ミ ン型互変異性体 ； 化合物 〔V〕 とビス （ ト リ メチ ルシリ ル） ァセ トア ミ ド、 モノ （ ト リ メチルシリ ル） ァセ トァ ミ ド、 ビス （ ト リ メチルシリル） 尿素等のようなシリル化合物 との反応によって生成するシリル誘導体 ； 化合物 〔V〕 と三塩 化燐、 ホスゲンとの反応によつて生成する誘導体等が挙げられ る O Suitable reactive derivatives in the amino group of compound [V] include a Schiff base imino group formed by the reaction of compound [V] with a carbonyl compound such as aldehyde or ketone. Or its enamine tautomer; compound [V] and bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetate Silyl derivatives formed by the reaction with silyl compounds such as mid, bis (trimethylsilyl) urea; and derivatives formed by the reaction of compound [V] with phosphorus trichloride, phosgene, and the like. O
化合物 〔V〕 及びその反応性誘導体の好適な塩類は、 化合物 ι〔 I〕 について例示したような塩類を参照すればよい。  Suitable salts of the compound [V] and its reactive derivative may be referred to the salts exemplified for the compound ι [I].
反応は通常、 水、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコ ール、 アセ トン、 ジォキサン、 ァセ トニ ト リル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化ェチレン、 テトラ ヒ ドロフラン、 齚酸ェチ ル、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ピリ ジンのような常用の 溶媒中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば その他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。 こ れらの常用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。  The reaction is usually carried out with water, for example, alcohols such as methanol and ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl nitrate, N, N — The reaction is carried out in a common solvent such as dimethylformamide or pyridine, but the reaction can be carried out in any other organic solvent that does not adversely affect the reaction. These conventional solvents may be used as a mixture with water.
この反応において化合物 〔IV〕 を遊雜酸の形またはその塩の形 で使用する場合には、 N , N ' —ジシクロへキシルカルポジィ ミ ド ； N—シクロへキシルー N ' —モルホリノエチルカルボジ イ ミ ド ； N—シクロへキシルー N ' — （ 4 ージェチルアミ ノ シ クロへキシル） カルポジイ ミ ド ； N , N ' —ジェチルカルポジ イ ミ ド ； N , N ' —ジイソブロピルカルポジイ ミ ド ； N—ェチ ルー N ' — （ 3 —ジメチルァミ ノプロピル） カルポジイ ミ ド ； N , N ' 一カルボニルビス— （ 2—メチルイ ミ ダブール） ； ぺ ンタメチレンケテン一 N—シクロへキシルイ ミ ン ； ジフエニル ケテン一 N—シクロへキシルイ ミ ン ； エトキジアセチレン ； 1 一アルコキシ一 1 一クロ口エチレン ； 亜燐酸ト リアルキル ； ポ リ燐酸ェチル ； ポリ憐酸ィソプロピル ； ォキシ塩化燐 （塩化ホ スホリル） ； 三塩化 ； ジフエニルアジ化ホスホリル ； シァノ 燐酸ジェチル ； 塩化チォニル ； 塩化ォキザリル ； 例えばク口口 ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキ ル ； ト リ フエニルホスフィ ン ： 2 —ェチルー 7 — ヒ ドロキンべ ンズイソォキサゾリ ゥム塩 ； 2 —ェチルー 5— ( m—スルホフ 'ェニル） イソォキサゾリ ゥムヒ ドロキシ ド分子内塩 ； 1 一 （ p 一クロ口ベンゼンスルホニルォキシ） 一 6 —クロロ ー 1 H—べ ンゾト リアブール ； N , N—ジメチルホルムア ミ ドと塩化チォ ニル、 ホスゲン、 クロロギ酸ト リ クロロメチル、 ォキシ塩化燐 等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等の ような慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ま しい。 When the compound [IV] is used in this reaction in the form of a carboxylic acid or a salt thereof, N, N'-dicyclohexylcarboimide;N-cyclohexylN'-morpholinoethylcarbodiimidN; Cyclohexyl N '— (4-Jetylaminocyclohexyl) carbodiimide; N, N' — Getyl carbodiimide; N, N '— Diisopropyl propyl carbodiimide; N-ethyl L-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; N, N'-carbonylbis- (2-methylimidabour); pentamethyleneketene-1 N-cyclohexylimin; diphenylketene-1 N-cyclo Xylimine; Ethoxydiacetylene; 1-alkoxy-1-1-chloroethylene; Trialkyl phosphite; Ethyl polyphosphate; Ropyl; oxyphosphorus chloride Trichloride; diphenylphosphoryl azide; cyanophosphate getyl; thionyl chloride; oxalyl chloride; lower alkyl haloformate such as, for example, ethyl ethyl formate and isopropyl chloroformate; triphenylphosphine: 2-ethyl-7-hydroquine Benzoisoxazolium salt; 2—Ethyl-5— (m-sulfophenyl) Isoxazolidhydroxide inner salt; 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) 1-6—Chloro-1H— Benzotriabour; presence of conventional condensing agents such as the so-called Vilsmeier reagent prepared by the reaction of N, N-dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride, etc. It is preferable to perform the reaction below.
反応はまた、 アルカ リ金属炭酸水素塩、 ト リ （低級） アルキ ルァ ミ ン、 ピリ ジン、 N— （低級） アルキルモルホリ ン、 N , N—ジ （低級） アルキルベンジルァ ミ ン等のような無機塩基ま たは有機塩基の存在下に行ってもよい。  The reaction can also be carried out with alkali metal bicarbonates, tri (lower) alkylamines, pyridines, N- (lower) alkylmorpholines, N, N-di (lower) alkylbenzylamines, etc. The reaction may be carried out in the presence of an inorganic or organic base.
反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下乃至加温下に 反応が行われる。  The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
第 2工程  Second step
化合物 〔VI I 〕 またはその塩は、 化合物 〔VI〕 またはその塩 をカルボキシ保護基 W 1 の脱離反応に付することにより製造す ることができる。 Compound [VI I] or a salt thereof can you to prepared by subjecting the compound [VI] or a salt thereof to elimination reaction of the carboxy protective group W 1.
化合物 〔VI I 〕 の好適な塩類については化合物 〔IV〕 につい て例示したような塩基塩、 及び化合物 〔 1 ) について例示した ような酸付加塩が挙げられる。  Suitable salts of the compound [VI I] include the base salts as exemplified for the compound [IV], and the acid addition salts as exemplified for the compound [1].
この反応は加水分解、 還元等のような常法に従って行われる。 加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい。 This reaction is performed according to a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like. The hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid.
好適な塩基としては、 例えばナト リウム、 カ リウム等のアル 力 リ金属、 それらの金属の水酸化物または炭酸塩等が挙げられ o  Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, hydroxides and carbonates of these metals, etc.
好適な酸としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 塩化水 素、 臭化水素、 フッ化水素等が挙げられる。  Suitable acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride and the like.
加水分解は通常、 水、 メ タノール、 エタノール等のアルコ— ル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラクロロメタン、 テ ト ラヒ ドロフラン等の不活性溶媒、 またはそれらの混合物中で行 われるが、 反応に悪影響をおよばさない溶媒であればその他い かなる溶媒の使用も可能である。 液状の塩基または酸も溶媒と して使用することができる。 加水分解の温度は、 特に限定され るものではないが、 通常冷却下乃至加熱下に反応が行われる。 脱離反応に適用されうる還元法としては、 化学的還元法及び 接触還元法が挙げられる。  The hydrolysis is usually carried out in water, an alcohol such as methanol or ethanol, an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane or tetrahydrofuran, or a mixture thereof. Any other solvent that does not adversely affect can be used. Liquid bases or acids can also be used as solvents. The hydrolysis temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating. Reduction methods applicable to the elimination reaction include a chemical reduction method and a catalytic reduction method.
化学的還元法に使用される好適な還元剤は、 例えば錫、 亜鉛、 鉄等の金属と、 例えばギ酸、 酢酸、 ブロピオン酸、 ト リ フルォ 口酢酸などの酸との組合せである。  Suitable reducing agents used in the chemical reduction method are, for example, a combination of a metal such as tin, zinc, iron and the like, and an acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and the like.
接触還元に使用される好適な触媒は、 例えば白金黑、 酸化白 金等の白金触媒、 例えばパラジウム黒、 酸化パラジウム、 パラ ジゥム一炭素等のパラジウム触媒、 例えば還元ニッケル、 ラネ 一ニッケル等のニッケル蝕媒、 例えば還元鉄、 ラネ一鉄等の鉄 触媒のような常用のものである。  Suitable catalysts used for the catalytic reduction include, for example, platinum catalysts such as platinum oxide and platinum oxide; palladium catalysts such as palladium black, palladium oxide and palladium monocarbon; nickel catalysts such as reduced nickel and Raney nickel. It is a common one such as a medium, for example, an iron catalyst such as reduced iron or ferrous iron.
還元は通常、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノ ール、 Reduction usually involves water, methanol, ethanol, propanol,
N , N—ジメチルホルムアミ ドのような反応に悪影響をおよぼ さない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。 さらに、 化学的還元に使用される上記酸が液体である場合には、 それら を溶媒として使用することもできる。 また接触還元に使用され る好適な溶媒としては、 上記溶媒及びジェチルエーテル、 ジォ キサン、 テ トラ ヒ ドロフラン等を挙げることができるが、 反応 に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、 その他いかなる溶媒の使 用も可能である。 N, N-dimethylformamide The reaction is carried out in a conventional solvent or a mixture thereof. Further, when the acids used for chemical reduction are liquid, they can be used as a solvent. Suitable solvents to be used for the catalytic reduction include the above-mentioned solvents and dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and the like, and any other solvent that does not adversely affect the reaction can be used. The use of is also possible.
この還元の反応温度は、 特に限定されず、 通常冷却下及至加 熱下に反応が行われる。  The reaction temperature for this reduction is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.
なお、 次工程で使用し得る化合物 〔VI I 〕 のカルボキシ基に おけるその反応性誘導体またはその塩は、 化合物 〔VI I 〕 から はもちろん、 化合物 〔VI〕 またはその塩からも製造することが できる。 例えば、 カルボキシ保護基の脱離反応にヒ ドラジン、 ベンジルォキシカルボニルヒ ドラジ ド等を用いた場合は、 化合 物 〔VI〕 またはその塩から化合物 〔VI I 〕 を経由する代わりに 化合物 〔νπ 〕 の酸ヒ ドラジド誘導体を経由して、 化合物 〔νπ〕 のカルボキシ基における反応性誘導体である酸アジ ド誘導体を 製造することができる。 化合物 〔VI I 〕 のカルボキシ基におけ る好適な反応性誘導体は、 化合物 〔IV〕 について例示したよう な反応性誘導体を参照すればよい。  The reactive derivative or a salt thereof at the carboxy group of the compound [VII] which can be used in the next step can be produced not only from the compound [VII] but also from the compound [VI] or a salt thereof. . For example, when hydrazine, benzyloxycarbonyl hydrazide, or the like is used for the elimination reaction of the carboxy protecting group, the compound (νπ) may be used instead of the compound (VI) or a salt thereof via the compound (VII). An acid azide derivative which is a reactive derivative at the carboxy group of the compound [νπ] can be produced via the acid hydrazide derivative of the above. As a suitable reactive derivative at the carboxy group of the compound [VI I], the reactive derivative as exemplified for the compound [IV] may be referred to.
化合物 〔VI I 〕 の反応性誘導体の好適な塩類は、 化合物 〔VI I〕 について例示したような塩類を参照すればよい。  Suitable salts of the reactive derivative of the compound [VI I] may be referred to the salts as exemplified for the compound [VI I].
第 3工程  3rd step
目的化合物 〔 I 〕 （ 〔 I 一 a〕 ） もしく はその塩は、 化合物 〔V I！ 〕 もしく はカルボキシ基におけるその反応性誘導体また はそれらの塩を、 化合物 〔ViIi〕 もしく はアミ ノ基におけるそ の反応性誘導体またはそれらの塩と縮合反応させてぺプチ ド結 合を形成させ、 必要に応じて Ν—保護基を脱雜することにより 製造することができる。 The target compound [I] ([I-a]) or a salt thereof is a compound [VI! Or its reactive derivative at the carboxy group or Reacts their salts with the compound [ViIi] or its reactive derivative at the amino group or a salt thereof to form a peptide bond and, if necessary, remove the Ν-protecting group. It can be manufactured by enclosing.
化合物 〔VIII〕 の好適なアミ ノ基における反応性誘導体及び 好適なそれらの塩類については化合物 〔V 〕 について例示した ものを参照すればよい。 この反応はペプチ ド合成反応であり、 第 1工程と実質的に同様にして行うことができるので、 この反 応方法、 及び反応条件については第 1工程の説明を参照すれば よい。  As for the reactive derivative at the suitable amino group of the compound [VIII] and suitable salts thereof, those exemplified for the compound [V] may be referred to. This reaction is a peptide synthesis reaction and can be performed in substantially the same manner as in the first step. For the reaction method and reaction conditions, the description of the first step may be referred to.
化合物 〔VIf 〕 のイ ミダゾリル基のィ ミ ド部分が保護されて いる場合には、 その化合物 〔VII 〕 と化合物 〔VIII〕 と反応さ せた後、 その反応生成物の Ν—保護基を脱離することにより目 的化合物 〔 I〕 （ 〔 I一 a〕 ） を製造することができる。  When the imidazolyl group of the imidazolyl group of the compound [VIf] is protected, the compound [VII] is reacted with the compound [VIII], and then the Ν-protecting group of the reaction product is removed. By separation, the target compound [I] ([I-a]) can be produced.
この脱離反応は加水分解、 還元等のような常法によって行わ れる。  This elimination reaction is carried out by a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like.
加水分解は塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下に行うの が好ましい。  The hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid including a Lewis acid.
好適な塩基としては、 例えばナト リウム、 カ リウム等のアル カリ金属、 例えばマグネシウム、 カルシウム等のアルカリ土類 金属、 それらの金属の水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、 ヒ ドラジン、 例えばト リ メチルァミ ン、 トリェチルァミ ン等の ト リアルキルァミ ン、 ピコ リ ン、 1， 5—ジァザビシクロ [4 . 3. 0 ] ノナ一 5—ェン、 1， 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデ 力一 7 —ェン等のような無機塩基及び有機塩基が挙げられる。 好適な酸としては、 例えばギ酸、 齚酸、 プロピオン酸、 ト リ ク ロロ酢酸、 ト リ ブルォロ酢酸、 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ アブ -ル等の有機酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 塩化水素、 臭化水素、 フッ化水素等の無機酸及び例えばピリ ジン塩酸塩な どの酸付加塩化合物が挙げられる。 Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, hydroxides or carbonates or bicarbonates of these metals, hydrazine, for example tritium. Trialkylamines such as methylamine and triethylamine, picolin, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5-ene, 1,4 diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8 —Diazabicyclo [5.4.0] Inorganic bases and organic bases such as 7-ene are exemplified. Suitable acids include organic acids such as, for example, formic acid, diacid, propionic acid, trichloroacetic acid, trichloroacetic acid, 1-hydroxybenzotriazole, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and the like. Inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride and the like, and acid addition salt compounds such as pyridine hydrochloride can be mentioned.
ト リ クロロ酢酸、 ト リ フルォロ醉酸等の ト リハロ齚酸等のよ うなルイス酸を使用する脱離は、 例えばァニソール、 フ エ ノ ー ル等の陽イオン捕捉剤の存在下に行うのが好ま しい。  Desorption using a Lewis acid such as trichloroacetic acid such as trichloroacetic acid or trifluoric acid is preferably performed in the presence of a cation scavenger such as anisol or phenol. I like it.
また、 ピリ ジン等の塩基存在下に、 無水酢酸等の酸無水物を 反応させた後、 メタノ ール等のアルコールを用いて加水分解す ることもできる。  In addition, after reacting with an acid anhydride such as acetic anhydride in the presence of a base such as pyridine, hydrolysis can be performed using an alcohol such as methanol.
反応は通常、 水、 例えばメタノール、 エタノ ール等のアルコ ール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テ トラクロロメ タ ン、 テ トラ ヒ ドロフランのような溶媒、 またはそれらの混合物中で行 われるが、 反応に悪影響を及ばさない溶媒であればその他のい かなる溶媒の使用も可能である。 液状の塩基または酸も溶媒と して使用することができる。 反応温度は、 特に限定されず、 通 常冷却下乃至加熱下に反応が行われる。  The reaction is usually performed in water, an alcohol such as methanol or ethanol, a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, or tetrahydrofuran, or a mixture thereof. Any other solvent can be used as long as it does not adversely affect the reaction. Liquid bases or acids can also be used as solvents. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
脱離反応に適用されうる還元法としては、 化学的還元及び接 触還元が挙げられる。  Reduction methods applicable to the elimination reaction include chemical reduction and catalytic reduction.
これらの還元は、 前記のカルボキシ保護基の脱離反応の場合 と実質的に同一であり、 還元剤、 触媒等の反応条件は製造法 1 の第 2工程の化学的還元及び接触還元の説明を参照すればよい。 上記製造法 1 においてイ ミ ダゾリル基の N —保護基の脱離反 応は第 1工程もしく は第 2工程の後で行ってもよい。 These reductions are substantially the same as in the case of the above-described elimination reaction of the carboxy protecting group. Please refer to it. In the above production method 1, the N-protecting group of the imidazolyl group is eliminated. The reaction may be performed after the first step or the second step.
製造方法 2  Manufacturing method 2
第 1工程  1st step
化合物 〔X 〕 またはその塩は、 化合物 〔IX〕 もしく はカルボ キシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩と化合物 、〔VI I I〕 もしく はアミ ノ基におけるその反応性誘導体またはそ れらの塩を反応させることにより製造することができる。  The compound [X] or a salt thereof is a compound [IX] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof with a compound, [VIII] or a reactive derivative thereof at an amino group or a compound thereof. Can be produced by reacting a salt of
化合物 〔 〕 の好適なカルボキシ基におけるその反応性誘導 体および好適なそれらの塩類については、 化合物 〔VI I 〕 につ いて例示したものを参照すればよい。  With respect to the suitable reactive derivative at the carboxy group of the compound [] and the suitable salts thereof, reference may be made to those exemplified for the compound [VI I].
化合物 〔X 〕 の好適な塩類については、 化合物 〔 I〕 につい て例示したものを参照すればよい。  For the preferred salts of the compound [X], those exemplified for the compound [I] may be referred to.
この反応はペプチ ド形成反応であり、 前記製造方法 1 の第 1 工程と実質的に同様にして行うことができるので、 この反応の 反応方法および反応条件については製造方法 1 の第 1工程の説 明を参照すればよい。  This reaction is a peptide formation reaction and can be carried out in substantially the same manner as the first step of the above-mentioned production method 1. Therefore, the reaction method and reaction conditions of this reaction are described in the description of the first step of the production method 1. Please refer to the description.
第 2工程  Second step
化合物 〔XI〕 またはその塩は、 化合物 〔X 〕 またはその塩を Ν —保護基 Εの脱雔反応に付すことにより製造することができ 化合物 〔XI〕 の好適な塩類については、 化合物 〔 I〕 に例示 したものを参照すればよい。 また、 この Ν—保護基の脱離反応 については製造方法 1 の第 3工程で述べた脱離反応と同様であ り、 前述の説明を参照すればよい。  Compound [XI] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [X] or a salt thereof to a deprotection reaction of Ν-protecting group に つ い て. Suitable salts of compound [XI] include compounds [I] Reference may be made to those exemplified in the above. Further, the elimination reaction of the Ν-protecting group is the same as the elimination reaction described in the third step of Production Method 1, and the above description may be referred to.
第 3工程 目的化合物 〔 I 〕 （ 〔 I— a〕 ) またはその塩は、 化合物 〔XI〕 もしく はァ ミ ノ基における反応性誘導体またはそれらの 塩と化合物 〔IV〕 もしく はカルボキシ基におけるその反応性誘 導体またはそれらの塩を反応させ、 必要に応じてイ ミ ダゾリル 基の N —保護基を脱離することにより製造することができる。 、 この反応はペプチ ド形成反応であり、 前記製造方法 1 の第 3 工程と実質的に同様にして行うことができるので、 製造方法 1 の第 3工程の説明を参照すればよい。 3rd step The target compound [I] ([Ia]) or a salt thereof is a compound [XI] or a reactive derivative at the amino group or a salt thereof and the compound [IV] or a reactivity thereof at the carboxy group. The derivative can be produced by reacting a derivative or a salt thereof and, if necessary, removing the N-protecting group of the imidazolyl group. Since this reaction is a peptide formation reaction and can be performed in substantially the same manner as the third step of the above-mentioned production method 1, the description of the third step of the production method 1 may be referred to.
なお、 イ ミ ダゾリル基の N —保護基の脱離は、 第 1 工程もし く は第 2工程の後で行ってもよい。  The elimination of the N-protecting group of the imidazolyl group may be performed after the first step or the second step.
製造方法 3 Manufacturing method 3
第 1工程  1st step
化合物 〔XIV 〕 またはその塩は、 化合物 〔XI I 〕 またはその 塩と化合物 〔XI I I〕 又はその塩を公知の方法 （ F. Lane ：  Compound [XIV] or a salt thereof can be prepared by converting compound [XII] or a salt thereof with compound [XIII] or a salt thereof by a known method (F. Lane:
Synthes i s, 1975 年， 1 3 5— 1 4 6頁） に従って還元的ァ ミ ノ化反応を行う ことにより製造するこ とができる。 還元剤とし ては水素 （接触還元） 、 水素化アルミニウム リチウム、 水素化 シァノホウ素ナ ト リ ウム、 ナト リゥ厶アマルガム等が挙げられ るが、 好適には、 水素化シァノホウ素ナ ト リ ウムである。 It can be produced by performing a reductive amination reaction according to Synthes iss, 1975, pp. 135-146. Examples of the reducing agent include hydrogen (catalytic reduction), lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium amalgam, and the like, with preference given to sodium borohydride. .
化合物 〔XI I 〕 、 〔XI I I〕 及び 〔XIV 〕 の好適な塩類は、 化 合物 〔 I 〕 について例示したような塩類を参照すればよい。  Suitable salts of the compounds [XII], [XIII] and [XIV] can be referred to the salts as exemplified for the compound [I].
反応は通常、 水、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコ ール、 アセ ト ン、 ジォキサン、 了セ トニ ト リ ル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 酢酸ェチ ル、 N， N—ジメチルホル厶了 ミ ド、 ピリ ジンのような常用の 溶媒中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば その他いかなる有機溶媒中で反応を行うことができる。 これら の常用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。 反応の温 度は、 特に限定されるものではないが通常室温乃至冷却下に反 応が行われる。 The reaction is usually carried out in water, for example, alcohols such as methanol, ethanol, etc., acetone, dioxane, cetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N—Dimethylform The reaction is carried out in a solvent, but the reaction can be carried out in any other organic solvent that does not adversely influence the reaction. These conventional solvents may be used as a mixture with water. Although the temperature of the reaction is not particularly limited, the reaction is usually carried out at room temperature or under cooling.
第 2工程  Second step
化合物 〔XV〕 またはその塩は、 化合物 〔XIV 〕 またはその塩 をカルボキシ保護基 W 2 の脱雜反応に付することにより製造す ることができる。 Compound [XV] or a salt thereof can you to prepared by subjecting the compound [XIV] or a salt thereof to removal雜reaction of the carboxy protective group W 2.
化合物 〔XV〕 の好適な塩類については、 化合物 〔VI I 〕 につ いて例示したような塩類を参照すればよい。 また、 カルボキシ 保護基の脱雜反応については製造方法 1 の第 2工程における脱 離反応と同様であり、 前述の説明を参照すればよい。 なお、 化 合物 〔XIV 〕 は W 1 、 の 2 ケ所にカルボキシ保護基を有す るが、 当業者における常用の手段により、 このうち一方のカル ボキシ基 （W 2)を選択的に脱離することができることは明かで ある。 As for the suitable salts of the compound [XV], the salts as exemplified for the compound [VII] may be referred to. In addition, the decarboxylation reaction of the carboxy protecting group is the same as the elimination reaction in the second step of Production Method 1, and the above description may be referred to. Compound [XIV] has a carboxy-protecting group at two positions of W 1 and W 2, and one of the carboxy groups (W 2 ) is selectively eliminated by a method commonly used by those skilled in the art. It is clear that we can do that.
第 3工程  3rd step
化合物 〔XVI 〕 またはその塩は、 化合物 〔XV〕 またはその塩 をカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を 分子内べプチド形成反応を'行うことにより製造することができ る。 この工程は前記製造方法 1 の第 1工程と実質的に同様にし て行うことができるので、 製造方法 1 の第 1工程の説明を参照 すればよい。  Compound [XVI] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [XV] or a salt thereof to a reactive derivative or a salt thereof at the carboxy group by an intramolecular peptide formation reaction. Since this step can be performed in substantially the same manner as the first step of the above-mentioned production method 1, the description of the first step of the production method 1 may be referred to.
化合物 〔XVI 〕 の適当な塩類については、 化合物 〔 I〕 につ いて例示したような 類を参照すればよい。 Suitable salts of compound [XVI] are described in detail in Compound [I]. References may be made to the types exemplified above.
第 4工程  4th step
化合物 〔XV I I〕 またはその塩は、 化合物 〔XV I 〕 またはその 塩をカルボキシ保護基 W 1 の脱離反応に付することにより製造 することができる。 Compound [XV II] or a salt thereof can be prepared by subjecting the compound [XV I] or a salt thereof to elimination reaction of the carboxy protective group W 1.
、 化合物 〔XV I I〕 の適当な塩類については、 化合物 〔VI I 〕 に ついて例示したような塩類を参照すればよい。  For the suitable salts of compound [XVI], the salts exemplified for compound [VII] may be referred to.
また、 このカルボキシ保護基の脱離反応については製造方法 The elimination reaction of the carboxy protecting group is described in the production method.
1 の第 2工程における脱離反応と同様であり、 前述の説明を参 照すればよい。 This is the same as the elimination reaction in the second step of 1, and the above description may be referred to.
第 5工程  Step 5
化合物 〔 I 〕 （ 〔 I - b〕 ） またはその塩は、 化合物 〔XVI I〕 もしく はカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれら の塩と化合物 〔VI I I〕 もしくはアミ ノ基におけるその反応性誘 導体またはそれらの塩を反応させ、 必要に応じてイ ミ ダゾリル 基の N—保護基を脱離することにより製造することができる。 この反応はペプチ ド形成反応であり、 前記製造方法 1 の第 3ェ 程と実質的に同様にして行うことができるので、 製造方法 1 の 第 3工程の説明を参照すればよい。  Compound [I] ([I-b]) or a salt thereof is a compound [XVI] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof and a compound [VIII] or a reactive derivative thereof at an amino group. It can be produced by reacting a conductor or a salt thereof and, if necessary, removing the N-protecting group of the imidazolyl group. This reaction is a peptide formation reaction, and can be performed substantially in the same manner as in the third step of the above-mentioned production method 1. Therefore, the description of the third step of the production method 1 may be referred to.
なお、 イ ミ ダゾリル基の N—保護基の脱離は、 第 1 工程、 第 2工程、 第 3工程もしく は第 4工程の後で行ってもよい。  The elimination of the N-protecting group of the imidazolyl group may be performed after the first step, the second step, the third step, or the fourth step.
製造方法 4  Manufacturing method 4
第 1工程  1st step
化合物 〔 I〕 （ 〔 I 一 c〕 ） またはその塩は、 化合物 〔XVI I I〕 またはその塩を以下に述べる化合物と水酸基における縮合反応 に付することにより製造することができる。 化合物 〔XVI I I 〕 及び （ 〔 I 一 c〕 ) の好適な塩類については、 化合物 〔 I〕 に 例示したものを参照すればよい。 Compound [I] ([I-Ic]) or a salt thereof is obtained by subjecting compound [XVI II] or a salt thereof to a condensation reaction with a compound described below at a hydroxyl group. Can be produced. For the preferred salts of the compounds [XVI II] and ([I-Ic]), those exemplified for the compound [I] may be referred to.
水酸基との縮合反応に用いる化合物としては、 以下の化合物 を挙げることができるが、 これらに限定されるものではない。 1 Z uと Z 1 2が一緒になって環状ァセ夕一ル及び環状ケ夕一ル を形成する場合は、 ホルムアルデヒ ド、 パラホルムアルデヒ ド、 ジブロモメタン、 2—メ トキシプロペン、 2， 2 —ジメ トキシ プロパン、 アセ トン、 シクロへキサノ ン、 1 , 1 ージメ トキシ シクロへキサノ ン、 ァセ トアルデヒ ド、 1 , 1 ージメ トキシェ タン、 ブチルアルデヒ ド、 ベンズアルデヒ ド、 2 , 2 —ジメ ト キシ一 3 , 3 —ジメチルブタン、 1 , 1 ージメ トキシー 1 ーフ ェニルエタン等を、 Z Hと Z！ 2が一緒になつて環状カーボネィ トを形成する場合は、 ホスゲン、 ト リ クロロメチルクロ口ホー メイ ト、 テトラメ トキシメタン等を、 Z H及び/又は Z 1 2がェ ステルを形成する場合は、 齚酸、 ブロピオン酸、 イソ酪酸、 n 一へキサン酸、 n—オクタン酸等のアルキルカルボン酸 ； 4 一 モルホリノ— II一酪酸、 5 —ピベリ ジノー n—吉草酸等の複素 環で置換されたアルキルカルボン酸 ； 4 一 （N , N—ジメチル ァミ ノ） 酪酸、 5— （N—メチルァミ ノ） 一 n—吉草酸、 N , N—ジメチルーァラニン等の非天然のァミノ酸 ； Lーバリ ン、 L—ロイシン、 L一メチォニン、 L— リ ジン、 L一グルタ ミ ン、 L一プロリ ン等の天然のァミ ノ酸 ； 及び上記カルボン酸の反応 性誘導体である酸ハロゲン化合物、 酸無水物、 活性化アミ ド、 活性エステル等 （製造方法 1 の第 1工程の説明を参照すればよ い。 ） を挙げることができる。 Examples of the compound used for the condensation reaction with a hydroxyl group include the following compounds, but are not limited thereto. 1 Z If u and Z 1 2 together form a cyclic § cell evening Ichiru and cyclic Ke evening Ichiru is formaldehyde, paraformaldehyde, dibromomethane, 2 main Tokishipuropen, 2, 2 - Dimethoxypropane, Acetone, Cyclohexanone, 1,1 Dimethoxycyclohexanone, Acetaldehyde, 1,1 Dimethoxetane, Butylaldehyde, Benzaldehyde, 2,2—Dimethoxy-13 , 3 — dimethylbutane, 1, 1 dimethoxy 1-phenylethane, ZH and Z! If 2 together form a connexion annular Kabonei TMG, phosgene, Application Benefits chloromethyl black hole Ho Mei DOO, a tetramethylene Tokishimetan like, when forming the ZH and / or Z 1 2 Gae ester is齚酸Alkylcarboxylic acids such as, propionic acid, isobutyric acid, n-hexanoic acid, and n-octanoic acid; alkyl carboxylic acids substituted by heterocyclic rings such as 4-morpholino-II-butyric acid and 5-piberidino n-valeric acid Non-natural amino acids such as 4- (N, N-dimethylamino) butyric acid, 5- (N-methylamino) -1-n-valeric acid, N, N-dimethyl-alanine; L-valin, L —Natural amino acids such as leucine, L-methionine, L-lysine, L-glutamine, L-proline; and acid-halogen compounds, acid anhydrides, and activities which are reactive derivatives of the above carboxylic acids Amide, activated S Le etc. (referring to the description of the first step of the production method 1 No. ).
この反応は公知の方法 （T.W.Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」.1981年、 John Wiley & Sons, N. Y. 及び 「ペプチ ド合成の基礎と実験」 1987年、 丸善、 東京） に従えば よい。  This reaction may be performed according to a known method (T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 1981, John Wiley & Sons, NY, and "Basic and Experimental Peptide Synthesis", 1987, Maruzen, Tokyo).
, 製造方法 A  , Manufacturing method A
第 1工程  1st step
化合物 〔XX〕 またはその塩は、 化合物 〔XIX 〕 を製造方法 4 の第 1工程と同様、 水酸基における縮合反応に付することによ り製造することができる。  Compound [XX] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [XIX] to a condensation reaction at a hydroxyl group in the same manner as in the first step of production method 4.
化合物 〔XX〕 の好適な塩類については、 化合物 〔 I 〕 に例示 したものを参照すればよい。  For the suitable salts of the compound [XX], those exemplified for the compound [I] may be referred to.
また、 この縮合反応については、 製造方法 4の第 1工程にお ける縮合反応と同様であり、 前述の説明を参照すればよい。  In addition, this condensation reaction is the same as the condensation reaction in the first step of Production Method 4, and the above description may be referred to.
第 2工程  Second step
化合物 〔XXI 〕 または、 その塩は、 必要に応じて化合物 〔XX〕 またはその塩を N—保護基の脱離反応を付することにより製造 することができる。  Compound [XXI] or a salt thereof can be produced, if necessary, by subjecting compound [XX] or a salt thereof to an elimination reaction of an N-protecting group.
化合物 〔XXI 〕 及び化合物 〔XX〕 の好適な塩類については、 化合物 〔 I 〕 に例示したものを参照すればよい。 また、 この N -保護基の脱離反応については製造方法 1 の第 3工程で述べた 脱離反応と同様であり、 前述の説明を参照すればよい。  For the preferred salts of compound [XXI] and compound [XX], those exemplified for compound [I] may be referred to. The elimination reaction of the N-protecting group is the same as the elimination reaction described in the third step of Production Method 1, and the above description may be referred to.
製造方法 B  Manufacturing method B
第 1工程  1st step
化合物 〔XXIII 〕 またはその塩は、 製造方法 2の第 1工程に 従って得られる化合物 〔XXI I〕 を製造方法 4の第 1工程と同様 水酸基における縮合反応に付することにより製造することがで きる。 Compound [XXIII] or a salt thereof is used in the first step of Production Method 2. Therefore, it can be produced by subjecting the obtained compound [XXII] to a condensation reaction at a hydroxyl group in the same manner as in the first step of production method 4.
化合物 〔XXI I〕 及び化合物 〔XXI I I ] の好適な塩類について は、 化合物 〔 I〕 に例示したものを参照すればよい。 また、 こ の縮合反応については、 製造方法 4の第 1工程における縮合反 応と同様であり、 前述の説明を参照すればよい。  As for the suitable salts of the compound [XXI I] and the compound [XXI I I], those exemplified for the compound [I] may be referred to. Further, this condensation reaction is the same as the condensation reaction in the first step of Production Method 4, and the above description may be referred to.
第 2工程  Second step
化合物 〔XXIV〕 またはその塩は、 必要に応じて化合物 〔XXI I I〕 またはその塩を N—保護基の脱雜反応に付することにより製造 することができる。  Compound [XXIV] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [XXIII] or a salt thereof to a deprotection reaction of an N-protecting group, if necessary.
化合物 〔XXIV〕 及び化合物 〔XXI I I 〕 の好適な塩類について は、 化合物 〔 I〕 に例示したものを参照すればよい。 また、 こ の N —保護基の脱離反応については製造方法 1 の第 3工程で述 ベた脱離反応と同様であり、 前述の説明を参照すればよい。  Suitable salts of the compound [XXIV] and the compound [XXIIII] may be referred to those exemplified for the compound [I]. The elimination reaction of the N-protecting group is the same as the elimination reaction described in the third step of Production Method 1, and the above description may be referred to.
上記製造法で得られた化合物は、 粉砕、 再結晶、 カラムクロ マ トグラフィ一再沈藪等のような常法によって単雜精製するこ とができる。  The compound obtained by the above-mentioned production method can be purified in a simple manner by a conventional method such as pulverization, recrystallization, column chromatography and re-sedimentation.
本発明の化合物 〔 I〕 及びその他の化合物には、 不斉炭素に 基づく立体異性体 1個以上が含まれ、 そのような異性体及びそ れらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包含される。  The compound [I] and other compounds of the present invention include one or more stereoisomers based on asymmetric carbon, and all such isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention. You.
本発明の化合物 〔 I〕 及びその塩類は、 これを有効成分とし て、 有機または無機の固体状または液状の賦形剤と混合するこ とによって、 経口投与、 非経口投与または外用投与に適した医 薬製剤の形で使用することができる。 医薬製剤としてはカブセ ル、 錠剤、 糖衣錠、 ^粒、 溶液、 懸濁液、 ェマルジヨ ン等が挙 げられる。 所望に応じてこれらの製剤中に助剤、 安定剤、 湿潤 剤または乳化剤、 緩衝剤及びその他の通常使用される添加剤が 含まれていてもよい。 The compound [I] of the present invention and salts thereof are suitable for oral administration, parenteral administration or external administration by mixing them as an active ingredient with an organic or inorganic solid or liquid excipient. It can be used in the form of a pharmaceutical preparation. Kabuse as a pharmaceutical preparation Tablets, sugar-coated tablets, granules, solutions, suspensions, emulsions and the like. If desired, these preparations may contain auxiliaries, stabilizers, wetting or emulsifying agents, buffers and other commonly used additives.
投与量は患者の年齢及び状態によって変化するが、 平均 1 日 当り 0. 1 mgZ個体〜約 1 0 0 0 mgZ個体の投与量で高血圧、 心不全及びエイズの治療に有効である。  The dosage varies depending on the age and condition of the patient, but an average daily dosage of 0.1 mgZ individual to about 100 mgZ individual is effective in treating hypertension, heart failure and AIDS.
以下、 製造例及び実施例を挙げて、 本発明を更に具体的に説 明する。 なお、 製造例及び実施例で使用する略号は以下の意味 を表わす。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Production Examples and Examples. The abbreviations used in Production Examples and Examples have the following meanings.
NMR 核磁気共鳴スぺク トル  NMR nuclear magnetic resonance spectrum
S I MS セカンダリ ーィオン質量分析法  S I MS secondary ion mass spectrometry
FA B 高速原子衝撃質量分析法  FA B fast atom bombardment mass spectrometry
E I 電子衝撃イオン化質量分析法  E I Electron impact ionization mass spectrometry
A c 0 E t 酢酸ェチル  A c 0 E t Ethyl acetate
H e x へキサン  Hex hexane
C H C 13 クロ口ホルム CHC 1 3 black hole Holm
M e OH メタノール  M e OH methanol
NH3 2 8 %アンモニア水 NH 3 2 8% ammonia water
PMS F フエ二ルメチルスルホニルフルオラィ ド C b z ベンジルォキジカルボニル  PMS F Phenylmethylsulfonylfluoride C b z Benzoloxydicarbonyl
B o c t e r t—ブトキシカルボニル  B o c t e r t—butoxycarbonyl
下記実施例及び製造例において、 薄層クロマ トグラフィ ーの R ί値は、 メルク社のプレコー ト T L Cブレー トシリ カゲル（Pre- Coated TL C Plates S I L I CA G E L) 6 0 F - 2 5 4 (厚さ ： 0. 25mm) を用いた結果であり、 分取薄層クロマ トグラフィ 一はメルク社のプレコ 一 トシリ カゲル （ Pre- Coated T L C Plates S I L I CA GE L) 6 0 F - · 2 5 4 (厚 さ ： 0. 2 5〜2匪） をカラムクロマ トグラフィ ーはメルク社 のキーゼルゲル （Kieselgel ) 6 0 ( 7 0 · 2 3 0 メ ッ シュ） を用いて行なつた。 In the following Examples and Production Examples, the Rί value of thin-layer chromatography was measured using Merck's pre-coated TLC plate silica gel (Pre-Coated TLC Plates SILI CA GEL) 60 F-2. 5 4 (thickness: 0.25 mm). Preparative thin-layer chromatography was performed using Merck's Pre-Coated TLC Plates SILI CAGE L. Column chromatography of 4 (thickness: 0.25 to 2 marauders) was performed using Merck Kieselgel 60 (70.230 mesh).
製造例 1  Production Example 1
( 2 S . 3 S, 5 S ) — 2— （N— tert—ブトキシカルボ二 ルー S—メチルー： L—システィニル） ァ ミ ノ 一 1 — シク ロへキ シルー 6—メチルー 3 , 5—へブタンジオール  (2 S. 3 S, 5 S) — 2— (N-tert-butoxycarbonyl S-methyl: L-cystinyl) 1-cyclohexyl 6-methyl-3,5-heptan Diol
N— tert—ブトキシカルボ二ルー S—メチル— L一システィ ン （ 4 9 9 mg) と （ 2 S, 3 S, 5 S) — 2—ア ミ ノ ー 1 —シ クロへキシルー 6—メチルー 3. 5—ヘプタ ンジオール （E P 3 9 6 0 6 5号公報 （特願平 2 - 1 1 1 7 1 3号） 、 製造例 2 7参照） （ 5 0 0 mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 ml) に溶解し、 氷冷撹拌下、 1一ヒ ドロキシベンゾト リァゾ— ル （ 3 6 0 mg) と N , N ' —ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド ( 4 6 6 mg) を加えた。 氷冷下 1. 5時間、 さらに室温で 2 1 時間撹拌後、 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に溶媒留去した。 残留物を酌酸ェチルに溶解して飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し た。 残留物を酢酸ェチルーへキサンより再結晶して表題化合物 ( 6 8 0 mg) を得た （表 1参照） 。  N-tert-butoxycarbonyl S-methyl-L-cysteine (499 mg) and (2S, 3S, 5S) —2-amino-1—cyclohexyl-6-methyl-3 5-Heptanediol (see EP 396 065, Japanese Patent Application No. 2-111173, Production Example 27) (500 mg) was converted to N, N-dimethylformamide. (10 ml), and added with 1-hydroxybenzotriazole (360 mg) and N, N'-dicyclohexylcarposimid (466 mg) under ice-cooling and stirring. After stirring for 1.5 hours under ice cooling and further for 21 hours at room temperature, the reaction solution was filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (680 mg) (see Table 1).
製造例 2  Production Example 2
( 2 S. 3 S , 5 S) — 2— （S—メチルー L—システィ二 ル） ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシルー 6—メチルー 3 , 5 -ヘプ タ ンジオール (2 S. 3 S, 5 S) — 2— (S—methyl-L—cystini ) Amino 1-cyclohexyl 6-methyl-3,5-heptanediol
製造例 1 で得られた化合物 （ 6 7 0 mg) をジクロロ メ タ ン （ 1 5 ml) に溶解し、 ト リ フルォロ酢酸 （ 4 ml) を加えて室温で 3 0分間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、 飽和炭酸水素ナ 、ト リ ウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出する。 クロ口ホル ム溶液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、 残留物をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ ー （溶出溶媒 ： ク ロロホルム/ /メ タノ ールノ 2 8 %アンモニア水 9 5 / 5 / 0. 5 V/V ) で精製して無色油状の表題化合物 （ 4 1 2 rag) を得 た （表 1 参照） 。  The compound (670 mg) obtained in Production Example 1 was dissolved in dichloromethane (15 ml), trifluoroacetic acid (4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a tritium aqueous solution are added, and the mixture is extracted with chloroform. After drying the chloroform solution over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform // methanol 28% ammonia water 95 /5/0.5 V / V) to give the title compound (4 12 rag) as a colorless oil (see Table 1).
製造例 3  Production Example 3
N— ( ( 3 S ) 一 2—べンジルォキシカルボ二ルー 1， 2 , 3. 4 ーテ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 3 —力ルポニル） 一 L一 セ リ ンメチルエステル  N — ((3S) -1-2-benzyloxycarbonyl 1,2-, 3.4-tetrahydro-soquinolin-1 3-caprolponyl) L-serine methyl ester
( 3 S ) - 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 3 一力ルボン酸 （J. Med, Chem., 31, 2092(1988) ) を常法に従いべ ンジルォキシカルボニル基で保護するこ とによって得られた ( 3 S ) — 2—ベンジルォキシカルボ二ルー し 2 , 3 , 4 — テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （ 9 3 4 mg) と —セ リ ン メチルエステル ' 塩酸塩 （ 7 0 0 mg) をテ トラ ヒ ド 口フラ ン （ 4 0 ml) に溶解し、 氷冷撹拌下、 1 ー ヒ ドロキシべ ンゾ ト リ アゾール （ 4 4 6 mg) と 1 ーェチルー 3 — （ 3—ジメ チルア ミ ノ ブ口 ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 6 3 3 rag) ジィ ソブロ ピルェチルァ ミ ン （ 1 0 4 7 rag) を加えた。 氷冷から室 温で終夜撹捽後反応液を減圧下に溶媒留去した。 残留物に 1 0 % - クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチル （ 1 0 O ml) で抽出し た後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 及び飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去した。 残 留物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出溶媒 ： 醉酸 ェチル） で精製し表題化合物 （ 1 . 1 0 1 g ) を油状物として 得た （表 1参照） 。 (3S) -1,2,3,4-tetratetrahydroquinoline-l-monorubunic acid (J. Med, Chem., 31, 2092 (1988)) was converted to benzyloxycarbonyl according to a conventional method. (3S) — 2-benzyloxycarbonyl, 2, 3, 4 — tetrahydroidroquinoline-1 3 — carboxylic acid (934 mg) —Sellin methyl ester 'hydrochloride (700 mg) is dissolved in tetrahydrofuran (40 ml) and stirred under ice-cooling with 1-hydroxybenzotriazole (44 mg). 6 mg) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminobutyral pill) carbodiimide hydrochloride (633 rag) disobropyruethylamine (1047 rag) were added. Room from ice cold After stirring at room temperature overnight, the reaction solution was evaporated under reduced pressure. A 10% aqueous solution of citric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 O ml). The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying over, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl tallow) to give the title compound (1.101 g) as an oil (see Table 1).
製造例 4  Production Example 4
N - ( ( 3 S ) 一 2—べンジルォキシカルボ二ルー 1 . 2 , 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロイソキノ リ ン一 3 —カルボニル） 一 0— メ トキシメチル一 Lーセリ ンメチルエステル  N-((3S) -12-benzyloxycarbonyl 1.2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-carbonyl) 10-methoxymethyl-1-L-serine methyl ester
製造例 3で得られた化合物 （ 1 . 1 0 1 g ) を塩化メチレン ( 5 0 ml) に溶解し、 氷冷撹拌下、 ジィ ソプロピルェチルァ ミ ン （ 1 . 5 1 8 g ) 、 クロロメチルメチルエーテル （ 8 4 6 mg) を加え氷冷下 1 時間、 室温で 1 日撹拌した。 反応液を溶媒留去 し、 1 0 %クェン酸水溶液を加え酢酸ェチル （ 1 0 O ml) で抽 出し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ — （溶出溶媒 ； 酢 酸ェチル /へキサン = 5 0 / 5 0 v/v) で精製し無色ァモルフ ァスの表題化合物 （ 7 4 2 mg) を得た （表 1参照） 。  The compound (1.101 g) obtained in Production Example 3 was dissolved in methylene chloride (50 ml), and diisopropylpropylethylamine (1.518 g) was added under ice-cooling and stirring. Chloromethyl methyl ether (846 mg) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour and at room temperature for 1 day. The solvent was distilled off from the reaction solution, a 10% aqueous solution of citric acid was added, extracted with ethyl acetate (10 O ml), dried over saturated sodium hydrogen carbonate, and evaporated under reduced pressure to remove the residue. Purification by silica gel column chromatography — (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 50/50 v / v) gave the title compound (742 mg) as a colorless amorphous (see Table 1).
製造例 5  Production Example 5
N - ( ( 3 S ) 一 2—べンジルォキシカルボニル— 1 , 2 , 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 3 —カルボニル） 一 0— メ トキシメチルー Lーセ リ ン  N-((3S) -12-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroysoquinolin-13-carbonyl) 10-methoxymethyl-L-serine
製造例 4で得られた化合物 （ 6 2 0 mg) を 1 , 4 一ジォキサン ( 1 0 ml) 水 （ 5 ml) に溶解し、 氷冷下撹拌下、 水酸化リチウ ム （ 1 水和物） を加え 2. 5時間撹拌した。 反応液に 1 0 % - 塩酸水を加え、 p H 2〜 3に調整した後、 減圧下に溶媒留去し、 残留物に水を加えた後、 再度 P H 3に調整し、 酢酸ェチル （70 ml) で抽出する。 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ 'ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去し、 残留物に水を加えた後、 再度 p H 3に調整し、 酢酸ェチル （ 7 0 ml) で抽出する。 水及 び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下 に溶媒留去し、 表題化合物 （ 5 4 2 mg) を粘調性油状物として 得た （表 1 参照） 。 Compound (620 mg) obtained in Production Example 4 was treated with 1,4-dioxane (10 ml) was dissolved in water (5 ml), and lithium hydroxide (monohydrate) was added with stirring under ice-cooling for 2.5 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 2 to 3 with 10% hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After adding water to the residue, the mixture was adjusted to PH 3 again, and ethyl acetate (70%) was added. ml). After washing with water and saturated saline, drying over anhydrous sodium sulfate, distilling off the solvent under reduced pressure, adding water to the residue, adjusting the pH to 3 again, and adding ethyl acetate (7 0 ml). The extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give the title compound (542 mg) as a viscous oil (see Table 1). .
製造例 6  Production Example 6
( 2 S , 3 S . 5 S ) 一 2 —べンジルォキシカルボニルア ミ ノ一 1 ーシクロへキシルー 6 —メチルー 3 , 5 —へブタンジォ -ノレ  (2 S, 3 S .5 S) 1 2 —benzyloxycarbonylamino 1 1-cyclohexyl 6 —methyl-3,5 —hebutandio-norre
( 2 S , 3 S , 5 S ) — 2—ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシル一 6 —メチルー 3 , 5 —へブタンジオール （ 5 0 0 mg) と炭酸水 素ナ ト リ ウム （ 4 4 9 mg) を水 （ 7. 5 ml) 、 1 , 4 —ジォキ サン （ 7. 5 ml) に溶解し、 塩化カルボベンゾキシ （ 0. 1 9 1 ml) を加えた。 室温で 2時間撹拌後、 さらに炭酸水素ナ ト リ ゥ厶 （ 2 2 4 mg) と塩化カルボベンゾキシ （ 0. 1 9 1 ml) を 加えた。 室温で 2時間撹拌後、 反応液を 6 NH C 1 にて p H 3 とし、 酢酸ェチル （ 5 0 ml) で抽出した。 齚酸ェチル溶液を水 で 3回洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留 去した。 残留物を酢酸ェチル—へキサンより再結晶し、 白色結 晶の表題化合物 （ 7 0 2 mg) を得た （表 2参照） 。 製造例 7 (2S, 3S, 5S) —2-amino-1-cyclohexyl-16-methyl-3,5—hebutanediol (500 mg) and sodium hydrogen carbonate (449 mg) was dissolved in water (7.5 ml) and 1,4-dioxane (7.5 ml), and carbobenzoxy chloride (0.191 ml) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, sodium hydrogen carbonate (224 mg) and carbobenzoxy chloride (0.191 ml) were further added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was adjusted to pH 3 with 6 NHCl and extracted with ethyl acetate (50 ml). The ethyl acetate solution was washed three times with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (702 mg) as white crystals (see Table 2). Production Example 7
( 4 S， 6 S) — 4— ( ( I S) — 1 —ベンジルォキシカル ボニルアミ ノ ー 2—シクロへキシルェチル） 一 2 , 2—ジメチ ル一 6—イソプロピル一 1. 3—ジォキサン  (4 S, 6 S) — 4— ((I S) — 1 —benzyloxycarbonylamino-2-cyclohexylethyl) 1, 2,2-dimethyl-1-6-isopropyl-1-1.3-dioxane
製造例 6で得られた化合物 （ 7 9 1 rag) をテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 8 ml) に溶解し、 2， 2—ジメ トキシプロパン （ 3. 1 ml) と p— トルエンスルホン酸 （ 5 0 mg) を加えて室温で 1時 間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 ( 1 0 0 ml) に加え、 クロ口ホルム （ 1 0 0 ml) で抽出した。 クロロホ ル厶溶液を 0. 5 Mクェン酸水溶液 （ 5 0 ml) 、 水 （ 5 0 ml) 、 飽和食塩水 （ 5 Oral) で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ ー (溶出溶媒 ： 酢酸ェチル Zへキサン = 5 /9 5 v/v) で精製し、 無色油状の表題化合物 （ 8 5 5 mg) を得た （表 2参 照） 。  The compound (791 rag) obtained in Production Example 6 was dissolved in tetrahydrofuran (18 ml), and 2,2-dimethoxypropane (3.1 ml) and p-toluenesulfonic acid (5 ml) were dissolved. 0 mg) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml), and extracted with chloroform (100 ml). The chloroform solution was washed with 0.5 M aqueous solution of citric acid (50 ml), water (50 ml) and saturated saline (5 Oral), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate Z hexane = 5/95 v / v) to give the title compound (855 mg) as a colorless oil (see Table 2). ).
製造例 8  Production Example 8
( S, 6 S) — 4一 （ （ I S) — 1 —アミ ノー 2—シクロ へキシルェチル） 一 2 , 2—ジメチル— 6—イソブロピル一 1 , 3―ジォキサン  (S, 6S) — 41 ((IS) — 1 —amino 2-cyclohexylethyl) 1,2,2-dimethyl-6-isopropyl-1,1-dioxane
製造例 7で得られた化合物 （ 8 5 5 mg) をメタノール （ 5 ml) に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 （ 2 0 mg) を加えて常圧にて 水添した。 触媒を濾去後減圧下に溶媒を留去し、 白色固体状の 表題化合物 （ 5 6 Omg) を得た （表 2参照） 。  The compound (855 mg) obtained in Production Example 7 was dissolved in methanol (5 ml), 10% palladium carbon (20 mg) was added, and the mixture was hydrogenated at normal pressure. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (56 Omg) as a white solid (see Table 2).
製造例 9  Production Example 9
( 2 S , 3 S . 5 S ) — 2— tert—ブトキシカルボニルア ミ ノ ー 1 —シクロへキシルー 3 , 5—ビス （イ ソブチ リ ルォキン） — 6 —メチルへブタン (2 S, 3 S. 5 S) — 2-tert-butoxycarbonylamine No 1 —cyclohexyl-3,5-bis (isobutyric) — 6—methylheptane
( 2 S , 3 S , 5 S ) — 2 — tert—ブトキシカルボニルア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシル一 6—メチル一 3 , 5—へブタ ンジォ ール （ 1 0 0 mg) (特願平 3 — 1 0 0 5 6 2号） をピリ ジン （ 、 1 ml) に溶解し、 氷冷撹拌下塩化ィ ソブチ リ ル （ 0. 0 6 1 ml) を加えた。 氷冷下で 1 時間さらに室温で 2時間撹拌後、 塩化ィ ソブチリル （ 0. 0 3 0 ml) を追加した。 室温で 2時間撹拃後、 減圧下に溶媒を留去し、 残留物を酢酸ェチルに溶解した。 酢酸 ェチル溶液を 0. 0 1 N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧 下に溶媒を留去した。 残留物を分取薄層クロマ トグラフィ ー （ 展開溶媒 ： 酢酸ェチルズへキサン = 2 0ノ 8 0 v/v ) で精製 して無色粘性油状の表題化合物 （ 1 0 3 rag) を得た （表 2参照） c 製造例 1 0 (2 S, 3 S, 5 S) — 2 — tert-butoxycarbonylamino 1-cyclohexyl-6-methyl-13, 5-hebutanediol (100 mg) (Japanese Patent Application No. —10005 62) was dissolved in pyridine (, 1 ml), and isobutylyl chloride (0.061 ml) was added with stirring under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling and further for 2 hours at room temperature, isobutyryl chloride (0.030 ml) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with 0.01 N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin-layer chromatography (developing solvent: ethyl hexane acetate = 20 to 80 v / v) to obtain the title compound (103 rag) as a colorless viscous oil (Table 2). See c ) Production example 10
( S , 6 S ) — 4 一 〔 （ 1 S ) — 1 一 （Ν α—ベンジルォ キシカルボ二ルー L—ヒスチジル） ァ ミ ノ一 2 —シクロへキシ ルェチル〕 一 6—イソプロビル一 2 , 2—ジメチルー 1 , 3 — ジォキサン (S, 6 S) - 4 eleven 6- isopropyl building one 2 [(1 S) - 1 one (Ν α - - Benjiruo Kishikarubo two Lu L- histidyl) § Mi Bruno one 2 carboxymethyl Ruechiru cyclohexane], 2- Dimethyl 1, 3 — dioxane
Ν " —べンジルォキシカルボ二ルー L一ヒスチジン （ 1 . 0 2 g) と製造例 8で得られた化合物 （ 1 . 0 g) を製造例 1 と 同様の方法で反応し、 白色固体の表題化合物 （ 1 . 3 4 g ) を 得た （表 2参照） 。  Ν "—Venzyloxycarbonyl-L-histidine (1.02 g) was reacted with the compound (1.0 g) obtained in Production Example 8 in the same manner as in Production Example 1 to give a white solid. The title compound (1.334 g) was obtained (see Table 2).
製造例 1 1  Production example 1 1
( A S, 6 S ) — 4 一 〔 （ 1 S ) — 1 一 （L—ヒスチジル） ァ ミ ノ 一 2—シク口へキシルェチル〕 ― 6—ィ ソプロ ピル一 2, 2—ジメチルー し 3—ジォキサン (AS, 6 S) — 4 1 ((1 S) — 1 (L-histidyl) 1-amino-2-hexylethyl)-6-isopropyl-1,2,2-dimethyl-3, dioxane
製造例 1 0で得られた化合物 （ 1. 3 g) を用いて、 製造例 8 と同様の反応を行い、 白色固体の表題化合物 （ 1. 0 3 g) を得た （表 3参照） 。  The same reaction as in Production Example 8 was carried out using the compound (1.3 g) obtained in Production Example 10 to obtain the title compound (1.03 g) as a white solid (see Table 3).
1 製造例 1 2  1 Production example 1 2
( 4 S, 6 S ) — 4— ( ( I S) — 1 一べンジルォキシカル ボニルァ ミ ノ 一 2—シク口へキシルェチル） 一 6—イ ソプロ ピ ルー 1 , 3—ジォキサン  (4 S, 6 S) — 4— ((I S) — 1 Benzyloxycarbonyl bonylamino 1 — 2-hexylhexylethyl) 1 6—Isopropyl 1,3-Dioxane
製造例 6で得られた化合物 （ 5 0 0 mg) をジメ トキシメタン ( 5 ml) に溶解し、 臭化リチウム （ 4 6 mg) と p— トルエンス ルホン酸 （ 4 5 mg) を加えた。 室温で 2時間撹拌後臭化リチウ ム （ 4 6 mg) を追加し、 さらに室温で 5. 5時間撹拌した。 反 応液に飽和食塩水 （ 1 Oml) を加えた後酢酸ェチル （ 1 5ml) で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒溜去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒 ： A c OE t/H e x= 1 0/9 0 V/V ) で精製し、 無色粘性 油状の標題化合物 （4 2 2mg) を得た （表 3参照） 。  The compound (500 mg) obtained in Production Example 6 was dissolved in dimethoxymethane (5 ml), and lithium bromide (46 mg) and p-toluenesulfonic acid (45 mg) were added. After stirring at room temperature for 2 hours, lithium bromide (46 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 5.5 hours. To the reaction solution was added saturated saline (1 Oml), extracted with ethyl acetate (15 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: AcOEt / Hex = 10/90 V / V) to give the title compound (422 mg) as a colorless viscous oil (Table 3). See).
製造例 1 3  Production example 1 3
( 4 S, 6 S) — 4— ( ( I S) — 1 一ア ミ ノ ー 2—シクロ へキシルェチル） 一 6—イソプロピル一 1 , 3—ジォキサン 製造例 1 2で得られた化合物 （ 4 1 5 rag) をメタノール （ 2 0 ml) に溶解し、 1 0 %パラジゥム炭素 （ 4 2mg) を加えて常 圧で水添した。 触媒を濂去後減圧下に溶媒溜去し、 無色粘性油 状の標題化合物 （ 2 7 Omg) を得た （表 3参照） 。 製造例 1 4 (4 S, 6 S) — 4 — ((IS) — 1-amino-2-cyclohexylethyl) 1-6-isopropyl- 1, 3-dioxane Compound obtained in Production Example 12 (4 15 rag) was dissolved in methanol (20 ml), 10% palladium carbon (42 mg) was added, and the mixture was hydrogenated at normal pressure. After removing the catalyst, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (27 Omg) as a colorless viscous oil (see Table 3). Production example 1 4
( 4 S , 5 3 ) — 3 — 1 6 1" 1 —ブトキシカルボニルー 4 ー シクロへキシルメチル一 2 , 2 —ジメチル一 5 — ( ( 2 S ) - 2 — ヒ ドロキン一 3 —メチルプチル） ォキサゾリ ジン  (4 S, 5 3) — 3 — 1 6 1 "1 —butoxycarbonyl-4-cyclohexylmethyl-1,2,2—dimethyl-1 5 — ((2 S) -2 —hydroquinine 3 —methylbutyl) oxazolidin
( 2 S , 3 S , 5 3 ) — 2 — 1 6 1" ーブ トキシカルボニル 'ア ミ ノ ー 1 —シクロへキシルー 6 —メチル一 3 , 5 —へブタン ジオール （特願平 3 - 1 0 0 5 6 2号、 実施例 3参照） （ 5 g ) をテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 0 0 ml) に溶解し、 2 , 2 — ジメ トキシプロパン （ 2. 1 5 ml) と p— トルエンスルホン酸 （ 2 5 0 mg) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液に加えた後クロ口ホルムで抽出した。 クロ口 ホルム溶液を 0. 5 Mクェン酸、 水、 飽和食塩水で洗い、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下に溶媒溜去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒 ： A c O E t Z H e x = 1 0 / 9 0 V/V) で精製し、 無色油状の標題化合物 ( 2. 7 g ) を得た （表 3参照） 。  (2 S, 3 S, 53) — 2 — 1 6 1 ”Butoxycarbonyl 'amino 1 — Cyclohexyl 6 — Methyl 1,3, 5 — Hebutanediol (Japanese Patent Application No. 3-10) 0 562, see Example 3) (5 g) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and 2,2-dimethoxypropane (2.15 ml) and p-toluenesulfone were dissolved. The reaction solution was added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform, and the chloroform solution was diluted with 0.5 M citrate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure .. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: AcOEt ZH ex = 10/90 V / V). ) To give the title compound (2.7 g) as a colorless oil (see Table 3).
製造例 1 5  Production example 1 5
( 4 S， 5 S ) — 5 — [ ( 2 S ) — 2 — （ 4 —プロモブチ リ ル） ォキシ一 3 —メチルマ'チル] — 3 — t e r t 一ブトキシカ ルポニル— 4 —シク ロへキシルメチルー 2 , 2 —ジメチルォキ サゾリ ジン  (4 S, 5 S) — 5 — [(2 S) — 2 — (4 -promobutyryl) oxy-1 3 —methylma'tyl] — 3 — tert-Butoxykaluponyl — 4 —cyclohexylmethyl-2,2 —Dimethyloki Sazolidin
製造例 1 4で得られた化合物 （ 2. 7 g ) をピリ ジン （ 1 7 ml) に溶解し、 氷冷下 4 一プロモブチリルクロ リ ド （ 1 . 6 3 ml) を滴下した。 室温で 1 時間撹拌後減圧下に溶媒を溜去した。 残留物に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えて酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を溜去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒 ： A c 0 E t ZH e x = 1 0 / 9 0 V/V) で精製し、 無色油状の 標題化合物 （ 2. 3 g ) を得た （表 3参照） 。 The compound (2.7 g) obtained in Production Example 14 was dissolved in pyridine (17 ml), and 4-bromobutyryl chloride (1.63 ml) was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was added with ethyl acetate. After extraction and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: Ac0EtZHex = 10/90 V / V) to give the title compound (2.3 g) as a colorless oil (Table 3). See).
製造例 1 6  Production Example 1 6
* ( 4 S， 5 S) — 3— t e r t—ブ トキシカルボニル— 4一 シクロへキシルメチル一 2, 2—ジメチルー 5— [ ( 2 S ) - 3—メチルー 2— （ 4—モルホリ ノプチリル） ォキシブチル] ォキサゾリ ジン  * (4S, 5S) — 3-tert-butoxycarbonyl—4-1 cyclohexylmethyl-1,2,2-dimethyl-5 — [(2S) -3-methyl-2- (4-morpholinoptyryl) oxybutyl] oxazoli gin
製造例 1 5で得られた化合物 （ 2. O g ) をベンゼン （ 2 0 ml) に溶解し、 モルホリ ン （ 1. 6 4 ml) を滴下した。 室温で 3日間撹拌後反応液を濾過し、 漶液を減圧下に溶媒溜去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出溶媒 ： C H C 1 3 /U e OHXNH3 OH= 9 7/3/0. 5 V/V) で精製し、 無色油状の標題化合物 （ 1. 5 2 g ) を得た （表 4 参照） 。 The compound (2.0 g) obtained in Production Example 15 was dissolved in benzene (20 ml), and morpholine (1.64 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 3 days, the reaction solution was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: CHC 13 / U e OHXNH 3 OH = 97/3 / 0.5 V / V) to give the title compound (1.52 g) as a colorless oil. (See Table 4).
製造例 1 7  Production Example 1 7
( 2 S, 3 S , 5 S) — 2—アミ ノ ー 1 —シクロへキシル一 3— ヒ ドロキシー 6—メチルー 5— （ 4一モルホリ ノプチリ ル） ォキシヘプ夕ン  (2 S, 3 S, 5 S) — 2-Amino 1 —Cyclohexyl-1 3—Hydroxy 6—Methyl-5— (41-Morpholine Noptyryl)
製造例 1 6で得られた化合物 （ 1. 3 5 g ) をジクロ口メタ ン （ 2 7ml) に溶解し、 氷冷下ト リ フルォロ酢酸 （ 2 7 ml) を 滴下後氷冷下で 1時間撹拌した。 減圧下に溶媒を溜去後残留物 を酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液で洗つ た。 酢酸ェチル溶液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後減圧 下に溶媒を溜去し、 得られた残留物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出溶媒 ： C H C 1 3 /U e 0 H/NH3 0 HThe compound (1.35 g) obtained in Production Example 16 was dissolved in dichloromethane (27 ml), trifluoroacetic acid (27 ml) was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was added under ice-cooling for 1 hour. Stirred. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The ethyl acetate solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and then decompressed. The solvent was distilled off under, silica and the resulting residue gel column chroma Togurafi chromatography (eluent: CHC 1 3 / U e 0 H / NH 3 0 H
= 9 0 / 1 0 / 1 V/V) で精製して淡黄色油状物の標記化合物 ( 8 5 0 mg) を得た （表 4参照） 。 = 90/10/1 V / V) to give the title compound (850 mg) as a pale yellow oil (see Table 4).
製造例 1 8  Production example 1 8
' ( 2 S, 3 S, 5 S ) — 2 — (Ν ¾—ベンジルォキシカルボ 二ルー L一ヒスチジル） ア ミ ノ ー 1 —シクロへキシル一 3—ヒ ドロキシー 6 —メチルー 5 — （ 4 —モルホ リ ノプチ リ ル） ォキ シへブタン '(2 S, 3 S, 5 S) — 2 — (Ν ¾ —benzyloxycarbo-L-histidyl) amino 1 —cyclohexyl-1- 3-hydroxy 6 —methyl 5 — (4 — Morpho lipoyl) oxo hebutane
Ν ^—ベンジルォキシカルボ二ルー L一ヒスチジン （ 3 2 7 mg) を N， N—ジメチルホルムア ミ ド （ 1 . 2 ml) に溶解し、 氷冷撹拌下 Ν， Ν' ージシクロへキシルカルポジイ ミ ド （ 1 7 1 mg) と 1 ーヒ ドロキシベンゾト リァブール （ 1 3 2 mg) を加 えた。 氷冷下で 1 時間撹拌後、 製造例 1 7で得られた化合物 （ 3 0 0 mg) を N , N—ジメチルホルムア ミ ド （ に O ml) に溶 解した液を加え、 氷冷下で 1 時間、 更に室温で一晩撹拌した。 減圧下に溶媒を溜去後、 M e OHZH2 0/ A c O H ( 9 4 / 3 / 3 ) ( 1 0 ml) を加え、 6 0 'Cで 1 時間撹拌した。 減圧下 に溶媒を溜去後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液で 2回洗い、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後滅圧下に溶媒 を溜去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー （ 溶出溶媒 ： CHC l s ノ M e O H= 9 5 / 5 V/V) で精製し、 白色固体の標記化合物 （ 4 6 9 mg) を得た （表 4参照） 。 Ν ^ —Benzyloxycarbonyl L-histidine (327 mg) is dissolved in N, N-dimethylformamide (1.2 ml) and stirred under ice-cooling Ν, Ν'-dicyclohexylcarboimide (171 mg) and 1-hydroxybenzotriabool (132 mg) were added. After stirring under ice cooling for 1 hour, a solution prepared by dissolving the compound (300 mg) obtained in Production Example 17 in N, N-dimethylformamide (O ml) was added, and the mixture was cooled under ice cooling. Stir for 1 hour and overnight at room temperature. After the solvent was distilled off under reduced pressure, M e OHZH 2 0 / A c OH (9 4/3/3) (1 0 ml) was added and stirred for 1 hour at 6 0 'C. After evaporating the solvent under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: CHC ls MeOH = 95/5 V / V) to obtain the title compound (469 mg) as a white solid (see Table 4). ).
製造例 1 9 ( 2 S , 3 S， 5 S ) — 1 ーシクロへキシルー 2 — L—ヒス チジルァ ミ ノ一 3 — ヒ ドロキシ一 6 —メチルー 5 — （ 4 —モル ホリ ノプチリル） ォキシへブタン Production example 1 9 (2 S, 3 S, 5 S) — 1-Cyclohexyl 2 — L—Histidylamino 3 — Hydroxy-1 6 —Methyl-5 — (4 —Morpholinoptyryl) oxyheptane
製造例 1 8で得られた化合物 （ 2 0 5 mg) を製造例 1 3 と同 様の方法で反応することにより無色油状の標記化合物 （ 1 0 0 rig) を得た （表 4参照） 。  The title compound (100 rig) as a colorless oil was obtained by reacting the compound (205 mg) obtained in Production Example 18 in the same manner as in Production Example 13 (see Table 4).
製造例 2 0  Production Example 20
( 2 S, 3 S, 5 S) — 2— （N— t e r t —ブ トキシカル ボニル一 S—メチルー L—システィニル） ア ミ ノ ー 1 —シクロ へキシルー 3 — ヒ ドロキシー 6 —メチルー 5 — （ 4 —モルホリ ノプチリル） ォキシへブタン  (2 S, 3 S, 5 S) — 2— (N-tert-butoxycarbonyl-S-methyl-L-cystinyl) amino 1 —cyclohexyl 3 —hydroxy 6 —methyl-5 — (4 — Morpholi noptyryl)
N - t e r t 一ブトキシカルボ二ルー S—メチル— L一シス ティ ン （ 2 5 0 mg) を用いて製造例 1 8 と同様の反応を行い、 黄色油状の標記化合物 （ 3 6 8 rag) を得た （表 4参照） 。  The same reaction as in Production Example 18 was carried out using N-tert-butoxycarbonyl S-methyl-L-cysteine (250 mg) to obtain the title compound (368 rag) as a yellow oil. (See Table 4).
製造例 2 1  Production Example 2 1
( 2 S , 3 S, 5 S ) — 1 ーシクロへキシルー 3 —ヒ ドロキ シー 6—メチルー 2— （S—メチルー： L一システィニル） ア ミ ノ ー 5— （ 4 一モルホリ ノプチリル） ォキシヘプ夕ン 製造例 2 0で得られた化合物 （ 3 5 5 nig) を製造例 1 7 と同様の方法 で反応することにより黄色油状の標記化合物 （ 3 0 4 mg) を得 た （表 5参照） 。  (2 S, 3 S, 5 S) — 1-Cyclohexyl 3 — Hydroxy 6-Methyl 2 — (S-Methyl-L-cystinyl) Amino 5— (4-Morpholinopoptyl) The compound (355 nig) obtained in Example 20 was reacted in the same manner as in Production Example 17 to give the title compound (304 mg) as a yellow oil (see Table 5).
製造例 2 2  Production Example 2 2
( 4 S, 6 S) — 4 一 [ ( 1 S ) — 1 一 （N " —ベンジルォ キシカルボ二ルー N" —メチルー L一ヒスチジル） ア ミ ノ ー 2 ーシクロへキシルェチル] 一 6 —イ ソプロ ピル一 2 , 2 —ジメ チルー し 3 —ジォ .-'.·-サン (4 S, 6 S) — 4 1 [(1 S) — 1 1 (N “—benzyloxycarbonyl N” —methyl-L-histidyl) amino-2-cyclohexylethyl] 1 6 —isopropyl 2, 2 —Jim Chilloo 3—Jo .-'..- San
N " —ベンジルォキシカルボ二ルー Να —メチルー L一 ヒス チジンヒ ドラジ ド ( 3 1 2 m g ) を N， N—ジメチルホル厶ァ ミ ド （ 5 m l ) に溶解し、 一 4 0 °Cで 4 M塩化水素ジォキサン 溶液 （ 0. 7 4 m 1 ) 、 続いて一 3 0でで亜硝酸ィソペンチル 、 （ 0. 1 6 m 1 ) を加えて撹拌した。 3 0分間撹拌後、 反応液 の温度を— 7 0。Cまで下げて ト リェチルァ ミ ンで中和した。 こ の溶液に製造例 8で得られた化合物 （ 2 8 0 m g ) を N, N - ジメチルホルムア ミ ド （ 5 m l ) に溶解した液を一 7 0 eCで加 え、 その後 0てで一晩撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮した後 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後減圧下に溶液を留去した。 残留物を分取 薄層クロマ トグラフィー （展開溶媒 ； クロ口ホルム メ夕ノー ルノ 2 8 %アンモンニァ水 = 9 0 / 1 0 / 1 V/V) で精製して、 淡単黄色固体の表題化合物 （ 3 6 7 m g) を得た （表 5参照） 。 製造例 2 3 N "-benzyloxycarbonyl- α -methyl-L-histidine hydrazide (312 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), and the solution was dissolved at 140 ° C. M hydrogen chloride dioxane solution (0.74 m 1), followed by addition of isopentyl nitrite (0.16 m 1) and stirring at 130. After stirring for 30 minutes, the temperature of the reaction mixture was reduced to 30 ° C. — Reduced to 70. C and neutralized with triethylamine. In this solution, the compound obtained in Preparation Example 8 (280 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml). The resulting solution was added at 170 e C, and then stirred overnight at 0. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After drying, the solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was collected by thin-layer chromatography (developing solvent; Purification with 8% aqueous ammonia = 90/10/1 V / V) gave the title compound (366 mg) as a pale yellow solid (see Table 5).
( 4 S, 6 S ) — 6 —イソプロピル一 2 , 2—ジメチルー 4 一 〔 ( 1 S ) 一 1 一 （N 06—メチルー L— ヒスチジル） ァ ミ ノ — 2 —シクロへキシルェチル〕 一 1 ， 3 —ジォキサン 製造例 2 2で得られた化合物 （ 3 5 0 mg) を用いて、 製造例 1 3 と同 様の反応を行い、 白色固体状の標記化合物 （ 1 4 1 mg) を得た (表 5参照） 。 (4 S, 6 S) - 6 - isopropyl one 2, 2-dimethyl-4 one [(1 S) one 1 one (N 06 - methyl-L- histidyl) § Mi Bruno - 2 - Kishiruechiru cyclohexylene] one 1, 3 —Dioxane The same reaction as in Production Example 13 was carried out using the compound (350 mg) obtained in Production Example 22 to obtain the title compound (141 mg) as a white solid (Table 1). 5).
製造例 2 4  Production example 2 4
( 2 S， 3 S, 5 S ) — 2— [N " —ベンジルォキシカルボ 二ルー L一ヒスチジル] アミ ノ ー 1 ーシクロへキシル一 6， 6 一ジメチルー 3 , 5 —へブタンジオール (2 S, 3 S, 5 S) — 2— [N “—benzyloxycarbo-2-L-histidyl] amino-1-cyclohexyl-6,6 1-dimethyl-3,5-hebutanediol
( 2 S , 3 S , 5 S) — 2 -ァ ミ ノ 一 1 ーシクロへキシル一 6 , 6 —ジメチルー 3 , 5 —ヘプタンジオール （E P 3 9 6 0 6 5号公報 （特願平 2 - 1 1 1 7 1 3号） 、 製造例 4 1 参照） ( 2 6 0 mg) を用いて、 製造例 1 0 と同様に反応を行い、 白色 固体の表題化合物 （ 5 3 O mg) を得た （表 5参照） 。  (2S, 3S, 5S) —2-amino-1-cyclohexyl-6,6—dimethyl-3,5—heptanediol (EP 3966065 (Japanese Patent Application No. 2-1) (Refer to Production Example 11) and Production Example 41) (260 mg) to carry out the reaction in the same manner as in Production Example 10 to obtain the title compound (53 O mg) as a white solid ( See Table 5).
製造例 2 5  Production example 2 5
( 2 S, 3 S, 5 S) — 2— (L—ヒスチジル） ア ミ ノ ー 1 — シクロへキシルー 6 , 6 —ジメチル一 3 , 5 —ヘプタ ンジォ 一ル  (2 S, 3 S, 5 S) — 2— (L-histidyl) amino 1 — cyclohexyl 6, 6 — dimethyl-1,3,5 — heptandiol
製造例 2 4で得られた化合物 （ 4 6 0 mg) を用いて、 製造例 8 と同様の反応を行い、 白色固体の表題化合物 （ 3 4 4 mg) を 得た （表 5参照） 。  The same reaction as in Production Example 8 was carried out using the compound (460 mg) obtained in Production Example 24 to obtain the title compound (344 mg) as a white solid (see Table 5).
製造例 2 6  Production Example 2 6
( 2 S , 3 S , 5 S ) - 2 - [ N " —ベンジルォキシカルボ 二ルー L—ヒスチジル] ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシルー 3 , 5 一へブタンジオール  (2 S, 3 S, 5 S)-2-[N "-benzyloxycarboxy 2-L-histidyl] amino 1-cyclohexyl 3,5 1-butanediol
( 2 S, 3 S, 5 S ) — 2—ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシルー 3 , 5 —へブタンジオール （E P 3 9 6 0 6 5号公報 （特願平 2 - 1 1 1 7 1 3号） 、 製造例 4 5参照） （ 3 0 3 mg) を用い て、 製造例 1 0 と同様の反応を行い、 白色固体の表題化合物 （ 3 4 6 mg) を得た （表 6参照） 。  (2 S, 3 S, 5 S) — 2-Amino 1 -cyclohexyl 3,5 —Hebutanediol (EP 396 065) (Japanese Patent Application No. 2-111 17 13 No.) and Production Example 45) (303 mg) were used to carry out the same reaction as in Production Example 10 to obtain the title compound (346 mg) as a white solid (see Table 6).
製造例 2 7  Production Example 2 7
( 2 S, 3 S, 5 S ) — 2— （L一ヒスチジル） ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシルー 3 , 5 —ヘプ夕ンジオール 製造例 2 6で得られた化合物 （ 3 4 O mg) を用いて、 製造例 8 と同様の反応を行い、 白色固体の表題化合物 （ 2 5 7 mg) を 得た （表 6参照） 。 (2 S, 3 S, 5 S) — 2— (L-histidyl) amino 1-cyclohexyl 3,5 —heptanediol The same reaction as in Production Example 8 was carried out using the compound (34 O mg) obtained in Production Example 26 to obtain the title compound (257 mg) as a white solid (see Table 6).
実施例 1  Example 1
( 2 S , 3 S , 5 S ) — 2 — 〔N" — （ 2 — イ ン ドー ルカ ル 'ボニル） 一 L一 ヒスチジル〕 ア ミ ノ ー 1 —シクロへキシル一 6 —メチルー 3. 5 —へブタンジオール  (2 S, 3 S, 5 S) — 2 — [N ”— (2 -indolecal'bonyl) -L-histidyl] amino 1 -cyclohexyl- 6 -methyl- 3.5 — Hebutanediol
2 —イ ン ド—ルカルボン酸 （ 1 4 0 mg) 、 （ 2 S , 3 S , 5 S ) — 2 — ( L— ヒスチジル） ァ ミ ノ 一 1 —シクロへキシル一 6 -メチル一 3 , 5 —へブタンジオール （ E P 3 9 6 0 6 5号 公報 （特願平 2 - 1 1 1 7 1 3号） 、 製造例 3 7参照） （ 3 0 0 mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 6 ml) に溶解し、 氷 冷撹拌下 1 ー ヒ ドロキシベンゾト リアゾール （ 1 3 8 mg) と N. N ' —ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド （ 1 7 9 mg) を加えた。 氷冷下 2時間、 さらに室温で 1 3時間撹拌後反応液を濾過し、 濾液を減圧下に溶媒留去した。 残留物をメタノ ール Z水 酢酸 ( 9 4 / 3 / 3 V/V) ( 8 ml) に溶解し、 6 0 に加熱して 3 0分間撹拌後減圧下に溶媒を留去した。 残留物に飽和炭酸水素 ナ ト リ ゥム水溶液を加えクロロホルム （ 2 0 ml) で抽出し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出溶媒 ： クロロホ ルム Zメタノ ール = 2 0 Z 1 V/V) で精製し、 淡黄色粉末状の 表題化合物 （ 2 3 7 mg) を得た （表 7参照） 。  2 —indolecarboxylic acid (140 mg), (2S, 3S, 5S) —2— (L-histidyl) amino 1 1 —cyclohexyl-1 6-methyl-1,3,5 —Hebutanediol (see EP 396 065, Japanese Patent Application No. 2-111173, Production Example 37) (300 mg) was converted to N, N-dimethylformamide (6 ml), and 1-hydroxybenzotriazole (138 mg) and N.N'-dicyclohexylcarbodiimide (179 mg) were added under ice-cooling and stirring. After stirring for 2 hours under ice cooling and further for 13 hours at room temperature, the reaction solution was filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol Z aqueous acetic acid (94/3/3 V / V) (8 ml), heated to 60, stirred for 30 minutes, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, extracted with chloroform (20 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform Z methanol = 20 Z 1 V / V) to give the title compound (237 mg) as a pale yellow powder (Table 7). See).
実施例 2乃至 1 6  Examples 2 to 16
実施例 2乃至 1 6の化合物も実施例 1 と同様な方法で製造し た （表 7乃至 1 0参照） 。 The compounds of Examples 2 to 16 were prepared in the same manner as in Example 1. (See Tables 7 to 10).
なお、 実施例 2及び実施例 1 9に使用するべンズイ ミ ダブー ル— 2 —カルボン酸は、 J. Chem. So Perkin Trans, ί, 2871(198 2)に従って製造した。 実施例 6で使用する 1 一ァセチルー 2 — イン ド—ルカルボン酸は、 2 —イン ドールカルボン酸を水素化 ナ ト リゥムと塩化ァセチルを用いてァセチル化して得た。 実施 例 8で使用するべンゾチアブール— 2 —カルボン酸は、 J.Chem. Soc. (c), 71.2328(1949) に従って製造した。 実施例 9〜 1 2で 使用する 3 —フエ二ルビログルタ ミ ン酸は、 Chem. Ber., 100, 11 37(1967)により製造した。  The benzoimidabul-2-carboxylic acid used in Examples 2 and 19 was produced according to J. Chem. So Perkin Trans, ί, 2871 (1982). 1-Acetyl-2-indolecarboxylic acid used in Example 6 was obtained by acetylating 2-indolecarboxylic acid using sodium hydride and acetyl chloride. Benzothiabul-2-carboxylic acid used in Example 8 was prepared according to J. Chem. Soc. (C), 71.2328 (1949). The 3-phenylbilogglutamic acid used in Examples 9 to 12 was prepared by Chem. Ber., 100, 1137 (1967).
実施例 1 3で使用するペリ ミ ジン— 2—力ルボン酸は、 ペリ ミ ジン - 2 —力ルボン酸ェチルエステル （J.Med. Chem. , 30, 2081 (1987)) をアルカ リ加水分解して得た。 実施例 1 4で使用する 3 —フエ二ルー 2—イン ドールカルボン酸は、 J. Org. Chem..37, 3624(1972)により製造した （表 7乃至 1 0参照） 。 The perimidine-2-carboxylic acid used in Example 13 was obtained by alkaline hydrolysis of perimidine-2-ethyl ribonate (J. Med. Chem., 30, 2081 (1987)). Obtained. The 3-phenyl-2-indolecarboxylic acid used in Example 14 was prepared according to J. Org. Chem .. 37, 3624 (1972) (see Tables 7-10).
実施例 1 7  Example 17
( 2 S , 3 S. 5 S) — 2— 〔Ν "— （ 2—イン ドールカル ボニル） 一 Ν —メチルー L一ヒスチジル〕 アミ ノー 1 ーシク 口へキシルー 6 —メチルー 3， 5 —へブタンジオール  (2 S, 3 S. 5 S) — 2— [Ν “— (2-indolecarbonyl) 100 —methyl-L-histidyl] Amino 1-six Mouth hexyl 6 —Methyl-3,5-hembutanediol
2 —イン ドールカルボン酸 （ 1 3 5 mg) と （ 2 S , 3 S , 5 S ) 一 2— —メチル一 L—ヒスチジル） アミ ノー 1 ーシ クへキシルー 6 —メチルー 3 , 5 —ヘプタンジオール （E P 3 9 6 0 6 5号公報 （特顧平 2— 1 1 1 7 1 3号） 、 製造例 3 4 参照） （ 3 0 0 mg) を実施例 1 と同様の方法で反応し、 表題化 合物 （ 1 8 0 mg) を得た （表 1 0参照） 。 実施例 1 8 , 1 9 2—Indolecarboxylic acid (135 mg) and (2S, 3S, 5S) -l-—Methyl-l-histidyl) amino 1-cyclhexyl 6-Methyl-3,5-heptanediol (See EP 396 065, Japanese Patent Publication No. 2-111171, Production Example 34) (300 mg) was reacted in the same manner as in Example 1 to give The compound (180 mg) was obtained (see Table 10). Examples 18 and 19
実施例 1 8 , 1 9の化合物は、 適当なカルボン酸と （ 2 S , 3 S . 5 S ) 一 2 — （ S—メチルー L—システィニル） ァ ミ ノ 一 1 —シクロへキシルー 6 —メチル一 3 , 5 —へブタ ンジォー ル （製造例 2 ) を実施例 1 と同様の方法で反応させるこ とによ 'り製造した （表 1 0参照） 。  The compounds of Examples 18 and 19 were prepared by reacting an appropriate carboxylic acid with (2S, 3S.5S) 1-2- (S-methyl-L-cystinyl) amino-1-cyclohexyl-6-methyl-1 3,5-Heptanediol (Production Example 2) was produced by reacting in the same manner as in Example 1 (see Table 10).
実施例 2 0  Example 20
2 - [ ( 1 S ) - 1 - CN - ( ( 2 S . 3 S , 5 S ) - 1 - シク ロへキシル一 3 , 5 —ジヒ ドロキシ一 6 —メチル一 2 —へ プチル） 力ルバモイル〕 — 2— （ 4 一イ ミ ダゾリ ル） ェチル] 一 1 , 2 , 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロ ピロ口 〔 3 , 4 — b〕 イ ン ド ール一 3 —オン  2-[(1 S)-1-CN-((2 S. 3 S, 5 S)-1-cyclohexyl-1,3,5 -dihydroxy-1 6 -methyl-1 -heptyl) — 2— (4 imidazolyl) ethyl] 1, 1, 2, 3, 4 tetrahydropyro mouth [3, 4 — b]
2 - 〔 （ 1 S ) — 2 — （ 4 一イ ミ ダゾリ ル） ー 1 一 （メ トキ シカルボニル） ェチル〕 一 し 2 , 3 , 4 ーテ トラ ヒ ドロ ピロ 口 〔 3 , 4 — b〕 イ ン ドール- 3 —オン （J.Org. Chem.,55.139 0-1394(1990)参照） （ 7 0 0 mg) をジォキサン （ 1 0 ml) に溶 解し、 氷冷下 0. 5 M水酸化リチウム水溶液 （ 4. 8 ml) を加 えた。 室温までに昇温した後ジー t e r t 一プチルジーカーボ ネー ト （ 5 2 4 mg) を加え、 室温で 2時間撹拌後減圧下に溶媒 を留去した。 得られた残留物の半量 （ 4 8 5 rag) と （ 2 S , 3 S , 5 S ) 一 2 —ア ミ ノ ー 1 -シクロへキシル一 6 —メチル一 3 , 5 —へブタ ンジオール （ 2 8 5 mg) を N， N— ジメチルホ ル厶ア ミ ド （ 5 ml) に溶解し、 氷冷撹拌下 1 ー ヒ ドロキシベン ゾ ト リ アゾ一ル （ 2 0 5 mg) と N , N' —ジシク ロへキンルカ ルポジィ ミ ド （ 2 6 6 mg) を加えた。 氷冷下で 1 時間、 さ らに 室温でー晚撹拌後、 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に溶媒留去 した。 残留物を酢酸ェチルに溶解して飽和炭酸水素ナ ト リウム 水溶液で 3回洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去した。 得られた黄色固体 （ 8 2 O mg) をメタノール ( 1 5 ml) に溶解し、 ト リ フルォロ酢酸 （ 2 ml) を加えた後室 温で 2 0時間撹拌した。 氷冷撹拌下飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水 溶液に反応液をゆつ く り加えて塩基性とした後、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出溶媒 ： クロ口ホルムノ メタノール = 9 / 1 V/V) で精製し、 白色粉末状の表題化合物 ( 2 8 0 rag) を得た （表 1 0参照） 。 2-[(1S)-2-(4-imidazolyl)-1-(methoxycarbonyl) ethyl] 1,2,3,4-tetrahydropyro [3,4-b] Indole-3-one (see J. Org. Chem., 55.139 0-1394 (1990)) (700 mg) was dissolved in dioxane (10 ml), and 0.5 M water was added under ice cooling. An aqueous solution of lithium oxide (4.8 ml) was added. After the temperature was raised to room temperature, di-tert-butyl carbonate (524 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the solvent was distilled off under reduced pressure. Half of the residue obtained (485 rag) and (2S, 3S, 5S) -12-amino-1-cyclohexyl-16-methyl-13,5-heptandiol (2 85 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), and 1-hydroxybenztriazole (205 mg) and N, N'-dicine were added under ice-cooling and stirring. Lohekinlucarpositamide (266 mg) was added. 1 hour under ice-cooling and more After stirring at room temperature, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed three times with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained yellow solid (82 mg) was dissolved in methanol (15 ml), and trifluoroacetic acid (2 ml) was added, followed by stirring at room temperature for 20 hours. The reaction solution was slowly added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution under ice-cooling and stirring to make it basic, and then extracted with ethyl acetate. After washing the ethyl acetate solution with saturated saline, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: black-mouthed formanomethanol = 9/1 V / V) to give the title compound (280 rag) as a white powder (see Table 10). ).
実施例 2 1  Example 2 1
( 2 S , 3 S. 5 S) — 2— 〔N — （ 1 一カルボべンゾキ シー 2 —イン ドリ ンカルボニル） 一： L一ヒスチジル〕 アミ ノ ー 1 —シクロへキシル一 6 —メチルー 3 , 5 —ヘプタンジオール 1 一カルボベンゾキシ一 2—イン ドリ ンカルボン酸 （ 5 0 8 mg) と （ 2 S， 3 S, 5 S) - 2 - L - (ヒスチジル） ァ ミ ノ 一 1 ーシクロへキシルー 6 —メチルー 3 , 5 —へブタンジォー ル （ 5 0 0 mg) を N , N—ジメチルホルムア ミ ド （ 1 O ml) に 溶解し、 氷冷撹拌下シァノ りん酸ジェチル （ 0. 3 1 ml) と N, N—ジイソプロピルェチルァ ミ ン （ 0. 4 6 ml) を加えた。 氷 冷下 1 時間さらに室温で 2時間撹拌後減圧下に溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 で 3回洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶 媒を留去し、 残留物をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ ー （ 溶出溶媒 ： クロ口ホルム Zメ タノ ―ル = 2 0 1 V/V) で精製 して白色固体の表題化合物 （ 5 0 2 mg) を得た (2 S, 3 S. 5 S) — 2— [N— (1 -carbobenzoxy 2 -indolincarbonyl) 1: L-histidyl] amino 1 -cyclohexyl-1 6 -methyl-3, 5—Heptanediol 1-carbobenzoxy-12-indolincarboxylic acid (508 mg) and (2S, 3S, 5S) -2-L- (histidyl) amino-1-cyclohexyl-6 —Methyl-3,5—Hebutanediol (500 mg) is dissolved in N, N-dimethylformamide (1 O ml), and cyanophosphate getyl phosphate (0.3 1 ml) and N are stirred under ice-cooling and stirring. , N-Diisopropylethylamine (0.46 ml) was added. After stirring for 1 hour under ice-cooling and further for 2 hours at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed three times with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dissolve under reduced pressure The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chromatoform Z methanol = 201 V / V) to give the title compound (502) as a white solid. mg)
(表 1 1 参照） 。  (See Table 11).
実施例 2 2  Example 22
' ( 2 S . 3 S , 5 S ) — 2 — 〔N K — ( 2 —イ ン ド リ ンカル ボニル） 一 L一 ヒスチジル〕 ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシルー 6 — メチルー 3 , 5 —へブタ ンジオール '(2 S 3 S, 5 S.) - 2 - Kishiru 6 to [N K - - (2 Lee down drill Nkaru Boniru) Single L one histidyl] A Mi node on 1 Shikuro - methyl-3, 5 - pigs Diol
実施例 2 1 で得られた化合物 （ 0. 4 g ) をメ タ ノ ール （ 2 The compound (0.4 g) obtained in Example 21 was treated with methanol (2
5 ml) に溶解し、 1 0 %パラ ジゥ厶炭素 （ 0. 1 g ) を加えて 常圧で一晩水添した。 さ らに 1 0 %パラジウム炭素 （ 0. 0 4 g ) を加えて常圧で 1 時間水添した後触媒を滤去し、 減圧下に 溶媒を留去した。 残留物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ― (溶出溶媒 ： クロ口ホルム/メ タ ノ ール/ 2 8 %ア ンモニア 水= 9 0ノ 1 0 // 1 V/V) で分離し、 表題化合物の低極性異性 体 A ( 1 0 3 mg) と高極性異性体 B ( 1 0 5 mg) を得た。 （表5 ml), 10% palladium carbon (0.1 g) was added, and the mixture was hydrogenated at normal pressure overnight. Further, 10% palladium on carbon (0.04 g) was added, and the mixture was hydrogenated at normal pressure for 1 hour. Then, the catalyst was removed, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was silica gel column chromatograph I -: separated (eluent black port Holm / METHANOL / 2 8% ammonia water = 9 0 Bruno 1 0 / / 1 V / V ), the title compound The less polar isomer A (103 mg) and the more polar isomer B (105 mg) were obtained. (table
1 1 参照） 。 See 11).
実施例 2 3  Example 23
( 2 S , 3 S . 5 S ) — 2 — 〔 （ 2 S ) — 2 — （ 3 —べンジ ルー 2 —ォキツー 1 一 ピロ リ ジニル） へキサノ ィル〕 ア ミ ノ ー 1 —シク ロへキシル一 6 —メチルー 3 , 5 —へブタ ンジオール ( 2 S ) — 2 — 〔 ( 3 R S ) — 3 —ベンジル一 2 —ォキソ一 1 - ピロ リ ジニル〕 へキサン酸べンジルエステル （J.Med. Chem . , 31.1369-1376(1988)参照） （ 5 6 5 mg) をシリ カゲルカラム クロマ トグラフ ィ ー （溶出溶媒 ： 酢酸ェチルバへキサン 1 0 / 9 0 V/V) で分離し、 該エステルの低極性異性体 A ( 2 1 5 mg) と高極性異性体 B ( 2 6 5 mg) を得た。 (2 S, 3 S. 5 S) — 2 — ((2 S) — 2 — (3 — Benziru 2 — Okitwo 1-pyrrolidinyl) hexanoyl] Amino 1 — Cyclo Xyl-6-Methyl-3,5-hembutanediol (2S) —2 — [(3RS) —3—Benzyl1-2-oxo-1-1-pyrrolidinyl] hexanic acid benzyl ester (J. Med. Chem. , 31.1369-1376 (1988)) (565 mg) by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl hexane acetate). / 90 V / V) to obtain a low-polar isomer A (215 mg) and a high-polar isomer B (265 mg) of the ester.
低極性異性体 A ( 2 0 0 mg) をメタノ ール （ 8 ml) に溶解し、 Dissolve the less polar isomer A (200 mg) in methanol (8 ml),
1 0 %パラジゥ厶炭素 （ 2 5 mg) を加えて常圧で 1 . 5時間水 添した。 触媒を濾去後減圧下に溶媒を留去し、 白色結晶 （ 1 410% palladium carbon (25 mg) was added and hydrogenated at normal pressure for 1.5 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a white crystal (14).
11 mg) を得た。 次いでこの結晶 （ 7 O mg) と （ 2 S . 3 S, 5 S ) 一 2—ア ミ ノー 1 ーシクロへキシル一 6—メチルー 3 , 5 —ヘプタンジオール （ 5 9 mg) をジクロロメタン （ に 5 ml) に溶解し、 ト リエチルァミ ン （ 0. 0 4 1 ml) とシァノ りん酸 ジェチル （ 0. 0 4 1 ml) を加えた後室温で 1 3時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物を分取薄層クロマ トグラフィ ー 1 1 mg) was obtained. Then, the crystals (7 O mg) and (2S.3S, 5S) -12-amino-1-cyclohexyl-16-methyl-3,5-heptandiol (59 mg) were added to dichloromethane (5 ml). ), And triethylamine (0.041 ml) and geno cyanophosphate (0.041 ml) were added, followed by stirring at room temperature for 13 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was separated by preparative thin-layer chromatography.
(展開溶媒 ： クロ口ホル厶ノメタノ ール = 1 0 Z 1 V/V) で精 製し、 表題化合物の異性体 A ( 9 5 mg) を白色粉末として得た。 (Developing solvent: chloroform-formanol / methanol = 10 Z 1 V / V) to give Isomer A (95 mg) of the title compound as a white powder.
また同様の方法に従いエステルの高極性異性体 B ( 1 0 0 mg) より、 表題化合物の異性体 B ( 1 1 2 mg) を白色粉末として得 た （表 1 1 参照） 。  According to the same method, isomer B (112 mg) of the title compound was obtained as a white powder from highly polar isomer B (100 mg) of the ester (see Table 11).
実施例 2 4  Example 2 4
( 2 S , 3 S, 5 S ) - 2 - CN K - ( ( 3 S) - 2 - tert 一ブトキシカルボニル一 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒ ドロイソキ ノ リ ンー 3—カルボニル） 一 L—ヒスチジル〕 アミ ノー 1 —シ クロへキシルー 6 —メチルー 3 , 5 —へブタンジオール (2 S, 3 S, 5 S) - 2 - CN K - ((3 S) - 2 - tert one butoxycarbonyl one 1, 2, 3, 4 - Tetorahi Doroisoki Bruno Li Hmm 3- carbonyl) Single L- histidyl Amino 1—cyclohexyl 6—methyl-3,5—hebutanediol
( 3 S) - 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン一 3 一力ルボン酸を常法に従い tert—ブトキシカルボニル基で保護 することによって得られた （ 3 S ) — 2 — tert—ブトキシカル ボニル一 1， 2. 3 , 4—テ トラ ヒ ドロイソキノ リ ン一 3—力 ルボン酸 （ 3 6 1 mg) 、 ( 2 S . 3 S , 5 S ) — 2 — ( L— ヒ スチジル） ア ミ ノ 一 1 ーシクロへキシルー 6 —メチルー 3 , 5 —へブタ ンジオール （ 3 8 0 mg) をテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 5 0 ml) に溶解し、 氷冷撹拌下、 1 —ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾー ル （ 1 7 6 mg) と 1 —ェチルー 3 — （ 3 —ジメチルァ ミ ノ プロ 'ピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 （ 2 4 9 mg：) 、 ジィ ソブロ ピルェ チルァ ミ ン （ 1 6 8 mg) を加えた。 (3S) —2,3,4,4-tetrahydroisoquinoline (3S) —2—tert-butoxycal obtained by protecting rubonic acid with a tert-butoxycarbonyl group in a conventional manner. Bonyl 1, 2.3, 4—Tetrahydroisoquinoline 1—Power Rubonic acid (36 1 mg), (2S.3S, 5S) —2— (L—histidyl) amino-1-cyclohexyl 6—methyl-3,5—heptanediol (380 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and 1-hydroxybenzotriazole (176 mg) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopro) were stirred under ice-cooling and stirred. (Pill) Carbodimid hydrochloride (249 mg :) and disobropyrethylamine (168 mg) were added.
氷冷から室温で終夜撹拌後、 反応液を減圧下に溶媒留去した。 残留物に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え酢酸ェチル （ 1 0 O ml) で抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ厶で乾燥後、 減圧下に溶 媒留去した。 残留物をシリ カゲル薄層クロマ トグラフ ィ ー （展 開溶媒 ： メ タノ ール Zクロ口ホルム = 1 5 V/V) で精製し、 無色アモルフ ァスの表題化合物 （ 4 9 3 mg) を得た （表 1 2参 照） 。  After stirring overnight from ice cooling to room temperature, the reaction solution was evaporated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, extracted with ethyl acetate (10 O ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (developing solvent: methanol, Z-chloroform = 15 V / V) to give the title compound (493 mg) as a colorless amorphous. (See Table 12).
実施例 2 5  Example 2 5
実施例 2 5 の化合物も実施例 2 と同様な方法で製造した （ 表 1 2参照） 。  The compound of Example 25 was produced in the same manner as in Example 2 (see Table 12).
なお、 実施例 2 5で使用した （ 3 S ) — 2 —べンジルォキシ カルボ二ルー 6 , 7 —ジヒ ドロキシ一 1 . 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸は、 （ 3 S ) — 6 , 7 - ジヒ ドロキシ一 1 , 2. 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （Helvetica Chimica Acta. 55, 15(1972) ) を 常法に従いべンジルォキシカルボニル基で保護するこ とによ り 得た。  The (3S) —2—benzyloxycarbonyl 2,6—dihydroxy-1-1.2,3,4—tetrahydroysoquinoline-1—3-ruvonic acid used in Example 25 was , (3S) — 6,7-dihydroxy-1,3,2,3,4—Tetrahydroysoquinolin-1 3 —Hervetonic acid (Helvetica Chimica Acta. 55,15 (1972)) Obtained by protection with a benzyloxycarbonyl group.
実施例 2 6 ( 2 S , 3 S. 5 S) — 2— 〔Ν¾ - ( ( 3 3 ) — 2 —ベン ジルォキシカルボ二ルー 1 , 2 , 3 , 4 ーテ トラ ヒ ドロイ ソキ ノ リ ンー 3 —カルボニル） 一 0—メ トキシメチル一 Lーセリ ル〕 ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシルー 6 —メチルー 3 , 5 —ヘプタ ン ジオール Example 26 (2 S, 3 S. 5 S) — 2— [Ν ¾ -((3 3) — 2 —Benzyroxycarbone 1,2,3,4 tetra hydrhydroysoquinoline 3 —carbonyl) 0—Methoxymethyl-1-L-Ceryl] Amino 1-Cyclohexyl 6-Methyl-3,5-Heptanediol
1製造例 5で得られた化合物 （ 5 3 1 mg) 、 ( 2 S . 3 S, 5 S ) 一 2 —ア ミ ノ ー 1 —シクロへキシル一 6 —メチルー 3 , 5 —ヘプタンジオール塩酸塩 （ 2 7 8 mg) にテ トラ ヒ ドロフラン ( 3 0 ml) を加え、 氷冷撹拌下、 1 — ヒ ドロキシベンブ ト リア ゾール （ 1 7 6 mg) 1 —ェチルー 3 — ( 3 —ジメチルア ミ ノブ 口ピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 （ 2 4 9 mg) ジィソプロピルェ チルァミ ン （ 2 9 7 nig) を加えた。 氷冷から室温で 2 日間撹拌 後、 反応液を減圧下に溶媒留去した。 残留物に 1 0 —クェン 酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥 後、 減圧下に溶媒留去した。 残留物に 1 0 %—クェン酸水溶液 を加え齚酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナト リ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去した。 残留物をシリ力ゲル薄層クロマ トグラ フィ ー （展開溶媒 ：酢酸ェチル Zへキサン = 9 0 X 1 0 v/v) で精製し、 無色アモルファスの表題化合物 （ 2 4 0 mg) を得た (表 1 2参照） 。 1 compound obtained in Production Example 5 (5 3 1 mg), (. 2 S 3 S, 5 S) one 2 - A Mi node on 1 - cyclohexyl one cycloheteroalkyl 6 - methyl-3, 5 - heptane diol hydrochloride Tetrahydrofuran (30 ml) was added to (278 mg) and 1-hydroxybenbuttriazole (176 mg) 1-ethyl 3- (3-dimethylaminobutanol pill was added under ice-cooling and stirring. ) Carbodimid hydrochloride (249 mg) diisopropylethylamine (297 nig) was added. After stirring from ice cooling to room temperature for 2 days, the reaction solution was evaporated under reduced pressure. An aqueous solution of 10-citric acid was added to the residue, extracted with ethyl acetate, and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. A 10% aqueous solution of citric acid was added to the residue, extracted with ethyl acetate, dried over saturated sodium hydrogen carbonate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate Z hexane = 90 X 10 v / v) to obtain the colorless amorphous title compound (240 mg). See Table 12).
実施例 2 7乃至 2 9  Examples 27 to 29
実施例 2 7乃至 2 9の化合物も対応する反応体から実施例 2 6 と同様な方法で製造した （表 1 2乃至 1 3参照） 。  The compounds of Examples 27 to 29 were prepared from the corresponding reactants in the same manner as in Example 26 (see Tables 12 to 13).
実施例 3 0 ( 2 S , 3 S , 5 S ) - 2 - C 2 - ( ( 3 S ) - 1 , 2 , 3 , 4 ーテ トラ ヒ ドロイソキノ リ ン一 3 —カルボニル） 一 0—メ ト キシメチル一 L—セリル〕 ア ミ ノ 一 1 ーシクロへキシルー 6 — メチル一 3 , 5 —へブタンジオール Example 30 (2 S, 3 S, 5 S)-2-C 2-((3 S)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-1-carbonyl) 1 0-Methoxymethyl-1 L- Ceryl] amino-1-cyclohexyl 6-methyl-1,3,5-heptanediol
実施例 2 6で得られた化合物 （ 1 2 O mg) を酢酸ェチル （ 3 0 ml) に溶解し、 1 0 %—パラジウム炭素を 5 O mg加え、 水素 雰囲気下にて室温撹拌を終夜行った。 反応液をハイフロス -パ 一セル （セライ ト） 據過した後、 減圧下溶媒留去した。 残留物 をシリ カゲル薄層クロマ トグラフィ ー （メタノ 一ル 酢酸ェチ ル = 2. 5 / 9 7. 5で 2重展開） にて精製し、 無色ァモルフ ァスの表題化合物 （ 5 4 mg) を得た （表 1 3参照） 。  The compound (12 O mg) obtained in Example 26 was dissolved in ethyl acetate (30 ml), 10% -palladium carbon (5 O mg) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. . After the reaction solution was subjected to Hyfloss-Passel (Celite), the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (methanol monoethyl acetate = 2.5 / 97.5, double development) to give the title compound (54 mg) as a colorless amorphous solvent. (See Table 13).
実施例 3 1 乃至 3 3  Examples 31 to 33
実施例 3 1 乃至 3 3の化合物は、 実施例 2 4 , 2 7. 2 8で 得られた化合物から製造例 2 と同様の方法で N—保護基の脱離 により製造した （表 1 3参照） 。  The compounds of Examples 31 to 33 were prepared from the compounds obtained in Examples 24 and 27.28 by removing the N-protecting group in the same manner as in Production Example 2 (see Table 13). ).
実施例 3 4  Example 3 4
( 4 S . 6 S ) - 4 - C ( 1 S ) - 1 - {Nf K — 2 -イ ン ド ールカルボニル） 一 L— ヒスチジル } ァ ミ ノ 一 2 —シクロへキ シルェチル } 一 6 —イソプロピル一 2 , 2 —ジメチル一 1 ， 3 一ジォキサン  (4 S. 6 S)-4-C (1 S)-1-{Nf K-2-indolecarbonyl) 1-L-histidyl} amino 1 2-cyclohexylethyl} 16-isopropyl 1 2,2-Dimethyl-1,3-dioxane
製造例 1 1 で得られた化合物 （ 2 0 O m g ) を用いて、 実施 例 1 と同様の反応を行い、 白色固体の表題化合物 （ 1 7 O m g ) を得た （表 1 4参照） 。  The same reaction as in Example 1 was carried out using the compound (20 O mg) obtained in Production Example 11 to obtain the title compound (17 O mg) as a white solid (see Table 14).
実施例 3 5  Example 3 5
( 2 S , 3 S, 5 S ) — 2 — [N 01 — （イ ン ドールー 2 —力 ルボニル） 一 L一 ヒズチジル] ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシルー 6 , 6 —ジメチルー 3 , 5 —へブタンジオール (2 S, 3 S, 5 S) — 2 — [N 01 — (Indore 2 — Power Rubonyl) 1 L-1 histidyl] amino 1-cyclohexyl-6,6—dimethyl-3,5—hebutanediol
製造例 2 5で得られた化合物 （ 2 0 0 mg) を用いて、 実施例 1 と同様の反応を行い、 淡黄色固体の表題化合物 （ 2 2 0 mg) を得た （表 1 4参照） 。  The same reaction as in Example 1 was performed using the compound (200 mg) obtained in Production Example 25 to obtain the title compound (220 mg) as a pale yellow solid (see Table 14). .
1実施例 3 6  1 Example 3 6
( 2 S, 3 S, 5 S ) — 2 — [Ν α — （イ ン ドールー 2 —力 ルボニル） 一 L一 ヒスチジル] ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシルー 3 , 5 —ヘプタ ンジオール (2 S, 3 S, 5 S) — 2 — [Ν α — (indole 2 —force carbonyl) 1 L-1 histidyl] amino 1 -cyclohexyl 3,5 —heptanediol
製造例 2 7で得られた化合物 （ 2 0 O mg) を用いて、 実施例 1 と同様の反応を行い、 淡黄色固体の表題化合物 （ 1 6 O mg) を得た （表 1 4参照） 。  The same reaction as in Example 1 was carried out using the compound (20 O mg) obtained in Production Example 27 to obtain the title compound (16 O mg) as a pale yellow solid (see Table 14). .
実施例 3 7  Example 3 7
( 2 S， 3 S, 5 S ) - 2 - [Ν κ — （イ ン ドールー 2 —力 ルポニル） 一 L一 ヒスチジル] ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシルー(2 S, 3 S, 5 S)-2-[Ν κ — (indole 2 —force luponyl) 1 L 1 histidyl] amino 1 -cyclohexyl
3， 5 — ビス （ァセチルォキシ） — 6 —メチルヘプタ ン 3, 5 — bis (acetyloxy) — 6 — methylheptane
実施例 1で得られた化合物 （ 6 0 0 mg) をピリ ジン （ 6 ml) に溶解し、 氷冷撹拌下、 塩化ァセチル （ 0. 6 8 ml) を滴下し た。 氷冷下 0. 5時間、 さ.らに室温で 1 . 5時間撹拌後、 氷水 The compound (600 mg) obtained in Example 1 was dissolved in pyridine (6 ml), and acetyl chloride (0.68 ml) was added dropwise under ice-cooling and stirring. After stirring for 0.5 hours under ice-cooling and then at room temperature for 1.5 hours,
( 3 0 ml) に反応液を加え、 酢酸ェチル （ 3 0 ml X 2回） で抽 出した。 酢酸ェチル層を 0. 1 N塩酸、 飽和食塩水で洗い、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下に溶媒を溜去した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒 ： クロロホ ルム メタノール = 9 5 / 5 V/V) で精製し、 淡黄色粉末 状の表題化合物 （ 4 0 0 mg) を得た （表 1 4参照） 。 実施例 3 8 (30 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml × 2 times). The ethyl acetate layer was washed with 0.1 N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 95/5 V / V) to give the title compound (400 mg) as a pale yellow powder (see Table 14). . Example 3 8
( 2 S , 3 S , 5 S ) — 2 — [N K— ( 5 —フルォロイ ン ド —ル一 2 —カルボニル） 一 L一 ヒスチジル] ァ ミ ノ 一 1 — シク 口へキシルー 6 — メチル一 3 , 5 —へブタ ンジオール (2 S, 3 S, 5 S) — 2 — [N K — (5 —fluorindol — 1- 2 — carbonyl)-1 L-histidyl] amino 1 1 — sic mouth hexyl 6 — methyl-1 3 , 5 —Hetanediol
5 —フルォロイ ン ドール— 2 —力ルボン酸 （ 2 5 9 mg) を用 いて、 実施例 1 と同様の反応を行い、 白色固体の表題化合物 （ 5 7 0 mg) を得た （表 1 4参照） 。  The same reaction as in Example 1 was carried out using 5 -fluorindol -2 -potassic acid (259 mg) to obtain the title compound (570 mg) as a white solid (see Table 14). ).
実施例 3 9  Example 3 9
( 2 S , 3 S , 5 S ) — 2 — [N «— （イ ミ ダゾ [ 1 ， 2 — a ] ピリ ジン一 2 —カルボニル） 一 L— ヒスチジル] ァ ミ ノ 一 1 ーシクロへキシルー 6 —メチル一 3 , 5 —へブタ ンジオール イ ミ ダブ [ し 2 — a ] ピリ ジン— 2 —力ルボン酸ェチルェ ステル ( J. Heterocycle Chera. , 25, 129(1988)) をアルカ リ加水 分解して得たィ ミ ダゾ [ 1， 2 — a ] ピリ ジン— 2 —カルボン 酸 （ 1 5 6 mg) を用いて、 実施例 1 と同様の反応を行い、 淡黄 色固体の表題化合物 （ 9 3 mg) を得た （表 1 5参照） 。  (2 S, 3 S, 5 S) — 2 — [N «— (Imidazo [1, 2 — a] pyridin-1 2 —carbonyl) -1 L—histidyl] amino-1-cyclohexyl 6 — Methyl-3-, 5-butanediol imidab [shi-2—a] pyridine—2—obtained by alkaline hydrolysis of J. Heterocycle Chera., 25, 129 (1988) Using the imidazo [1,2—a] pyridine-2-carboxylic acid (156 mg), the same reaction as in Example 1 was carried out to give the title compound (93 mg) as a pale yellow solid. (See Table 15).
実施例 4 0  Example 40
( 2 S , 3 S, 5 S ) — 2 — [N " — (ピロ一ルー 2 —カル ボニル） 一 L一 ヒスチジル] ア ミ ノ ー 1 ーシクロへキシルー 6 — メチルー 3 , 5 —へブタ ンジオール  (2 S, 3 S, 5 S) — 2 — [N “— (pyrroyl 2-carbonyl) 1 L-histidyl] amino 1 -cyclohexyl 6 — methyl-3,5 — hebutanediol
ピロ一ルー 2 —力ルボン酸 （ 1 1 O mg) を用いて、 実施例 1 と同様の反応を行い、 白色固体の表題化合物 （ 3 0 0 mg) を得 た （表 1 5参照） 。  The same reaction as in Example 1 was carried out using pyrrole 2-carboxylic acid (11 O mg) to obtain the title compound (300 mg) as a white solid (see Table 15).
実施例 4 1  Example 4 1
( 2 S , 3 S, 5 S ) — 2 — [N （ 1 H— ピロ口 [ 2 , 3 b 3 ピリ ジン一 2—カルボニル） 一 L—ヒスチジル] アミ ノー 1 ーシクロへキシルー 6—メチル一 3 , 5 一へブタンジオール 文献記載 （F R 2 5 7 4 4 0 6号公報） の方法に従って、 1 H— ピロ口 [ 2 , 3 b ] ピリ ジンより、 1 一ベンゼンスルホ二 ルー I H—ピロ口 [ 2 , 3 b】 ピリ ジン一 2 —カルボン酸ェチ ルエステルを得た。 このカルボン酸をアルカ リ加水分解して得 た 1 H—ピロ口 [ 2 , 3 ] ピリ ジン一 2 —力ルボン酸 （ 1 4 0 mg) を用いて、 実施例 1 と同様の反応を行い、 黄色粉末状の 表題化合物 （ 1 1 O mg) を得た （表 1 5参照） 。 (2 S, 3 S, 5 S) — 2 — [N (1 H— b 3 pyridin-1-2-carbonyl) 1-L-histidyl] amino 1-cyclohexyl 6-methyl13,5 hebutanediol According to the method described in the literature (FR2574444), 1 From H-pyro [2,3b] pyridin, 1-benzenesulfonyl IH-pyro [2,3b] pyridine-12-carboxylic acid ethyl ester was obtained. The same reaction as in Example 1 was carried out using 1H-pyro-mouth [2,3] pyridin-12-potassic acid (140 mg) obtained by alkali hydrolysis of this carboxylic acid. The title compound (11 O mg) was obtained as a yellow powder (see Table 15).
実施例 4 2  Example 4 2
( 2 S, 3 S, 5 S) — 2— [N tt— （ 1 一ォキソ一 1 , 2 ージヒ ドロイソキノ リ ン一 3 —カルボニル） 一 L—ヒスチジル] アミ ノー 1 ーシクロへキシルー 3 , 5 —ヘプタンジオール (2 S, 3 S, 5 S) — 2— [N tt — (1 oxo-1, 2 dihydroisoquinoline 1 3 —carbonyl) 1 L—histidyl] amino 1-cyclohexyl 3,5 —heptane Diol
文献記載 （Heterocycles, 24. 2169 (1986))の方法に従って、 イソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸メチルエステルより、 1 —ォキ ソ一 1， 2—ジヒ ドロイソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸メチルェ ステルを得た。 このカルボン酸をアル力 リ加水分解して得た 1 —ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロイソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （ 1 2 7 rag) を用いて、 実施例 1 と同様の反応を行い、 白色固体 の表題化合物 （ 2 2 0 mg) を得た （表 1 5参照） 。  According to the method described in the literature (Heterocycles, 24. 2169 (1986)), 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline 1-3-methyl rubonate Got a steal. The same reaction as in Example 1 was carried out using 1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-13-carboxylic acid (127 rag) obtained by the hydrolysis of this carboxylic acid. The title compound (220 mg) was obtained as a white solid (see Table 15).
本明細書中で、 具体的に上記に述べた製造例及び実施例に係 わる化合物の構造式及び物理的性状を表 1乃至表 1 5 に示した。 ¾ 1 In the present specification, Tables 1 to 15 show the structural formulas and physical properties of the compounds according to the above-mentioned Production Examples and Examples. ¾ 1
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6S d
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oo 6S d
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oo
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29 3 29 Three
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S9S9
.6WI Z6 OM
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.6WI Z6 OM
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69 69
6∑e00/Z6df/JOd Z.6WI/Z6 O また本発明は、 これら実施例に限られるものではないことは 勿論であり、 例えば、 表 1 6乃至表 1 7に示した化合物も本発 明に属するものである。 6∑e00 / Z6df / JOd Z.6WI / Z6 O In addition, the present invention is not limited to these examples. For example, the compounds shown in Tables 16 to 17 also belong to the present invention.
表 16 Table 16
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次に、 本発明に係わる前記一般式 〔 I 〕 で示される低分子ァ ミ ノ酸誘導体のヒ ト血漿レニン活性に対する阻害作用及び食塩 摂取制限下無麻酔マ—モセッ トにおける降圧作用について行つ た試験結果を示す。 Next, the inhibitory effect of the low-molecular-weight amino acid derivative represented by the general formula [I] according to the present invention on human plasma renin activity and the antihypertensive effect in a conscious rat mosquito under the restriction of salt intake were examined. The test results are shown.
試験例 1  Test example 1
t ト血漿レニン活性に対する阻害作用 t Inhibitory effect on plasma renin activity
ヒ ト血漿 2 0 0 / 1 、 p H調整液 2 0 〃 1 、 P M S F 1 Q u 1 及び本発明の化合物のジメチルスルホォキシ ド溶液を 1 0 〃 1 またはコン トロールとしてジメチルスルホォキシ ド 1 0 ml R I A用ブラスチッ ク試験管に入れる。 これらを 2群用意し、 1 群は 3 7 °Cで 1 時間イ ンキュベー ト し、 他の 1 群は 4てで 1 時 間イ ンキュベー ト した。  Human plasma 200/1, pH-adjusted solution 20SF1, PMSF1 Qu1 and a dimethylsulfoxide solution of the compound of the present invention in 100〃1 or dimethylsulfoxide 1 as a control. Place in a 0 ml RIA plastic test tube. Two groups were prepared. One group was incubated at 37 ° C for 1 hour, and the other group was incubated at 4 hours for 1 hour.
インキュべ— ト後、 アンジォテンシン I量をラジオィ厶ノア ッセィ法で定量した。 血漿レニン活性は 3 7ででインキュベー ト した反応液中のアンジォテンシン I量から 4ででイ ンキュべ - ト した反応液中のアンジォテンシン I量を差し引く ことによ り算出した。 阻害活性 （ ） は次式により求めた。  After the incubation, the amount of angiotensin I was quantified by the radioimmunoassay method. Plasma renin activity was calculated by subtracting the amount of angiotensin I in the reaction solution incubated at 4 from the amount of angiotensin I in the reaction solution incubated at 37. The inhibitory activity () was determined by the following equation.
RA宝 コン ト ール値一本発明化合物存在下の値 RA treasure control value-value in the presence of the compound of the present invention
コ ン ト ロール値  Control value
上記起算式により求められた阻害活性から 5 0 %阻害活性モル 濃度 （ I C 5。） を求めた。 〔測定にはレニン リ了ビーズキッ ト (ダイナボッ ト社） を使用〕 50% inhibitory activity molar concentration of inhibitory activity obtained by the counting formula (IC 5.) Was determined. [Use Renin Ryo beads kit (Dynabot) for measurement]
結果を表 1 8に示す。 表 1 8 ヒ ト血漿レニン活性に対する阻害作用The results are shown in Table 18. Table 18 Inhibitory effect on human plasma renin activity
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試験例 2
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Test example 2
食塩水摂取制限下無麻酔マーモセッ トにおける降圧作用 Antihypertensive effect in unanesthetized marmosets under restricted saline intake
低食塩食 （ 0 . 0 2 %食塩含有、 通常食の 1 Z 1 0 ) にて 1 週間飼育した無麻酔マーモセッ ト （体重 3 3 0〜 4 2 0 g ) に 0 . 1 Mクェン酸に溶解した実施例 1 の化合物 （ 1 O rogZlig) を 2 mlZkgの割合で柽ロ投与した。 血圧を tai l- cuf f 法により 投与前及び投与後経時的に測定し、 降圧作用を投与前値に対す る百分率として計算した。 結果を表 1 9に示す。 表 1 9 Dissolved in 0.1 M citrate in an anaesthetized marmoset (body weight 330-420 g) bred for 1 week on a low-salt diet (containing 0.02% sodium chloride, 1 Z 10 on a normal diet) The compound of Example 1 (1 O rogZlig) was administered at a rate of 2 mlZkg. Blood pressure was measured before and after administration by the Tailcuff method, and the antihypertensive effect was calculated as a percentage of the pre-administration value. The results are shown in Table 19. Table 19
食塩水摂取制限下無麻酔マ一モセッ 卜における降圧作用
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Antihypertensive effects in conscious mice with limited saline intake
Figure imgf000077_0001
表 1 9 より明らかなように、 本発明を i n v i vo で評価したと ころ、 驚くべき降圧作用及び持続性を示した。  As is clear from Table 19, when the present invention was evaluated by in vivo, surprising antihypertensive action and sustainability were exhibited.
本発明に係わる前記一般式 〔 I 〕 で示される新規ア ミ ノ酸誘 導体及びその塩は、 レニンに対する強い阻害活性を有し、 なお かつ経口投与においても持続的な降圧作用を有している。 従つ て本発明の目的化合物 〔 I〕 及びその塩は経口投与可能でかつ 持続性に優れた降圧剤及び心不全治療剤としての使用が期待で さる。  INDUSTRIAL APPLICABILITY The novel amino acid derivative represented by the general formula (I) and a salt thereof according to the present invention have a strong inhibitory activity against renin, and also have a continuous antihypertensive effect even in oral administration . Therefore, the target compound [I] of the present invention and its salt are expected to be orally administrable and to be used as antihypertensive agents and therapeutic agents for heart failure which are excellent in sustainability.
本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例により適 切かつ十分に説明したが、 それらは本発明の精神および範囲を 逸脱するこ となく、 変更または修飾することができる。  Although the present invention has been adequately and fully described in the foregoing specification and the examples contained therein, they can be changed or modified without departing from the spirit and scope of the invention.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1 . - 般式 〔 I〕  1 .- General formula (I)
X - Y- Z 〔 I〕  X-Y-Z 〔I〕
〔式中、 Xは、  (Where X is
0 0  0 0
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又は  Or
{R 1 、 R 2 及び R 3 は同一又は異なって水素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されてもよいフエ ニル基であり ； {R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a phenyl group which may be substituted;
X は— 0—、 一 S—又は一 NR4 — (R 4 は、 水素原子又は N—保護基を意味する） であり ； X 2 は =N―、 一 NH—、 = C R 5 —又は一 CHR 5 - (R 5 は水素原子又は置換されてもよいフ 二ル基を意味する） であ り ； X is — 0—, 1 S— or 1 NR 4 — (R 4 represents a hydrogen atom or an N-protecting group); X 2 is = N-, -NH-, = CR 5 -or -CHR 5- (R 5 represents a hydrogen atom or a furyl group which may be substituted);
X 3 は Ν—又は = C R2 - (R 2 は前記に同じ） であり ： X s は = C H—又は =N—であり ； X 3 is Ν— or = CR 2- (R 2 is the same as above): X s is = CH— or = N—;
は単結合又は二重結合であり ；  Is a single bond or a double bond;
X 4 、 X 5 は同一又は異なって = CH 又は = N—であり ； X6 、 X7 は =N -、 — NR4 - (R は前記に同じ） 、 = C H—又は— C H2 —であり ； X 4 and X 5 are the same or different and are = CH or = N—; X 6 and X 7 are = N—, —NR 4 — (R is the same as above), = CH— or —CH 2 — Yes;
X 8 は = CH—、 - C H2 ―、 一 C O—、 =N—又は一 NR 4— (R4 は前記に同じ） であり ； X 8 is = CH—, —CH 2 —, one CO—, = N— or one NR 4 — (R 4 is the same as above);
1 は 1乃至 5の整数を表わす } であり ；  1 represents an integer of 1 to 5};
Yは、  Y is
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Figure imgf000079_0002
/16497
Figure imgf000079_0002
/ 16497
78 78
{ (Aは水素原子又は低級アルキル基であり ； Y l は低級アル キル基を意味する） {(A is a hydrogen atom or a lower alkyl group; Y l represents a lower Al kill group)
であり ； And;
または、 Xと Υが一緒になつて Or X and Υ together
Figure imgf000080_0001
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又;;  or;;
(X ! 、 X3 、 1は前記と同じであり ； mは 1乃至 2の整数を 表わし ； Dは置換されてもよいフエ二ル基を表わし ； (X !, X 3 and 1 are the same as above; m represents an integer of 1 to 2; D represents a phenyl group which may be substituted;
Bは、  B is
S—— CH3 S—— CH 3
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0002
.0、 0、.0, 0,
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000080_0003
又は、 低級アルキル基を意味する） } であり Or a lower alkyl group)}
Zは、 Z is
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
{ Z , 及び Z 2 は同一又は異なって水素原子又は {Z, and Z 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or
> R6 > R 6
( R 6 は低級アルカノィル基、 ア ミ ノ酸由来のァシル基又は (R 6 is a lower alkanoyl group, an amino group derived from amino acid or
II / II /
—— c― (CH2)n— N —— c— (CH 2 ) n — N
( R 7 及び R 8 は、 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル 基であるか、 又は R 7 、 R 8 が隣接する窒素原子と一緒になつ て 5員又は 6員の飽和へテロ環基を意味し、 nは 1 乃至 1 0の 整数を意味する） ） 、 又は Z , と Z 2 は隣接する 2つの酸素原 子と一緒になつて環状ァセタール、 環状ケタールまたは環状力 —ボネィ トを形成し ； (R 7 and R 8 may be the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 7 and R 8 together with an adjacent nitrogen atom form a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group. And n is an integer from 1 to 10))), or Z, and Z 2 are combined with two adjacent oxygen atoms to form a cyclic acetal, a cyclic ketal, or a cyclic force —bonate. ;
Z 3 は低級アルキル基である } 〕 で示されるア ミ ノ酸誘導体ま たは薬学的に許容されるそれらの塩。  Z 3 is a lower alkyl group}] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2 . 実施例 1 乃至 4 2に記載のいずれかの化合物である請求の 範囲 1 記載のア ミ ノ酸誘導体または薬学的に許容されるそれら の塩。 2. The amino acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is any of the compounds described in Examples 1 to 42.
3. 般式 UI〕 3. General UI]
： II: II
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
(式中、 Z 3 は前記と同じであり Z Hは前記 Z , と同じであり Ζ ,2は前記 Ζ 2 と同じであり （但し、 Ζ , ,と Ζ ,2が同時に水素 原子であることはない） 、 Ζ 4 は水素原子、 又は Ν—保護基で ある） で示される化合物。 (Wherein, Z 3 is the same as above, ZH is the same as Z, あ り, 2 is the same as Ζ 2 (provided that Ζ,, and Ζ, 2 are simultaneously hydrogen atoms. ), 、 4 is a hydrogen atom or Ν-protecting group).
4. 製造例 7、 8、 9、 1 2、 1 3及び 1 7に記載のいずれか の化合物である請求の範囲 3記載の化合物。  4. The compound according to claim 3, which is any one of the compounds described in Production Examples 7, 8, 9, 12, 13, and 17.
5. 一般式 Πίί 〕  5. General formula Πίί]
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0002
(式中、 Z H、 Z 12、 Z3 、 Z4 、 A及び Bは前記と同じであ る） で示される化合物。 (Wherein, ZH, Z 12 , Z 3 , Z 4 , A and B are the same as described above).
6. 製造例 1 0、 I I、 1 8、 1 9、 2 0、 2 1、 2 2及び 2 3に記載のいずれかの化合物である請求の範囲 5記載の化合物, 6. Production Example 10, the compound according to claim 5, which is any one of the compounds described in I, 18, 19, 20, 20, 21, 22, and 23,
7. 薬学的に許容される担体及び請求の範囲 1記載の化合物を 含んでなる医薬組成物。 7. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and the compound according to claim 1.
8. 医薬組成物がレニン阻害用組成物である請求の範囲 7記載 の医薬組成物。 8. The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the pharmaceutical composition is a renin inhibiting composition.
9. 薬学的に許容される担体及び請求の範囲 2記載の化合物を 含んでなる医薬組成物。 9. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and the compound according to claim 2.
1 0. 医薬組成物がレニン阻害用組成物である請求の範囲 9記 載の医薬組成物。  10. The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the pharmaceutical composition is a composition for inhibiting renin.
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