FI88295B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-karbonylamino-4-hydroxi-n-hexanamidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-karbonylamino-4-hydroxi-n-hexanamidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88295B FI88295B FI885783A FI885783A FI88295B FI 88295 B FI88295 B FI 88295B FI 885783 A FI885783 A FI 885783A FI 885783 A FI885783 A FI 885783A FI 88295 B FI88295 B FI 88295B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- color
- het
- hydrogen
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-kar- bonyyliamino-4-hydroksi-N-heksanamidijohdannaisten val mistamiseksi 1 '<82:. : 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien yksinker taisten amidien ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä verenpainetta alentavina aineina.
Proteolyyttinen entsyymi, reniini, jonka molekyyli-paino on noin 40000, tuotetaan ja eritetään vereen munu-10 aisissa. Sen tiedetään olevan aktiivinen In vivo luonnossa esiintyvän plasman glykoproteiinin, angiotensinogeenin, pilkkomisessa, ihmisen angiotensinogeenin ollessa kyseessä leusiini- (10.) ja valiiniaminohappotähteen (11.) välisen sidoksen kohdalta angiotensinogeenin N-terminaalipäässä: 15 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val- 123456789 10 11
Ile-His-Ser-Glu-12 13 14 15
Verenkierrossa oleva N-terminaalidekapeptidi (angioten-20 siini I), joka muodostuu yllä esitetyn reniinin pilkko-misvaikutuksen ansiosta, hajoaa sen jälkeen kehossa okta-peptidiksi, joka tunnetaan nimellä angiotensiini II. Angiotensiini II:n tiedetään olevan tehokas verenpainetta kohottava aine, eli aine, joka kykenee aiheuttamaan mer-25 kittävän kasvun verenpaineessa, ja sen uskotaan vaikut tavan siten, että se aiheuttaa verisuonten supistumista ja natriumia säätelevän hormonin, aldosteronin, vapautumista lisämunuaisista. Siten reniini-angiotensinogeenisysteemi on liitetty aiheuttavana tekijänä tiettyihin verenpaineen 30 muotoihin ja kongestiiviseen sydänvikaan.
Yksi keino lievittää reniini-angiotensinogeenisys-teemin toiminnan haitallisia vaikutuksia on antaa ainetta, joka kykenee estämään reniinin angiotensiiniä pilkkovan vaikutuksen. Tunnetaan lukuisia tällaisia aineita, mukaan 35 lukien antireniinivasta-aineet, pepstatiini ja luonnossa 2 882:: esiintyvät fosfolipidiyhdisteet. EP-patenttihakemus 45,665 (julkaistu 2. helmikuuta 1982) esittää sarjan reniiniä estäviä polypeptidijohdoksia, joilla on kaava
X-Y-Pro-Phe-His-A-B-Z-W
5 jossa X voi olla vety tai aminon suojaryhmä, Y voi puuttua, B on lipofiilinen aminohappotähde, Z on aromaattinen aminohappotähde, W voi olla hydroksyyli ja A voi olla muun muassa
R1 f O
in -NH-CH-CH-CH,-CH—C-
OH
jossa R1 ja R^ kumpikin on lipofiilinen tai aromaattinen sivuketju. Niiden määritelmien mukaan, jotka on esitetty tässä julkaistussa patenttihakemuksessa, ei ole tarkastel-15 tu sitä, että joko A tai Z voisi olla statiini tai että B voisi olla lysiini.
EP-patenttihakemus 77,028A (julkaistu 20. huhtikuuta 1983) esittää sarjan reniiniä estäviä polypep-tidiyhdisteitä, joissa on ei-terminaali statiinitähde tai 20 sen johdos. Tähän sarjaan kuuluvat yhdisteet, joissa on fenyylialaniini-histidiini-statiiniketju.
EP-patenttihakemus 132,304A esittää myös statiinia sisältävien polypeptidien käytön reniiniä estävinä verenpainetta alentavina aineina, ja EP-patenttihakemus 25 114,993A esittää polypeptidejä, jotka sisältävät syklo- statiinia ja jotka ovat hyödyllisiä reniiniä estävinä verenpainetta alentavina aineina.
Yksinkertaisilla reniininestäjäamideilla, jotka ovat hyödyllisiä verenpainetta alentavina aineina, on 30 kaava
f1 S
HET-CONH^ V Y 35 ÖH
R2 3 3 8? Γ: tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävällä suolalla, joissa HET on
OH
5 Cl-C- |j r L· Γ Π ' jl y\
H
- JUC ' XO
H H
tai ryhmä, jolla on kaava ,s "iSo-”·1"- ' 1.
jossa X on vety, (C^-Cg)alkyyli, (C^-Cg)alkoksi, fluori, 20 kloori jodi tai syano, Y on vety, (0^-03)alkyyli, (C1-C3)-alkoksi, fluori tai kloori, R4 on vety tai (C1-C3)alkyyli, n on kokonaisluku 0 - 2; on (Cg-Cg)sykloalkyyli tai i-propyyli; R2 on (C3-C5)alkyyli, fenyyli, metyylivinyyli, dimetyylivinyyli, halogeenivinyyli, hydroksifC^-Cg)alkyyli 25 tai amino(C1-C4)alkyyli; R3 on (C^-Cg)alkyyli tai mor-folinoetyyli.
Tässä yhdisteryhmässä edullisia ovat ne, joissa HET on :: -oor Y .
R4
Rl on sykloheksyyli ja R3 on metyyli. Erityisen edullisia 35 ovat yhdisteet, joissa X on 5-kloori, Y on vety, R4 on vety, n on 0 ja R3 on joko i-propyyli tai -C(C1) = CH2, ja ne, joissa X ja Y ovat vetyjä, R4 on metyyli, n on 0 ja 1*2 on i-propyyli.
Toinen ryhmä edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa 4 p s ?:: HET on '“CXXy.
Y ' R4 10 R-ι on sykloheksyyli ja R3 on metyyli. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa X on 5-kloori, Y on vety, R4 on vety, n on 0 ja R2 on -CHiOHJCHg.
Kolmas ryhmä edullisia yhdisteitä ovat ne, joilla on kaava " -en
Y R
R4 20 jossa R^ on sykloheksyyli ja R2 on metyylivinyyli. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa X on 5-kloori, Y on vety, R4 on vety, n on 0, R2 on -CH=CHCH3 ja R3 on metyyli, ja ne, joissa X on 5-kloori, Y on vety, R4 on vety, n on 0, R2 on -CH=CHCH3 ja R3 on morfolinoetyyli.
25 Tämä keksintö käsittää myös menetelmän, jolla voidaan hoitaa verenpainetta nisäkkäällä ja joka sisältää tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antamisen verenapai-neeseen alentavasti vaikuttavana määränä mainitulle nisäkkäälle, ja farmaseuttisen koostumuksen, joka sisältää 30 tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ja kantajaa.
Kuten aikaisemmin ilmoitettiin, tämä keksintö käsittää biologisesti aktiivisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Tällaiset suoloja ovat ne, jotka ovat myrkyttömiä annetuilla annoksilla. Koska 35 keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sisältää emäksisiä ryhmiä, happoadditiosuolat ovat mahdollisia. Farmaseut- 5 382/3 tisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat esim. hydro-kloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti-, vety-sulfaatti-, fosfaatti-, vetyfosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, maleaatti-, mesylaatti-, fumaraatti-, nitraat-5 ti-, vetysitraatti-, tartraatti-, vetytartraatti-, suk-kinaatti-, glukonaatti- ja sakkaraattisuolat.
Tämän keksinnön yhdisteillä on verenpainetta alentava in vivo-vaikutus nisäkkäillä, ihmiset mukaan lukien. Vähintään oleellinen osa tästä vaikutuksesta 10 johtuu niiden kyvystä estää reniinin aiheuttamaa angioten-sinogeenin pilkkoutumista. Vaikka emme toivo seuraavan teorian reaktiomekanismista rajoittavan, on todennäköistä, että keksinnön mukaisten yhdisteiden reniiniä estävä vaikutusmekanismi on niiden selektiivinen sitoutuminen 15 (angiotensinogeeniin verrattuna) reniiniin. Keksinnön yhdisteillä on entsyymiä estävä vaikutus, joka on selektiivinen reniinille. Alhaisista molekyylipainoista johtuen niillä on edulliset liukoisuusominaisuudet vesipitoiseen väliaineeseen ja parempi absorboimiskyky, mikä tekee 20 oraalisen annostelun mahdolliseksi, ja ne voidaan syntetisoida kaupallisesti realistisella hinnalla. Tämän keksinnön yhdisteet ovat myös hyödyllisiä kongestiivista sydänvikaa vastaan.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 25 menetelmillä, jotka ovat ammattimiesten tuntemia. Hetero-sykliset hapot kytketään halutun aminolaktonin kanssa käyttäen alalla hyvin tunnettuja kytkemismenetelmiä amidien valmistamiseksi. Tässä erityisessä yhdistesarjassa on edullista käyttää karbodi-imidejä ja N-hydroksibentso-30 triatsolia heterosyklisten happojen aktivoitujen esterei-den muodostamiseksi, vaikka voidaan käyttää mitä tahansa monista ryhmistä, jotka ovat tunnettuja aktivoitujen estereiden valmistamiseksi. Toinen edullinen keino kytkeä vaadittava happo sopivan aminolaktonin kanssa on käyttää 35 dietyylisyanofosfaattia. Tämän reagenssin käyttö amidien synteesissä on myös hyvin tunnettu.
6 382'·;
Sopivan heterosyklisen hapon ja aminolaktonin kytkemisen jälkeen laktonia käsitellään amiinilla, mikä johtaa sellaisen halutun hydroksiamidin muodostumiseen, jolla on vaadittu ja haluttu stereokemia, jotta saadaan 5 aikaan verenpainetta alentavan vaikutus, jonka nämä yhdisteet omaavat.
Lähtöaineet, joita tarvitaan näiden yhdisteiden synteesissä, on selitetty tässä, tai ne voidaan valmistaa kirjallisuuden menetelmillä. EPO-patenttihakemus 10 86,305,995.2 [julkaisu 0212903(A2)] selittää polypeptidien valmistusta käyttäen aminolaktonia, joka tässä selitetyn kanssa samanlainen. Lisäksi useita heterosyklisiä happoja on kaupallisesti saatavissa.
Näiden yhdisteiden kyky toimia verenpainetta 15 alentavina aineina reniiniä estämällä voidaan osoittaa seuraavalla in vitro-testillä.
Reniinin angiotensinogeeniä pilkkovan vaikutuksen estäminen in vitro
Veriplasma saatiin terveeltä laboratoriohenkilökun-20 naita, se yhdistettiin ja varastoitiin pakastettuna siihen asti, kun sitä tarvittiin. Ennen käyttöä määrä tätä plasmaa sulatettiin ja sentrifugoitiin, ja supernatantti sekoitettiin proteaasin estäjien kanssa ja puskuroitiin pH-arvoon 7,4. Reniinin estäjiä lisättiin erilaiset 25 pitoisuudet eri plasman supernatantista otettuihin osiin, ja saatuja seoksia (lambda 310) inkuboitiin kolme tuntia 37 eC:ssa yhdessä reniininestäjäseosten/vapaan kontrol-liseoksen kanssa. Inkuboinnin jälkeen seokset jäähdytettiin jäävedellä, ja kustakin määritettiin angiotensiini I 30 käyttäen angiotensiini I:n vasta-ainetta. Angiotensiini I:n muodostumista reniinin estäjän läsnä ollessa verrattiin siihen, mitä muodostui estäjän puuttuessa, ja laskettiin estoprosentti. Käyttäen tietoja, jotka oli saatu kaksoisinkuboinneista kullekin erilaisista estäjäpitoi-35 suuksista, laskettiin inkubaatioseoksen estäjäpitoisuus, joka vaaditaan saamaan aikaan viidenkymmenen prosentin i 7 as?· : esto reniinin angiotensinogeenin pilkkomisvaikutuksessa, eli estäjän lC5Q-arvo, eri estäjille.
Jäähdytettyjen inkubaatioseosten angiotensiini I määritettiin radioimmunomenetelmän avulla käyttäen renii-5 nin radioimmunomääritystarvikkeita, jotka oli toimittanut Becton Dickinson and Co (Orangeburg, N.Y.). Tämä radioim-munomääritys perustui Haberin et ai.:n kehittämään menetelmään, J. Clin. Endocrinol., 29, ss. 1349 - 1355 (1969).
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan annostella 10 verenpainetta alentavina aineina käyttäen joko oraalisia tai parenteraalisia antotapoja, joista edellistä pidetään edullisena potilaan mukavuuden ja hyvinvoinnin vuoksi. Yleensä näitä verenpainetta alentavia aineita normaalisti annostellaan oraalisesti annoksina, jotka vaihtelevat 15 välillä noin 0,1 - 20 mg kehon painokiloa kohti vuorokaudessa ja välillä noin 0,1-5 mg kehon painokiloa kohti vuorokaudessa parenteraalisesti annettaessa; vaihteluita esiintyy välttämättä riippuen hoidettavan kohteen tilasta ja yksittäisestä annosteltavasta yhdisteestä. Tyypillises-20 ti hoito aloitetaan alhaisilla vuorokausiannoksilla, ja lääkäri lisää niitä vain, jos se on välttämätöntä. On syytä huomata, että nämä yhdisteet voidaan annostella yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa käyttäen jompaa kumpaa aikaisemmin esitettyä antotapaa, ja 25 tällainen annostelu voidaan suorittaa sekä yhtenä että useana annoksena.
Keksinnön uudet yhdisteet voidaan annostella oraaalisesti suurella valikoimalla erilaisia annostus-muotoja, eli ne voidaan formuloida erilaisten farmaseut-30 tisesti hyväksyttävien inerttien kantajien kanssa tableteiksi, kapseleiksi, pastilleiksi, lääkenapeiksi, koviksi makeisiksi, pulvereiksi, suihkeiksi, vesisuspensioiksi, eliksiireiksi, siirapeiksi ja muiksi sellaisiksi. Tällaisiin kantajiin kuuluvat kiinteät laimentimet tai täyteai-35 neet, steriili vesiväliaine ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet jne. Sen lisäksi oraaliset far- 8 8 8 2',’3 maseuttiset valmisteet voivat olla sopivasti makeutettuja ja/tai maustettuja erilaisten sellaisten aineiden avulla, joita yleisesti käytetään siihen tarkoitukseen. Yleensä tämän keksinnön yhdisteitä on mukana tällaisissa annostus-5 muodoissa pitoisuustasoilla, jotka vaihtelevat välillä noin 0,5 - 90 % koko koostumuksen painosta, määrinä, jotka ovat riittäviä haluttujen annostusyksiköiden saamiseksi .
Oraalista annostusta varten voidaan käyttää tablet-10 teja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaat-tia erilaisten hajotusaineiden kanssa kuten kuten tärkkelys ja edullisesti peruna- tai tapiokatärkkelys, algiini-happo ja tietyt kompleksisilikaatit, yhdessä sideainei-15 den kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja arabikumin kanssa. Lisäksi liukastavat aineet kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin hyödyllisiä tabletoimistarkoituksia varten. Saman tyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan 20 käyttää myös täyteaineina pehmeissä ja kovissa gelatiini-kapseleissa; edullisiin aineisiin tässä yhteydessä kuuluisivat myös laktoosi tai maitosokeri samoin kuin suuren molekyylipainon omaavat polyetyleeniglykolit. Kun halutaan vesisuspensioita ja/tai eliksiirejä oraalista annostelua 25 varten, niissä voidaan olennainen vaikuttava aineosa yhdistää erilaisten makeutus- tai makuaineiden tai värjäävien aineiden tai värien kanssa ja, jos niin halutaan, yhtä hyvin myös emulgoimis- ja/tai suspendoimisaineiden kanssa yhdessä sellaisten laimentimien kanssa kuin vesi, 30 etanoli, polyetyleeniglykoli, glyseriini ja erilaiset niiden samankaltaiset yhdistelmät.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä myös korkean verenpaineen ja kongestiivisen sydänvian diagnostisoinnissa .
35 Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä, mutta niitä ei ole tarkoitus tulkita sitä rajoittavaksi.
9 8 8 2''5
Esimerkki 1 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(5'-kloori-indol-2'-yylikarbonyyliamino)-4-hydroksi-2-(2'-kloori-2’-propenyy-li)-N-metyyliheksanamidi (HET=5-kloori-indol-2-yyli, 5 Ri=sykloheksyyli, R2=-C(Cl)=CH2 ja R3=CH3) IA. 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(5'-kloori-indol-2’-yylikarbonyyliamino)-2-(2'-kloori-2'-propenyyli)-gamma-heksanolaktoni 25 ml:aan dikloorimetaania, joka oli 0 °C:ssa, 10 lisättiin 165,5 mg (0,5 mmol) 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-amino-2-(2'-kloori-2'-propenyyli)-gamma-heksanolaktonihyd-rokloridia, 50,6 mg (0,5 mmol) N-metyylimorfoliinia, 97,8 mg (0,5 mmol) 5-kloori-indoli-2-karboksyylihappoa, 67,5 mg (0,5 mmol) N-hydroksibentsotriatsolia ja 103 mg (0,5 15 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiä, ja saatua reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reak-tioseos suodatettiin, ja suodos konsentroitiin kuiviin. Jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin, pestiin peräkkäin vedellä, kylläisellä natriumvetykarbonaattiliu-20 oksella ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin, ja jäännös, 280 mg, kroma-tografioitiin silikageelillä käyttäen eluenttina trikloo-rimetaania, jolloin saatiin 226 mg haluttua tuotetta.
IB. 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(5'-kloori-indol-2'- 25 yylikarbonyyliamino)-4-hydroksi-2-(2'-kloori-2’-propenyyli )-N-metyyliheksanamidi
Liuos, jossa oli 226 mg esimerkin IA tuotetta 10 ml:ssa metanolia, kyllästettiin metyyliamiinikaasulla, ja reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 1,5 30 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin kuiviin, ja jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 155 mg haluttua tuotetta.
NMR (CD3OD) osoitti absorption kohdissa 2,7 (3H, s), 5,15 (2H, m) ja 7,0 - 8,0 (4H, m) ppm.
35 Esimerkki 2 Käyttäen esimerkin IA-IB menetelmää ja aloittaen 10 3 8 23 sopivilla lähtöreagensseilla valmistettiin seuraavat yhdisteet: X C9NhX^-CONHR3 Y H = r
OH
R2 10 NMR (60 MHz) _X_ Y Rj_ R2_ _J3 delta (CDjOD) 5-C1 H 06Ηχι i-C3H7 CH3 °·95 (9H, d» J=5. Hz) , 2.7 (3H, s), 7.0-8.0 (4H, m) 15 5-C1 H C,H. . -C=CH_ CH_ 1.65 (3H, s), 2.7 o 11 | 2 o CH3 3H, s), 4.65 (2H, m), 7.0-8.0 (4H, m) 20 5-C1 H C6H1]L -CH=CH2 CH3 2.7 (3H, s), 4.95 (2H, m), 7.0-8.0 (4H, m) 5-C1 H CcH.. -C=CH_, CH, 2.7 (3H, s), 5.15
25 o 11 | 2 J
Cl (2H, m), 7.0-8.0 (4H, m) 5-Cl H C-H.. -C=CH_ H 5.15 (2H, m), 7.0- 6 11 | 2 30 Cl 8.0 (4H, m) 5-Cl H i-C3H? i-C3H? CH3 0.95 (12H, m), 2.7 (3H, s) , 7.0-8.0 (4 H, m) 11 NMR (60 MHz) _X_ Y R_ _R2_ JR3 delta (CDjOD) H H C-H,. -C=CH_ CH, 2.7 (3H, s), 5.5
o 1 I I 2 J
Br (2H, m), 7.0-8.0 5 (5H, m) 5-Cl H -CH=(j:H CH3 2.7 (3H, s) , 7.0- CH2N3 8.0 (4H, m) 10 5-C1 H CgH11 -CH-CH3 CH3 1.1 (3H, d, J=5 Hz), OH 2.7 (3H, s), 7.0-8.0 (4H, m) 5-C1 H CcH,. -CH=CH CH, 2.7 (2H, m) , 5.6-6.7
oil I J
15 Cl (2H, m) 7.0-8.0 (4H, m) 5-C1 H ^6^11 CH=C(CH3)2 CH3 1,8 (6H, leveä s), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, 20 m) 3-Cl H C,H,. i-C,H, CH, 0.95 (6H, d, J=5 Hz),
oil — J / J
2.7 (3H, s) 25 5-C1 H C-H,. -C=CH, CH, 2.7 (3H, s), 5.5 (2H,
6 11 I 2 J
Br m), 7.0-8.0 (4H, m) 5-Cl H CfH., i-C-,Η., CH, 0.95 (6H, d, J=5 Hz), 2.4 (3H, s) , 2.7 (3H, s) , 7.0-8.0 (4H, m) 5-C1 H C-H,, CH,CHC,Hc CH, 0.95 (12H, m) , 2.7
oil 2 j 2d J
CH3 (3H, s) , 7.0-8.0 (4 H, ra) 12 s δ 2:: NMR (60 MHz) _X_ Y _Rj_ _R2_ _R3_ delta (CD-jOD) 5-Cl H 06Η1χ -CH=CH2 H 2.7 (3H, s), 4.95 5 (2H, m), 7.0-8.0 (4H, m) 5-Cl H ε6Ηχι -c6H5 CH-j 2.7 (3H, s), 7.0- 8.0 (9H, in) 10 H H C6Hn i_C3H7 CH3 0.95 (6H, d, J=5 HZ) , 2.7 (3H, s) , 7.0- 8.0 (5H, m) 15 5-F H C6H11 i~C3H7 CH3 0.95 (6H, d, J=5
Hz) , 2.7 {3H, s) , 7.0- 8.0 (4Η, ra) H H C,H.. -CH=CH-, CH-. 2.7 {3H, s), 4.95 20 6 11 2 3 (2H, m), 7.0-8.0 (5H, m) 5-Cl H C,H.. -CH=CHC1 -(CH-J-tTo 2.6 (6Hr m), 5.15 6 11 2 2 \_r (2H, m), 6.9-7.7 25 (4H, m) 5-Cl H C6Hu -CH=CHCH3 CH3 1.6 (3H, m), 2.7 (3H, s), 6.9-7.7 30 ,4"' 5-Cl H C6Hu -CH=CHCH3 -(CH^iTo 1.6 (3Η, m), 2.6 (6H, m) , 5.3-5.7 (2H, ra) NMR (60 MHz) _χ_ Y __ _R2_ __R3_ delta (CD^OD) 13 ÖOO r r.
5-Cl R CgHll ±~C2H7 -<ch2)20 °'95 (6H' d' J=5 5 Hz), 2.7 (3H, s) , 6.9-7.7 (4H, m) 5-C1 Η 06Ηχι -C(C1)=CH2 -(CH^iTo 2.6 (6H, m), 5.15 (2H, m), 5.9-7.7 10 (4H, m)
Esimerkki 3 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(5’-kloori-indol-3’-yylikarbonyyliamino)-4-hydroksi-2-(2’-metyylipropyyli)-n-15 metyyliheksanamidi (HET=5-kloori-indol-3-yyli, R1=syk-loheksyyli, R2=-i-propyyli ja R3=CH3) 3A. 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(5’-kloori-indol-3’- yylikarbonyyliamino)-2-(2’-metyylipropyyli)-gamma-hek-sanolaktoni 20 10 ml:aan dikloorimetaania, joka oli 0 °C:ssa, lisättiin 20 mg (0,1 mmol) 5-kloori-indoli-3-karboksyyli-happoa, 30 mg (0,1 mmol) 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-amino- 2-(2’-metyylipropyyli)-gamma-heksanolaktonihydrokloridia, 15 μΐ (0,1 mmol) dietyylisyanofosfaattia ja 42 μΐ (0,3 25 mmol) trietyyliamiinia. Lisättiin dimetyyliformamidia (1 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos konsentroitiin kuiviin ja liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin, jota pestiin peräkkäin vedellä (2x), kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella 30 (2x) ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin natriumsul- faatilla ja väkevöitiin öljyksi, 51 mg.
3B. 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(5'-kloori-indol-3'- yylikarbonyyliamino)-4-hydroksi-2-(2'metyylipropyyli)-N-metyyliheksanamidi 35 Liuos, jossa oli esimerkin 3A tuotetta 10 ml:ssa metanolia, kyllästettiin metyyliamiinilla huoneen lämpö- 14 s 8 2·: tilassa, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, mikä antoi 61 mg vaahtoa, joka kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metanoli/trikloorime-5 taaniseosta. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 14 mg haluttua tuotetta.
NMR (CD3OD) osoitti absorption kohdissa 0,95 (6H, d, J=5Hz), 2,7 (3H, s) ja 7,0 - 8,0 (4H, m) ppm.
Esimerkki 4 10 Käyttäen esimerkin 3A-3B menetelmää ja aloittaen vaadituilla lähtöreagensseilla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 f** ! _ CONHR-, con X V I 0 OH \ Y R4
20 R
NMR (60 MHz) X Y _RX_ _R2_ —3 —4 delta (CDjOD) H H C6Hu i-C3H7 CH3 H 0.95 (6H, d, J= 5 Hz), 2.7 (3H, s), 25 7.0-8.0 (5H, m) 7-CH3 H C6Hn i-C3H7 CH3 H 0.95 (6H, d, J= 5 Hz), 2.7 (3H, s), 2.4 (3H, s), 6.8- 30 8.0 (4H, m) 5-C1 H cgH!2 A_C3H7 CH3 H 0,95 ^6H' 5 Hz), 2.7 (3H, s), 7.0-8.0 (4H, m) 15 NMR (60 MHz) - - x 1 _Rj__ R2_ _R3 JR4 delta (CD-jOD) 5-C1 H C6fl11 -C=CH2 CH3 H 2.7 (3H, s) 5.15
Cl (2H, n), 7.0-8.0 5 (4H, m) H H C6Hn i-C3H7 CH3 CH3 0.95 (6H, d, J» 5 Hz), 2.7 (3H, s), 3.7 (3H, s), 7.0- 10 8·0 MH, m) 5-CN H CgHjj i~C3H? CH3 H 0.95 (6H, d, J= 5 Hz), 2.7 (3H, s), 7.0-8.0 {4H, m) 15
Esimerkki 5 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(5'-bromi-indol-3'-yyliasetyyliamino)-4-hydroksi-2-(2'-metyylipropyyli)-N-metyyliheksanamidi (HET=5-bromi-indol-3-yylimetyyli, 20 Ri=sykloheksyyli, R2=!-i-propyyli ja R3=CH3> 5A. 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(5’-bromi-indol-3'- yyliasetyyliamino)-2-(2’-metyylipropyyli)-gamma-heksano-laktoni 10 ml:aan dikloorimetaania ja 0,3 ml:aan dimetyy-25 liformamidia, jotka olivat 0 °C:ssa, lisättiin 30 mg (0,1 mmol) 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-amino-2-(2’-metyylipropyyli )-gamma-heksanolaktonihydrokloridia, 25 mg (0,1 mmol) 5-bromi-indoli-3-etikkahappoa, 21 mg (0,1 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiä, 14 mg (0,1 mmol) N-hydrok-30 sibentsotriatsolia ja 11 μΐ (0,1 mmol) N-metyylimorfolii-nia, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin, jota pestiin peräkkäin vedellä, kylläisellä natriumvety-35 karbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja 16 8 8?'.' '3 jäännös, 54 mg, flash-kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 3 % asetonia, 28 mg.
5B. 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(5'-bromi-indol-3'- yyliasetyyliamino)-4-hydroksi-2-(2'metyylipropyyli)-N-5 metyyliheksanamidi
Metanoliliuos (10 ml), joka sisälsi 28 mg esimerkin 5A tuotetta, kyllästettiin metyyliamiinilla huoneen lämpötilassa, ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, ja jäännöstä 10 hierrettiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 30 mg haluttua tuotetta.
NMR (CD3OD) osoitti absorption kohdissa 0,95 (6H, d, J=5Hz), 2,7 (3H, s) ja 7,0 - 8,0 (4H, m) ppm.
Esimerkki 6 15 Käyttäen esimerkin 5A-5B menetelmää ja käyttäen sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: f1 20 ^(CH,) nC0NH'^NV^N^/C0NHR3 x §B \
Y H
25 NMR (60 MHz) X Y n _Rj_ R2_ _R3 delta (CD^OD) 5-CH3 H 1 C6Hn i-C3H? CH3 0.95 (6H, d, j=5 Hz), 2.7 (3H, s), 2.4 (3H, s), 7.0-8.0 (4H, m) 30 5-Br H 1 C6Hn i-C3H? CH3 0.95 (6H, d, J=5 Hz), 2.7 (3H, s), 7.0-8.0 (4H, s) NMR (60 MHz) X y n _51_ R2_ _R3 delta (CDjOD) 17 H H 2 cgHn i-C3H7 CH3 °·95 (6H, J=5 Hz), 2.7 (3H, s) 5 H Hi C6Hn i-C3H7 CH3 0.95 (6H, d, J=5 Hz), 2.7 (3H, s)
Esimerkki 7 10 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(6'-atsaindol-2'-yyli- karbonyyliamino)-4-hydroksi-2-(2'-metyylipropyyli)-N-metyyliheksanamidi (HET=6-atsaindol-2-yyli, R1=syklohek-syyli, R2=-i-propyyli ja R3=CH3> 7A. 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(6'-atsaindol-2'-yyli- 15 karbonyyliamino)-2-(2’-metyylipropyyli)-gamma-heksano-laktoni 10 ml:aan dikloorimetaania ja 0,5 ml:aan dimetyy-liformamidia, jotka olivat 0 °C:ssa, lisättiin 37 mg (0,1 mmol) 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-amino-2-(2'-metyylipro-20 pyyli)-gamma-heksanolaktonihydrokloridia, 33 mg (0,2 mmol) 6-atsaindoli-2-karboksyylihappoa, 25 mg (0,1 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiä, 17 mg (0,1 mmol) N-hydrok-sibentsotriatsolia ja 20 μΐ (0,1 mmol) N-metyylimorfolii-nia, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 25 48 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja se kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttaminen antoi 55 mg haluttua tuotetta.
7B. 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(6’-atsaindol-2'-yyli- 30 karbonyyliamino)-4-hydroksi-2-(2'metyylipropyyli)-N-metyyliheksanamidi
Liuos, jossa oli 55 mg esimerkin 7A tuotetta 10 ml:ssa metanolia, kyllästettiin metyyliamiinilla huoneen lämpötilassa, ja reaktioseoksen annettiin seistä kaksi 35 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännös kroma-tografioitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metano- is 88295 li/trikloorimetaaniseosta, jolloin saatiin 9,7 mg tuotetta.
NMR-spektri (CD3OD) osoitti absorption kohdissa 0,95 (6H, d, J=5Hz) ja 2,7 (3H, s) ppm.
5 Esimerkki 8 Käyttäen esimerkin 7A-7B menetelmää ja lähtien liikkeelle sopivista lähtöaineista valmistettiin seuraavat yhdisteet: BET-C0NH/V^C0™R3
15 5H V
NMR (60 MHz) _HET_ _delta (CD^OD)_
OH
C1 0.95 (6H, d, J=5 Hz), 2.7 ΠΗ, s)' 7·0-8·0 (4H' m) 20 ^ LL ^ ^ N- 0.95 (6H, d, J=5 Hz), 2.7 J. Ji (3H, s)
25 H
0.95 (6H, d, J=5 Hz), 2.7 T (3H, s)
OH
30
Cl^_ 0.95 (6H, d, J=5 Hz), 2.7 [l II OH, s)
H
NMR (60 MHz) _HET_ _delta (CD^OD)_ 19 - 0.95 (6H, d, J=S Hz), 2.7
5 Mv J
H
Esimerkki 9 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(indol-2'-yylikarbo-nyyliamino)-4-hydroksi-2-(4'-aminobutyyli)-N-metyyli-10 heksanamidi (HET=indol-2-yyli, R^=sykloheksyyli, R2=(CH2)4NH2 ja R3=CH3)
Seosta, jossa oli 75 mg 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(5'-kloori-indol-2'-yylikarbonyyliamino)-4-hydroksi-2-(4'-atsido-2'-butenyyli)-N-metyyliheksanamidia, 35 mg 15 palladioitua hiiltä ja 5 ml etikkahappoa 5 ml:ssa metano-lia, ravisteltiin vetyatmosfäärissä, paineessa 34,5 Pa kuusi tuntia. Katalysaattoria lisättiin vielä 35 mg, ja pelkistystä jatkettiin yön yli. Katalysaattori suodatettiin, ja suodos väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin 20 65 mg tuotetta. Jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, ja suodatettiin, 50 mg.
NMR-spektri (CD30D) osoitti absorption kohdissa 2,7 (3H, s) ja 7,0 - 8,0 (5H, m) ppm.
Valmistusmenetelmä A
25 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(t-butoksikarbonyyliami- no)-2-(2'-kloori-2'-propenyyli)-gamma-heksanolaktöni
Tetrahydrofuraaniliuokseen, joka sisälsi 37,5 mmol litiumdietyyliamidia -70 °C:ssa (valmistettu 23,4 ml:sta 1,6 M butyylilitiumia heksaanissa ja 4,26 g:sta dietyyli-30 amiinia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania), lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli 4,67 g (15 mmol) 4S,5S-6-sykloheksyy1i-5-(t-butoksikarbonyy1iamino)-gamma-hek-sanolaktonia 25 mlrssa tetrahydrofuraania. Kun liuos oli ollut 30 minuuttia -78 °C:ssa, lisättiin -70 °C:ssa 35 pisaroittain liuosta, jossa oli 3,64 g (16 mmol) 2-kloori- 3-jodipropeenia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kahden 20 8 829 5 tunnin kuluttua reaktio sammutettiin 10 ml:11a kylläistä ammoniumkloridiliuosta, joka lisättiin pisaroittain -78 eC:ssa, ja saadun seoksen annettiin lämmitä huoneen lämpötilaan. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännöstä 5 uutettiin dietyylieetterillä. Eetteriliuosta pestiin 10 % sitruunahappoliuoksella, kylläisellä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella ja suolaliuoksella. Sitten eetteriliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 6,83 g öljyä, joka kromatografioitiin silikagee-10 Iillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/heksaaniseosta. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2,38 g haluttua tuotetta.
NMR-spektri (CD3OD) osoitti absorption kohdassa 1,4 (9H, s) ppm.
15 Valmistusmenetelmä B
Käyttäen valmistusmenetelmän A menetelmää ja käyttäen sopivia lähtöreagensseja syntetisoitiin seuraavat välituotteet: ,β (CH,) ,C0CNH^ V-4 2 o —2 -CH=CH-CH2Br -C=CH.
• *
Br -CH=CHC1 -ch=c(ch3)2 O- -CH=CH2 -CH=CHCH3 2i 8 82:-:
Valmistusmenetelmä C
2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(t-butoksikarbonyyliami-no)-2-(4-atsido-2-butenyyli)-gamma-heksanolaktoni
Liuosta, jossa oli 710 mg (1,6 mmol) 2R,4S,5S-6-5 sykloheksyyli-5-(t-butoksikarbonyyliamino)-2-(4'-bromi-2'-butenyyli)-gamma-heksanolaktonia ja 986 mg (15,2 mmol) natriumatsidia 75 ml:ssa dimetyylisulfoksidin ja veden seosta (2:1, V:V), sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan vettä, ja tuote 10 uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, ja niitä pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, ja ne kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 73 mg haluttua tuotetta. Valmistusmenetelmä D
15 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(t-butoksikarbonyyliami no )-2-(2'-hydroksipropyyli)-gamma-heksanolaktoni
Liuosta, jossa oli 100 mg (0,27 mmol) 2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-(t-butoksikarbonyyliamino)-2-(2'-metyyli-2'-propenyyli)-gamma-heksanolaktonia 15 ml:ssa dikloori-20 metaania, kyllästettiin otsonilla -78 °C:ssa, kunnes se oli pysyvästi värjäytynyt siniseksi. Reaktioseoksen annettiin seistä 30 minuuttia -78 °C:ssa, ja sitten otsoniylimäärä poistettiin -78 °C:ssa nopealla typpivir-ralla. Lisättiin tetrabutyyliammoniumboorihydridiä (140 25 mg, 0,54 mmol) -78 °C:ssa, ja reaktiseoksen annettiin seistä 0 °C:ssa kaksi päivää. Lisättiin vielä 140 mg boorihydridiä, ja reaktioseoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Liuosta pestiin vedellä ja suolaliuoksella, se kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haih-30 dutettiin, jolloin saatiin 250 mg raakatuotetta. Flash-kromatografiointi käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1, V:V) antoi 45 mg haluttua välituotetta.
NMR-spektri (CDCI3) osoitti absorption kohdassa 1,4 (9H, s) ppm.
22 3 8 2 9 5
Valmistusmenetelmä E
2R,4S,5S-6-sykloheksyyli-5-amino-2-(2’-kloori-2'-propenyyli)-gamma-heksanolaktonihydrokloridi
Liuosta, jossa oli 385 mg (1 mmol) 2R,4S,5S-6-5 sykloheksyyli-5-(t-butoksikarbonyyliamino)-2-(2'-kloori-2'-propenyyli)-gamma-heksanolaktonia 10 ml:ssa 4,7 M vetykloridin dioksaaniliuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 331 mg haluttua amiinihydrokloridia.
10 Valmistusmenetelmä F
Käyttäen valmistusmenetelmän E menetelmää ja käyttäen valmistusmenetelmien A, B ja D välituotteita valmistettiin seuraavat yhdisteet: J0 H2
°A
*2 -C=CH2
Cl -C=CH-« ^
Br -CH=CHC1 -CH=C(CH3)2 -CH=CH2 -CH-CH-.
OH
-CH=CHCH3
Claims (9)
- 23 8 8 2,3 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-karbonyyliamino-4-hydroksi-N-heksanamidijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava /Ri CONHR 10 5h \2 jossa Het on OH 15 cifYT . f i V · L iT J H
- 20 KXC1 ' ' XiU H H H tai ryhmä, jolla on kaava y 1 R4 30 jossa X on vety, (Cx-C3 )alkyyli, (Cx-C3 )alkoksi, fluori, kloori, bromi tai syaani, Y on vety, (C^-Cj)alkyyli, (C3-C3 )alkoksi, fluori tai kloori, on vety tai (Cj-C3)alkyyli ja n on kokonaisluku 0-2; R3 on (C6-C8)sykloalkyyli tai i-propyyli;
- 35 R2 on (C3-C5)alkyyli, fenyyli, metyylivinyyli, dimetyylivi-nyyli, halogeeni vinyyli, hydroksiiC^-C·, )alkyyli tai amino-(0^04 )alkyyli; R3 on (Cj-C6)alkyyli tai morfolinoetyyli, tai niiden farma seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 24 es?:r; 5 fjs)) HET-CONH / vA 2 10 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava R3NH2, alemmassa alkanolissa huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on oleellisesti kulkenut loppuun, ja mahdollisesti pelkistetään yhdiste, jossa R2 on omega-N3( C2-C4 Jälkeeni tai 15 N3CH2-, vedyllä ja palladioidulla hiilellä, jolloin saadaan yhdiste, jossa R2 on amino( 02-04 Jalkyyli. 25 8 8?:^ Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 5-karbonylamino-4-hydroxi-N-hexanamidderivat 5 med formeln {' I CONHR HET-C0NH/^\A>A
- 10 OH \ R2 väri HET är OH
- 15 Cl^tV - OjV ' OC Ϊ ' H rC. f^ni - Χϊο
- 20 AnAc1 >^>AnA H H H eller en grupp med formeln
- 25 X~ÖYHCH2’"' Y ' R4 väri X är väte, (C1-C3)alkyl, (C1-C3)alkoxi, fluor, klor, brom eller cyan, Y är väte, (C1-C3)alkyl, (C3-C3)alkoxi, 30 fluor eller klor, R4 är väte eller (C1-C3)alkyl och n är ett helt tai 0-2; Rj är (C6-CB)cykloalkyl eller i-propyl; R2 är (C3-Cs)alkyl, fenyl, metylvinyl, dimetylvinyl, halo-genvinyl, hydroxi(C1-C3)alkyl eller amino (C3-C4) alkyl;
- 35 R3 är (C,-C6)alkyl eller morfolinoetyl, 26 8 8 29 5 eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, känne-t e c k n a t därav, att en förening med formeln Jhsj]
- 5 T HET-CONH \X omsätts med ett amin med formeln R3NH2 i en lägre alkanol 10 vid rumstemperatur, tills reaktionen väsentligen gätt tili slut, och eventuellt reduceras föreningen, väri R2 är ome-ga-N3(C2-C4)alken eller N3CH2-, med väte och palladiumkol, varvid erhälls föreningen väri R2 är amino(C1-C4)alkyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13237387A | 1987-12-15 | 1987-12-15 | |
| US13237387 | 1987-12-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885783A0 FI885783A0 (fi) | 1988-12-14 |
| FI885783A FI885783A (fi) | 1989-06-16 |
| FI88295B true FI88295B (fi) | 1993-01-15 |
| FI88295C FI88295C (fi) | 1993-04-26 |
Family
ID=22453720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885783A FI88295C (fi) | 1987-12-15 | 1988-12-14 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-karbonylamino-4-hydroxi-n-hexanamidderivat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0321192B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0692366B2 (fi) |
| KR (1) | KR900009022B1 (fi) |
| CN (1) | CN1025676C (fi) |
| AT (1) | ATE96433T1 (fi) |
| AU (1) | AU593181B2 (fi) |
| CA (1) | CA1314545C (fi) |
| CS (1) | CS274671B2 (fi) |
| DD (1) | DD283381A5 (fi) |
| DE (1) | DE3885252T2 (fi) |
| DK (1) | DK694888A (fi) |
| EG (1) | EG18927A (fi) |
| ES (1) | ES2059540T3 (fi) |
| FI (1) | FI88295C (fi) |
| HU (1) | HU201564B (fi) |
| IE (1) | IE61548B1 (fi) |
| IL (1) | IL88619A0 (fi) |
| MX (1) | MX14210A (fi) |
| MY (1) | MY104354A (fi) |
| NO (1) | NO172935C (fi) |
| NZ (1) | NZ227322A (fi) |
| PH (1) | PH26974A (fi) |
| PL (1) | PL152507B1 (fi) |
| PT (1) | PT89210B (fi) |
| SU (1) | SU1651786A3 (fi) |
| YU (1) | YU46686B (fi) |
| ZA (1) | ZA889307B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2638747B1 (fr) * | 1988-11-08 | 1993-12-24 | Synthelabo | Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
| DE4035846A1 (de) * | 1990-11-10 | 1991-06-06 | Kuntze Angelgeraete Dam | Angelrolle mit spule zur aufnahme der angelschnur |
| US6403587B1 (en) | 1997-02-26 | 2002-06-11 | Pfizer Inc. | Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of MIP-1-α binding to its CCR 1 receptor |
| EP1498417A1 (en) * | 2000-02-04 | 2005-01-19 | Pfizer Products Inc. | Heterocyclic amide derivatives |
| KR20020072304A (ko) | 2000-02-04 | 2002-09-14 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 헤테로사이클릭 아미드 유도체 |
| US20040097554A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-20 | Pfizer Inc | Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents |
| US7405210B2 (en) | 2003-05-21 | 2008-07-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
| UA84146C2 (ru) * | 2003-05-21 | 2008-09-25 | Прозидион Лимитед | Амиды пирролопиридин-2-карбоновой кислоты как ингибиторы гликогенфосфорилазы, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение как терапевтических агентов для лечения заболеваний |
| CN108164528B (zh) * | 2018-03-31 | 2019-03-22 | 杭州巴洛特生物科技有限公司 | 一种酰胺类衍生物及其在高血压、高血脂和动脉粥样硬化中的应用 |
| CN108218865B (zh) * | 2018-03-31 | 2020-06-26 | 济南市儿童医院 | 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用 |
| CN108456207B (zh) * | 2018-03-31 | 2020-11-20 | 浙江药苑生物科技有限公司 | 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0181110A3 (en) * | 1984-10-22 | 1988-05-11 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Histidine derivatives as renin inhibitors |
| US4727060A (en) * | 1984-11-13 | 1988-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
-
1988
- 1988-12-07 IL IL88619A patent/IL88619A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-09 MY MYPI88001429A patent/MY104354A/en unknown
- 1988-12-12 PL PL1988276363A patent/PL152507B1/pl unknown
- 1988-12-12 JP JP63313642A patent/JPH0692366B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-12 CS CS820388A patent/CS274671B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-12-13 ZA ZA889307A patent/ZA889307B/xx unknown
- 1988-12-13 PT PT89210A patent/PT89210B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-13 CA CA000585722A patent/CA1314545C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 CN CN88108575A patent/CN1025676C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 SU SU884613032A patent/SU1651786A3/ru active
- 1988-12-14 DE DE88311798T patent/DE3885252T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 EP EP88311798A patent/EP0321192B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 FI FI885783A patent/FI88295C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 NZ NZ227322A patent/NZ227322A/en unknown
- 1988-12-14 HU HU886423A patent/HU201564B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 DD DD88323142A patent/DD283381A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 AT AT88311798T patent/ATE96433T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 KR KR1019880016675A patent/KR900009022B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 ES ES88311798T patent/ES2059540T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 IE IE373188A patent/IE61548B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 EG EG62988A patent/EG18927A/xx active
- 1988-12-14 NO NO885549A patent/NO172935C/no unknown
- 1988-12-14 YU YU225788A patent/YU46686B/sh unknown
- 1988-12-14 AU AU26881/88A patent/AU593181B2/en not_active Ceased
- 1988-12-14 DK DK694888A patent/DK694888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-15 PH PH37928A patent/PH26974A/en unknown
- 1988-12-15 MX MX1421088A patent/MX14210A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4885283A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| EP0512829B1 (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
| FI77857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antihypertensivt aktiva 3-(5-aminopentyl)-amino-1-bensazepin-2-on-1- alkansyror. | |
| EP0184550B1 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
| FI76072B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande oktahydro-1-( -merkaptoalkanoyl)-1h-indol-2- karboxylsyrafoereningar. | |
| FI88295B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-karbonylamino-4-hydroxi-n-hexanamidderivat | |
| PT90659B (pt) | Processo para a preparacao de inibidores de renina contendo diois | |
| EP0934064B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| NO840486L (no) | Benzazocinon og benzazoninonderivater | |
| WO1989012627A1 (en) | S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof | |
| EP0236734A2 (de) | Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate | |
| JPH02300199A (ja) | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤 | |
| FI106961B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-indolyyli-1H-pyrroli-2,5-dionijohdannaisten valmistamiseksi | |
| RU2425830C2 (ru) | Новые производные винилогенных кислот | |
| FI87456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolidinfoereningar | |
| US5905076A (en) | 6-substituted amino-4-oxa-1-azabicyclo 3,2,0! heptan-7-one derivatives as cysteine protease inhibitors | |
| US4855303A (en) | Fluorine containing renin inhibitors | |
| US4923864A (en) | Certain heterocyclic-hexanamides useful for treating hypertension | |
| US5644055A (en) | Antihypertensive tricyclic azepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
| AU592122B2 (en) | Difluorocyclostatine containing polypeptides | |
| EP0297815A2 (en) | Fluorine containing renin inhibitors | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| US6777550B1 (en) | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors | |
| FI84481C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido/2,1-a// 2/-bensazepin-4-karboxylsyraderivat. | |
| DD239210A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 5-amino-4-hydroxyvaleryl-derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |