HU201564B - Process for producing dipeptide renine inhibitors - Google Patents

Process for producing dipeptide renine inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HU201564B
HU201564B HU886423A HU642388A HU201564B HU 201564 B HU201564 B HU 201564B HU 886423 A HU886423 A HU 886423A HU 642388 A HU642388 A HU 642388A HU 201564 B HU201564 B HU 201564B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
cyclohexyl
vinyl
Prior art date
Application number
HU886423A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48277A (en
Inventor
Robert Louis Rosati
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT48277A publication Critical patent/HUT48277A/hu
Publication of HU201564B publication Critical patent/HU201564B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, egyszerű szerkezetű dipeptid-amidok és ezek származékai előállítására, amelyek vérnyomáscsökkentő hatóanyagokként alkalmazhatók.
A renint, ezt a fehérjebontó enzimet amelynek molekulatömege kb. 40.000 - a vese termeli és választja ki a vérbe. Ismeretes, hogy a renin in vivő aktivan elbontja a természetes előfordulású plazma glikoproteint, az angiotenzint. Az emberi angiotenzín esetében a bontás az angiotenzín N-terminálisán, a 10. (leucin) és a 11. (valin) aminosav-maradék közötti kötésen következik be:
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Ser-Glu1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
A renin említett bontó hatása folytán keletkező cirkuláló N-terminális dekapeptidet (angiotenzín I) a szervezet egy - angiotenzín II-ként ismert - oktapeptiddé bontja le. 15 Az angiotenzinről ismert, hogy ez hatásos presszor-anyag, azaz olyan vegyület, amely a vérnyomás jelentős emelkedésének indukálására képes. Feltételezhetően oly módon hat, hogy a véredények összehúzódását váltja ki 20 és a nátrium-retenciós hatással rendelkező aldoszteron hormonnak a mellékveséből való felszabadulásához vezet, igy a renin-angiotenzin rendszert kiváltó tényezőnek tekintik a magas vérnyomás és a vértolulás által elő- 25 idézett szivbénulás egyes formái esetében.
A renin-angiotenzin rendszer működésével összefüggő káros hatások enyhítésének egyik módja olyan anyagoknak a szervezetbe való bevitele, amelyek képesek a renin an- 30 giotenzin-bontó hatásának gátlására. Számos ilyen anyagot ismerünk, ideértve az antirenin-antitesteket, a pepstatint és a természetben előforduló foszfolipid vegyületeket.
Az 1982.02.02-n közzétett 45.665 számú euró- 35 pai szabadalmi bejelentés egy renin-gátló polipeptid származék sorozatot ismertet. Ezek a következő általános képlettel írhatók le:
X-Y-Pro-Phe-His-A-B-Z-W, 40 amely képletben
X jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport,
Y közvetlen kötést jelenthet, 45
B jelentése lipofil aminosav maradék,
Z jelentése aromás aminosav maradék,
W jelentése lehet hidroxic söpört és A jelentése - egyebek mellett - egy
-NH-CHZR1/-CH/OH/-CH2-CH/R2/-COáltalános képletű csoport, amelyben
R1 és R2 lipofil vagy aromás oldalláncot jelenthet. 55
Az említett közzétett szabadalmi bejelentésben közölt meghatározások nem foglalják magukban azt az esetet, hogy A vagy Z jelentése sztatin vagy B jelentése lizin lehetne. 60
Az 1983.04.20-én közzétett 77.028A számú európai szabadalmi bejelentés renin-gátló polipeptid vegyület sorozatot ismertet, amely vegyületek egy nem-terminális sztatin vagy sztatin-származék maradékot tartalmaznak. 65
Ebbe a sorozatba olyan vegyületek is tartoznak, amelyek a fenilalanin-hisztidin-sztatin szekvenciát tartalmazzák.
A 132.304A számú európai szabadalmi bejelentés ugyancsak sztatint tartalmazó polipeptidek alkalmazását - reningátló vérnyomáscsökkentő szerként - tárgyalja, míg a 114.993A számú európai szabadalmi bejelentés ciklosztatint tartalmazó polipeptideket ismertet, amelyek reningátló vérnyomáscsökkentő szerként használhatók fel.
A találmány szerinti egyszerű szerkezetű reningátló amid-származékok, amelyek vérnyomáscsökkentő szerként használhatók fel, az (I) általános képlettel írhatók le:
Az (I) általános képletben
HÉT jelentése az A. képletcsoport egyik tagja vagy egy IBI általános képletű vegyület; e képletben
X jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, ciano-csoport vagy fluor-, klór- vagy brómatom;
Y jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, n 0-2 közötti egész szám,
Rí jelentése 6-8 szénatomos cikloalkilvagy i-propil-csoport,
R2 jelentése 3-5 szénatomos alkil-, fenil-, vinil-, metil-vinil-, dimetil-vinil-, halogén-vinil-, hidroxi-(l-3 szénatomos Ι-alkil-, azido-(2-5 szénatomos í-alkenil-, azido-metil-, vagy amino-( 1-4 szénatomos )-alkil-csoport és
Ra jelentése hidrogénatom 1-6 szénatomos alkil- vagy morfolino-etil-csoport.
Az utóbbi vegyület-csoporton belül kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben HÉT jelentése (Bi) általános képletű csoport, és ebben Rí jelentése ciklohexil- és Rs jelentése metil-csoport. Ugyancsak kitüntetettek azok az előbbi típusú vegyületek, amelyekben X jelentése 5-klóratom, Y jelentése hidrogénatom, Rí jelentése hidrogénatom, n értéke 0 és Rs jelentése i-propil- vagy -C(C1)=CH2 csoport, valamint amelyekben X és Y jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport, n értéke 0 és Rz jelentése i-propil-csoport.
A kitüntetett vegyületek második csoportjában HÉT jelentése (Bz) általános képletű csoport, amelyben Rí jelentése ciklohexil-csoport és R3 jelentése metilcsoport. Küló-23
HU 201564 Β nöeen kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben X jelentése 5-klóratom, Y jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, n értéke 0 és Rz jelentése -CH(OH)CH3-csoport.
A kitüntetett vegyületek harmadik csoportjában a HÉT általános képletű csoport a (B3) általános képlettel írható le, amelyben Rí jelentése ciklohexilcsoport és R2 jelentése metil-vinil-csoport. Különösen kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben X jelentése 5-klóratom, Y jelentése hidrogénatom, R< jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése -CH=CHCH3 csoport és R3 jelentése metilcsoport, ill. amelyekben X jelentése 5-klóratom, Y jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R2 jelentése -CH= =CHCH3-csoport és R3 jelentése morfolino-etil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek in vivő vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki emlősökben, elsősorban emberben. Ennek az aktivitásnak legalább is jelentős hányada e vegyületek azon képességével függ össze, hogy ezek gátolják az angiotenzin renin által okozott elbomlását. Bár nem kívánjuk korlátozásként bevezetni a mechanizmusra vonatkozó következő elméletet, valószínűnek tartjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek renin- gátló aktivitása olyan mechanizmus szerint érvényesül, hogy ezek (az angiotenzinhez képest) szelektive kötődnek a reninhez. A találmány szerinti vegyületek a renin vonatkozásában szelektív enzimgátló aktivitást fejtenek ki. Alacsony molekulasúlyuk következtében előnyős oldhatósági jellemzőkét mutatnak vizes közegben, ezenkívül felszívódásuk jobb (ez megvalósíthatóvá teszi az orális bevitelt) és üzemi méretekben reális költségek mellett állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek vértolulás kövfetkeztében fellépő szívbénulás ellen is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek a szakember által ismert eljárások segítségével állíthatók elő. A heterociklusos savak az amidok előállításával kapcsolatban a szakember által jól ismert kapcsolási eljárások szerint kapcsolhatók össze a megfelelő amino-laktonnal. Ennek a konkrét vegyület-sorozatnak az esetében előnyben részesítjük karbodiimidek és az N-hidroxi-benzotriazol alkalmazását a heterociklusos savak aktivált észterteinek előállítására, bár számos más csoport is alkalmazható, amelyekről ismert, hogy aktivált észtereket képeznek. A szükséges sav és a megfelelő amino-lakton összekapcsolására egy másik kitüntetett eljárás szerint dietil-cianofoszfát alkalmazható. Erről a reagensről ugyancsak jól ismert az, hogy alkalmazható az amidok előállítására.
A megfelelő heterociklusos sav és az amino-lakton összekapcsolását követően a laktont egy aminnal kezeljük; ennek eredményeként a keresett hidroxi-amid keletkezik, amely rendelkezik az ilyen vegyületekre jellemző vérnyomáscsökkentő hatás biztosításá4 hoz szükséges, kívánt sztereokémiái tulajdonságokkal.
Az ilyen vegyületek előállításához szük-r séges kiindulási anyagokat a jelen leírásban ismertetjük vagy ezek az irodalomban közölt eljárásokkal állíthatók elő. A 0212903(A2) közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés polipeptidek előállítását írja le, az általunk alkalmazotthoz hasonló amino-lakton felhasználósával. Ezenkívül több heterociklusos sav a kereskedelmeben hozzáférhető.
E vegyületek azon képessége, hogy a renin gátlása révén vérnyomáscsökkentő szerként hatnak, a következő in vitro vizsgálattal mutatható ki.
A renin angiotenzin-bontó aktivitásának in vitro gátlása
Egészséges laboratóriumi dolgozóktól vérplazmát vettünk le; a mintákat összeöntöttük és kívánt időn át fagyasztva tároltuk. Felhasználás előtt ebből a plazmából egy alikvot mennyiséget felolvasztunk, centrifugálunk és a felülúszót proteáz-inhibitorokkal keverjük össze, majd pufferrel pH-jét 7,4-re állítjuk be. A plazma-felülúszóhoz illetve ebből vett különböző alikvot mennyiségekhez különböző koncentrációkban renin-inhibitorokat adagolunk és a kapott keverékeket (310 lambda) 3 órán át 37 °C-on inkubáljuk, renin-inhibitortól mentes kontroll keverékekkel együtt. Inkubálás után a reakciókat jeges vízbe merítéssel leállítjuk és mindegyik keverékben meghatározzuk az angiotenzin I mennyiségét, angiotenzin I antitestek alkalmazásával. Összehasonlítva az egy renininhibitor jelenlétében képződött angiotenzin I mennyiségét azzal, amely az inhibitor távollétében keletkezik, kiszámítjuk a gátlás százalékos értékét. Két párhuzamos inkubáció során kapót adatokat használunk fel több, egymástól különböző inhibitor koncentráció esetében. így kiszámítható - a különböző inhibitorokra vonatkozóan - az az inhibitor koncentráció az inkubálási keverékben, amely a renin angiotenzin-bontó aktivitása 50%-os gátlásának kiváltásához szükséges, azaz az inhibitor IC50 értéke.
A reakció leállítása után az inkubálási reakcióelegyben az angiotenzin I mennyiségét radioimmun vizsgálattal határozzuk meg. Ehhez a Becton, Dickinson et Co. .(Orangeburg, N. Y.) által forgalombahozott renin radioimmun vizsgálati készlet egyes elemeit használjuk fel. Ez a radioimmun vizsgálat Haber és munkatársai eljárásán [J. Clin. Endocrinol. 29, 1349-1355 (1969)] alapul.
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő szerekként orális vagy parenterális beviteli mód igénybevételével alkalmazhatók', egyszerűség és a beteg kényelme szempontjából előnyben részesítjük az előbbit. Ezeket a vérnyomáscsökkentő vegyülete-35
HU 201564 Β két rendszerint - orálisan - a napi kb. 0,1 mg - kb. 20 mg/testtömeg-kg/nap dózistartományba eső dózisban adagoljuk, míg parenterális bevitel esetében a kb. 0,1 mg kb. 5 mg/testtömeg-kg/nap tartomány vehető figyelembe. Eltérések szükségszerűen előfordulnak, a kezelendő beteg állapotától és a beviendő konkrét vegyület minőségétől függően. A kezelést általában alacsony napi dózissal kezdjük és az orvos ezt csak szükség esetén növeli. Megjegyzendő, hogy bármelyik, az előzőekben feltüntetett út esetében ezek a vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal kombinálva alkalmazhatók és a bevitel történhet akár egyszeri, akár többszöri adagolással.
A találmány szerinti új vegyületek orálisan számos különböző adagolási forma igénybevételével alkalmazhatók. Különböző, gyógyászati szempontból elfogadható közömbös vivőanyag segítségével tabletta, kapszula, pasztilla, pirula, kandiszcukor, por, spray, vizes szuszpenzió, elixir, szirup stb. alakban készíthetők ki. Az ilyen vivöanyagok közé tartoznak a szilárd hígítók vagy töltőanyagok, a steril vizes közegek és a különböző nem-toxikus szerves oldószerek stb. Ezenkívül az ilyen orális gyógyszerkészítmények megfelelően édesithetők és/vagy ízesíthetők különböző típusú, erre a célra általában alkalmazott anyagok segítségével. A találmány szerinti vegyületek az ilyen orális adagolási formák esetében a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva a kb. 0,5 - kb. 90 tömegX koncentrációban vannak jelen, olyan mennyiségben, amely elégséges a keresett egység-dózisok előállításához.
Az orális bevitel céljából olyan tabletták alkalmazhatók, amelyek különböző hígítókat (igy nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot), a szétesést elősegítő különböző anyagokat (pl. keményítőt, előnyösen burgonya- vagy tápiókakeményitöt, alginsavat és egyes szilikát-koplexeket), valamint kötőanyagokat (így poli-vinil-pirrolidont, szacharózt, zselatint és akácmézgát) tartalmaznak. Tablettázási célokra gyakran nagyon hasznosak ezenkívül a kenőanyagok, így a magnézium-sztearát, nátrium-laurilszulfát és a talkum. A hasonló típusú szilárd készítmények töltőanyagként is alkalmazhatók lágy és kemény töltött zselatin kapszulákban, Ilyen vonatkozásban kitüntetett anyagnak tekintjük a laktózt vagy tejcukrot, akárcsak a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolokat. Ha orális adagoláshoz vizes szuszpenziók és/vagy elíxirek előállítására van szükség, a lényeges hatóanyag különböző édesítő vagy iz-anyaggal, színezékkel vagy festékkel és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendálószerrel keverhető, olyan hígítókkal együtt, amilyen a víz, etanol, propilénglikol, glicerin és az előbbiek különböző kombinációi.
A találmány szerinti vegyületek a magas vérnyomás és a vértolulás következtében fellépő szivbénulás diagnózisában is hasznosak. A találmányt a következő példákkal illusztráljuk. E példák azonban nem tekinthetők korlátozónak a találmány vonatkozásában.
1. példa
2R,4S,5S,-6-Ciklohexil-5-(5’-klór-indol-2’-il-karbonilamino)-4-hidroxi-2-(2,-klór-2‘-propenil)-N-metil-hexánamid
HÉT = 5-klór-indol-2-il;
Rí = ciklohexil;
R2 = -C(Cl)=Cll2 és
R3 = -CHa
IA. 21í,4S,5S,-6-ciklohexil-5-l5‘-klór-indol-2 ’-il-karbonilaiaino)-2-(2'-klór-2 ’-propenil)-gamma-hexanolakton ml metilénkloridhoz 0 °C-on hozzáadunk 165,5 mg (0,5 mmól) 2R,4S,5S,-6-ciklohexil-5-amino-2-(2’-klór-2’-propenil)-gamma-hexanolakton-hidrokloridot, 50,6 mg (0,5 mmól) N-metil-morfolint, 97,8 mg (0,5 mmól)
5-klór-indol-2-karbonsavat, 67,5 mg (0,5 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt és 103 mg (0,5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és a kapott reakcióelegyet egy éjjelen ót szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban újra feloldjuk, egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonót-oldattal és sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a 280 mg súlyú maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluólószerként kloroformot alkalmazva. 226 mg keresett terméket kapunk.
IB. 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(5’-klóz—indol·-2'-i]-karbonilamino/-4-hidroxi-2-(2'-klói— -2'-propenil)-N-iaetil-hexánainid
226 mg IA. példa szerinti terméket 10 ml metanolban oldunk; az oldatot metUamin gázzal telítjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. A rpakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot éterrel dörzsöljük el. 155 mg keresett terméket kapunk.
Az NMR vizsgálat (CD3OD) a következő helyeken mutat abszorpciót: 2,7 (3H, s), 5,15 (211, m, és 7,0-8,0 (4H, m) ppm.
2. példa
Az IA. és IB. példa szerinti eljárást alkalmazva és a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő [1. a (II) általános képletet];
HU 201564 Β
NMR (60 MHz)
X Y Rl Rz Ha delta (CDaOD)
H H CeHn -C=CH2 Ár CH3 2,7 (3H, s), 5,5 (2H, m), 7,0-8,0 (5H, m)
5-C1 H CeHn -CH=CH CH2N3 CH3 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m)
5-C1 H CeHn -CH-CH3 OH CH3 1,1 (3H, d, J=5Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m,
5-C1 H CeHn -CH=CH Ól CH3 2,7 (2H, m), 5,6-6,7 (2H, m) 7,0-8,0 (4H, m)
5-C1 H CeHn CH=C(CHs)2 CH3 1,8 (6H, sz.* s), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m)
3-C1 H ΟβΗη /-C3H7 CH3 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s)
5-C1 H CeHn -C=CH2 ér CH3 2,7 (3H, s), 5,5 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m,
5-C1 H CeHn Í-C3H7 CH3 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,4 (3H, s>, 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m,
5-C1 H CeHn CH2CHC2H5 CH3 CH3 0,95 (12H, m), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m)
*sz.= széles
5-C1 H CeHn -CH=CH2 H 2,7 (3H, s), 4,95 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m)
5-C1 H CeHn -CeH5 CH3 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (9H, m)
H H CeHn r-CaH? CH3 0,95 (6H, d, J=5Hz>, 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (5H, m)
5-F H CeHn Í-C3H7 CH3 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H,
H H CeHn -CH=CH2 CH3 2,7 (3H, s), 4,95 (2H, m), 7,0-8,0 (5H, m)
5-C1 H C6Hn -CH=CHC1 -(CH2)2NA3d 2,6 (6H, m), 5,15 (2H, ra) 6,9-7,7 (4H, m)
5-C1 H CeHn -CH=CHCH3 CH3 1,6 (3H, m), 2,7 (3H, s), 6,9-7,7 (4H, m)
5-C1 H CeHn -CH=CHCH3 -(CH2)2n2j3 1,6 (3H, m), 2,6 (6H, m), 5,3-5,7 (2H, ra)
5-C1 H CeHn 7-C3H7 - (CH2)2N ‘D 0,95 (6H, d, J=5Hz>,
2,7 (3H, s), 6,9-7,7 (4H, m,
HU 201564 Β
NMR (60 MHz)
X Y Rí R2 R3 delta (CD3OD,
tk
5-C1 H CeHn -C(C1,=CH2 -(CH2)2N 0 2,6 (6H, m), 5,15
(2H, m), 5,9-7,7 (4H, m)
5-C1 H CeHn Í-C3H7 CH3 0,95 (9H, d, J=5 Hz), 2,7
(3H, s), 7,0-8,0 (4H, m)
5-C1 H CeHn -C=CHz CH3 1,65 (3H, s), 2,7 (3H, s),
ÓH3 4,65 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m)
5-C1 H CeHn -CH=CHz CH3 2,7 (3H, s), 4,95
(2H, m), 7,0-8,0 (4H, m)
5-C1 H CeHn -C=CH2 CH3 2,7 (3H, s), 5,15 (2H, m),
Ól 7,0-8,0 (4H, m)
5-C1 H CeHn -C=CH2 H 5,15 (2H, m), 7,0-8,0
Cl (4H, m)
5-C1 H 1-C3H7 1-C3H7 CH3 0,95 (12H, m), 2,7 (3H, s),
7,0-8,0 (4H, m)
3. példa
2R,4S ,5S-6-Ciklohexil-5- (5 klór-indol-3 ’-il-kar bonilamino)-4-hidroxi- 2- (2’-metil-propil -N- metil-hexánamid
HET=5-klór-indol-3-il;
Rí =ciklohexil;
Rí =i-propil és
R3 =-CH3
3A. 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(5‘-klór-indol-3’-il-karbonilamino)-2-(2’-iDetn-prop2l)-ganinia-hexanolakton ml metilénkloridhoz 0 °C-hoz hozzáadunk 20 mg (0,1 mmól) 5-klór-indol-3-karbonsavat, 30 mg (0,1 mmól) 2R,4S,5S-6-ciklohexil- 5-amino-2- (2 ’- metil- p ropil)- gamma- hexanolakton-hidroklorídot, 15 μΐ (0,1 mmól) dietil-cianofoszfátot és 42 yl (0,3 mmól) trietilamint. 1 ml dimetilformamidot adagolunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk be és a maradékot újra feloldjuk etilacetátban. Ezt az oldatot egymás után vízzel (2x), telített nétriumhidrogénkarbonát oldattal (2x) és sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött száritjuk és olajjá töményitjük be. 51 mg terméket kapunk.
3B. 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(5’-klór-indol-3’30 -il-karbonilamino)-4-hidroxi-2-(2'-inetil-propil)-N-metil-hexánamid
A 3A. példa termékét 10 ml metanolban oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten metil35 aminnal telítjük és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk; így 61 mg habot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként metanol-kloroform elegyet alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és betöményítjük. 14 mg keresett terméket kapunk.
Az NMR vizsgálat (CD3OD) a következő helyeken mutat abszorpciót /ppm/: 0,95 /6H, d, J=5 Hz/, 2,7 /3H, s/, 7,0-8,0 /4H, m/.
4. példa
A 3A. és 3B. példa szerinti eljárást alkalmazva és a szükséges kiindulási anyagokból kiindulva a következő (III) általános képletű vegyületeket állítjuk eló:
-611
HU 201564 Β
NMR (60 MHz)
X Y Rí Rz R3 R< delta (CD3OD)
5-C1 H CeHn -£=CH2 Cl CH3 H 2,7 (3H, s) 5,15 (2H, ni), 7,0-8,0 (4H, m)
H H CeHn Í-C3H7 CH3 CH3 0,95 <6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 3,7 (3H, s) 7,0-8,0 (4H, m)
5-CN H CeHn Í-C3H7 CH3 H 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m)
H H CeHn Í-C3H7 CH3 H 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (5H, m)
7-CH3 H CeHn Í-C3H7 CH3 H 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 2,4 (3H, s), 6,8-8,0 (4H, m)
5-C1 H CeHn /-C3H7 CH3 H 0,95 (6H, d, J=5 Hz),
2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m)
5. példa
2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-(5’-bróm-indol-3’-il-acetilamino )-4-hidroxi-2- (2’-metil-propil )-N-metil-hexánamid
HET=5-bróm-indol-3-il-metil
Rí =ciklohexil
R2 =i-propil
Ra =-CH3
5A. 2R, 4S,5S-6-ciklohexil-5- (5’- b rom-in dol-3’-il-aceti]amino)-2-(2’-metil-propil)-gamina-hexanolakton ml metilénklorid és 0,3 ml dimetilformamid elegyéhez 0 °C-on hozzáadunk 30 mg (0,1 mmól) 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-amino-2-(2’-metil-propil)-gamma-hexanolakton-hidrokloridot, 25 mg (0,1 mmól) 5-bróm-indol-3-ecetsavat, 21 mg (0,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, 14 mg (0,1 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt és 11 μΐ (0,1 mmól) N-metilmorfolint és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot újra feloldjuk etilacetátban és az oldatot egymás után mossuk vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és sóoldattal, majd vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot amelynek súlya 54 mg - pillanatkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 3%-os acetont alkalmazva. 28 mg tömegű terméket kapunk.
5B. 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(5’-bróm-indol-3'-il)-acetilamino-4-hidroxi-2-(2’-metil-pro30 pil)-N-metil-hexánamid mg, az 5A. példa szerint előállított terméket 10 ml metanolban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten metanollal telítjük és 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot hexánnal dörzsöljük el. 30 mg keresett terméket kapunk.
Az NMR vizsgálat (CD3OD) a következő helyeken mutat abszorpciót: 0,95 /6H, d, J40 =5 Hz/, 2,7 /3H, s/ és 7,0-8,0 /4H, m/ ppm.
6. példa
Az 5A. és az 5B. példa szerinti eljárást alkalmazva és a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő (IV. általános képlet):
-713
HU 201564 Β
NMR (60 MHz) Rz Rs delta (CD3OD)
X Y n Rí
5-CH3 H 1 CeHn Í-C3H7 CH3 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 2,4 (3H, s), 7,0-8,0 (4H,
5-Br H 1 CeHn 1-C3H7 CHs 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, s,
H H 2 CeHn 1-C3H7 CH3 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s,
H H 1 CeHn 1-C3H7 CH3 0,95 (6H, d, J=5 Hz),
2,7 (3H, s)
2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-(6’-azaindol-2’-ilkar bonilamino >-4- híd roxi-2- (2 ’-metil- propil)-N-metil-hexánamid
HET=6-azaindol-2-il
Rí =ciklohexil
R2 =i-propil
R3 =-CH3
7A. 2R, 4S, 5S-6-ciklohexil-5- (6 ’-azaindol-2 ’-il-karbonilamino)-2- (2 ’-metil-propil)-gamiaa-hexanolakton ml metilénklorid és 0,5 ml dimetilformamid elegyéhez 0 °C-on hozzáadunk 37 mg (0,1 mmól) 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-amino-2- (2 ’-metil-propil )-gamma-hexanolakton-hidrokloridot, 33 mg (0,2 mmól) 6-azaindol-2-karbonsavat, 25 mg (0,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, 17 mg (0,1 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt és 20 μΐ (0,1 mmól, N-metil-morfolint. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, vízzel mossuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal ugyancsak mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 55 mg keresett terméket kapunk.
8. példa
A 7A. és a 7B. példa szerinti eljárást alkalmazva és a megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő (V. általános képlet):
HÉT NMR (60 MHz) delta (CDsOD)
Ai 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7
30 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m)
A2 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s)
35 A3 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s)
A4 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7
(3H, s) 40
Á5 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7
(3H, s)
9. példa
7B. 2R, 4S, 5S-6-ciklohexil-5-(6 ’-azaindol-2’-il-karbonilamino)-4-hidroxi-2-(2'-niet.il-propil)-N-metil-hexánanüd mg, a 7A. példa szerint előállított terméket 10 ml metanolban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten metilaminnal telítjük és a reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a mara- 55 dékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol:kloroform elegyet alkalmazva. 9,7 mg terméket kapunk.
Az NMR spektrum (CDsOD) a következő helyeken mutat abszorpciót: 0,95 /6H, d, J= =5 Hz/ és 2,7 /3H, s/ ppm.
2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-(indol-2’-il-kar bonilamino )-4-hidroxi-2-(4’-amino-butil,-N-metil-hexánamid
HET=indol-2-il Rí =ciklohexil Rz =-/CH2/4NH2 R3 =-CH3 mg 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(5’-klór-indol-2’-karbonilamino,-4-hidroxi-2-(4'-azido-2’-butenil)-N-metil-hexánamid, 35 mg palládium/szén és 5 ml ecetsav keverékét 5 ml metanolban hidrogénatmoszférában rázatjuk, 60 6 órán át, 342 kPa nyomáson. További 35 mg katalizátort adagolunk és a reakciót egy éjjelen át folytatjuk. A katalizátort szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményitjük. 66 mg terméket kapunk. A maradékot éterrel eldór65 zsöljük és szűrjük. 50 mg termékhez jutunk.
-815
HU 201564 Β
Az NMR (CD3OD) spektrum a következő helyeken mutat abszorpciót: 2,7 /3H, s/ és 7,0-8,0 /5H, m/ ppm.
A. készítmény
2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5- (tere-b u toxi-karbonilamino)-2-(2’-klór-2'-propenil)-gamma-hexanolakton
Egy tetrahidrofurános oldathoz - amely 37,5 mmól lítium-dimetil-amidot tartalmaz (-70 °C)-ón csepegtetve hozzáadunk egy olyan oldatot, amely 4,67 g (15 mmól) 4S,5S-6-ciklohexil-5-(terc-butoxi-karbonilamÍno)-gamma-hexanolaktont tartalmaz, 25 ml tetrahidrofuránban. (A lítium-dimetilamidot 23,4 ml 1,6 M hexános butil-litium oldatból és 4,26 g dietilaminból állítjuk elő, 50 ml száraz tetrahidrofuránban.) 30 perc után, -78 °C-on tartva az elegyet a hőmérsékletet -70 °C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten csepegtetve adagoljuk 3,64 g (16 mmól) 2-klór-3-jód-propén 25 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. 2 óra után a reakciót 10 ml telített ammóniumklorid hozzáadásával leállítjuk amelyet -78 °C-on csepegtetve adagolunk és a kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 10%-os citromsav oldattal, telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és sóoldattal mossuk. Az éteres oldatot ezután vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. 6,83 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként etilacetát: hexán elegyet alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és betöményítjük. 2,38 g keresett terméket kapunk.
Az NMR spektrum (CDCb) 1,4 ppm-nél /9H, s/ mutat abszorpciót.
B. készítmény
Az A. készítménnyel kapcsolatban leirt módszert alkalmazva és a megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva a következő köztitermékeket állítjuk elő: (VI) általános képletű vegyületek
Rz
-CH=CH-CH2Br
-C(Br)=CH2
-CH=CHC1
-CH=C(CH3)2
-CeHs
-CH=CH2
-CH=CHCH3
C. készítmény
2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-(terc-butoxi-karbonilamino,-2-(4-azido-2-butenil)-gamma-hexanolakton
710 mg (1,6 mmól) 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(terc-butoxi-karbonilamino)-2-(4’-bróm-2’-butenil)-gamma-hexanolaktont és 986 mg (15,2 mmól) nátriumazidot 75 ml 2:1 térf./térf. arányú dimetil-szulfoxid.'viz elegyben oldunk és az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük és a terméket etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük és egymás után vízzel, majd sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 73 mg keresett terméket kapunk.
D. készítmény
2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-(terc-butoxi-karbonilamino )-2-(2 ’- híd roxi- propil )-gamma-hexanolakton
100 mg (0,27 mmól) 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(terc-butoxi-karbonilamino)-2-(2’-metil-2’-propenil)-gamma-hexanolaktont 15 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot ózonnal telítjük -78 °C-on, amíg állandó kék szín marad vissza. A reakcióelegyet -78 °C-on 30 percen át állni hagyjuk, majd egy gyors nitrogénáram segítségével -78 °C-on kihajtjuk a felesleges ózont. -78 °C-on 140 mg (0,54 mmól, tetrabutil-ammóniura-bórhidridet adagolunk és a reakcióelegyet 2 napon át 0 °C-on állni hagyjuk. További 140 mg bórhidridet adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 250 mg nyers terméket kapunk. Pillanatkromatográfióval, 99:1 térf./térf. arányú kloroform:metanol elegy eluálószerként való alkalmazásával 54 mg keresett köztiterméket kapunk.
Az NMR spektrum (CDCb) 1,4 ppm-nél mutat abszorpciót (9H, s).
E. készítmény
2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-amino-2-(2’-klór-2’-propenil(-gamma-hexanolakton-hidroklorid
385 mg (1 mmól) 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(terc-butoxi-karbonilamino)-2-(2’-klór-2’-propenil)-gamma-hexanolaktont feloldunk 10 ml, dioxánnal elkészített 4,7 n sósav oldatban és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 331 mg keresett amin-hidrokloridot kapunk.
-917
HU 201564 Β
F. készítmény
Az E. készítménnyel kapcsolatban leírt eljárást alkalmazva és az A., B. és D. készítmény szerinti közti termékeket alkalmazva a 5 következő közti termékeket állítjuk elő: (VII) általános képletű vegyület, amelyben R2 jelentése a következő:
-C(C1)=CH2
-C(Br)=CH2 10
-CH=CHC1
-CH=C(CHj)2 fenil-csop'ort
-CH=CH2
-CH(OH)-CH3 15
-CH=CHCH3

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 20
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - e képletben HÉT jelentése az A. képlet-csoport egyik tagja, vagy egy (B) általános képletű csoport - e képletben 25
X jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy cianocsoport, vagy fluor- klór- vagy brómatom,
Y jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 30 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0-2 -,
Rí jelentése 6-8 szénatomos cikloalkilvagy i-propil-csoport,
R2 jelentése 3-5 szénatomos alkil-, fenil-, vinil-, metil-vinil-, dimetil-vinil-, halogén-vinil-, hidroxi-(l-3 szénatomos)-alkil-, azido-(2-5 szénatomos)-alkenil-, azido-metil- vagy amino-(l-4 szénatomos )-alkil-csoport és
R3 jelentése hidrogénatom 1-6 szénatomos alkil- vagy morfolino-etil-csoport -, azzal jellemezve, hogy egy (VIII, általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesitők jelentése az előbbiekben megadott, egy R3-NHz általános képletű aminnal - amelyben Ra jelentése az előbbiekben megadott - reagáltatjuk egy rövidszénláncú alkanolban, szobahőmérsékleten, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése omega-N3-(2-4 szénatomos )-alkenilén- vagy N3CH2-csoport - Hét, Rí és Ra a fenti -, olyan vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése amino-(l-4 szénatomos,-alkil-csoport, hidrogénnel palládium/szén katalizátor jelenlétében redukáljuk.
(Elsőbbsége: 1988.12.14.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
HÉT jelentése az A. képlet-csoport egyik tagja, vagy egy (B, általános képletű csoport - e képletben
X jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy cianocsoport, vagy fluor-, klór- vagy brómatom,
Y jelentése hidrogénatom,
R< jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0-2 -,
Rí jelentése 6-8 szénatomos cikloalkilvagy i-propil-csoport,
R2 jelentése 3-5 szénatomos alkil-, fenil-, metil-vinil-, dimetil-vinil-, halogén-vinil-, hidroxi-(l-3 szénatomos)-alkil~ vagy amino-(l-4 szénatomos,-alkil-csoport és
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott, egy Ra-NH2 általános képletű aminnal - amelyben Ra jelentése az előbbiekben megadott - reagáltatjuk egy rövidszénláncú alkanolban, szobahőmérsékleten.
(Elsőbbsége: 1987.12.15.)
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R-4967 - KJK
HU886423A 1987-12-15 1988-12-14 Process for producing dipeptide renine inhibitors HU201564B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13237387A 1987-12-15 1987-12-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48277A HUT48277A (en) 1989-05-29
HU201564B true HU201564B (en) 1990-11-28

Family

ID=22453720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886423A HU201564B (en) 1987-12-15 1988-12-14 Process for producing dipeptide renine inhibitors

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0321192B1 (hu)
JP (1) JPH0692366B2 (hu)
KR (1) KR900009022B1 (hu)
CN (1) CN1025676C (hu)
AT (1) ATE96433T1 (hu)
AU (1) AU593181B2 (hu)
CA (1) CA1314545C (hu)
CS (1) CS274671B2 (hu)
DD (1) DD283381A5 (hu)
DE (1) DE3885252T2 (hu)
DK (1) DK694888A (hu)
EG (1) EG18927A (hu)
ES (1) ES2059540T3 (hu)
FI (1) FI88295C (hu)
HU (1) HU201564B (hu)
IE (1) IE61548B1 (hu)
IL (1) IL88619A0 (hu)
MX (1) MX14210A (hu)
MY (1) MY104354A (hu)
NO (1) NO172935C (hu)
NZ (1) NZ227322A (hu)
PH (1) PH26974A (hu)
PL (1) PL152507B1 (hu)
PT (1) PT89210B (hu)
SU (1) SU1651786A3 (hu)
YU (1) YU46686B (hu)
ZA (1) ZA889307B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2638747B1 (fr) * 1988-11-08 1993-12-24 Synthelabo Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
AU622330B2 (en) * 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
DE4035846A1 (de) * 1990-11-10 1991-06-06 Kuntze Angelgeraete Dam Angelrolle mit spule zur aufnahme der angelschnur
US6403587B1 (en) 1997-02-26 2002-06-11 Pfizer Inc. Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of MIP-1-α binding to its CCR 1 receptor
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
KR20020072304A (ko) 2000-02-04 2002-09-14 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 헤테로사이클릭 아미드 유도체
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
UA84146C2 (ru) * 2003-05-21 2008-09-25 Прозидион Лимитед Амиды пирролопиридин-2-карбоновой кислоты как ингибиторы гликогенфосфорилазы, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение как терапевтических агентов для лечения заболеваний
CN108164528B (zh) * 2018-03-31 2019-03-22 杭州巴洛特生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在高血压、高血脂和动脉粥样硬化中的应用
CN108218865B (zh) * 2018-03-31 2020-06-26 济南市儿童医院 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN108456207B (zh) * 2018-03-31 2020-11-20 浙江药苑生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0181110A3 (en) * 1984-10-22 1988-05-11 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Histidine derivatives as renin inhibitors
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI88295C (fi) 1993-04-26
PH26974A (en) 1992-12-28
YU46686B (sh) 1994-04-05
ES2059540T3 (es) 1994-11-16
FI885783A (fi) 1989-06-16
DE3885252T2 (de) 1994-02-17
SU1651786A3 (ru) 1991-05-23
EP0321192A3 (en) 1991-01-30
NO172935C (no) 1993-09-29
CN1034366A (zh) 1989-08-02
AU593181B2 (en) 1990-02-01
EP0321192B1 (en) 1993-10-27
MY104354A (en) 1994-03-31
JPH01250345A (ja) 1989-10-05
IE883731L (en) 1989-06-15
IE61548B1 (en) 1994-11-16
ATE96433T1 (de) 1993-11-15
PL152507B1 (en) 1991-01-31
KR900009022B1 (ko) 1990-12-17
NO885549D0 (no) 1988-12-14
HUT48277A (en) 1989-05-29
CS274671B2 (en) 1991-09-15
IL88619A0 (en) 1989-07-31
EP0321192A2 (en) 1989-06-21
EG18927A (en) 1996-03-31
AU2688188A (en) 1989-06-15
ZA889307B (en) 1990-08-29
CS820388A2 (en) 1990-10-12
NO885549L (no) 1989-06-16
FI88295B (fi) 1993-01-15
YU225788A (en) 1990-04-30
NO172935B (no) 1993-06-21
DD283381A5 (de) 1990-10-10
MX14210A (es) 1993-05-01
CA1314545C (en) 1993-03-16
DK694888A (da) 1989-08-11
KR890009867A (ko) 1989-08-04
PT89210B (pt) 1993-09-30
FI885783A0 (fi) 1988-12-14
NZ227322A (en) 1990-06-26
DE3885252D1 (de) 1993-12-02
DK694888D0 (da) 1988-12-14
PL276363A1 (en) 1989-08-07
PT89210A (pt) 1989-12-29
JPH0692366B2 (ja) 1994-11-16
CN1025676C (zh) 1994-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
US4885283A (en) Phosphinic acid derivatives
FI76074B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antihypertensiva 3-amino-/1/bensazepin-2-on-1-alkansyror.
AU625456B2 (en) Diol-containing renin inhibitors
JPH06234737A (ja) 免疫抑制剤としての新規なアミノメチレン−ペプチド類
HU214596B (hu) Eljárás 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP0051020B1 (fr) Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU193108B (en) Process for preparing perhydro-thiazepine derivatives
NO840486L (no) Benzazocinon og benzazoninonderivater
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
HU201564B (en) Process for producing dipeptide renine inhibitors
EP0728746B1 (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US6403561B1 (en) Tripeptidylpeptidase inhibitors
EP0592791A2 (de) Tricyclische Verbindungen und deren Peptid Derivate
EP0904284B1 (en) 6-substituted amino-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one derivatives as cysteine protease inhibitors
KR890004365B1 (ko) 디플루오로사이클로스타틴 함유 폴리펩티드 유도체의 제조방법
US4923864A (en) Certain heterocyclic-hexanamides useful for treating hypertension
JPH06271533A (ja) 免疫抑制剤としての新規なアミノメチレン誘導体
EP0297815A2 (en) Fluorine containing renin inhibitors
US4859654A (en) Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents
HU225916B1 (en) Thiazolo[3,2-a]azepine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US6777550B1 (en) N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors
CS237325B2 (cs) Způsob přípravy knrbexyalkylciipeptidů

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee