PL149987B1 - Method of obtaining diazobicycloalkyl bridging group substituted quinolonocarboxylic acid - Google Patents

Method of obtaining diazobicycloalkyl bridging group substituted quinolonocarboxylic acid

Info

Publication number
PL149987B1
PL149987B1 PL1986261410A PL26141086A PL149987B1 PL 149987 B1 PL149987 B1 PL 149987B1 PL 1986261410 A PL1986261410 A PL 1986261410A PL 26141086 A PL26141086 A PL 26141086A PL 149987 B1 PL149987 B1 PL 149987B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
diazabicyclo
compound
methyl
group
Prior art date
Application number
PL1986261410A
Other languages
English (en)
Other versions
PL261410A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL261410A1 publication Critical patent/PL261410A1/xx
Publication of PL149987B1 publication Critical patent/PL149987B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
149 987
POLSKA
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 86 09 16 Pierwszeństwo: 85 09 18 /P. 261410/
Stany Zjednoczone Ameryki
C2 i i cLNIA
Urzędu Patentowego
Int. Cl.4 C07D 487/18
URZĄD
PATENTOWY
PRL
Zgłoszenie ogłoszono: 87 11 16 Opis patentowy opublikowano: 1990 08 31
Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork /Stany Zjednoczone Ameryki/
SPOSÓB WYTWARZANIA PODSTAWIONYCH MOSTKOWĄ GRUPĄ DIAZABICYKLOALKIŁOWĄ KWASÓW CHINOLONOKARBOKSYLOWYCH
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych mostkową grupą diazabicykloalkilową kwasów chinolonokarboksylowych, użytecznych jako substancje czynne środków przeciwbakteryjnych. Od wprowadzenia w 1963 roku kwasu nalidiksynowego, czyli kwasu 1,4-dihydro-1-etylo-4-okso-7-metylo-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, opublikowano znaczną ilość patentów i publikacji naukowych dotyczących związków o podobnej budowie.
Z australijskiego opisu patentowego nr 107 300 znane są związki o wzorze 2, w którym X może oznaczać grupę CF lub CH, R oznacza niższą grupę alkilową, a Z oznacza grupę heterocykliczną, taką jak grupa 1-pi roi i dyny Iowa lub grupę spiro, taką jak 2,7-diazaspiro/’4,4/non-2-ylowa. Z japońskiego opisu patentowego 056 219 znana jest norfloksacyna, kwas 1-etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-piperazyno-4-oksochinolino-3-karboksylowy, z publikacji europejskiego patentu nr 78 362 znana jest cyprofloksacyna, kwas 1-cyklopropylo-1,4-dihydro-4-okso-6-fluoro-7-piperazynochinolino-3-karboksylowy a z publikacji europejskiego patentu nr 47 005 znane są podobne piperazynochinolinony, w których trzeci pierścień łączy węgiel w pozycjach 1 i 7 grupy chinolonowej. Kwasy diazabicykloalkanohydrochinolino i benzoksazyno-karboksylowe opisano w japońskich opisach patentowych nr 59 219 293, 59 304 194, 59 204 195, 59 137 481, 60 023 381 i 60 023 382. Wszystkie wymienione publikacje ujawniają aktywność przeciwbakteryjną omawianych związków.
Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania przeciwbaktery jnych, podstawionych mostkową grupą diazabicykloalkilową, kwasów chinolonokarboksylowych o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze 1 R1 oznacza atom wodoru, dopuszczalny farmakologicznie kation lub grupę /C^-C^/alkiłową,
A oznacza grupę CH, CF, CCI lub atom azotu, Y oznacza grupę /C^-C^/alkilową, /C^-C^/149 937 chlorowcoalkilową, cyklop ropy Iową, winylową, metoksylową, N-me tyło aminową, p-fluorofenylową, p-hydroksyfenylową lub p-aminofenylową albo A oznacza atom węgla i razem z Y i atomem węgla i azotu, do którego A i Y są przyłączone tworzy pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień, który może zawierać atom tlenu i który może mieć przyłączo ny podstawnik R*, który oznacza grupę metylową lub metylenową, a R2 oznacza mostkowy podstawnik diazablcykloalkilowy wybrany z grup o wzorze 3, 4, 5, 6 lub 7, w których to wzorach n jest liczbą 1, 2 lub 3, m Jest liczbą 1 lub 2, p Jest zerem lub 1, a Q oznacza atom wodoru, grupę /C^-C^/alkilową, /C^-C^/alkoksy-karbonylową lub /C^-C^/-alkilo-karbamylową.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są związkami trójpierścieniowymi, w których A oznacza atom węgla, a A i Y razem z atomami węgla i azotu, do których są one odpowiednio przyłączone, tworzą pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień, który może zawierać atom tlenu. Ten atom tlenu może być obecny w dowolnej, dostępnej pozycji pierścienia, ale korzystnie przyłączony jest do podstawnika A. Trójpierścieniowe związki o wzorze 1, w którym R* oznacza grupę metylenową, mają tę grupę przy atomie węgla połączonym z chlnolinowym atomem azotu. Korzystnie związki o wzorze 1, w którym A i Y są połączone, mają wzór 8, w którym X oznacza CH2 lub atom tlenu, q jest zero lub 1, a Z oznacza CH2, CH/CH^/ lub C-CH2·
Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru lub dopuszczalny farmakologicznie kation, taki Jak sód lub potas. Innymi korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których Y oznacza grupę etylową.
Szczególnie korzystne są następujące związki:
Kwas 1-etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/8-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.1 /okt-3-ylo/-4okso-3-chinolinokarboksylowy·
Kwas 1-etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/1,4-diazabicyklo/3*2.2/non-4-ylo/-4-okso-3chinolinokarboksylowy·
Kwas 1 -winylo-6-f luo ro-1,4-dihydro-7-/8-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.1 /okt-3-ylo/-4okso-3-chinolinokarboksylowy.
Kwas 1-winylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/1,4-diazabicyklo/3.2.27non-4-ylo/-4-okso-3ch inolinokarboks ylowy·
Kwas 10-/1,4-diazabicyklo/3·2· 27non-4-ylo/-9-fluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro/7H/-pirydo/1 ·2·3-άβ/-1,4-benzoksazyno-6-karboksylowy.
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/1,4-diazabicyklo73.2.2/non-4-ylo/-4okso-3-chinolinokarboksylowy.
Kwas 1-/2-fluoroetylo/-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/8-metylo-3,8-diazabicyklof3.2.17okt-3-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/2,5-diazabicyklo/2.2.l7hept-2-ylo/-4okso-3-chinolinokarboksylowy.
Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/8-metylo-3,8-diazabicyklo73.2.l7okt-3ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.
Kwas 1-etylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-/1,4-diazabicyklo/3.2.2/non-4-ylo/-4-okso3-chinolinokarboksylowy.
Kwas 1-/4-fluorofenylo/-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/1,4-diazabicyklo/3.2.27non-4-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.
Kwas 1-metyloamino-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/1,4-diazabicyklo73.2.27non-4-ylo/-4okso-3-chinolinokarboksylowy.
Kwas 1-/2-fluoroetylo/-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-/1,4-diazabicyklo/3.2.27non-4-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy i
Kwas 1-etylo-6-fluono-1,4-dihydro-7-/2,5-diazabicyklo/2.2.l7hept-2-ylo/-4-okso-3chinolinokarboksylowy.
149 987
Pewna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku określona jest wzorem 9 i może mieć postaó dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych tych związków, w którym to wzorze 9 R^ oznacza atom wodoru, dopuszczalny farmakologicznie kation lub grupę /C,,-Cg/alkilową, A oznacza grupę CH, CF, CCI lub atom azotu, Y1 oznacza grupę metoksylową, N-met ylo aminową, p-fluoro fenylową, p-hydroksyfenylową lub p-aminofenylową, albo A oznacza atom węgla i razem z podstawnikiem Y i atomami węgla i azotu, do których A i Y są przyłączone, tworzy sześcio-członowy pierścień, który może zawierać atom tlenu i który może mieć przyłączony podstawnik R*, który oznacza grupę metylową lub metylenową, a R^ oznacza mostkowy podstawnik diazabicykloalkilowy wybrany z grupy obejmującej grupy o wzorach 3, 5, 10 i 7, w których to wzorach m jest liczbą 1 lub 2, n jest liczbą 2 lub 3» a 0 oznacza atom wodoru, grupę /C^-C^/alkilową, /C^-Cg/alkoksy-karbonylową lub /C^-Cg/alkilokarbamylową.
Korzystnymi związkami w obrębie tej grupy są związki o wzorze 9, w którym R^ oznacza atom wodoru, A oznacza grupę CH lub CF albo atom azotu, a Y^ oznacza grupę metoksylową, N-metyloaminową, p-fluorofenylową, p-hydroksyfenylową lub p-aminofenylową. Inne korzystne związki określone są wzorem 11, w którym X1 oznacza grupę CH9 lub ή * atom tlenu, a Z oznacza grupę CH2 lub C - CH2·
Te dwie korzystne grupy związków mogą zawierać grupę r\ wybraną spośród grupy 8-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.l/okt-3-ylowej, 1,4-diazabicyklo/3.2.2/non-4-ylowej, 9-metylo-3,9-diazabicyklo/4.2.l/non-3-ylowej, 3,9-diazabicyklo/4.2.1/non-3-ylowej, 2,5-diazabicyklo/2.2.1/-hept-2-ylowej, 9-metylo-3,9-diazab icyklo/3.3.1/non-3ylowej, 2,5-diazabicyklo/2.2.1/hept-2-ylowej, 5-metylo-2,5-diazabicyklo/2.2.1/hept-2-ylowej, 1,4-diazabicyklo/5.3.1 /-non-4-ylowe j, 5-metylo-2,5-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-ylowej i 2,5-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-ylowej.
Inna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku określona jest wzorem 12 i może mieć postać dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze 12 R^ oznacza atom wodoru, dopuszczalny farmakologicznie kation lub grupę /C^-Cg/alkilową, A oznacza grupę CH, CF lub CCI albo atom azotu,
Y2 oznacza grupę /C^-C^/alkilową, /C^-C^/chlorowcoalkllową, cyklopropyIową lub winylową, albo A oznacza atom węgla i razem z Y2 i atomami węgla i azotu, do których A o
i Y są przyłączone tworzy sześcioczłonowy pierścień, który może zawierać atom tlenu i który może mieć przyłączony podstawnik R', który oznacza grupę metylową lub metylenową, a R^ oznacza mostkowy podstawnik diazabicykloalkilowy wybrany z grupy obejmującej 1,4-diazabicyklo/3.2.2/non-4-yl, 1,4-diazabicyklo/3.3.1/non-4-yl, 1,4-diazabicyklo/4.2.2/dec-4-yl, grupę o wzorze 13, 14 lub 15, w których to wzorach Q oznacza atom wodoru, grupę /Cz,-C^/alkilową, /Cz,-Cg/alkilokarbonylową lub /Cz,-Cg/-alkilokarbamylową. W szczególnym przypadku R^ oznacza atom wodoru.
Jeszcze inna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku określona jest wzorem 16 i może mieć postać dopuszczalnej farmakologicznie, kwasowej soli addycyjnej, w którym to wzorze R7 oznacza atom wodoru, dopuszczalny farmakologicznie kation lub grupę /Cz,-Cg/alkilową, Y^ oznacza grupę /Cz,-C^/alkilową lub cyklopropylową, a R8 oznacza grupę 3,8-diazabicyklo/3.2.l/okt-3-ylową, 8-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.1/okt-3-ylową, /1S, 4S/-2,5-diazabicyklo/2.2.1/hept-2-ylową, /1S, 4S/-5-metylo-2,5-diazabicyklo/2.2.1/hept-2-ylową, 2,5-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-ylową lub 5-metylo-2,5-diazabicyklo/2.2.2/ckt-2-ylową. W bardziej szczególnym przypadku R7 cznacza atom wodoru i/lub oznacza grupę etylową lub cyklopropylową.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą mieć centra chiralne ze względu na struktury mostkowe, powodując tworzenie izomerów przestrzennych. Związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę o wzorze 5 mają centrum chiralności na atomie węgla w mostku będącym w położeniu oC do atomu azotu. Związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę o wzorze 6 mają centrum chiralności na atomie węgla, który jest w po4
149 987 ρ
łożeniu of do atomu azotu łączącego R z grupą chinolenową. Te stereoizomery mogą być oznaczone w odniesieniu do rotacji, R i S, zgodnie ze standardową nomenklaturą· Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być mieszaninami racemicznymi i izomerami optycznymi.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają dopuszczalny farmakologicznie nośnik lub rozcieńczalnik i związek o wzorze 1, 9» 12 lub 16 w ilości skutecznej przeciw* bakteryjnie. Kompozycje farmaceutyczne zawierają korzystnie podane wyżej konkretne, korzystne związki.
Sposób leczenia zwierząt i ludzi cierpiących na choroby bakteryjne polega na podawaniu zwierzęciu lub człowiekowi skutecznej prze ciwbakt ery jnie Ilości związku o wzorze 1, 9, 12 lub 16 w postaci kompozycji farmaceutycznej.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na poddaniu związku o wzorze 1g reakcji ze związkiem o wzorze R^H lub z jego pochodną, w których to wzorach R , R , A 1 Y zostały określone poprzednio w odniesieniu do związku o wzo rze 1, a Hal oznacza atom chlorowca, taki jak fluor, chlor lub brom.
Reakcję można przeprowadzać z rozpuszczalnikiem lub bez rozpuszczalnika, korzystnie w podwyższonej temperaturze, w okresie czasu wystarczającym do praktycznego zakończenia reakcji. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności akceptora kwasu, takiego jak zasada organiczna lub nieorganiczna, np. węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo amina trzeciorzędowa, taka jak trletyloamina, pirydyna lub plkolina. Rozpuszczalnikami dla tej reakcji są rozpuszczalniki niereaktywne w warunkach reakcji, takie jak acetonltryl, tetrahydrofuran, etanol, chloroform, dimetylosul fot lenek /DMSO/, dimetyloformamid, pirydyna, woda i ich mieszaniny. Temperatura reakcji zwykle zawiera się w zakresie od około 20°C do około 150°C. Związki wyjściowe o wzorze 17 są znane, np. z australijskiego opisu patentowego nr 107 300 i z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 382 892 i 4 416 884. Związki wyjściowe o wzorze R2H mają bardziej szczegółową budowę przedstawioną wzorami 18, 19» 20, 21, 22, w których Q, m, n i p mają wyżej podane znaczenie. Związki o wzorach 18, 19, 20, 21, 22 są albo znane albo mogą być wytworzone ze znanych związków wyjściowych metodami analogicznymi do znanych ze stanu techniki. Związki o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę /C^-C^/alkoksykarbonylową o wzorze -/CO/-C-/C^ -£&/alkil lub /C^-C^/alkilo-karbamylową o wzorze -/CO/-NH-/C^-€θ/-alkil mogą działać jako próleki. Związki te wytwarza się przez poddanie reakcji związków o wzorach 18, 19» 20, 21, 22, w których to wzorach Q oznacza atom wodoru, 2 chloromrówczanami /C-j-C^/ alk iłowymi lub z izocyjanianami /C^-C^/alkilowymi w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze około O-1OO°C.
Dopuszczalne farmakologicznie, kwasowe sole addycyjne związków o wzorze 1 wytwarza się w znany sposób przez traktowanie roztworu lub zawiesiny wolnej zasady o wzorze 1 około 1 równoważnikiem chemicznym dopuszczalnego farmakologicznie kwasu. Przy wyodrębnianiu soli stosuje się znane techniki zatężania i rekrystalizacji. Przykładami odpowiednich kwasów są kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukozowy, askorbinowy, benzoesowy, met ano sulfonowy, cynamonowy, fumarowy, fosfonowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, amidosulf onowy i sulfonowy.
Dopuszczalne farmakologicznie, kationowe sole związków o wzorze 1 wytwarza się znanymi sposobami z odpowiednich kwasów, np. przez reakcję z w przybliżeniu równoważnikową ilością zasady. Te sole kationowe nie zwiększają toksyczności związku wobec organizmów zwierząt. Przykładami odpowiednich soli kationowych są sole metali alkalicznych, takich jak sód lub potas, sole metali ziem alkalicznych, takich Jak magnez lub wapń i sole amonowe oraz sole z aminami organicznymi, takimi Jak dwuetanoloamina lub N-metyloglukamlna. Nowe związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie, kwasowe sole addycyjne są użyteczne w leczeniu zakażeń bakteryjnych w szerokim zakresie, zwłaszcza w leczeniu zakażeń wywołanych szczepami bakterii gram-dodatnlch·
149 987
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane same, ale zwykle stosuje się je w mieszaninie z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem, wybranym pod kątem zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład, można je stosować doustnie albo w postaci tabletek zawierających takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach same lub w mieszaninie z rozczynnikami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki zapachowe lub barwiące. W zastosowaniu dla zwierząt można je korzystnie dodać do paszy lub do wody do picia o stężeniu 5-5000 ppm, korzystnie 25-500 ppm. Związki mogą być stosowane drogą pozajelitową, na przykład domięśniowo, dożylnie lub podskórnie. Do stosowania drogą pozajelitową najlepsze jest użycie w postaci jałowych roztworów wodnych, które mogą zawierać inne substancje rozpuszczone, np. taką ilość soli lub glikozy, która czyni roztwór izotonicznym z krwią. W przypadku zwierząt można związki podawać domięśniowo lub podskórnie w dawkach 0,1-50 mg/kg/dzień, korzystnie 0,2-10 mg/kg/dzień, w jednej dawce dziennej, podzielonej na najwyżej trzy porcje.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać ludziom w celu wyleczenia chorób bakteryjnych albo doustnie albo pozajelitowo. Doustne poziomy dawek wynoszą około 0,1-500 mg/kg/dzień, korzystnie 0,5-50 mg/kg/dzień, podawane w jednej dawce, ewentualnie podzielonej na nie więcej niż 3 porcje. Do podawania domięśniowego lub dożylnego poziomy dawkowania wynoszą około 0,1-200 mg/kg/dzień, korzystnie 0,5-50 mg/kg/dzień. Podawanie domięśniowe może być wykonywane w jednej porcji albo nie więcej niż w 3 porcjach, natomiast podawanie dożylne może być wykonywane przez ciągłą kroplówkę. Różnice w dawkowaniu mogą być konieczne w zależności od ciężaru ciała i stanu leczonego pacjenta i wybranej drogi podawania leku, co jest doskonale wiadome fachowcom.
Aktywność przeciwbakteryjna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano w badaniach według techniki replikatorowej Steera, która jest standardem in vitro metody badań bakteryjnych opisanej przez E.Steersa i in. Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 /1959/.
W następującej tabeli podano aktywność wyrażoną minimalną ilością badanego związku w ^ug/ml, która hamuje replikację wskazanego drobnoustroju w pożywce.
Tabela
Związek z przykładu /zastrze- Escherichia Coli No.125 Staphylococcus Streptococcus
aureus No.005 faecalis No.006 pyogenes No.054 aągalac No.006
żenią /
XXVIII /3/ <0,025 0,20 0,78 0,20 3,12
XXVI /2/ 0,05 1,56 1,56 0,20 12,5
XXVII /4/x 0,20 0,39 0,78 0,39 1,56
XXIX /5/ <0,025 0,20 0,10 0,10 1,56
x - sól mezylanowa
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. Kwas 1-etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/8-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.l/okt-3-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y etyl, R1 H, A » CH,
R2 « grupa o wzorze 3, η» 2, m - 1, Q * metyl/. Mieszaną zawiesinę kwasu 1-etylo6,7-difluoro-4-okso-1,4-dihydro-3-chinolinokarboksylowego /3,0 g, 11,9 mmoli/ i dwuchlorowodorku 8-metylo-3,8-diazabicyklo/3,2l/oktanu /4,5 g, 22,7 mmoli/ w 15 ml
149 987 suchej pirydyny, w atmosferze gazowego azotu, zadano 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec7-enem /7,0 g, 4,6 mmoli/. Mieszaninę ogrzewano 3 godziny w temperaturze 80°C. Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 50 ml wody.
Roztwór wodny przemyto 5-krotnie 100 ml chloroformu. Połączone warstwy organiczne suszono Na2S0Ą, sączono i odparowano w próżni.
Otrzymane ciało stałe przemyto eterem etylowym, rozpuszczono w wodzie o pH » 1 uzyskanym dodatkiem 1N kwasu solnego i przemyto chloroformem. Warstwę wodną zobojętniono nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano produkt chloroformem /5 x 100 ml/. Warstwę chloroformową suszono Na^O^, sączono i odparowywano do około 25 ml chloroformu. Czysty produkt wytrącony jako białe ciało stałe z 75 ml eteru etylowego. To ciało stałe óddzielono przez odessanie i przemyto je eterem etylowym, otrzymując 2,77 g /65% wydajności/ tytułowego związku, temperatura topnienia 244-245°C.
Przykład II. Kwas 1-etylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-/8-metylo3.8- diazabicyklo/3.2.1/okt-5-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y = etyl, R^ = H,
A e CF, R * grupa o wzorze 3, Q = metyl, m = 2, m = 1/. Tytułowy związek otrzymano według przykładu I przez reakcję kwasu 1-etylo-6,7,8-trifluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolinokarboksylowego z dwuchlorowodorkiem 8-metylo-3»8-diazabicyklo/3·2.1/oktanu, temperatura topnienia 215-219°C.
Przykład III. Kwas 1-fluoroetylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-/8-raetylo-3,8-diazabicyklo/^3.2.17okt-5-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y » fluorod 2 etyl, R « H, A = CF, R = grupa o wzorze 3, n«2,m«1,Q· metyl/. Tytułowy związek otrzymano według przykładu I przez reakcję kwasu 1-fluoroetylo-6,7,8-trifluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego z dwuchlorowodorkiem 8-metylo3.8- diazabicyklo/3.2.1/oktanu, temperatura topnienia 216-219°C.
Przykład IV. Kwas 1-metylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/8-metylo-3,8diazobicyklo/3*2.1/okt-3-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y = metyl, R^ « H,
A CH, R2 grupa o wzorze 3, n=2, m»1,Q = metyl/. Tytułowy związek /68% wydajności/ otrzymano według przykładu I przez reakcję kwasu 1-metylo-6,7-difluoro-4-okso-1,^-dihydrochinolino-3-karboksylowego z dwuchlorowodorkiem 8-metylo-3>8diazabicyklo/3.2.1/oktanu, temperatura topnienia 251-252°C.
Przykład V. Kwas 1-winylo-6-fluoro-1,4-dihydΓo-7-/8-metylo-3,8-diazabicyklo/’3.2.1/okt-3-ylo/-^-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y winyl, R^ « H,
A CH, R2 « grupa o wzorze 3, G » metyl, n = 2, m = 1/. Tytułowy związek /276 mg,
66% wydajności/ otrzymano według przykładu I przez reakcję kwasu 1-winylo-6,7difluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-5-karboksylowego /296 mg, 1,18 mmola/ z dwuchlorowodorkiem 8-metylo-3,8-diazabicyklo/3*2.1/oktanu /471,2, 36 mmoli/, temperatura topnienia 225-252°C z rozkładem.
Przykład VI. Kwas 1-p-fluorofenylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/8-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.1/okt-3-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y » p-fluorofenyl, R^ « H, A = CH, R2 » grupa o wzorze 3, n=2, m«1,Q« metyl/. Mieszaną zawiesinę kwasu 1 -p-fluorofenylo-6,7-difluoro-4-okso-1,4-dihydro-5-chinolinokarboksylowego /319 mg, 1,0 mmol/ i dwuchlorowodorku 8-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.1/oktahu /400 mg, 2,02 mmola/ w 8 ml suchej pirydydy, w atmosferze gazowego azotu, zadano 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enem /609 mg, 4,00 mmole/. Mieszaninę ogrzewano 3 godziny w temperaturze 80°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 25 ml wody. Warstwę wodną ekstrahowano 5-krotnie 75 ml chloroformu. Warstwę chloroformową suszono Na2S0^, sączono i zatężono w próżni. Otrzymane ciało stałe przemyto kilkakrotnie eterem etylowym i zadano 1N roztworem HCl do pH 1. Odsączono
149 987 nierozpuszczalną w wodzie sól chlorowodorową i wysuszono ją na powietrzu. Rekrystalizacja z acetonltrylu dała 150 mg /33% wydajności/ białego ciała stałego, temperatura topnienia 319-32O°C z rozkładem.
Przykład VII. Kwas 1 -etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/1,4-diazabicyklo12 /*3.2.2/non-4-ylo/-4-okso-4-chinolinokarboksylowy /Y etyl, R - H, A - CH, R grupa o wzorze 7, n - 2/. Mieszaną zawiesinę kwasu 1-etylo-6,7-difluoro-4-okso-1,4-dihydro3-chinolinokarboksylowego /76 mg, 0,302 mmola/ i 1,4—diazabicyklo/3«2.^/nonanu /95 mg, 0,754 mmola/ w 3 ml suchej pirydyny ogrzewano w atmosferze gazowego azotu w ciągu 18 godzin, w temperaturze 90°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 50 ml wody. Roztwór wodny ekstrahowano 2-krotnie 50 ml chloroformu. Połączone warstwy organiczne premzyto 2-krotnie wodą, suszono Na2SO^, przesączono i odparowano w próżni. Ciało stałe roztarto kilkakrotnie z eterem etylowym i przesączono otrzymując /27 mg, 29% wydajności/ blado żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 223-225°C.
Przykład VIII. Kwas 1-etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/9-metylo-3,9-diazabicyklo/’4>2.1/non-3-ylo/-4-keto-3-chinolinokarboksylowy /Y - etyl, R1 « H, A CH,
R2 - grupa o wzorze 3, n m · 2, Q metyl/. Zawiesinę kwasu 1-etylo-6,7-difluoro1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego /578 mg, 2,28 mmola/ w 20 ml suchej pirydyny zadano w atmosferze gazowego azotu 9-metylo-3>9-diazabicyklo/'4.2.1/nonanem /800 mg, 5,71 mmola/. Mieszaninę ogrzewano 3 godziny w temperaturze 90°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 200 ml wody. Roztwór wodny ekstrahowano 3-krotnie 100 ml chloroformu. Połączone wyciągi chloroformowe przemyto 2-krotnie 150 ml 1N kwasu solnego. Wyciągi wodne przemyto raz 300 ml chloroformu a następnie wartość pH doprowadzono 6N roztworem NaOH do 6,8. Roztwór wodny ekstrahowano 3-krotnie 200 ml chloroformu. Końcowe wyciągi chloroformowe suszono Na2SO^, sączono i zatężono, otrzymując blado żółte ciało stałe. Substancję tę przemyto eterem etylowym i octanem etylu w stosunku objętościowym 1:1, otrzymując 453 mg /53% wydajności/ blado żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 187-188°C.
Przykład IX. Kwas 1 -etylo-6,8-difluoro-1,4-di hydro-7-/1,4-diazabicyklo1 2 /3.2.2/non-4-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y - etyl, R « H, A « CF, R « grupa o wzorze 6, n«2, p«1,Q« H/.
A. 3-0kso-1,4-diazabicyklo/3.2.2/nonan. Chinuklidon. HCl /200 g, 1,24 mola/ rozpuszczono w stężonym kwasie siarkowym /500 ml/ i ochłodzono do temperatury 0-5°C w bardzo dużej łaźni lodowo-wodnej. W ciągu 2 godzin dodano NaN^ /200 g, 3,07 mola/ w małych porcjach, Otrzymaną mieszaninę przez 4 godziny mieszano w temperatury 0°C a następnie mieszaninę reakcyjną powoli i ostrożnie rozcieńczono 1 litrem wody i powoli przerwano reakcję roztworem wodorotlenku sodu /900 g, 22,5 mola/ w 1,5 litra wody. Po tym zabiegu pH mieszaniny reakcyjnej wynosiło około 13,5.
Otrzymany siarczan sodu odsączono a następnie przemyto 2 litrami chloroformu. Przezroczysty roztwór wodny ekstrahowano 3-krotnie 2 litrami chloroformu. Połączone wyciągi suszono siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 94,9 g stałej pozostałości. Pozostałość tę chromatografowano /2,0 kg, SiO2, chloroform:metanol 9:1/ i otrzymano 13,59 g tytułowego związku w postaci białych kryształów, temperatura topnienia 210-211°C, wydajność 7,S%.
Ponadto wyodrębniono 42,9 g produktu ubocznego, zidentyfikowanego jako 2-/3,**dehydropiperydyn-1-ylo/acetamid w postaci białych płytek, temperatura topnienia 121-122°C, wydajność 24,7%.
B. 1,4-Diaz ab icyklo/3 · 2.2/nonan. Wodorek litowo glinowy /2,0 g, 51,4 mmoli/ zawieszono w 250 ml suchego tetrahydrofuranu i dodano ostrożnie w postaci stałej, w jednej porcji, w temperaturze pokojowej, 3-ckso-1,4-diazab icyklo/3.2.2/nonan /3,6 g, 25,7 mmoli/. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano następnie łagodnie przez 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono
149 987 do temperatury pokojowej i zamrożono reakcję przez powolne dodanie 2,5 ml wody. Sole odsączono i przemyto kilkakrotnie eterem etylowym o łącznej objętości 1 litra. Popłuczki i supematant połączono, suszono siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 2,09 g /64,9%/ tytułowego związku w postaci blado żółtego oleju. NMR /1¾ 63 MHz, CDC13/: 59,11, 47,97, 46,67, 43,67, 29,43.
C. Kwas 6,7,8-trifluoro-1-etylo-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /271 mg, 1 mmol/ rozpuszczono w 5 ml suchej pirydyny i ogrzano do temperatury 90°C. Dodano 1,4-diazabicyklo/3.2.?/nonan /315 mg, 2,5 mmola/ w 1 ml suchej pirydyny i otrzymaną mieszaninę ogrzewano 2,5 godziny w temperaturze 90°C. Roztwór następnie ochłodzono do temperatury 10°C, co wywołało tworzenie się osadu, który odsączono i przemyto kilkakrotnie octanem etylu i suszono w próżni, otrzymując 103 mg /2^6/ tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie kremowej, temperatura topnienia 261-263°C.
Przykład X. Kwas 1-/2-fluoroetylo/-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/1,4-diazabicyklo/3.2.2/non-4-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y 2-fluoroetyl, R^-H,
A CH, R « grupa o wzorze 6, n 2, p 1, Q H/. Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 50,1% według przykładu IX przez reakcję kwasu 6,7-difluoro-1-/2-fluoroetylo/-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z 1,4-diazabicyklo/3*2.2/nonanem, temperatura topnienia 256-258°C.
Przykład XI. Kwas 1-winylo-6-fluo ro-1,4-dihydro-7-/1,4-diazabicyklo/3.2.2/non-4-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y winyl, R H, A - CH, R * grupa o wzorze 6, n 2, p - 1, Q « H/. Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 49,6% według przykładu IX przez reakcję kwasu 6,7-difluoro-1-winylo-1,4-dihydro-4okso-3-chinolinokarboksylowego z 1,4-diazabicyklo/3.2.2/nonanem, temperatura topnienia 255-257°C.
Przykład XII. Kwas 1-/4-fluorofenylo/-6-fluoro-1,4-dikydro-7-/1,4diazabicyklo/3*2.2/non-4-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y » 4-fluorofenyl, r1 H, A CH, R2 * grupa o wzorze 6, n 2, p « 1, Q H/. Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 68% według przykładu IX przez reakcję kwasu 6,7-difluoro-1-/4fluorofenylo/-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z 1,4-diazabicyklo/3.2.2/nonanem, temperatura topnienia 320°C. NMR: /CDCl^ i DMSO^, 250 MHz/: 8,60 /1H, s/, 7,98 /1H, d, J - 13 Hz/, 7,54 /2H, m/, 7,41 /2H, m/, 6,28 /1H, d, J - 7Hz/, 3,89 /1H, m/, 3,26 /2H, t/, 2,9-3,15 /6H, m/, 1,95-2,10 /2H, m/, 1,75-1,90 /2H, m/.
Przykład XIII. Kwas 1-metyloamino-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/1,4-diazabicyklo/3.2.2/non-4-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y - metyloamino, R1 « H,
A CH, R2 grupa o wzorze 6, n«2, p-1,Q» H/. Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 7# według przykładu IX przez reakcję kwasu 6,7-difluoro-1-metyloamino1,4-dihydro-4—okso-3-chinolinokarboksylowego z 1,4-diazabicyklo/3.2.2/nonanem, temperatura topnienia 245-247°C.
Przykład XIV. Kwas 10-/1,4-diazabicyklo/3.2.2/non-4-ylo/-9-fluoro3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-/7H/-pirydo/1,2,3-de/-1,4-benzoksazyno-6-karboksylowy /A-Y CH-0-CH2-C/CH^/H, R1 H, R2 grupa o wzorze 6, n 2, p - 1, Q - H/. Kwas 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro/7H/-pirydo-/1,2,3-de/-1,4-benzazyno-6karboksylowy /281 mg, 1,0 mmol/ rozpuszczono w 5 ml DMSO /dwumetylosulf ©tlenku/ i ogrzano do temperatury 120°C. Dodano 1,4-diazabicyklo/3.2.2/nonan /315 mg, 2,5 mmola/ w 1 ml suchej pirydyny i otrzymaną mieszaninę ogrzewano 4,5 godziny w temperaturze 120°C. Roztwór ochłodzono następnie do temperatury pokojowej i wylano do 250 ml wody. Mieszaninę wodną ekstrahowano 3-krotnie z 250 ml chloroformu.
149 987
Połączone wyciągi chloroformowe ekstrahowano dalej 3-krotnie 1,0 N roztworem HCl /250 ml/. Kwaśne ekstrakty wodne połączono i zobojętniono do pH - 7,0 6N roztworem NaOH, a następnie ekstrahowano 3-krotnie 250 ml chloroformu. Połączone wyciągi chloroformowe suszono siarczanem sodu i rozpuszczalnik odpędzono, otrzymując stałą pozostałość, którą zawieszono w octanie etylu, przesączono, przemyto octanem etylu i suszono, otrzymując tytułowy związek /55 mg, 1^6 wydajności/ w postaci blado żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 230-232°C.
Przykład XV. Kwas 1-winylo-6-fluoro-7-/9-metylo-3,9-diazabicyklo/’4.2.1/non-3-ylo/-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboks ylowy /Y - winyl, H, A CH,
R2 grupa o wzorze 3, m - n 2, Q metyl/.
A. 9-Metylo-4-okso-3,9-diazabicyklo/’4.2.l/nonan. Tropinon /5,0 mg, 35,97 mmola/ rozpuszczono w mieszaninie stężonego kwasu siarkowego /20 ml/ i chloroformu /50 ml/ i ochłodzono do temperatury 0-5°C w wydajnej łaźni lodowo-wodnej. W małych porcjach, w ciągu 15 minut, dodano NaN^ /5,8 g, 89,9 mmoli/. Otrzymaną mieszaninę 1 godzinę mieszano w temperaturze 0°C. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono ostrożnie 50 ml wody i dodano odpowiednią ilość stałego K^CO^, żeby wartość pH mieszaniny podnieść do 9,5. Następnie dodano 250 ml chloroformu i całą mieszaninę przesączono. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano dodatkowymi 250 ml chloroformu. Połączono ekstrakty chloroformowe suszono siarczanem magnezu i zatężono otrzymując stałą pozostałość, którą rekrystalizowano z eteru etylowego, otrzymując 3,36 g /60,6%/ tytułowego związku A w postaci bezbarwnych igieł, temperatura topnienia 78-80°C.
B. 7-Metylo-3,9-diazabicyklo/4.2.1/nonan. W 75 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono wodorek litowo glinowy /1,56 g, 40 mmoli/ i dodano kroplami, w temperaturze pokojowej 9-metylo-4-okso-3,9-diazabicyklo/4.2.1/nonan /3,36 g, 21,8 mmoli/ rozpuszczony w 20 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano łagodnie, przez 28 godzin, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i ostrożnie zamrożono przez powolne dodanie 3 ml wody. Dodano 500 ml eteru etylowego i z mieszaniny odsączono ciała stałe, suszono ją siarczanem magnezu i zatężono ją otrzymując 2,45 g /80,3%/ tytułowego związku B w postaci bezbarwnego oleju. NMR /250 MHz, DMSOd^/: 4,0-4,2 /2H, m/, 3,45-3,6 /2H, m/, 3,2-3,35 /2H, m/,
2,84 /3H, s/, 1,9-2,5 /6H, m/.
C. Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 44,7% według przykładu VIII przez reakcję kwasu 6,7-difluoro-1 -winylo-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z 9-metylo-3,9-diazabicyklo/4.2.1/nonanem, temperatura topnienia 214-215°C.
Przykład XVI. Kwas 1-metylo-6-fluoro-7-/9-metylo-3,9-diazabicyklo/4.2.1/non-3-ylo/-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y metyl, R^ - H,
A - CH, R » grupa o wzorze 3, m - n » 2, Q = metyl/. Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 8,^6 według przykładu VIII przez reakcję kwasu 6,7-difluoro-1-raetylo1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z 9-metylo-3,9-diazabicyklo/4.2.l/nonanem, temperatura topnienia 220-222°C.
Przykład XVII. Kwas 1-/2-fluoroetylo/-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/9-®etylo-3,9-diazabicyklo/4.2.l/non-3-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /Y 2-fluoroetyl, r1 » H, A » CH, R2 » grupa o wzorze 3, m = n = 2, Q = metyl/. Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 13% według przykładu VIII przez reakcję kwasu 6,7-difluoro1-/2-fluoroetylo/-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z 9-metylo-3,9-diaz ab i cyklo/4.2.1/nonanem, temperatura topnienia 2O2-2O3°C.
Przykł ad XVIII. Kwas 1-/2-fluoroetylo/-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7/1, 4-diazabi cyklo/3.2.2/no n-4-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboks ylowy /R1 Η, Y » 2-fluoroetyl, A « CF, R2 » grupa o wzorze 6, n = 2, p = 1/. Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 13,^ według przykładu IX przez reakcję kwasu 6,7,8-trifluoro-1-/2fluoroetylo/-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z 1,4-diazabicyklo/3.2.2/nonanem, temperatura topnienia 238-239°C.
149 987
Przykład XIX. Kwas 1 -cyklop rop ylo-6-fluoro-7-/1,4-diazabicyklo/3.2.27non—4—ylo/—1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /R1 Η, Y cyklopropyl,
A - CH, R2 - grupa o wzorze 6, n » 2, p - 1/. Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 68,4% według przykładu IX przez reakcję kwasu 6,7-difluoro-1-cyklopropylo-1,4-dihydro-4-keto-3-chinolinokarboksylowego z 1,4-diazabicyklo/3.2.2/nonanem, temperatura topnienia 296-297°C.
Przykład XX. Kwas 1-etylo-6-fluoro-7-/9-benzylo-3,9-diazabicyklo//4.2.1/-non-3-ylo/-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /R^ - Η, Y - etyl,
A » CH, R2 grupa o wzorze 3, m - n - 2, Q - benzyl/.
A. Tytułowy związek otrzymano z 63% wydajnością według przykładu VIII przez reakcję kwasu 6,7-difluoro-1-etylo-1,4-dihydro-4-okso*3-chinolinokarboksylowego z 9benzylo-3,9-diazabicyklo/‘4.2.1/nonanem, temperatura topnienia 218-220°C. Kwas
-etylo-6-fluoro-7-/3,9-diazabicyklo/4.2. l7non-3-ylo/-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /R1 - Η, Y - etyl, A - CH, R^ « grupa o wzorze 3, m - n - 2, Q « H/.
B. Kwas 7-/9-benzylo-3,9-diazabicyklo/4.2.1/non-3-ylo/-6-fluoro-1-etylo,1,4dihydro-4-okso-3-chlnolinokarboksylowy /963 mg, 2,15 mmola/ rozpuszczono w 125 ml metanolu, który uprzednio nasycono HCl. Do tego roztworu dodano 1,25 g 10% Pd/C o i mieszaninę poddano ciśnieniu 3,09 . 10 kPa wodoru, w aparacie do uwodornienia Parra, w temperaturze 60°C w ciągu 4,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono następnie do temperatury pokojowej i katalizator odsączono na warstwie celitu. Przesącz odparowano do sucha, rozpuszczono w wodzie /50 ml/ i wartość pH doprowadzono nasyconym roztworem wodoroletnku sodu do 7,0. Warstwę wodną ekstrahowano 3-krotnie 200 ml chloroformu, który suszono siarczanem sodu i odparowano otrzymując stałą pozostałość. Pozostałość tę rozpuszczono w małej ilości chloroformu i eteru, z których wykrystalizowała kremowa substancja, którą odsączono i suszono otrzymując 149 mg /19,3%/ tytułowego związku, temperatura topnienia 147-150°C.
Przykład XXI. Kwas 1-etylo-6-fluoro-7-/3-metylo-3,9-diazabicyklo/4.2.l/-non-9-ylo/-1,4-dihydro-4-okso-3-chinólinokarboksylowy /R1 Η, Y - etyl,
O
Y « CH, R » grupa o wzorze 4, n = 2, Q - metyl/. Tytułowy związek otrzymano z niską !%! wydajnością według przykładu I przez reakcję kwasu 6,7-difluoro-1-etylo-1,4dihydro-4-okso-3-chinol ino karboksylowego z 3-metylo-3,9-diazabicyklo/4.2.1/nonan, temperatura topnienia 234-236°C,
Przykład XXII. Kwas 1-etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/9-metylo-3,9diazabicyklo/3.3.l/non-3-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /R1 « Η, Y « etyl, o
A » CH, R - grupa o wzorze 3, m » 1, n « 3, Q - metyl/. Tytułowy związek /172 mg,
47% wydajności/ otrzymano według przykładu I przez reakcję kwasu 1-etylo-6,7-difluoro-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego /250 mg, 0,99 mmola/ z dwuchlorowodorkiem 9-metylo-3,9-diazabicyklo/3.3.l/nonanu /526 mg, 2,47 mmola/, temperatura topnienia 18O-182°C.
Przykład XXIII. Kwas l0-/6-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.l/okt-3-ylo/9-fluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-/7H/-pirydo-/1,2,3-de/-1,4-benzoksazyno-6karboksylowy /R^ = Η, A-Y » C-O-C^-C/CH^/H, R2 = grupa o wzorze 3, m = 1, n = 2, = metyl/. V/ 8,0 ml suchego DMSO rozpuszczono kwas 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso2,3-dihydro-/7H/-pirydo-/1,2,3-de/-1,4-benzoksazyno-6-karboksylowy /425 mg, 1,51 mmola/ dwuchlorowodorek 8-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.1/oktanu /425 mg, 2,14 mmoli/ i 1,8diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en /672 mg, 4,41 mmola/. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 29 godzin w temperaturze 80°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 100 ml wody. Produkt ekstrahowano następnie chloroformem, suszono siarczanem sodu, sączono i odparowano do małej objętości.
149 987
Następnie dodano eter w celu wytrącenia beżowych kryształów, które oczyszczono przez traktowanie kwasem-zasadą, otrzymując 125 mg /21% wydajności/ kremowo zabarwionego ciała stałego, temperatura topnienia 248-252°C.
Przykład XXIV. Kwas 1-/2-fluoropetylo/-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/8-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.l/okt-3-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /R1 - H,
Y 2-fluoroetyl, A « CH, R2 grupa o wzorze 3, m » 1, n = 2, Q metyl/. Tytułowy związek /288 mg, 52% wydajności/ otrzymano według przykładu I przez reakcję kwasu 1-etylo-6,7-difluoro-4-okso-1,4-d ihydroch ino 1 ino-3-karboksylowego /363 mg, 1,34 mmola/ z dwu chlorowodorkiem 8-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.1/oktanu /400 mg, 2,0 mmole/ w 1,8-diazabicyklo/5.4.0/indec-7-enie /610 mg, 4,01 mmoli/ i pirydynie /4,0 ml/ w temperaturze 80°C, w ciągu 3 godzin, temperatura topnienia 270-272°C /sól z HCI/.
Przykład XXV. Kwas 1-etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/^/IS, 4S/-5-benzylo2.5- diazab icyklo/^. 2.1/hept-2-yloJ -4-okso-3-chinolinokarboksylowy /R^ Η, Y etyl,
A « CH, R2 « grupa o wzorze 5, n « 1, Q benzyl/.
A. Tytułowy związek /70 mg, 3^6 wydajności/ otrzymano według przykładu I przez reakcję kwasu 1-etylo-6,7-difluoro-4-okso-1,4-ditydro-3-chinol ino karboksylowego /126 mg, 0,5 mmola/ z dwujodowodorkiem /1S, 4S/-5-benzylo-2,5-diazabicyklo/2.2.1/heptanu /444 mg, 1,0 mmol/ w 1,8 diazabicyklo/4.5.0/undek-7-enie /305 mg, 2,0 mmole/ i pirydynie /5 ml/ w temperaturze 80°C, w ciągu 2 godzin, temperatura topnienia 208-209°C. Kwas 1-etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7//1S, 4S/-2,5-diazabicyklo/2.2.1/hept-2-ylo/y -4-okso-3-chinolinokarboksylowy /R*' - Η, Y etyl, A - CH, R2 grupa o wzorze 5, n » 1, Q » H/.
B. Mieszaną zawiesinę kwasu 1 -etylo-6,7-difluoro-4-okso-1,4-dihydro-3-chinolinokarboksylowego /506 mg, 2,0 mmole/ i dwuchlorowodorku /1S, 4S/-2,5-di azab Ιο yklo/2.2.1/hep tanu /680 mg, 4,0 mmole/ w 20 ml suchej pirydyny zadano 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enem /1,2 g, 8,00 mmoli/. Mieszaninę ogrzewano 3 godziny w temperaturze 80°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do wody. Fazę wodną ekstrahowano chloroformem /3 x 50 ml/. Produkt wytrącono z warstwy wodnej podczas stania i oddzielono przez odessanie, wysuszono na powietrzu i rekrystalizowano z gorącego acetonitrylu, otrzymując /90 mg, 14% wydajności/ kremowego ciała stałego, temperatura topnienia 283-285°C.
Przykład XXVI. Kwas 1-cykl opropylo-6-fluo ro-1,4-dihydro-7- t+S/2.5- diazabicyklo/2.2.1/hept-2-yloJ -4-okso-3-chinolinokarboksylowy /R^ - Η, Y « cyklopropyl, A « CH, R2 grupa o wzorze 5, n « 1, Q « H/. Tytułowy związek /167 mg,
6^6 wydajności/ otrzymano przez reakcję kwasu 6,7-difluoro-1-cyklopropylo-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego /207 mg, 0,78 mmola/ z dwuchlorowodorkiem /1S, 4S/-2,5-diazabicyklo/2.2.1/heptanu /249 mg, 1,46 mmola/ w 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enie /450 mg, 2,96 mmola/ i pirydynie /3 ml/ w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin, temperatura topnienia 3O1-3O2°C, z rozkładem /rekrystalizowany z chloroformu: metanolu L;L /obj./obj.//.
Przykład XXVII. Kwas 1 -cykl opropylo-6-fluo ro-1,4-dihydro-7-/ 8-metylo3,8-diazabicyklo/3.2.1/okt-3-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy /R^ « Η, Y - cyklopropyl, A * CH, R2 » grupa o wzorze 3, m«1, n = 2, Q « metyl/. Mieszaną zawiesinę kwasu 6,7-difluoro-1-cyklopropylo-4-keto-1,4-dihydro-3-chinolinokarboksylowego /1,5 g, 5,66 mmola/ i dwuchlorowodorku 8-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.l/oktanu /1,45 g,
7,32 mmola/ w 10,0 ml pirydyny zadano 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enem /2,26 g,
14,9 mmola/. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 4 godziny w temperaturze 80°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 250 ml chloroformu. Warstwę chloroformową przemyto wodą /2 x 200 ml/, suszono siarczanem sodu, sączono i odparowano w próżni.
149 967
Surowe, kremowe ciało stałe rozpuszczono w 1N kwasie solnym podczas ogrzewania i roztwór ten przemyto chloroformem: metanolem /9:1 obj./obj./. Roztwór wodny z alka lizowano następnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano chloroformem /3 x 200 ml/. Warstwę chloroformową suszono siarczanem sodu, sączono, odparowano w próżni i przemyto eterem etylowym, otrzymując 1,80 g /886 wydajności/ kremowego ciała stałego, temperatura topnienia 278-279°C z rozkładem.
Przykład XXVIII. Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dl?y dro-7^1S, 4S/-5-metylo-2,5-diazabicyklo/2.2.1/hept-2-yloJ -4-okso-3-chinolinokarboksylowy. Mieszaną zawiesinę kwasu 6,7-difluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydro-3chinolinokarboksylowego /2,20 g, 8,30 mmola/ i dwuchlorowdorku /1S, 4S/-5-metylo2,5-diazabicyklo/’2.2.l/heptanu /1,83 g, 9,96 mmola, 1,2 równoważnika/ w pirydynie /25 ml/ zadano 1,8-diazabicyklo/5.4.07undec-7-enu /3,02 g, 19,92 mmola, 2,4 równoważnika/· Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 2 godziny w temperaturze 8C°C. Wytworzył się osad i mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Stały produkt oddzielono przez odessanie, przemyto absolutnym etanolem i wysuszono na powietrzu, otrzymując kremowe ciało stałe /2,39 g, 81% wydajności/, temperatura topnienia 275-276°C /z rozkładem/.
Przykład XXIX, Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-/2,5-diazabicyklo/2.2.2/okt-2-ylo/-4-okso-3-chinolinokarboksylowy. Mieszaną zawiesinę kwasu 6,7-difluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydro-3-ch inol inokarboksyl owego /394 mg, 1,49 mmola/ i 2,5-diazabicyklo/2.2.2/oktanu /250 mg, 2,23 mmola, 1,5 równoważnika/ w pirydynie /5 ml/ zadano 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enem /227 mg, 1,49 mmola/. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 5 godzin w tesperaturze 100°C. Mieszaninie pozwolono ostygnąć do temperatury pokojowej i otrzymany osad oddzielono przez odessanie, przemyto absolutnym etanolem i wysuszono na powietrzu, otrzymując kremowe ciało stałe /80 mg, 1# wydajności/, temperatura topnienia 290-292°C /z rozkładem/.
Analiza: Obliczono dla C1 gH^FN^. 2Η£0: C 58,01 H 6,10 N 10,68
Znaleziono: C 53,65 H 5,13 N 10,77.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania podstawionych mostkową grupą diazabicykloalkilową kwasów chinolonokarboksylowych o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli ή
    addycyjnych, w którym to wzorze 1 R oznacza atom wodoru, dopuszczalny farmakologicznie kation lub grupę /C^-C^/alkilową, A oznacza grupę CH, CF, CCI lub atom azotu, Y oznacza grupę /C^-C^/-alkilową, /C^-C^/chlorowcoalkilową, cyklopropylową, winylową, metoksylową, N-metyloaminową, p-fluorofenylową, p-hydroksyfenylową lub p-aminofenylową albo A oznacza atom węgla i razem z Y i atomem węgla i azotu, do których A i Y są przyłączone, tworzy pięcio- lub sześcio-członowy pierścień, który może zawierać atom tlenu, i który może mieć przyłączony podstawnik r\ który oznacza grupę metylową 2 lub metylenową, a R oznacza mostkowy podstawnik diazablcykloalkilowy o wzorze 3, 4, 5, 6 lub 7, w których to wzorach m jest liczbą 1 lub 2, n jest liczbą 1, 2 lub 3, a p Jest zerem lub 1, a Q oznacza atom wodoru, grupę /C^-C^/alkilową, /C^-C^/alkoksykarbonylową lub /C^-C^/alkilo-karbamylową, z namienny tym, źe związek o wzorze 17, w którym R , Y i A mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R2H, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w kwasową sól addycyjną.
    149 987
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze
    17, w którym oznacza atom wodoru, A oznacza grupę CH, Y oznacza grupę cyklopropylową, a Hal ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o o 2 wzorze R H, w którym R oznacza grupę 1S, 4S-2,5-diazabicyklo/2.2.1/-heptylową 2.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 17, w którym R1 oznacza atom wodoru, A oznacza grupę CH, Y oznacza grupę cyklopropylową, a Hal ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R^H, w którym R2 oznacza grupę 1S, 4S-5-metylo-2,5-diazabicyklo/2.2.l/heptylową-2.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 17, w którym R^ oznacza atom wodoru, A oznacza grupę CH, Y oznacza grupę cyklopropylową, a Hal ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R H, w którym R oznacza grupę 8-metylo-3,8-diazabicyklo/3.2.1/oktylową-3.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze
    1 7, w którym R1 oznacza atom wodoru, A oznacza grupę CH, Y oznacza grupę cyklopropylową, a Hal ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o
    2 2 wzorze RH, w którym R oznacza grupę 2,5-diazabicyklo/2.2.2/oktylową-2.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tyra, że związek o wzorze 17, w którym R1 oznacza atom wodoru, A oznacza grupę CH, Y oznacza grupę cyklopropylową, a Hal ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R2H, w którym R2 oznacza grupę 3,8-diazabicyklo/3·2.1/oktylową-3.
    I
    Wzór 7 'Ń'
    149 987 .COjR3
    CO2R3
    -ιΐι(CH2)„
    I
  7. 7 Q
    Wzór 13
    KI
    Ί
    Q
    Wzór 14 'Ń
    Q
    Wzór 15
    ΪΓΓ’
    Wzór 16 ‘ Ϋ3
    R8
    Q
    Wzór 1ft (CH?),,
    T
    Q
    Wzór 20 .K.
    C-m
    Wzór 22
    Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 1500 zł
PL1986261410A 1985-09-18 1986-09-16 Method of obtaining diazobicycloalkyl bridging group substituted quinolonocarboxylic acid PL149987B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77747185A 1985-09-18 1985-09-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL261410A1 PL261410A1 (en) 1987-11-16
PL149987B1 true PL149987B1 (en) 1990-04-30

Family

ID=25110350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986261410A PL149987B1 (en) 1985-09-18 1986-09-16 Method of obtaining diazobicycloalkyl bridging group substituted quinolonocarboxylic acid

Country Status (42)

Country Link
US (3) US4861779A (pl)
EP (1) EP0215650B1 (pl)
JP (1) JPH0798819B2 (pl)
KR (1) KR870000961B1 (pl)
CN (1) CN1014789B (pl)
AT (1) ATE72245T1 (pl)
AU (1) AU576302B2 (pl)
BG (2) BG49275A3 (pl)
CA (1) CA1340734C (pl)
CY (1) CY1774A (pl)
CZ (1) CZ277825B6 (pl)
DD (1) DD259190A5 (pl)
DE (2) DE3683711D1 (pl)
DK (1) DK171276B1 (pl)
EG (1) EG18184A (pl)
ES (1) ES2001428A6 (pl)
FI (1) FI87565C (pl)
GR (1) GR862363B (pl)
HK (1) HK132795A (pl)
HU (1) HU200462B (pl)
IE (1) IE58966B1 (pl)
IL (1) IL80033A (pl)
IN (1) IN166416B (pl)
LU (1) LU90356I2 (pl)
MA (1) MA20770A1 (pl)
MW (1) MW5886A1 (pl)
MX (1) MX173358B (pl)
MY (1) MY102518A (pl)
NO (1) NO170335C (pl)
NZ (1) NZ217614A (pl)
OA (1) OA08410A (pl)
PH (2) PH24048A (pl)
PL (1) PL149987B1 (pl)
PT (1) PT83388B (pl)
SG (1) SG28094G (pl)
SK (1) SK667886A3 (pl)
SU (1) SU1482531A3 (pl)
UA (1) UA6340A1 (pl)
YU (1) YU45024B (pl)
ZA (1) ZA867063B (pl)
ZM (1) ZM8586A1 (pl)
ZW (1) ZW19386A1 (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (pl) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
IL83049A (en) * 1986-07-04 1991-12-12 Chemie Linz Ag 4-quinolinone-3-carboxylic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4992546A (en) * 1987-07-31 1991-02-12 Warner-Lambert Company Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4968799A (en) * 1987-07-31 1990-11-06 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4933335A (en) * 1987-08-07 1990-06-12 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US4895943A (en) * 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5036153A (en) * 1989-05-11 1991-07-30 Braish Tamim F Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5095121A (en) * 1989-09-25 1992-03-10 Pfizer Inc Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptanes
US5013839A (en) * 1989-09-25 1991-05-07 Pfizer Inc. Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1) heptanes
US5157125A (en) * 1989-09-25 1992-10-20 Pfizer Inc. Optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
WO1991004972A1 (en) * 1989-10-06 1991-04-18 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
US4992449A (en) * 1990-02-01 1991-02-12 American Cyanamid Company 7-(substituted)cycloalkylamino-1-(substituted)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US5580872A (en) * 1990-05-02 1996-12-03 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
JPH082901B2 (ja) * 1991-03-01 1996-01-17 ファイザー・インコーポレーテッド １−アザビシクロ［３．２．２ノナン−３−アミン誘導体類
US5235054A (en) * 1992-07-15 1993-08-10 Pfizer Inc. 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines
GB2291421A (en) * 1994-07-16 1996-01-24 Pfizer A process for preparing a quinoline carboxylic acid
ES2092963B1 (es) * 1995-04-12 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales.
US5929086A (en) 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
US6056436A (en) * 1997-02-20 2000-05-02 University Of Maryland Simultaneous measurement of temperature and strain using optical sensors
DE60008866T2 (de) * 1999-05-04 2005-01-27 Neurosearch A/S Heteroaryl diazabicycloalkene, deren herstellung und verwendung
FR2809732B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
FR2809731B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809730B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
CN1331864C (zh) * 2001-03-02 2007-08-15 神经研究公司 新型2,5－二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物
BR0314201A (pt) * 2002-09-10 2005-07-12 Pfizer Prod Inc Compostos diazabicìclicos úteis no tratamento de doenças do cns e outros distúrbios
PL210065B1 (pl) 2002-09-25 2011-11-30 Memory Pharm Corp Związki indazole, benzotiazole i benzoizotiazole, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie związków
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
JP4824578B2 (ja) * 2003-12-22 2011-11-30 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用
KR101176670B1 (ko) * 2004-03-25 2012-08-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤즈이속사졸, 및그의 제조법 및 용도
EP1742944B1 (en) * 2004-04-22 2010-11-10 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
WO2005111038A2 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 1h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
AU2005319248A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
CA2641678A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
AU2007213671A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3-heteroaryl- 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
WO2007090887A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3, 9-diazabicyclo [3.3. 1]nonane derivatives and their use as monoamine?neurotransmitter re-uptake inhibitors
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
WO2009111680A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Smithline Beecham Corporation Trpv4 antagonists
MX2011009414A (es) * 2009-03-11 2011-10-19 Kyorin Seiyaku Kk 7-cicloalquiloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3.
CA2814082A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Non-starch based soft chewables
CA2895254C (en) 2012-12-19 2021-01-26 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
US20210068425A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Bayer Healthcare Llc Palatable granular veterinary compositions
CN115368369A (zh) * 2022-08-16 2022-11-22 浙江国邦药业有限公司 一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
JPS54112876A (en) * 1978-02-20 1979-09-04 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 1-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid derivatives
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5823381A (ja) * 1981-08-05 1983-02-12 Nec Corp 磁気バブル検出装置
JPS5823382A (ja) * 1981-08-05 1983-02-12 Nec Corp コンテイギユアス・デイスク・バブル検出・消去器
JPS58204193A (ja) * 1982-01-14 1983-11-28 Kobe Steel Ltd 表面処理鋼板
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
DE3363711D1 (en) * 1982-03-31 1986-07-03 Sterling Drug Inc New quinolone compounds and preparation thereof
JPS58204194A (ja) * 1982-05-21 1983-11-28 Hitachi Ltd 電気ニツケルメツキ方法
JPS58219293A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd 重質油の水素化分解方法
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS59137481A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−ジアザビシクロアルカン置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
EP0191185B1 (en) * 1984-12-14 1990-03-07 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Quinoline-carboxylic acid derivatives
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
IN166416B (pl) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
IL83049A (en) * 1986-07-04 1991-12-12 Chemie Linz Ag 4-quinolinone-3-carboxylic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
DE3721745A1 (de) * 1986-07-04 1988-01-14 Lentia Gmbh Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Also Published As

Publication number Publication date
DK445886A (da) 1987-05-27
EP0215650B1 (en) 1992-01-29
DD259190A5 (de) 1988-08-17
PT83388A (en) 1986-10-01
OA08410A (fr) 1988-06-30
ZM8586A1 (en) 1987-03-27
US4861779A (en) 1989-08-29
UA6340A1 (uk) 1994-12-29
JPH0798819B2 (ja) 1995-10-25
MX3751A (es) 1993-09-01
AU6276886A (en) 1987-03-19
IL80033A (en) 1992-05-25
SG28094G (en) 1994-10-28
PT83388B (pt) 1989-05-12
CY1774A (en) 1995-10-20
NO170335B (no) 1992-06-29
FI87565B (fi) 1992-10-15
US5091383A (en) 1992-02-25
EG18184A (en) 1992-12-30
DE19675019I2 (de) 2004-01-29
DK171276B1 (da) 1996-08-19
KR870003106A (ko) 1987-04-15
ZA867063B (en) 1988-04-27
CN1014789B (zh) 1991-11-20
FI87565C (fi) 1993-01-25
CN86106385A (zh) 1987-06-03
MY102518A (en) 1992-07-31
GR862363B (en) 1987-01-19
SK278605B6 (en) 1997-11-05
MW5886A1 (en) 1987-12-09
CA1340734C (en) 1999-09-14
PH25338A (en) 1991-04-30
LU90356I2 (fr) 1999-04-26
HUT43070A (en) 1987-09-28
FI863756A0 (fi) 1986-09-17
US4775668A (en) 1988-10-04
SU1482531A3 (ru) 1989-05-23
IL80033A0 (en) 1986-12-31
MA20770A1 (fr) 1987-04-01
HK132795A (en) 1995-09-01
JPS62103083A (ja) 1987-05-13
HU200462B (en) 1990-06-28
ATE72245T1 (de) 1992-02-15
IE862479L (en) 1987-03-18
NO863718D0 (no) 1986-09-17
ZW19386A1 (en) 1986-12-10
CZ667886A3 (en) 1993-02-17
PL261410A1 (en) 1987-11-16
SK667886A3 (en) 1997-11-05
YU161786A (en) 1987-10-31
ES2001428A6 (es) 1988-05-16
FI863756A (fi) 1987-03-19
BG61091B2 (bg) 1996-10-31
PH24048A (en) 1990-03-05
DE3683711D1 (de) 1992-03-12
NO170335C (no) 1992-10-07
DK445886D0 (da) 1986-09-17
BG49275A3 (en) 1991-09-16
EP0215650A3 (en) 1987-12-02
AU576302B2 (en) 1988-08-18
IN166416B (pl) 1990-05-05
IE58966B1 (en) 1993-12-01
KR870000961B1 (ko) 1987-05-14
NO863718L (no) 1987-03-19
NZ217614A (en) 1989-11-28
MX173358B (es) 1994-02-23
EP0215650A2 (en) 1987-03-25
CZ277825B6 (en) 1993-06-16
YU45024B (en) 1991-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL149987B1 (en) Method of obtaining diazobicycloalkyl bridging group substituted quinolonocarboxylic acid
KR900003494B1 (ko) 항균성 카복실산류
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
CZ192892A3 (en) Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
HUT56367A (en) Process for producing quinoline compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH0587077B2 (pl)
PT89222B (pt) Processo para a preparacao de acidos quinolina-carboxilicos heterociclicos substituidos
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
SK123895A3 (en) Derivatives of quinolone carboxylic and naphtyridone carboxylic acid, manufacturing process thereof, drugs containing same and their use
US4962108A (en) Antibacterial quinoline compounds
US4992546A (en) Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4968799A (en) Antibacterial agents
JPH02138278A (ja) キノロンカルボン酸化合物
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions