Przedmiotem wynalazku jest przedmieszka paszowa. Umozliwia ona zwiekszanie przyrostu zwierzat na wadze, polepszanie stopnia wykorzystywania paszy i podwyzszanie jakosci tuszy zwierzecej.Chemie i wykorzystywaniefi - fenetanoloamin badano juz szeroko. Podawano, ze wiele z nich dziala korzystnie nasercowo /patrz opis patentowy St. Zj. Am. nr 3 987 200/. Wiadomo równiez, ze zwiazki te dzialaja pobudzajaco na uklad nerwowy wspólczulny i sa uzyteczne jako srodki zmniej¬ szajace napiecie macicy /Van Dijk i inni, Recueil, 92,1281 /1973/.Ostatnio doniesiono, ze pewna grupa fi - fenetanoloamin przeciwdziala hiperglikemii oraz przyczynia sie skutecznie do strat na wadze u zwierzat /opis patentowy St. Zj. Ameryki nr 4 391 826/.Cecha przedmieszki paszowej wedlug wynalazku jest to, ze zawiera fi - fenetanoloamine o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe hydro¬ ksylowa lub grupe metoksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 oznacza atom wodoru lub gurpe /Ci - C2/ alkilowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R5 oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupe nitrowa, hydroksylowa, SO2CH3 albo CONH2, przy czym R1 oznacza atom wodoru tylko wtedy, gdy R5 oznacza grupe nitrowa lub grupe SO2CH3, albo tez sól addycyjna tego zwiazku z kwasem oraz nosnik.Korzystnieprzedmieszka paszowa wedlug wynalazku zawiera zwiazek o wzorze przedstawio¬ nym na rysunku, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R oznacza grupe metylowa. Najkorzystniej zasjest stosowac zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 i R5 oznaczaja grupy hydroksylowe, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, a R4 oznacza grupe metylowa. Gdy R1 oznacza grupe hydroksy¬ lowa lub metoksylowa, to korzystnie podstawnik taki znajduje sie w pozycji para. Gdy R5 ma znaczenie inne niz atom wodoru, to wówczas korzystnie zajmuje on pozycje para.Zwiazki stosowane w przedmieszce wedlug wynalazku sa albo zwiazkami znanymi, albo mozna je latwo wytwarzac znanymi metodami syntezy. Szczególnie korzystnie stosuje sie 1-/3 -hydroksyfenylo/ - 2 - [1 - metylo - 3 - /4 - hydroksyfenylo/ - propyloamino] etanol, ujawniony w2 144153 opisie patentowym RPA nr 673994. Zgodnie z wynalazkiem najkorzystniej jest stosowac 1-/4 -hydroksyfenylo/ - 2 - [1 - metylo - 3 - /4 - hydroksyfenylo/ - propyloamino] etanol, ujawniony przez Van Dijka i innych w Recueil, 92,1281 /1973/jako zwiazek majacy zdolnosc zmniejszenia napiecia macicy.Zwiazki stosowane w przedmieszcze paszowej wedlug wynalazku wytwarza sie latwo przez reakcje tlenku styrenu z pochodna 3 - fenylopropyloaminy. Na przyklad tlenek styrenu, taki jak tlenek 2 - fluorostyrenu, mozna poddawac reakcji iz okolo równomolowa ilosciaaminy, takiejjak 1 -metylo - 3 - /4 - nitrofenylo/ propyloamina, w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym, takimjak etanol, metanol, n -propanol, dioksan, itp. Reakcje zwykle prowadzi sie w temperaturze od okolo 50°C do okolo 120°C i w takiej temperaturze reakcja dobiega zasadniczo konca w ciagu od okolo 6 do okolo 10 godzin. Produkt, to jest fi - fenetanoloamine, wyodrebnia sie latwo przez zwykle usuwanie rozpuszczalnika, np. przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, a dalsze oczyszczanie, w razie potrzeby, mozna prowadzic znanymi metodami, takimi jak krystalizacja, -chromatografia, ekstrakcja kwas - zasada, itp.Inny sposób wytwarzania fi - fenetanoloamin stosowanych w przedmieszce paszowej wedlug wynalazku polega na poddawaniu pochodnej kwasu migdalowego reakcji z pochodna 3 - fenylo¬ propyloaminy i nastepnie redukcji otrzymanego amidu, w wyniku której uzyskuje sie zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku. Na przyklad pochodna fenylopropyloaminy, taka jak 1 -metylo - 3 - /3 - fluorofenylo/- propyloamina, mozna poddawac reakcji ze srodkiem acylujacym, takim jak halogenek kwasu migdalowego z zabezpieczona grupa hydroksylowa, albo korzystnie bezposredniej reakcji z kwasem migdalowym w obecnosci zwyklego srodka powodujacego sprze¬ ganie peptydowe, takiegojak N,N' - dwucykloheksylokarbodwuimid, karbonylodwuimidazol lub N - etoksykarbonylo - 2 - etoksy - 1,2 - dwuwodorochinolina, zwykle zwana EEDQ. Reakcje bezposredniego sprzegania zazwyczaj prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku, takim jak benzen lub N,N - dwumetyloformamid ijezeli prowadzi sieja w temperaturze od okolo - 30°C do okolo 100°C, to dobiega ona zwykle konca po uplywie okolo 2-48 godzin. Wytworzony amid wyodrebnia sie latwo przez zwykle przesaczenie mieszaniny reakcyjnej i nastepnie usuniecie rozpuszczalnika. Otrzymany w ten sposób amid redukuje sie nastepnie zwyklym srodkiem reduku¬ jacym, takimjak boroetan lub podobne, wytwarzajac fi - fenetanoloamine o wzorze przedstawio¬ nym na rysunku.Podobny, alternatywny sposób syntezy polega na reakcji fenetanoloaminy z ketonem fenylo- woetylowym i redukcji otrzymanej zasady Schiffa, w wyniku której otrzymuje sie zwiazek stoso¬ wany w przedmieszce paszowej wedlug wynalazku. Na przyklad fenetanoloamine, taka jak 2 -hydroksy - 2 - /4 - hydroksyfenylo/ - etyloamina, mozna poddawac reakcji z ketonem, takimjak keton metylowo - 2 - /4 - hydroksyfenylo/ - etylowy, wytwarzajac odpowiednia imine, z której po redukcji, np. za pomoca 5% palladu na weglu, wytwarza sie 3 - /4- hydroksyfenylo/ -2 - [ 1 - metylo - 3 - /4 - hydroksyfenylo/ - propyloamino] - etanol.Nalezy zaznaczyc, ze zwiazki stosowane w przedmieszce paszowej wedlug wynalazku maja co najmniej jedno centrum asymetrii /to jest centrum karbinolowe/, a gdy R3 i R4 sa rózne, to wówczas zwiazki te maja dwa centra asymetrii. Poniewaz stosowanie pojedynczych izomerów optycznychpowoduje koniecznosc wytwarzaniafi -fenetanoloamin z optycznie czynnych produk¬ tów wyjsciowych lub prowadzenie kosztownych procesów rozdzielania, przeto w przedmieszce wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie mieszanine izomerów optycznych. Na przyklad, 1 - /4 - hydroksyfenylo/ -2 - [1 - metylo - 3/4 - hydroksyfenylo/ - propyloamino] - etanol korzystnie wytwarza sie z racemicznych mieszanin produktów wyjsciowych, np. z dl - 1 - metylo - 3 -/4 - hydroksyfenylo/ -propyloaminy i tlenku dl - 4 - hydroksystyrenu, otrzymujac mieszanine wszyst¬ kich czterech mozliwych izomerów optycznych produktu. Zgodnie z wynalazkiem mieszanine optycznych izomerów stosuje sie bez dalszego rozdzielania na izomery.Poniewaz fi - fenetanoloaminy stosowane w przedmieszce paszowej wedlug wynalazku maja charakter zasadowy, latwo tworza one sole addycyjne z licznymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Sole te mozna stosowac w przedmieszcze wedlug wynalazku i czesto sa one odpo¬ wiedniejsze niz wolne zasady, poniewaz na ogól sa latwiej rozpuszczalne w rozpuszczalnikach, takich jak woda i daja sie dogodniej formulowac jako pokarm zwierzecy. Do wytwarzania soli addycyjnych kwasów zwykle stosuje sie kwasy mineralne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy,144 053 kwas fosforowy, kwas nadchlorowy i podobne, a takze kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, cytrynowy, bursztynowy, p - toluenosulfonowy, metanosulfonowy, mlekowyi podobne. W przed- mieszce wedlug wynalazku jako sole korzystnie stosuje sie chlorowodorki i bromowodorki.Typowymifi - fenetanoloaminami stosowanymi w przedmieszce wedlug wynalazku sa naste¬ pujace zwiazki: 1 - /3 - hydroksyfenylo/ - 2 - [1 - metylo - 1 - etylo - 3 - /4 - aminokarbonylofenylo/ -propyloamino] etanol, 1 - /2 - fluoro - 4 - hydroksyfenylo/ - 2 - [1 - metylo - 3 - /4 - fluorofenylo/ - propyloamino ] etanol, 1 - /4 - hydroksyfenylo/ - 2 - [3 - /3 - nitrofenylo/ - propyloamino ] - etanol, 1 - /3 - hydroksy - 2 - fluorofenylo/ - 2 - [3 - /4 - metylosulfonylo/propyloamino] - etanol, 1 - /4 - metoksyfenylo/ - 2 - [1 - metylo - 3 - /4 - hydroksyfenylo/ - propyloamino ]etanol, 1 - fenylo - 2 - [1,1 - dwumetylo -3-/3 - metylosulfonylofenylo/ - propyloamino] etanol, chlorowodorek 1 - /4 - hydroksyfenylo/ - 2 - [1,1 - dwumetylo - 3 - /4 - hydroksyfenylo/ -propyloamino] etanol, 1 - fenylo - 2 - [1 - metylo - 3 - /4 - nitrofenylo/ - propyloamino] - etanol, bursztynian 1 - 3 - hydroksyfenylo/ - 2 - 1 metylo - 3 - /4 - fluorofenylo/ - propyloamino] etanolu, 1 - /4 - hydroksyfenylo/ - 2 - [1 - metylo - 1 - etylo - 3 - /4 - aminokarbonylofenylo/ -propyloamino ] etanol, bromowodorek 1 - /4 - hydroksyfenylo/ - 2 - [1,1 - dwumetylo - 3 - fenylopropyloamino] etanolu oraz d - 1 - /4 - hydroksyfenylo/ - 2 - [1,1 dwumetylo - 3 - /4 - hydroksyfenylo/ - propyloamino] etanol.Sposób stosowania przedmieszki paszowej wedlug wynalazku dla pobudzania rozrostu oraz polepszania szczuplosci i sprawnosci wykorzystywania paszy polega na tym, ze zwierzeciu ciep- lokrwistemu, które otrzymuje dostatecznie odzywcze wyzywienie, podaje sie zawierajaca przed- mieszke pasze, która zawiera skuteczna ilosc okreslonego wyzej zwiazku. Okreslenie "zwierze udomowione" stosuje sie tu w odniesieniu do zwierzat cieplokrwistych hodowanych na mieso spozywane przez ludzi, np. swin tuczników przeznaczonych do uboju, drobiu, zwierzat przezuwa¬ jacych i podobnych. Korzystnie, przez stosowanie przedmieszki paszowej zawierajacej fi - feneloa- mine powoduje sie rozrost swin, kurczat i indyków, ale równie korzystne jest podawanie odpo¬ wiedniej paszy zwierzetom przezuwajacym, takim jak bydlo, owce, i kozy. Ulepszanie szczuplosci nie jest ograniczone tylko do zwierzat dajacych mieso, ale moze byc stosowane i w odniesieniu do innych zwierzat cieplokrwistych, w tym psów i kotów. Jest to szczególnie przydatne, gdy chce sie utrzymac dojrzale zwierzeta w stanie wzglednej szczuplosci cielesnej.Dawka fi - fenetonoloaminy, która nalezy podawac zwierzeciu za posrednictwem paszy sporzadzonej przy uzyciuprzedmieszki wedlug wynalazku, stanowi taka ilosc, którajest skuteczna jako srodek powodujacy pobudzenie rozrostu lub zwiekszajacy sprawnosc wykorzystywania pokarmu, albo tez poprawiajacy jakosc tuszy zwierzecej, np. przez ograniczanie powstawania tkanki tluszczowej i ulepszona szczuplosc. Wielkoscskutecznej dawki, która nalezy podawac, rózni sie nieco w zaleznosci do gatunku traktowanego zwierzecia i rodzaju stosowanej substancji czynnej, ale ogólnie stanowi od okolo 1 do 1000 czesci na milion /ppm/ czesci calkowitego pozywienia pobieranego w ciagu 1 dnia. Taka ilosc zapewnia dawka od okolo 0,05 do okolo 50 mg/kg.Korzystnie stosuje sie od okolo 1 do okolo 200 ppm, a zwlaszcza od okolo 5 do okolo 100 ppm.Typowa ilosc substancji czynnej, która nalezy podawac swini, wynosi od okolo 5 do okolo 40 ppm.-Na przyklad, w odniesieniu do zwierzat, takich jak przezuwacze lub swinie, ilosc zwiazku dodawanego dziennie do pozywienia wynosi od okolo 5 do okolo 100 czesci na 1 milion czesci dziennej racji zywieniowej.Dla sporzadzenia przedmieszki paszowej czynna fi - fenetanoloamine miesza sie z odpowied¬ nimi nosnikami lub rozcienczalnikami, zwykle stosowanymi w hodowli zwierzat.Typowe nosniki i rozcienczalniki obejmuja make kukurydziana, make sojowa, make z lucerny, luski ryzowe, frakcje mielonej kukurydzy,make ze srutyz nasion bawelny, make kostna, zmielona kukurydze, make z kaczanów kukurydzy, chlorek sodowy, mocznik, melase z trzciny cukrowej i4 144153 podobne. Takienosniki ulatwiaja równomierne rozprowadzenie substancji czynnej w gotowej racji zywnosciowej, do której substancje takie sa dodawane i tym samym zapewniaja wlasciwe rozpro¬ wadzenie substancji czynnej w calym pozywieniu. Zestaw paszowy przeznaczony do podawania zwierzeciu zawiera od okolo 5 do okolo 95, a przewaznie od okolo 10 do okolo 50% wagowych czynnej substancji. Jak wspomniano wyzej,sole addycyjne czynnych fenetanoloaminz kwasami sa na ogól korzystniejsze przy podawaniu doustnym, totez stanowia korzystna postac substancji czynnej przedmieszek paszowych wedlug wynalazku.Wyzej opisane zwiazki sa skuteczne przy zwiekszaniuprzecietnegoprzyrostu dziennegowagi i przy polepszaniu sprawnosci wykorzystywania pokarmu przez zwierzeta, ale takze powoduja widoczna poprawe jakosci wyprodukowanego miesa. Na przyklad, zwiazki te, jak sie wydaje, mobilizuja wolne kwasy tluszczowe z tkanki tluszczowej i zmniejszaja odkladanie sie tluszczu w miare zwiekszania sie wagi zwierzecia. To zmniejszanie tluszczu jest korzystne, gdyz zwierze uzyskuje wówczas przyrost masy ciala wpostaci bardziej przydatnego miesa chudego,a tym samym zmniejsza sie odpady i polepsza wartosc zwierzecia poddawanego tym zabiegom. fi - fenetanoloaminy stosowane w przedmieszkach paszowych wedlug wynalazku mozna podawac razem z innymi zwiazkami, o których wiadomo, ze maja korzystny wplyw nazwierzeta. Typowymi zwiazkami, któremoznapodawac razem z fi- fenetanoloaminami, sa antybiotyki, np. tetracykliny, tylozyna, penicyliny, cefalosporyny, antybiotyki polieterowe, glikopeptydy, ortozomycyny i zwiazki pokrewne, zwykle podawne swiniom, drobiowi, przezuwaczom itp. Korzystna metodajest podawanie antybiotyku, takiegojak tylozyna lub tetracyklina, razem z 1 - /4 - hydroksyfenylo/ - 2 -[1 - metylo - 3 - /4 - hydroksyfenylo/ - propyloamino] - etanolem. W takich zestawieniach zawartosc skladników wynosi od okolo 1 do okolo 2 czesci wagowych /} - fenetanoloaminy i od okolo 1 do okolo 10 czesci wagowych drugiego skladnika.Przedmieszki paszowe wedlug wynalazku wykazaly skutecznosc w próbach ze zwierzetami, prowadzonych w celu ustalenia korzystnych skutków w odzywianiu. W jednej z tych prób, prowadzonej w celu wykazania lipolitycznej aktywnosci zwiazków u zwyklej swini, kastrowanych wieprzy lub loszek, a mianowicie w celu oznaczenia wplywu tych zwiazków na zawartosc glikozy, insuliny i niezestryfikowanych kwasów tluszczowych /NEFA/ w krwi.Zwierzeta stosowane w próbach trzymano w klatkach metabolicznych i po okresie przystoso¬ wania sie do warunków, do zyl udowych zwierzat wprowadzono cewniki. Przed podaniem bada¬ nych zwiazków wstrzymano podawanie paszy wszystkim zwierzetom w ciagu 40 godzin, powodu¬ jac w ten sposób wzrost zawartosci NEFA w krwi. W dniu próby, wszystkim zwierzetom podano zwykle racje zywnosciowe ijedna grupe zwierzat zatrzymanojako porównawcza, a zwierzetom z drugiej grupy podawano badany zwiazek. Badane zwiazki podawano dozylnie w ilosci 200 mikro- gramów/kg lub doustnie w ilosci 1 mg/kg. Od kazdego zwierzecia pobierano próbki krwi bezpos¬ rednio przed zabiegiem i nastepnie co godzine w ciagu 6 godzin po zabiegu. Plazme krwi badano na zawartosc glikozy, insuliny i NEFA.Gdy wyposzczonym swiniom podawano normalne racje zywnosciowe bezbadanego zwiazku, to zawartosc NEFA we krwi obnizala sie bardzo znacznie i pozostawala na niskim poziomie, fi -Fenetanoloaminapowodowalaalbopodwyzszenie zawartosci NEFA,albo zapobiegala obnizaniu sie tej zawartosci. Podawanefi - fenetanoloaminy powodowaly równiezwzrost zawartosci glikozyi insuliny we krwi.W tabeli 1 podano lipolityczna aktywnosc kilku korzystnych fi - fenetanoloamin o wzorze przedstawionym na rysunku, oceniana zgodnie z opisana wyzej próba.Tabelal R1 1 R2 2 Rs 3 R4 4 R5 5 % wzrostu za¬ wartosci NEFA w porównaniu zpróba kontrolna 6 % wzrostu zawartosci glikozy wporównaniu z próba kontrolna 7 H H H CHs SO2CH3 131 9 p-OH H CHs CHs H 445 48c.d. tabeli 1 144 053 5 1 m-OH, m-OH p-OH p-OH m-OH H p-OCH3 P-OCH3 H 2 H H H H H H H H H 3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 CH3 H 4 CHs CHs CH3 CH3 CH3 H CH3 CHs CH3 5 H F OH CONH2 OH NO2 H OH NO2 6 71 28 141 18 68 199 84 249 1458 7 31 72 35 169 40 7 25 5 27 Próby in vivo, trwajace 10 dni, prowadzono w celu okreslenia wplywu fi - fenetanoloamin na stopien wykorzystania pozywienia i szybkosc rozwoju zwierzat. W próbach tych wieprze kastro¬ wane i loszki o wadze po okolo 60 kg trzymano w pojedynczych zagrodach i kazda z prób powtarzano szesciokrotnie z przypadkowo wybranymi zwierzetami i traktowano jako oddzielna próbe. Zwierzeta z grupy porównawczej otrzymywaly zwykle racje zywnosciowe dla tuczników, zawierajace nastepujace skladniki: Skladnik % wagowe Mielona zóltakukurydza 76,70 Maka sojowa nieodolejona 19,35 Weglanwapniowy 1,20 Fosforandwuwapniowy 1,20 Sól 0,50 Przedmieszka pierwiastkówsladowych 0,10 Przedmieszka witaminowa dlaswin 0,65 Przedmieszka witaminy A, 3M USP jednostki/ 0,45 0,05 Hydroksyanalog, metioniny,93% 0,20 Przedmieszkaselenowa 0,05 Razem 100,00 Zwierzeta poddawane próbie otrzymywaly taka sama racje zywnosciowa oraz badany zwia¬ zek. Wszystkim zwierzetom podawano wode w dowolnych ilosciach. Wszystkie zwierzeta wazono pierwszego i dziesiatego dnia próby, a spozycie paszy mierzono rejestrujac cala wielkosc podanej paszy i ilosc pozostala w 10 dniu próby.Wyniki uzyskane w 2 seriach tej dziesieciodniowej próby dla kilku fi - fenetanoloamin o wzorze przedstawionym na rysunku podano w tabeli 2, w której w kolumnie oznaczonej "ADG" podano sredni dzienny przyrost wagi w kg, w kolumnie"ADPa srednie spozycie paszy przez badane zwierzeta /w kg/, a w kolumnieADF/ADG stopien wykorzy¬ stania pokarmu, obliczony jako iloraz ADF przez ADG.Tabela2 Próba I Próba II R1 p-OH H p-OH ro-OH R2 H H H H R3 R5 Próba porównawcza H OH H NOs Próba porównawcza CH3 H CHa F Dawka ppm. 20 20 20 20 ADG 0,72 0,99 0,80 0,60 0,72 0,68 ADF 2,12 2,25 1,89 1,87 1,92 2,06 ADF/ADG 2,98 2,33 2,37 3,22 2,66 3,01 W innej próbie ogólem 180 swin wyhodowanych przez krzyzowanie wieprzy i loszek o wadze poczatkowejokolo 60,3 kg poddano badaniom dla ustalenia wplywu,jaki na rozrost swin przezna¬ czonych do uboju i wlasciwosci tusz mialo doustne podawanie /w stezeniu 5 lub 20 ppm/ zwiazków0 144 053 z przykladów VIII, IX, X i XI. W czasie doswiadczenia swiniom podawano pasze kukurydziano -sojowa zawierajaca 16% surowego bialka, aprzebywaly one wtypowym przemyslowym zamknie¬ tym chlewie z betonowa podloga. Zwierzeta poddano ubojowi przy stalej wadze okolo 103,5 kg.Doswiadczenie trwalo przecietnie 60 dni. Pasza badana i pasza kontrolna zawieraly tylozyne w stezeniu 44 ppm/40 g/tone/. Wplyw zabiegów na sredni dzienny przyrost wagi /ADG/, srednie dzienne spozycie paszy/ADF/ istosunek przyrostu wagi do spozycia paszy przedstawiono wtabeli 3. Wplyw zabiegu na sklad tusz swinskich przedstawiono w tabeli 4.Tabela3 Stezenie Waga Badanyzwiazek zwiazku Liczba Liczba poczatko- ADG ADF ADF/ADG /ppm/ zwierzat zagród -wa/kg/ /kg/ /kg/ Próba porównawcza Zwiazek z przykladu X Zwiazek z przykladu XI Zwiazek z przykladu DC Zwiazek z przykladu VIII — 5 20 5 20 5 20 5 20 19 ' 19 ' 20 ' 20 i 18 i 19 * 18 i 20 < 19 4 l 60,3 \ 59,9 i 60,8 l 60,3 i 60,8 l 60,3 l 60,3 1 61,2 1 61,2 0,68 0,74 0,75 0,71 0,72 0,72 0,76 0,73 0,73 2,39 2,49 2,40 2,47 2,51 2,39 2,45 2,36 2,39 3,51 3,36 3,20 3,48 3,49 3,32 3,22 3,23 3,27 Tabela4 Badany zwiazek 1 . J.Próba porównawcza zwiazek z przy- kladu X zwiazek z przy¬ kladu XI zwiazek z przy¬ kladu IX zwózek z przy¬ kladuVIII Stezenie /ppm/ 2 _ 5 20 5 20 5 20 5 20 Waga zywej sziuki 3 102.6 104,4 104.0 104.4 104.4 103.5 103.5 104JO 103.5 Srednia wydaj - -DOSC /%/ 4 704) 70* 71.4 70.9 71.4 71.2 70.9 7U 71,5 Dlugosc ruszy /cm/ 5 823 813 81.3 82* 82* 82* 81* 82j0 80.7 Waga /kg/ 6 1.22 1*5 1.15 1,29 Ul 13 1.14 1,13 1.0 Grubosc sloniny -wej /cm/ 7 2,79 2.77 2*1 2,79 3.23 2*2 2.74 2,72 2*2 Grubosc - wego /cm/ 8 2J9 2.41 2*6 2,44 2,41 2*4 2*6 2,16 2*1 Powierzch- ledzwi o ksztalcie oka /cm1/ 9 32*7 34.70 36,77 33.15 34*3 33.60 36,18 36*3 37,93 Szacunkowy przyrost masy miesni /%/ 10 50.9 51* 53,4 50.7 51* 51.6 53.2 53,1 54,1 Szacunkowy przyrost masy miesni /kg/ U 37.4 38* 40* 38.4 39.2 38* 39* 40.1 40* Dodatkowe próby prowadzono w celu wykazania wplywu, jakifi - fenetanoloaminy wywie¬ raja na anabolizm u swini. Okreslano wplyw, jaki te zwiazki maja na zatrzymywaniu azotu u kastrowanych wieprzy przeznaczonych do uboju. Zatrzymywanie azotu oznacza róznice pomiedzy azotem pobranym i wydalonym. Zwiekszone zatrzymywanie azotu uwaza sie za zwiazane z aktywnoscia anaboliczna, której wynikiem jest ulepszone umiesnienie tuszy i jej szczuplosc.W próbach tych, kastrowanym wieprzom o wadze okolo 78 kg podawano doustnie rózne dawki chlorowodorku 1 - 4/ - hydroksyfenylo/ - 2 - [1 - metylo - 3 - /4 - hydroksyfenylo / -propyloamino] - etanolu/zwiazek A/. Wszystkim zwierzetompodawano wodeistala ilosc zwyklej paszy dla swin. Wyniki prób podane wtabeli 5 wykazuja, ze we wszystkichprzypadkach podawanie fi - fenetanoloaminy polepszalo zatrzymywanie azotu w porównaniu z próbami kontrolnymi.144053 7 TabelaS Liczba zwierzat Zatrzymywany azot Traktowanie wpróbie g/dzien Próbakontrolna 6 21,0 Zwiazek A 5g/tone 3 23,6 Zwiazek A 10g/tone 3 23,9 Zwiazek A 20g/tone 3 25,0 Jak podano wyzej, zgodnie z niniejszym wynalazkiem mozna stosowac pojedyncze izomery fi -fenetanoloamin lub mieszaniny izomerów i diastereoizomerów. W próbach prowadzonych dla okreslania wplywu na przyrost wagi i sprawnosc wykorzystywania pokarmu stosowano rózne mieszaniny diastereoizomerów i kastrowanym warchlakomo poczatkowej wadze ciala okolo 79,7 kg podawano zwykla pasze dla swin z dodatkiem fi - fenetanoloaminy w ilosci 20 g na 1 tonepaszy.W kazdej z prób stosowano 12 zwierzat karmionych oddzielnie. Wyniki podane w tablicy 6 wykazuja, ze w obu próbach zfi-fenetanoloamina uzyskuje sie lepszy rozrost zwierzat przy bardzo niewielkiej zmianie ilosci pobieranego pozywienia.Tabela 6 Zabieg Próba kontrolna Chlorowodorek 1 - /4 - hydroksyfenylo/ -2-[l- metylo -3-/4-hydroksyfenylo/- propyloamino] etanolu 57,5% RR, SS 42,5% RS, SR Chlorowodorek 1-/4 - hydroksyfenylo/ -2- [1- metylo-3-/4- hydroksyfenylo/- propyloamino ] etanolu 47% RR, SS, 53% RS, SR Srednia dzienna racja pokarmu /kg/ 2,65 2,67 2,64 Sredni dzienny przyrost Ag/ 0,71 0,97 0,87 Dane w tabeli 6 wykazuja, ze zwiekszanie sprawnosci wykorzystywania pokarmu i wywoly¬ wanie rozrostu mozna realizowac przy uzyciu dowolnej mieszaniny optycznych izomerów fi -fenetanoloaminy.Korzystne oddzialywanie opisanych wyzej fi - fenetanoloamin wykazano równiez w odniesie¬ niu do drobiu. W prowadzonych próbach 21 - dniowym kurczakom podawano doustnie fi - fenetanoloamine w zwyklej racji dziennej pokarmu. Wszystkim zwierzetom podawano pasze tuczaca dla kurczaków, majaca nastepujacy sklad: Skladnik Zmielona zólta kukurydza Tluszcz zwierzeco - roslinny Kukurydziana maczka bialkowa /60%/ Maka sojowa /48%/ Maczka rybna - menhadenowa Fosforan dwuwapniowy Maczka z piór - uwodn.Mielony wapien Sól Przemieszka witaminowa v Przedmieszka pierwiastków sladowych ^ Hydroksyanalog metioniny Chlorowodorek lizyny % wagowe 66,40 1,53 4,00 19,19 2,50 1,01 2,50 0,83 0,30 0,50 0,10 0,15 0,29 kg/tone 597,6 13,5 36,0 172,7 22,5 15,4 22,5 7,5 2,7 4,5 0,9 1,4 2,68 144 053 1/Przedmieszka witaminowa dostarcza 3000jednostek miedzynarodowych witaminy A, 900ICU witaminy Ba, 40 mg witaminy E, 0,7 mg witaminy K, 1000 mg choliny, 70 mg niacyny, 4 mgkwasu pentenowego, 4 mg ryboflawiny, 100 mikrogramów witaminy B12,100 mikrogramówbiotynyi 125 mg etoksychininy na 1 kg gotowego pokarmu. 2/Przedmieszkapierwiastków sladowychdostarcza 75 mg manganu, 50 mg cynku, 25 mg zelaza i 1 mg jodu na 1 kg gotowego pokarmu.Pokarmten podawano kurczakomwraz zróznymi dawkami chlorowodorku 1 - /4 - hydroksy- fenylo/ - 2 - [ 1 - metylo - 3 - /4 - hydroksyfenylo/ - propyloamino] etanolu/ zwiazekA/ i kazde podanie powtarzano 16 razy. Zwierzeta zabijano, gdy osiagnely 56 dzien zyciai oznaczanoprzyrost ich wagi i sprawnosc wykorzystaniapokarmu. Wyniki podano w tabeli 7jako sredni przyrost wagi ciala i procent przyrostu oraz sredni stosunek zwiekszenia stopnia wykorzystania pokarmu.Zabieg Próba kontrolna Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A Dawka g/tone 10 20 40 80 gramy 1473 1585 1613 1550 1669 T abel; Przyrost wagi % przy¬ rostu a7 0 7,6 9,5 51 13,3 Sprawnosc wykorzystania _ pokarmu Stosunek ilosci pokarmu do przyrostu 2336 2292 2298 2312 2221 % zmiany w porównaniu z próba kontrolna 0 1,9 1,6 1,0 4,9 Wyniki te swiadcza o tym, ze opisane wyzej fi - fenetanoloaminy sa skuteczne przy poprawia¬ niu rozrostu drobiu i polepszeniu sprawnosci wykorzystywania pokarmu przez drób.Zwiazki stosowane w przedmieszkach paszowych wedlug wynalazku dzialaja równiez skute¬ cznie w odniesieniu do zwierzat przezuwajacych. W próbie majacej wykazac dzialanie róznych dawek chlorowodorku 1 - /4 - hydroksyfenylo/ - 2 - [1 - metylo - 3 - /4 - hydroksyfenylo/ -propyloamino] etanolu, tojest zwiazkuA, stosowano 48 kastrowanychjagniat rasy mieszanej. 16 jagniat stanowilo grupe kontrolna, drugiej grupie 16 zwierzat podawano pokarm zawierajacy 40 ppm zwiazku A, a trzeciej grupie /równiez 16 jagniat/pokarm zawierajacy 80 ppm zwiazku A.Wszystkie zwierzeta otrzymywaly zwykla racje dzienna paszy i wode w ilosci nie ograniczonej.Sredni przyrost dzienny wagi i srednia ilosc dzienna spozytej paszy po uplywie 28 dni podano w tablicy 8. Dane te wykazuja, ze podana wyzej fi - fenetanoloamina skutecznie wzmaga rozrost zwierzat przezuwajacych i zwieksza ich sprawnosc wykorzystywania pokarmu.Tabela8 Zabieg Próba kontrolna Zwiazek A Zwiazek A Dawka ppm 0 40 80 ADG /kg/ 0,187 0,188 0,212 ADF /kg/ 1,66 1,62 1,61 F/G 8,89 8,64 7,56 Sposób wytwarzania zwiazków stosowanych w przedmieszce paszowej wedlug wynalazku oraz przedmieszki paszowe wedlug wynalazku opisano w ponizszych przykladach.Przyklad I.Wytwarzanie kwasu dl - 4 - /benzyloksy/ - migdalowego.Roztwór 5,0 g kwasu dl - 4 - hydroksymigdalowego, 11,0 g chlorku benzylu i 10,0 g weglanu potasowego w 50 ml metanolu ogrzewa sie i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 72 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojoweji rozcien¬ cza 50 ml wody.Wodnyroztwór przemywa sie 2 porcjami benzenu po 50 ml i zakwasza stezonym kwasem solnym. Kwasny roztwór wodny ekstrahuje sie 3 porcjami po 50 ml octanu etylu, laczy ekstrakty organiczne, przemywa sie woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy. Po144©53 9 usunieciu rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 5,7 g stalego produktu, z którego po rekrystalizacji z 300 ml toluenu otrzymuje sie 5,33 g kwasu dl - 4 -/benzyloksy/migdalowego o temperaturze topnienia 153 - 155°C.Analiza. Obliczono dla wzoru C15H14O4 %C %H teoretycznie: 69,76 5,46 znaleziono: 69,% 5,33 Przyklad II.Rozdzielanie kwasu dl - 4 - /benzyloksy/ - migdalowego, w celu otrzymania kwasu R/ - / - 4 - /benzyloksy/ - migdalowego.Dopoddawanego mieszaniu roztworu 185,6 gkwasu dl - 4 -/benzyloksy/migdalowego w 2500 ml octanu etylu o temperaturze 80°C dodaje sie wjednej porcji 43,6 g R/+/- a - metylobenzyloa- miny. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, odsacza wytracony osad i przemywa go swiezym octanem etylu. Staly produkt rekrystalizuje sie dwukrotnie z 90% roztworu etanolu w wodzie, otrzymujac 91,4g soli kwasuR/-/ - 4- /benzyloksy/migdalowego zR/+/—a - metylobenzyloamina. Temperatura topnienia 208,5 - 209,5°C. [a]D - 38,6°; [a]365 - 155,3° /MeOH/.Analiza. Obliczono dla wzoru C23H25NO4 %C %H %N teoretycznie: 72,80 6,64 3,69 znaleziono: 72,95 6,83 3,95 Do mieszanej zawiesiny 91,4 g wyzej podanej soli w 2000 ml octanu etylu dodaje sie 150 ml 10% roztworu wodnego kwasu solnego, oddziela kwasny roztwór wodny, warstwe organiczna prze¬ mywa woda i suszy. Po usunieciu rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie 54,5 g kwasu R/ -/ - 4 - /benzyloksy/ - migdalowego, to jest kwasu R/ -/- 2 - /4 - benzyloksyfenylo/ - 2 - hydroksyoctowego, o temperaturze topnienia 155 - 161°C, [a]o - 102,2°, [a]365 - 410,6°/meOH/.Analiza. Obliczono dla wzoru C15H14O4 % C % H teoretycznie: 69,76 5,46 znaleziono: 69,67 5,41.Przyklad III.Wytwarzanie dl -1 - metylo - 3 - /4 - benzyloksyfenylo/propyloaminy.Roztwór40,0 g ketonu metylowo - 2 - /4 -benzyloksyfenylo/- etylowego i 160 ml bezwodnego amoniaku w 300 ml etanolu ogrzewa sie i mieszajac utrzymuje w temperaturze 75°C w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodaje sie wjednej porcji 4,0 g niklu Raneya i miesza w temperaturze 25°C w ciagu 12 godzin w atmosferze wodoru pod cisnieniem 2068 kPa. Nastepnie przesacza sie mieszanine reakcyjna i przesacz zateza przez odparo¬ wanie rozpuszczalnikapod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc. Produkt ten rozpuszcza sie w 120 ml 3n kwasu solnego i z roztworu wytraca sie osad soli z kwasem solnym. Sólte odsacza sie i rekrystalizuje z metanolu i toluenu, otrzymujac 32,2 g chlorku dl -1 - metylo -3-/4 -benzyloksyfenylo/ - propyloaminowego o temperaturze topnienia 195 - 197,5°C.Przyklad IV.Rozdzielaniedl - 1 metylo -3-/4 - benzyloksyfenylo/propyloaminy, w celu wytworzenia R - / — / -1 - metylo - 3 - /4 - benzyloksyfenylo/propyloaminy.Roztwór 629,3 g chlorku dl - 1 - metylo - 3 - /4 - benzyloksyfenylo/propyloamoniowego przeprowadza sie w wolna amine przez reakcje z 95 g wodorotlenku sodowego w 400 ml wody. Wolna amine rozpuszcza sie nastepnie w 2000 ml chlorku metylenu i dodaje do roztworu 328 g kwasu D -/ - / - migdalowego w 1000 ml metanolu. Sól kwasu migdalowego z wolna amina wytraca sie z roztworu i rekrystalizuje trzykrotnie z metanolu, otrzymujac 322 g soli kwasu R - migdalowego i R -1 - metylo -3 - /4 - benzyloksyfenylo/propyloaminy.Temperaturatopnienia 166 - 167°C. [a]-30°, [cc] 365 -119° /MeOH/. Wytworzona w ten sposób sól przeprowadza sie w R - 1 - metylo -3-/4 -benzyloksyfenylo/propyloamine jako wolna zasade, na drodze reakcji z wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.10 144 053 Przyklad V.R,R-N-[2-/4-benzyloksyfenylo/-2-hydroksy-l-ketoetylo]-l-metylo-3 - /4 - benzyloksyfenylo/propyloamina.Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 93,9 g R - 1 - metylo - 3 - /4 - benzyloksyfe- nylo/ propyloaminy w 500 ml N,N - dwumetyloformamidu, zawierajacego 63,0 g 1 - hydroksyben- zotriazolu i 104,6 g kwasu R - 2 - /4 - benzyloksyfenylo/ - 2 - hydroksyoctowego, wkrapla sie mieszajac w ciagu 1 godziny roztwór 83,6 g N,N* - dwucykloheksylokarbodwuimidu w 300 ml dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 12 godzin wtemperaturze 3°C,po czym rozciencza 10 ml wody, miesza dalej w ciagu 1 godziny i nastepnie chlodzi do temperatury - 30°C w lazni lód/aceton. Otrzymana mieszanine przesacza sie w celu usuniecia dwucykloheksylo- mocznika i zateza przesacz przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem.Stezony roztwór rozcienczasie octanem etylu iprzemywa nasyconym wodnym roztworem weglanu sodowego, woda, 300 ml In kwasu solnego i ponownie woda, suszy warstwe organiczna i usuwa rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac staly produkt o barwie bialej. Produkt ten rekrystalizuje sie z acetonitrylu, a nastepnie z metanolu, otrzymujac 159,7 g R,R - N - [2 - 4 - benzyloksyfenylo/ - 2 - hydroksy - 1 - ketoetylo ] - 1 - metylo - 3 -/4 -benzyloksyfenylo/propyloaminy o temperaturze topnienia 145 - 148°C [gt]d - 15,9°, [a]365 - 50,1° /MeOH/.Analiza. Obliczono dla wzoru C23H33NO4 %C %H %N teoretycznie: 77,55 6,71 2,83 znaleziono: 77,04 6,84 2,53 Przyklad VI.R,R - N - [2 - /4 - benzyloksyfenylo/ - 2 - hydroksyetylo ] - 1 - metylo - 3/4 -benzyloksyfenylo/propyloamina.Do poddawanego mieszaniu roztworu 10,0 g R,R -N - [2 - /4 - benzyloksyfenylo/ - 2 -hydroksy -1 - ketoetylo ] -1 - metylo - 3 - /4 - benzyloksyfenylo/propyloaminy w 500 ml swiezo przedestylo¬ wanego tetrahydrofuranu wkrapla sie w atmosferze gazowego azotu w ciagu 30 minut 41 ml 2m roztworu zwiazku kompleksowego borowodorku z siarczkiem dwumetylu w tetrahydrofuranie.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 20godzin, po czymm ogrzewa sieja i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 3 godzin. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury 25°C, miesza w ciagu 18 godzin i rozklada nadmiar borowodorku przez powolne dodawanie porcjami 400 ml metanolu, po czym usuwa sie rozpu¬ szczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany produkt oleisty rozpu¬ szcza sie w 250 ml goracego metanolu i steza do objetosci 125 ml, przy czym rozpoczyna sie krystalizacja produktu z roztworu. Krystaliczny produkt odsacza sie i rekrystalizuje dwukrotnie z metanolu, otrzymujac 6,65 g R,R - N - [2 - /4 - benzyloksyfenylo/- 2 - hydroksyetylo] -1 - metylo - 3 - /4 - benzyloksyfenylo/propyloaminy o temperaturze topnienia 119 - 123,5°C. Otrzymana amine rozpuszcza sie w metanolu i dodaje do roztworu chlorowodorku w eterze, otrzymujac 6,49 g chlorkuR,R - N - [2 - /4 - benzyloksyfenylo/ - 2- hydroksyetylo ] -1 - metylo 3 -/4- benzyloksyfeny- lo/propyloamoniowego o temperaturze topnienia 214,5 - 216°C, [a]o - 13,4° [ajaes - 30,2° /MeOH/.Analiza. Obliczono dla wzoru C23H36NO3CI %C %H %N %C1 teoretycznie: 74,19 7,00 2,70 6,84 znaleziono: 743 6,98 2,65 6,83 Przyklad VILChlorowodorek R,R - 1 - /4 - hydroksyfenylo/ - 2 - [1 - metylo - 3 - /4 -hydroksyfenylo/ - propyloamino ] - etanolu, zwany tez chlorkiem R,R - N - [2 - /4 - hydroksyfe¬ nylo/ - 2 - hydroksyetylo] - 1 - metylo - 3 - /4 - hydroksyfenylo/propyloamoniowym.Mieszanine 52,6 gchloru R,R - N - [2 - /4 - benzyloksyfenylo/ - 2 - hydroksyetylo] -1 - metylo -3 -/4- benzyloksyfenylo/ - propyloamoniowego i 5,0 gniklu Raneya w 2 litrach etanolu i 2 litrach octanu etylu miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 4,5 godzin w atmosferze wodoru, pod cisnieniem 414 kPa, po czym mieszanine reakcyjna przesacza sie dla usuniecia pozostalego niklu Raneya i przesacz zateza przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem.144 053 11 Oleista pozostalosc rekrystalizuje sie ze swiezego etanolu i eteru dwuetyiowego, otrzymujac 29,8 g chlorku R,R - N - [2 - /4 - hydroksyfenylo/ - 2 - hydroksyetylo ] - 1 - metylo -3-/4 -hydroksyfenylo/ - propyloamoniowego o temperaturze topnienia 176 - 176,5°C /rozklad/, [a\o -22,7°, [a]365 - 71,2 /3,7 mg MeOH na 1 ml/.Analiza. Obliczono dla wzoru C18H24NO3CI %C %H %N teoretycznie: 63,99 7,16 4,15 znaleziono: 63,70 7,26 4,32 Przyklad VIII.Jak podano wyzej, zgodnie z korzystnym wariantem stosuje sie mieszanine wszystkich czterech izomerów optycznych zwiazku z przykladu VII. Te racemiczna mieszanine mozna wytwarzac metoda wyzej opisana, przez reakcje kwasudl - 4 - /benzoiloksy/-migdalowego z dl -1 - metylo - 3 - /4 - benzyloksyfenylo/propyloamina w obecnosci DCC, przy czym otrzymuje sie racemiczny 1 - /4 - benzyloksyfenylo/ - 2 - keto - 2 - [1 - metylo -3-/4 -benzyloksyfenylo/ - propyloamino ] - etanol, z którego przez redukcje i nastepnie usuniecie grup benzylowych otrzy¬ muje sie racemiczny 1 - /4 - hydroksyfenylo/ - 2 - [ 1 - metylo -3-/4 -hydroksyfenylo/ - propyloamino] etanol. Zwiazek ten korzystniej wytwarza sie nizej opisanym sposobem.Roztwór 32,8 g /0,2 mola/ ketonu metylowo - 2 - /4- hydroksyfenylo/etylowego i42,6 g/0,02 mola/1 - hydroksyfenylo/ - 2 - aminoetanolu w 380 ml etanolu, zawierajacego 3,8 g 5% palladu na weglu, miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 60°C pod cisnieniem wodoru wynoszacym 379 kPa,po czym mieszanine reakcyjna przesacza sie i rozciera przesacz przez dodanie 350 ml wody.Wodna mieszanine zateza sie do objetosci okolo 400 ml, plucze dwuchlorometanem i zakwasza przez dodanie 50 ml stezonego kwasu solnego. Po odstaniu w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin, przesacza sie kwasna mieszanine wodna, osad przemywa 40 ml lodowatej wody i suszy w temperaturze 50°C w prózni, otrzymujac 47 g chlorowodorku 1 - /4 - hydroksyfenylo - 2 - [1 - metylo-3-/4-hydroksyfenylo/- propyloamino] etanolu o temperaturze topnienia 124-129°C.Analiza. Obliczono dla wzoru C18H24NO3CI.%C %H %N %C1 teoretycznie: 63,99 7,16 4,15 10,49 znaleziono: 63,77 6,80 3,91 10,68 Badania widma CNMR wykazaly, ze produkt zawiera 51% disstereoizomeru RR, SS oraz 49% diastereoizomeru RS, SR.Przyklad IX. 1 - fenylo - 2 - [1 - metylo - 3 - /4 - nitrofenylo/ - propyloamino] etanol.Roztwór 5,0 g /25,9 milimola/ 2 - amino - 1 - fenyloetanolu i 3,55 g /25,9 milimola/ ketonu metylowo - 2 - /4 - nitrofenylo/etylowego w 60 ml toluenu, zawierajacego 10 mg kwasu p -toluenosulfonowego, utrzymuje sie w ciagu 6 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w kolbie wyposazonej w lapacz Dean - Starka /przez lapacz ten usuwa sie wode wytwarzana w toku reakcji/. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i zateza do sucha przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Stalyprodukt rozpuszcza sie w 50 ml tetrahydrofuranu, ogrzewa roztwór do wrzenia pod chlodnica zwrotna i wkrapla 13,5 ml 2n roztworu kompleksu boroetansiarczek metylu w tetrahydrofuranie,po czym mieszanine reakcyjna utrzymuje sie dalej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej rozciencza sie mieszanine reakcyjna przez dodanie eteru dwuetyiowego nasyconego chlorowodorem. Wytworzony osad odsacza sie i rekrystalizuje z etanolu i eteru, dwuetyiowego , otrzymujac 3,29 g chlorowodorku 1 - fenylo - 2 - [1 - metylo-3-/4 -nitrofenylo/ -propyloamino] etanolu o temperturze topnienia 203 - 213°C.Analiza. Obliczono dla wzoru C18H23CIN2O3 %C %H %N %C1 teoretycznie: 61,62 6,61 7,98 10,11 znaleziono: 61,76 6,62 7,76 10,1312 144153 Przyklad X.1-/4- hydroksyfenylo/ -2-[l,l-dwumetylo - 3 - fenylopropyloamino J etanolu.Roztwór 32,6 g /0,2 mola/ 1,1 - dwumetylo - 3 - fenylopropyloaminy i 22,9 g /0,1 mola/ bromku 2 - /4 - metoksyfenylo/ - 2 - ketoetylu w 75 ml tetrahydrofuranu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 godzin, po czym mieszanine chlodzi sie i dodaje do 2 litrów eteru dwuetylowego, odsacza osad i przesacz zakwasza kwasem bromowodorowym, otrzy¬ mujac 18,15 g bromowodorku 1 - /4 - metoksyfenylo/ - 1 - keto - 2 - /l, 1 - dwumetylo - 3 -fenylopropyloamino/ etanu o temperaturze topnienia 174 - 178°C.Wytworzony zwiazek rozpuszcza sie w 85 ml lodowatego kwasu octowego, zawierajacego 35 ml kwasu bromowodorku i roztwór utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 9 godzin, po czym chlodzi i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rekrystalizuje sie z etanolu i eteru dwuetylowego, otrzymujac 7,8 g bromowodorku 1 - /4 - hydroksyfenolo/ -1 - keto-2-/1,1 -dwumetylo - 3 - fenylopropyloamino/etanu o temperaturze topnienia 228 - 230°C. 5,0 g tego zwiazku uwodornia sie katalitycznie w 44 ml etanolu zawierajacego 1,25 g 5% palladu na weglu i produkt rekrystalizuje z acetonem i eteru dwuetylowego, otrzymujac 2,3 g bromowodorku 1 - /4- hydroksyfenylo/-2-/1,1- dwumetylo - 3 -fenylopropyloamino/etanolu o temperaturze topnienia 168 - 170°C.Analiza. Obliczono dla wzoru dgH26BrN02 %C %H %N teoretycznie: 60,00 6,89 3,68 znaleziono: 60,28 6,67 3,62 Przyklad XLI -/3- hydroksyfenylo/ - 2 - [1,1 - dwumetylo - 3 - /4 - fluorofenylo/ -propyloamino] etanol.Do poddawanego mieszaniu roztworu 67,2 g /0,22 mola/ bromku2 - /3 - benzyloksyfenylo/ -2 - ketoetylowego w 200 ml acetonitrylu dodaje sie roztwór 54,3 g /0,20 mola/ N - benzylo - 1,1 -dwumetylo - 3 - /4 - fluorofenylo/propyloaminyw 600 ml acetonitrylu, zawierajacego 42ml /0,22 mola/ dwuizopropyloetyloaminy i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 6 godzin, po czym chlodzi i utrzymuje w temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin.Mieszanine rozciencza sie nastepnie przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, odparowuje organiczne rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem i zasadowa mieszanine wodna ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt plucze sie woda, suszy i odparowuje do sucha, otrzymu¬ jac oleista pozostalosc, która rozpuszcza sie w etanolu i eterze dwuetylowym i przeprowadza w chlorowodorek przez dodanie nadmiaru chlorowodoru. Wytworzony osad odsacza sie i rekrystali¬ zuje z octanu etylu, otrzymujac 51,3 g chlorowodorku 1 - /3 - benzyloksyfenylo/-1 - keto - 2 - [/N -benzylo/ -1,1- dwumetylo - 3 - /4 - fluorofenylo/-propyloamino] etanu o temperaturze topnienia 137-145°C.Otrzymany zwiazek redukuje sie dzialajac 16 gwodorku borosodowego w etanolu i wyodreb¬ niony produkt przeprowadza w chlorowodorek. Sól te rekrystalizuje sie z eteru dwuetylowego, otrzymujac 55,0g chlorowodorku, 1 -/3-benzyloksyfenylo/-2-[/N-benzylo/-1,1 -dwumetylo -3 - /4 - fluorofenylo/ - propyloamino] etanolu o temperaturze topnienia 186,5 - 191°C.Roztwór 10,0 g otrzymanego produktu w 200 ml etanolu zawierajacego 3,0 g niklu Raneya, wytrzasa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 25°C, pod cisnieniem wodoru 3033 kPa, po czym przesacza sie mieszanine reakcyjna i z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac staly produkt o barwie bialej. Produkt ten rozciera sie z octanem etylu i suszy na powietrzu, otrzymujac 5,9 g chlorowodorku 1 -/3-hydroksyfenylo/-2-[l,l -dwumetylo - 3 - /4 - fluorofenylo/ - propyloamino] etanolu o temperaturze topnienia 196,5 - 198,5°C.Analiza. Obliczono dla wzoru C19H25CIFNO2 %C %H %N %C1 teoretycznie 64,49 7,12 3,96 10,02 znaleziono: 64,29 6,97 4,06 9,89.Przyklad XII. 1 - /4 - hydroksyfenylo/ - 2 - [ 1,1 - dwumetylo - 3 - /4 - aminokarbonylofe- nylo/ - propyloamino] etanol.144053 13 Zawiesine 10,0 g /50 milimoli/1,1 - dwumetylo - 3 - /4- aminokarbonylofenylo/propyloaminy i 15,0 g/Sfrmilimoli/ bromku 1 - /4 - benzyloksyfenylo/-1 - ketoetylowego w 1000 ml acetonitrylu, zawierajacego 32,0 g /0,3 mola/ weglanu sodowego i 100 ml wody, miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 1 godziny, po czym odsacza sie wytworzony osad, przemywa go woda ieterem dwetylowym i suszy na powietrzu, otrzymujac 8,0 g 1 -/4-benzyloksyfenylo/-I -keto-2-[l,l -dwumetylo-3 -/4 - aminokarbonylofenylo/ - propyloamino] etanu o temperaturze topnienia 184 - 187°C.Produkt ten przeprowadza sie w chlorowodorek, przez reakcje z chlorowodoremw eterze dwuety- lowym. Otrzymana sól topnieje w temperaturze 219 -224°C.Produkt ten poddaje sie reakcji z borowodorkiem sodowym w metanolu i otrzymany zwiazek przeprowadza sie w chlorowodoreki po rekrystalizacji z metanolu i eteru dwuetylowego otrzymuje sie 5,8 g chlorowodorku 1-/4 -benzyloksyfenylo/ - 2 - [1,1 — dwumetylo -3-/4 -aminokarbonylofenylo/ - propyloamino] -etanolu o temperaturze topnienia 141 - 143°C.Dzialajac na ten zwiazek wodorem w obecnosci niklu Raneya odszczepia sie grupe zabezpie¬ czajaca grupe hydroksylowa, po czym produkt rekrystalizuje sie, otrzymujac 1,3 g chlorowodorku 1 - /4 - aminokarbonylofenylo/ - propyloamino] etanolu o temperaturze topnienia 185°C /roz¬ klad/.Analiza. Obliczono dla wzoru C20H27CIN2O3 %C %H %N %C1 teoretycznie: 63,40 7,18 7,39 9,36 znaleziono: 63,26 7,01 7,45 9,42 W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XII wytworzono zwiazki podane w przykladach XIII i XIV.Przyklad XIII.Chlorowodorek 1 - /2 - fluorofenylo/ - 2 - [1,1 - dwumetylo -3-/4 -aminokarbonylofenylo/ - propyloamino] - etanolu o temperaturze topnienia 227 - 230°C.Przyklad XIV.Bromowodorek 1 - /3 - hydroksyfenylo/ - 2 - [1,1 - dwumetylo -3-/4 -hydroksyfenylo/ - propyloamino] etanolu o temperaturze topnienia 161 - 165°C.Przyklad XV.Chlorowodorek 1 - fenylo - 2 - [1 - metylo - 3 - /4 - metylosulfonylofenylo/ -propyloamino]etanolu.Keton metylowo - 2 - /4 - metylotiofenylo/ - etylowy utlenia sie dzialajac kwasem m — chloronadbenzoesowym i otrzymuje sie keton metylowo -2-/4 metylosulfonylofenylo/ - etylowy.Roztwór 6,73 g 2 - amino -1 - fenyloetanolu i 11,10 g ketonu metylowo - 2 - /4 - metylosulfonylofe¬ nylo/ - etylowego w 500 ml toluenu, zawierajacego 200 mg kwasu p - toulenosulfonowego, utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym mieszanine chlodzi sie i usuwa rozpuszczalnik przez odparowanie otrzymujac, 1 - fenylo - 2 - [1 - metylo -3-/4 -metylosulfonylofenylo/propyloimino]etanol, bedacy zasada Schiffa. Otrzymana zasade poddaje sie reakcji z 3,7 g borowodorkusodowego w 500 ml etanolu w temperaturze 0°C w ciagu 16 godzin, po czym rozciencza mieszanine reakcyjna 50 ml acetonu i 20 ml 3n kwasu solnego i odparowuje rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc krystalizuje po jej odstawieniu w temperaturze pokojowej i produkt rekrystalizuje sie z 200 ml goracego etanolu, otrzymujac 8,96 g / wydajnosc 48% / chlorowodorku 1 - fenylo - 2 - [1 - metylo - 3 - /4- metylosulfonylofenylo/ -propyloamino ] etanolu w temperaturze topnienia 164 - 170°C.Analiza. Obliczono dla wzoru C19H26CINO3S %C %H %N %CI teoretycznie: 59,44 6,83 3,65 9,23 znaleziono: 59,28 6,57 3,70 9,36 Przyklad XVI.Przedmieszka dla kurczat Skladnik Bursztynian l-/4-hydroksyfenylo/-2-/l,l-dwu- etylo-3-fenylopropyloamino/etanolu Mielona kukurydza Chlorek sodowy %S 8,35 8,11 % wagowe 25 74 1 Razem 10014 144 053 Przyklad XVTI.Przedmieszka dla przezuwaczy Skladnik % wagowe 1-/2-fluorofenylo/-2-[1,1-dwumetylo-3- m/4-aminokarbonylofenylo/-propyloamino]etanol 30 Mielona zóltakukurydza 60 Makalucernowa 10 Razem 100 Przyklad XVIII.Przedmieszka dla swin Skladnik % wagowe Chlorowodorek 1 - /4 - hydroksyfenylo/-2- [l-metylo-3-/4-hydroksyfenylo/-propyloamino]- etanolu 10 Frakcja mielonejkukurydzy 88 Olejmineralny 2 Razem —JJJ Podane wyzej skladniki miesza sie równomiernie, aby uzyskac sucha, sypka przedmieszke, która mozna mieszac ze zwykla pasza zwierzeca, w takim stosunku, aby gotowa pasza zawierala okolo20 ppm czynnej substancji. Na przyklad, przedmieszke mozna dodawac do nizej podanej paszy dla swin tuczników, uzyskujac mozliwosc dogodnego podawania fi - fenetanoloaminy swiniom doustnie.Skladnik Zólta kukurydza, mielona Maka sojowa wyekstrahowana rozpuszczalnikiem Weglan wapniowy Fosforan dwuwapniowy, do celów spozywczych Sól /chlorek sodowy/ Przedmieszka pierwiastków sladowych AN - 031/ Przedmieszka witaminowa dla swin, SW - 032/ Przedmieszka witaminy A, 3M USP jednostek/funt3/ Hydroksyanalog metioniny, 93% Przedmieszka selenowa A/ Razem 100,00 900 kg 1/1 kg przedmieszki zawiera: 50 g manganu w postaci siarczanu manganu; 100 g cynku w postaci weglanu cynku; 50 g zelaza wpostaci siarczanu zelazawego; 5 g miedzi wpostaci tlenku miedzi; 1,5 g jodu w postaci jodku potasu i najwyzej 150 g, a co najmniej 130 g wapnia w postaci weglanu wapnia. 2/ 1 kg przedmieszki zawiera: 77161 miedzynarodowych jednostek witaminy D2; 2205 jednostek witaminy E; 411 mg ryboflawiny; 1620 mg kwasu pantotenowego; 2205 mg niacyny; 4,4 mg witaminy Bi2; 441 mg witaminy K; 19180 mg choliny; 110 mg kwasu foliowego; 165 mg pirydo- ksyny, 110 mg tiaminy i 22 mg biotyny. 3/ 1 kg przedmieszki zawiera 6613800 jednostek miedzynarodowych witaminy A. 4/ 1 kg przedmieszki zawiera 200 mg selenu w postaci selenianu sodowego.Przyklad XIX.Pokarm dla jagniat Skladnik Zólta kukurydza Kaczany kukurydzowe Odwodniona maka lucernowa Maka sojowa nie odolejona Mocznik dla celów spozywczych Melas z trzciny cukrowej Fosforan dwuwapniowy Sól % wagowe 76,70 19,35 1,20 13 0,50 0,10 0,65 0,05 0,2Q 0,005 kg/tone 690,3 174,1 10,8 10,8 4,5 0,9 5,9 0,45 1,8 0,45 •rocent 61,00 20,00 5,40 8,00 0,50 3,00 0,43 0,30 kg/tone 549 180 48,6 72 4,5 27 3,9 2,7144 053 15 0,14 0,03 0,10 0,10 1,3 2,7 0,9 0,9 Weglan wapniowy Przedmieszka pierwiastków sladowych17 Przedmieszka witamin A + D32/ Przedmieszka witaminy E3/ 1 - /4 - hydroksyfenylo/-2-9/l,l-dwumetylo- -3-fenylopropyloamino/etanol 1,00 9 1/ Przedmieszka pierwiastków sladowych zawiera: 2,5% manganu w postaci tlenku manganu; 0,07% jodu w postaci jodku potasowego, 0,3 kobaltu w postaci weglanu kobaltu; 0,5% miedzi w postaci tlenku miedzi i 20,0% cynku w postaci siarczanu cynku. 2/ 0,45 kg przedmieszki witamin A i D3 zawiera 2000 000jednostek witaminy A i 225750 jednostek witaminy D3 /wedlug farmakopei St. Zjedn. Ameryki, tak zwane jednostki /USP/. 3/ 0,45 kg przedmieszki witaminy E zawiera 20000 jednostek miedzynarodowych witaminy E.Zastrzezenia patentowe 1.Przedmieszka paszowa dla zwierzat, znamienna tym, ze zawiera fi - fenetanoloamine o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe hydro¬ ksylowa lub grupe metoksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupe /Ci - C2/ alkilowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R5 oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupe nitrowa, hydroksylowa, SO2CH3 lub CONH2, przy czym R1 oznacza atom wodoru tylko wtedy, gdy R5 oznacza grupe SO2CH3 lub grupe nitrowa, albo tez sól addycyjna tego zwiazku z kwasem oraz nosnik. 2.Przedmieszka paszowa wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zawiera 1 - /4 - hydroksyfenylo/ -2 - [1 -metylo - 3 - /4 - hydroksyfenylo/propyloamino ] etanol lub jego chlorowodorek.144 053 OH Ijt- CHCH/lC-CHjCH^ s Wzór Pracownia Poligraficzna U? PRL. NaklaJ 100 cgz.Cena 223 zl PL PL PL PL PL PL