FI81713B

FI81713B - Foerfarande och djurfoderpremix foer befraemjande av tillvaexten, foerbaettring av utnyttjandegraden av foder eller minskning av fetthalten i koett hos ett husdjur.

Info

Publication number: FI81713B
Application number: FI840369A
Authority: FI
Inventors: Ronald Ralph Tuttle; David Bennett Anderson; Klaus Kurt Schmiegel; Edward Lee Veenhuizen
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1983-01-31
Filing date: 1984-01-30
Publication date: 1990-08-31
Also published as: GB2133986B; MX9203041A; JPH0320225B2; CY1525A; GT198400014A; DK41484D0; GB2133986A; GB2177600A; PL144053B1; AU577271B2; CA1275934C; MY100559A; HU190526B; GB8614772D0; EP0204948B1; FI81713C; DE3473439D1; CY1433A; AU2391584A; SU1523043A3

Description

1 81713

Menetelmä ja rehun eslseos kotieläimen kasvun edistämiseksi, rehun hyväksikäyttötehon parantamiseksi tai lihan rasvapitoisuuden pienentämiseksi 5 β-metanoliamiinien kemiaa ja käyttöä on tutkittu laajalti. Monien näistä yhdisteistä on ilmoitettu omaavan edullisia sydänlääkevaikutuksia (kts. US-patenttijulkaisu 3 987 200). Sellaisten yhdisteiden tiedetään myös omaavan sympatikusta ärsyttävää vaikutusta, ja niillä on todettu 10 olevan käyttöä kohtua rentouttavina aineina [Van Dijk et ai., Recueil, 92 (1973), s. 1281]. Aivan hiljattain ryhmän β-fenetanoliamilneja on ilmoitettu omaavan liikasokeriverisyyttä ehkäisevää vaikutusta, ja niiden on todettu edistävän tehokkaasti eläinten painonmenetystä (US-patentti-15 julkaisu 4 391 826).

Tämä keksintö koskee menetelmää kotieläinten hyö-typainon lisäämiseksi ja rehun hyväksikäyttötehon ja ruhon laadun parantamiseksi. Erityisesti keksintö kohdistuu menetelmään kasvun edistämiseksi, rehun hyväksikäyttötehon 20 parantamiseksi ja lihan rasvapitoisuuden pienentämiseksi.

Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että eläimille annetaan yhdistettä, jolla on kaava I

OH R3 25 / Λ— CHCH0NHC-CH0CH„ U \ R1 2 l4 2 1J»5 V: R2 jossa 30 R1 on vety, hydroksi tai metoksi; R2 on vety tai fluori; ·;; R3 on vety tai -C2-alkyyli; R4 on metyyli; R5 on vety, fluori, nitro, hydroksi tai S02CH3; 2 81713 edellyttäen, että R1 on vety vain kun R5 on nitro tai S02 CH3 ; ja sen happoadditiosuolaa.

Ensisijaisessa menetelmässä kasvun edistämiseksi 5 ja rehun hyväksikäyttötehon parantamiseksi ja rasvapitoisuuden pienentämiseksi tämän keksinnön mukaisesti käytetään edellä esitetyn kaavan mukaista yhdistettä, jossa R1 on hydroksi, R2 on vety ja R3 on vety tai metyyli. Menetelmää sovelletaan edullisimmin käytännössä käyttämällä 10 yhdistettä, jossa R1 ja R5 kumpikin on hydroksi ja R2 ja R3 kumpikin on vety. Kun R1 on hydroksi tai metoksi, se on ensisijaisesti para-asemassa. Kun R5 on muu kuin vety, myös se on para-asemassa.

Tämä keksintö koskee myös eläinrehun esiseosta, 15 joka sisältää edellä esitetyn kaavan mukaista (3-fenetano-liamiinia yhdessä sopivan kantajan kanssa.

Yhdisteet ovat joko alalla tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa helposti hyvin tunnetuin synteettisin menetelmin. Ensisijaisesti yhdiste on l-(3-hydroksifenyy-20 li )-2- [l-metyyli-3-( 4-hydroksifenyyli )propyyliamino]eta noli. Tämä β-fenetanoliamiini on kuvattu etelä-afrikkalai-sessa patenttijulkaisussa 673 994, julkaistu toukokuussa 1967. Edelleen edullisessa tämän keksinnön suoritusmuodossa käytetään l-(4-hydroksifenyyli)-2-[l-metyyli-3-(4-hydr-25 oksifenyyli)propyyliamino]etanolia, yhdistettä, jonka Van Dijk et ai., julkaisussa Recueil, 92 (1973), s. 1281, ovat esittäneet omaavan kohtua rentouttavaa vaikutusta.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla styreenioksidin reagoida 3-fenyylipropyyliamiini-30 johdannaisen kanssa. Esimerkiksi styreenioksidin, kuten 2-fluoristyreenioksidin voidaan antaa reagoida suunnilleen ekvimolaarimäärän kanssa amiinia, kuten l-metyyli-3-(4-nitrofenyyli Jpropyyliamiinia reagoimattomassa orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, n-propanolis-35 sa, dioksanissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa. Reak-

II

3 81713 tio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa noin 50-noin 120°C, ja sellaisessa lämpötilassa reaktio on tavallisesti tapahtunut pääasiallisesti täydellisesti noin 6-10 tunnin kuluessa.

5 Tuote, β-fenetanoliamiini, on helposti eristettä vissä yksinkertaisesti poistamalla reaktioliuotin esimerkiksi haihduttamalla vakuumissa, ja jatkopuhdistus voidaan haluttaessa suorittaa tavanomaisin menetelmin, mukaanluettuina kiteyttäminen, kromatografointi, happo-emäs-uuttami-10 nen ja näiden kaltaiset menetelmät.

Vaihtoehtoiseen menetelmään β-fenetanoliamiinien valmistamiseksi sisältyy mantelihappojohdannaisen reaktio 3-fenyylipropyyliamiinijohdannaisen kanssa, jolloin saadaan amidia, josta sen jälkeen pelkistämällä saadaan edel-15 lä olevan kaavan mukaista yhdistettä. Esimerkiksi fenyyli-propyyliamiinijohdannaisen, kuten l-metyyli-3-(3-fluori-fenyyliJpropyyliamiinin voidaan antaa reagoida asylointi-aineen, kuten hydroksisuojatun mantelihappohalogenidin kanssa, tai edullisesti sen annetaan reagoida yksinkertai-20 sesti mantelihapon kanssa tavallisen peptidikytkentärea-genssin, kuten N,N*-disykloheksyylikarbodi-imidin, karbo-nyylidi-imidatsolin tai N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinin (josta yleisesti käytetään nimitystä EEDQ) läsnäollessa. Suora kytkentäreaktio suoritetaan ta-25 vallisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai N, N-dimetyyliformamidissa, ja normaalisti se on tapahtunut täydellisesti noin 2-48 tunnin kuluttua, kun reak-tiolämpötila on noin -30 - +100°C. Tuote on amidi, joka on helposti eristettävissä yksinkertaisesti suodattamalla 30 reaktioseos ja poistamalla sitten reaktioliuotin. Näin muodostettu amidi pelkistetään sitten antamalla sen reagoida tavallisen pelkistävän aineen, kuten diboraanin tai tämän kaltaisen aineen kanssa, jolloin saadaan edellä esitetyn kaavan avulla määriteltyä β-fenetanoliamiinia.

4 81713

Samanlaiseen, edelleen vaihtoehtoiseen synteesimenetelmään sisältyy fenetanoliamiinin reaktio fenyyli-etyy-liketonin kanssa, jolloin saadaan Schiff'in emästä, josta pelkistämällä saadaan tässä menetelmässä käytettävää yh-5 distettä. Esim. fenetanoliamiinin, kuten 2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyliamiinin voidaan antaa reagoida keto-nin, kuten metyyli-2-(4-hydroksifenyyli)etyyliketonin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa imiiniä, josta pelkistämällä, esim. 5-%:isella palladium-hiilellä, saadaan l-(4-10 hydroksifenyyli) -2- [ l-metyyli-3-( 4-hydroksifenyyli )propyy- liamino]etanolia.

Huomattakoon, että tässä keksinnössä käytettävissä yhdisteissä on ainakin yksi epäsymmetrinen keskus (so. karbinolikeskus), ja R3 :n ja R4:n ollessa erilaiset yhdis-15 teissä on kaksi epäsymmetristä keskusta. Koska yksityisten optisten isomeerien käyttö edellyttää β-fenetanoliamiinien valmistamista optisesti aktiivisista lähtöaineista tai kalliiden erotusmenetelmien käyttöä, tämän keksinnön mukaisesti käytetään ensisijassa optisten isomeerien seos-20 ta. Esim. l-(4-hydroksifenyyli)-2-[l-metyyli-3-(4-hydroksifenyyli )propyyliamino] etanolia valmistetaan ensisijaisesti lähtöaineiden raseemisista seoksista, esim. dl-1-metyyli-3-(4-hydroksifenyyli)propyyliamiinista ja dl-4-hydroksistyreenioksidista, jolloin saadaan tuotteen kaik-25 kien neljän mahdollisen optisen isomeerin seosta. Optisten isomeerien seosta käytetään menetelmässä erottamatta isomeerejä toisistaan.

Koska tässä menetelmässä käytettävät β-fenetanoli-amiinit ovat luonnostaan emäksisiä, ne muodostavat helpos-30 ti happoadditiosuoloja monien epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. Näitä suoloja voidaan käyttää keksinnön mukaisesti ja ne ovat usein vapaata emästä edullisempia, koska ne liukenevat yleensä paremmin liuottimiin, kuten veteen ja ne ovat helpommin formuloitavissa eläin-35 rehujen kanssa. Happoja, joita yleisesti käytetään happo- 5 81713 additiosuolojen muodostamiseen, ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, perkloo-rihappo ja näiden kaltaiset hapot, ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, sitruunahappo, meripihkahappo, para-5 tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, maitohappo ja näiden kaltaiset hapot. Ensisijaisia tässä menetelmässä käytettäviä suoloja ovat hydrokloridit ja hydrobromidit.

Tyypillisiä tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä β-fenetanoliamiineja ovat seuraavat: 10 1-(2-fluori-4-hydroksifenyyli)-2-[l-metyyli-3(4-fluorife- nyyli Jpropyyliamino]etanoli; 1- (4-hydroksif enyyli )-2-[3-( 3-nitrofenyyli )propyyliamino] -etanoli; 1- (3-hydroksi-2-f luorif enyyli) -2- [3- (4-metyylisulfonyyli) -15 propyyliamino]etanoli; 1- (4-metoksif enyyli)-2- [ l-metyyli-3-( 4-hydroksif enyyli) -propyyliamino]etanoli; l-fenyyli-2- [1, l-dimetyyli-3-(3-metyylisulfonyylifenyyli)-propyyliamino]etanoli; 20 l-( 4-hydroksif enyyli)-2-[1,2-dimetyyli-3-( 4-hydroksifenyy- li)propyyliamino]etanoli-hydrokloridi; 1- ( f enyyli) -2- [ l-metyyli-3-( 4-nitrofenyyli )propyyliamino] -etanoli; 1- (3-hydroksif enyyli)-2- [ l-metyyli-3-(4-f luorif enyyli )pro-25 pyyliamino]etanoli-sukkinaatti; l-(4-hydroksifenyyli)-2-[l,l-dimetyyli-3-fenyylipropyyli-amino]etanolihydrobromidi; ja d-l-(4-hydroksifenyyli)-2-[1,l-dimetyyli-3-(4-hydroksife-nyyli)propyyliamino]etanoli.

30 Menetelmää tämän keksinnön avulla saavutettavaksi kasvun edistymiseksi ja lihan vähärasvaisuuden ja rehun hyväksikäyttötehon parantamiseksi sovelletaan käytännössä antamalla ravitsemuksen puolesta sopivaa ruokavaliota saavalle kotieläimelle vaikuttava määrä kaavan I mukaista yh-35 distettä.

6 81713 Tässä käytetyn termin "kotieläin" piiriin sisältyvät lämminveriset eläimet, joita kasvatetaan ihmisten kulutukseen tarkoitetun lihan saamiseksi, esim. kasvavat/-täysikasvuiset siat, siipikarja, märehtijät ja näiden kal-5 täiset eläimet, sulkemalla kuitenkin pois rottien kaltaiset eläimet.

Ensisijaisessa menetelmässä porsaiden, kananpoikien ja kalkkunoiden kasvua edistetään käyttämällä β-fenetano-liamiinia.

10 Toista edullista toteutusmuotoa sovelletaan käytän nössä märehtijöihin, kuten nautakarjaan, lampaisiin ja vuohiin.

Menetelmä lihan rasvapitoisuuden pienentämiseksi ei rajoitu lihaa tuottaviin eläimiin, ja sitä voidaan so-15 veltaa käytännössä muihin lämminverisiin eläimiin, kissat ja koirat mukaan lukien. Tämä jälkimmäinen toteutusmuoto on erityisen käyttökelpoinen haluttaessa säilyttää täysikasvuiset eläimet rakenteeltaan suhteellisen hoikkina.

Keksinnön mukaista menetelmää sovelletaan käytän-20 nössä ensisijaisesti antamalla eläimelle suun kautta vaikuttava määrä β-fenetanoliamiinia. Muitakin antoteitä voidaan käyttää, esim. ruiskeita lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti; sellaiset tavat ovat kuitenkin vähemmän käytännöllisiä. Eläimelle annettava määrä on määrä, joka 25 tehoaa aiheuttaen kasvun edistymistä tai rehun hyväksi-käyttötehon parantumista, tai eläimen ruhon laadun parantumista esim. rasvattomamman kudoksen muodossa ja hoikkuudeltaan parempana. Annettava vaikuttava määrä vaihtelee jonkin verran riippuen kulloinkin käsiteltävästä eläinla-30 jista ja kulloinkin käytettävästä aktiivisesta aineosasta, mutta tavallisesti määrä on noin 1 - noin 1000 ppm päivittäin kulutettavan rehun kokonaismäärästä. Sellaisella määrällä annokseksi saadaan noin 0,05 - noin 50 mg/kg. Edullisen toteutusmuodon mukaisesti käytettävä määrä on noin 35 1 - noin 200 ppm, ja edullisimmin noin 5 - noin 100 ppm.

7 81713

Tyypillinen sialle annettava aktiivisen aineosan määrä on noin 5 - noin 40 ppm. Esimerkiksi sovellettaessa menetelmää märehtijöiden kaltaisiin eläimiin tai sikoihin, yhdistettä lisätään päivittäiseen rehuannokseen noin 5 - noin 5 100 ppm päivittäisestä rehuannoksesta.

Suun kautta tapahtuvaa antoa varten aktiivista β-fenetanoliamiinia sekoitetaan edullisesti sopivien kantajien tai laimentimien kanssa, joita yleisesti käytetään karjanhoidon yhteydessä.

10 Tämän keksinnön lisäkohteena ovat eläinrehun esi- seokset, jotka sisältävät edellä määriteltyä β-fenetanoli-amiinia. Tyypillisiä tällaisissa rehun esiseoksissa yleisesti käytettäviä kantajia ja laimentimia ovat maissijauho, soijapapujauho, sinimailasjauho, riisinkuoret, soija-15 papumyllyrouhe, puuvillansiemenöljyjauhe, luujauho, jau hettu maissi, maissintähkäjauho, natriumkloridi, urea, so-keriruokomelassit ja näiden kaltaiset aineet. Tällaiset kantajat edistävät aktiivisen aineosan jakautumista tasaisesti valmiiseen rehuannokseen, johon esiseokset lisätään, 20 varmistaen täten aktiivisen aineosan jakautumisen sopivasti koko rehumäärään. Keksinnön piiriin sisältyvä rehuseos sisältää noin 5 - noin 95 paino-% aktiivista aineosaa, ja tyypillisemmin noin 10 - noin 50 paino-%. Kuten jo on mainittu, suun kautta tapahtuvaa antoa varten aktiivisten 25 fenetanoliamiinien happoadditiosuolat ovat tavallisesti edullisia ja ne ovat täten edullinen aktiivisen aineosan muoto keksinnön mukaisissa rehun esiseoksissa.

Vaikkakin ensisijaisena menetelmänä kasvua edistävien aineiden antamiseksi suun kautta on anto päivittäis-30 ten rehuannosten yhteydessä, yhdisteitä voidaan sekoittaa suolaharkkoihin ja kivennäishiutaleiden joukkoon, samoin kuin niitä voidaan lisätä suoraan juomaveteen mukavasti suun kautta käyttöä silmällä pitäen. Yhdisteitä voidaan lisäksi sekoittaa polymorfisten aineiden, vahojen ja näi-35 den kaltaisten aineiden kanssa pitkän ajan kuluessa kont- 8 81713 rolloidusti tapahtuvaa vapautumista varten, ja antaa eläimelle suupalan tai tabletin muodossa ainoastaan tarvittaessa aktiivisen aineosan päivittäisen kulutuksen pitämiseksi toivottavana.

5 Parenteraalista antoa varten β-fenetanoliamiineja voidaan sekoittaa tavallisten kantajien, kuten maissiöljyn, seesamöljyn, karbovahan, kalsiumstearaatin ja näiden kaltaisten aineiden kanssa. Sellaiset seokset voidaan muokata rakeiksi ja antaa ruiskeina tai hitaasti vapautuvana 10 ihonalaisena istutteena. Sellaisia antoja voidaan suorittaa niin usein kuin on tarpeellista, jotta voidaan varmistua aktiivisen aineen sopivasta annostuksesta kasvunopeuden edistymisen saamiseksi halutuksi ja vähärasvaisuuden ja rehun hyväksikäyttötehon parantamiseksi.

15 Vaikkakin tässä selostetut yhdisteet tehoavat edis täen keskimääräistä päivittäistä painonlisäystä ja parantaen eläinten rehun hyväksikäyttötehoa, ne aiheuttavat myös huomattavaa tuotetun lihan laadun parantumista. Esim. yhdisteet näyttävät siirtävän vapaita rasvahappoja rasva-20 kudoksesta ja vähentävän rasvan kerrostumista eläinten painon lisääntyessä. Tämä rasvamäärän väheneminen on edullista, koska keksinnön mukaisesti käsitellyn eläimen paino lisääntyy käyttökelpoisemman laihan lihan muodossa, mikä pienentää hukkaosuuden määrää ja parantaa näin käsitellyn 25 eläimen arvoa. Myös täysikasvuiset eläimet, joiden painoa ei ole tarkoitus lisätä, voidaan pitää hoikkuudeltaan halutussa muodossa antamalla tässä selostettua yhdistettä.

Tämän keksinnön soveltamista käytännössä valaistaan täydellisemmin seuraavin yksityiskohtaisin esimerkein.

9 81713

Esimerkki 1 dl-4-(bentsyylioksi)mantelihapon valmistus Liuos, jossa oli 5,0 g dl-4-hydroksimantelihappoa, 11,0 g bentsyylikloridia ja 10,0 g kaliumkarbonaattia 5 50 ml:ssa metanolia, lämmitettiin kiehuvaksi ja sekoitet tiin seitsemänkymmentakaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 50 ml:11a vettä. Vesiliuos pestiin kahdesti 50 ml:n erillä bentseeniä, ja 10 tehtiin sitten happameksi väkevällä suolahapolla. Hapan vesiliuos uutettiin kolme kertaa 50 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla vakuumissa saa-15 tiin 5,7 g kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin sitten uudelleen 300 ml:sta tolueenia, jolloin saatiin 5,33 g dl-4-(bentsyylioksi)mantelihappoa. Sp. 153-155°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle > teoreettinen: C 69,76 H 5,46 20 saatu: C 69,96 H 5,33

Esimerkki 2 dl-4-(bentsyylioksi)mantelihapon erottaminen R(-)-(4-bentsyylioksi)mantelihapon saamiseksi Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 185,6 g dl-4-25 (bentsyylioksi)mantelihappoa 2500 ml:ssa etyyliasetaattia 80°C:ssa, lisättiin yhtenä eränä 43,6 g R( + ) -CG-metyy-libentsyyliamiinia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja muodostunut saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja pestiin tuoreella etyyliase-30 taatilla. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa liuoksesta, jossa oli yhdeksänkymmentä prosenttia etanolia vedessä, jolloin saatiin 91,4 g R(-)-4-(bentsyylioksi)-mantelihapon R( + )-&/*metyylibentsyyliamiini-suolaa.

Sp. 208,5-209,5°C /pQ -38,6°, £^^-155,3° (MeOH) .

35 Analyysi, laskettu yhdisteelle ^23H25N04; teoreettinen: C 72,80 H 6,64 N 3,69 saatu: C 72,95 H 6,83 N 3,95

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 91,4 g edellä mainittua suolaa 2000 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 40 150 ml 10-% : ista kloorivedyn vesiliuosta . Hapan vesiliuos 10 81713 erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla vakuumissa saatiin 54,5 g R(-)-4-(bentsyylioksi)mantelihappoa, s.o.

R(-)-2-(4-bentsyy1ioksifenyyli)-2-hydroksietikkahappoa.

5 Sp. 155-161°C. £^-102,2°; f°<?365 -410,6° (MeOH).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C,rH,,0,: 15 14 4 teoreettinen: C 69,76 H 5,46 saatu: C 69,67 H 5,41

Esimerkki 3 10 dl-l-metyvli-3-(4-bentsyy1ioksifenyyli)propyyli- amiinin valmistus

Liuos, jossa oli 40,0 g metyyli-2-(4-bentsyylioksi-fenyvli)etyyliketonia ja 160 ml kuivaa ammoniakkia 300 ml:ssa etanolia, lämmitettiin 75°C:seen ja sekoitettiin kaksi 15 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, lisättiin yhtenä eränä 4,0 g Raney-nikkeliä, ja reaktioseosta sekoitettiin sitten 25°C:ssa 12 tuntia vety-atmosfäärisssä 2070 kPa:n (300 psi) paineessa. Sen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin haih-20 duttamalla liuotin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Öljy liuotettiin 120 ml:aan 3-norm. suolahappoa, josta tuote saostui hydrokloridisuolana. Näin muodostettu suola koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen me-tanolista ja tolueenista, jolloin saatiin 36,2 g dl-l-me-25 tyyli-3-(4-bentsyylioksifenvyli)propyyliammoniumkloridia.

Sp. 195-197,5°C.

Esimerkki 4 dl-l-metyyli-3-(4-bentsvylioksifenyyli)propyyli-amiinin erottaminen R-(-)-l-metyyli-3-(4-bentsyy-30 lioksifenyyli)propyyliamiinin saamiseksi

Liuos, jossa oli 629,3 g dl-1-metyvli-3-(4-bent-syylioksifenyyli)propyyliammoniumkloridia, muutettiin vapaaksi amiiniksi antamalla sen reagoida 95 gramman kanssa natriumhvdroksidia 400 ml:ssa vettä. Vapaa amiini 35 liuotettiin sitten 2000 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 328 g D-(-)-mantelihap-poa 1000 ml:ssa metanolia. Vapaan amiinin mantelihappo-suola saostui liuoksesta ja kiteytettiin uudelleen kolme kertaa metanolista, jolloin saatiin 322 g R-l-metyyli-3-

II

il 81713 (4-bentsyylioksifenyyli)propyyliamiinin R-mantelihappo-suolaa. Sp. 166-167°C. -30°, fr}365 - 119° (MeOH).

Näin muodostettu suola muutettiin vapaaksi emäkseksi R-l-metyyli-3-(4-bentsyylioksifenyyli)propyyliamiini 5 antamalla sen reagoida natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa.

Esimerkki 5 R, R-N-/*2- (4-bentsyylioksifenyyli) -2-hvdroksi-l-oksoetyyli7-l-metyyli-3-(4-bentsyylioksifenyyli)-10 propyyliamiini

Liuos, jossa oli 93,9 g R-l-metyyli-3-(4-bentsyylioksifenyyli) propyyliamiinia 500 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia, jossa oli 63,0 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 104,6 g R-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-hvdroksietikka-15 happoa, jäähdytettiin 0°C:seen ja sekoitettiin lisättä essä tiputtamalla tunnin kuluessa liuos, jossa oli 83,6 g N,N'-disykloheksyvlikarbodi-imidiä 300 ml:ssa dimetyyli-formamidia. Reaktioseosta sekoitettiin kaksitoista tuntia 3°C:ssa ja sitten laimennettiin 10 ml:lla vettä, 20 sekoitettiin vielä tunnin ajan, ja sitten jäähdytet tiin -30°C:seen jää-asetoni-hauteessa. Reaktioseos suodatettiin disykloheksyyliurean poistamiseksi, ja sitten suodos konsentroitiin haihduttamalla liuotin pois vakuu-missa. Konsentroitu liuos laimennettiin etyyliasetaatilla 25 ja pestiin kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksel la, vedellä, 300 ml:lla 1-norm. suolahappoa, ja jälleen vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa, jolloin saatiin tuotetta valkeana kiinteänä aineena. Kiinteä aine kiteytettiin uudel-30 leen kerran asetonitriilistä ja jälleen metanolista, jol loin saatiin 159,7 g R,R-N-^5-(4-bentsyylioksifenvyli)-2-hvdroksi-l-oksoetyyli^-l-metyyli-S-(4-bentsyylioksifenyyli) propyyliamiinia. Sp. 145-148°C. ^Ä/D -15,$°, ^/355 -50,1° (MeOH).

35 Analyysi, laskettu yhdisteelle 0^2^33^041 i2 81713 teoreettinen: C 77,55 H 6,71 N 2,83 saatu: C 77,04 H 6,84 N 2,53

Esimerkki 6 R, R-N-^2-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-hydroksietvy-5 li/-l-metyyli-3-(4-bentsyylioksifenyyli)propyyli- amiini

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10,0 g R,R-R—ζ'2 - (4-bentsyylioksifenyyli) -2-hydroksi-l-oksoetyyli^-l-raetyyli-3-(4-bentsyylioksifenyyli)propyyliamiinia 500 ml:ssa 10 vastatislattua tetrahydrofuraania tvppikaasuatmosfäärin suojaamana, lisättiin tiputtamalla kolmenkymmenen minuutin kuluessa 41 ml 2-molaarista boraani-dimetyylisulfidi-kompleksia tetrahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 25°C:ssa kaksikymmentä tuntia, ja sitten se lämmi-15 tettiin kiehuvaksi ja sekoitettiin vielä kolme tuntia.

Kun reaktioseos oli jäähdytetty 25°C:seen ja sekoitettu vielä toiset kahdeksantoista tuntia, ylimääräinen boraani hajoitettiin lisäämällä hitaasti annoksittain 400 ml me-tanolia. Sitten liuotin poistettiin reaktioseoksesta 20 haihduttamalla vakuumissa, jolloin saatiin tuotetta öl jynä. Näin muodostettu öljy liuotettiin 250 ml:aan kuumaa metanolia, ja sen jälkeen kun tilavuus oli konsentroitu 125 ml:ksi, tuotetta alkoi kiteytyä liuoksesta. Kiteinen tuote koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin 25 kahdesti uudelleen metanolista, jolloin saatiin 6,65 g R,R-N-^2-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-hydroksietyyli/-l-metyyli-3-(4-bentsyylioksifenyyli)propyyliamiinia.

Sp. 119-123,5°C.

Näin muodostettu amiini liuotettiin metanoliin ja 30 lisättiin kloorivedyn eetteriliuokseen, jolloin saatiin 6,49 g R,R-N-^-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-hydroksietyy-li/-l-metyyli-3-(4-bentsyylioksifenyvli)propyyliammonium-kloridia. Sp. 214,5-216°C. -13,4°, [*<]-30,2° (MeOH).

35 Analyysi, laskettu yhdisteelle teoreettinen: C 74,19 H 7,00 N 2,70; Cl 6,84 saatu: C 74,20 H 6,98 N 2,65; Cl 6,63 i3 81713

Esimerkki 7 R,R-l-(4-hydroksifenyyli)-2-^1-metyyli-3-(4-hydrok-sifenyyli)propyyliamino^etanoli-hydrokloridi, käytetty myös nimitystä R,R-N-/2-(4-hydroksifenyyli)-2-hydroksi-5 etyyli^-l -metyyli-3-(4-hydroksifenyyli)propyyliaminium- kloridi

Seosta, jossa oli 51,6 g R,R-N-^2-(4-bentsyylioksi-fenyyli) -2-hydroksietyyll>7-l-metyyli-3- (4-bentsyylioksi-fenyyli)propyyliaminiumkloridia ja 5,0 g Raney-nikkeliä 2 10 litrassa etanolia ja 2 litraa etyyliasetaattia, sekoitet tiin 25°C:ssa neljä ja puoli tuntia vetyatmosfäärissä 410 kPa:n (60psi) paineessa. Sitten reaktioseos suodatettiin jäljellä olevan Raney-nikkelin poistamiseksi, ja suodos konsentroitiin öljyksi haihduttamalla liuotin pois vakuu-15 missä, ja öljy kiteytettiin tuoreesta etanolista ja di- etyylieetteristä, jolloin saatiin 29,8 g R,R-N-/2-(4-hydroksifenyyli)-2-hydroksietyyli/-l-metyyli-3-(4-hydroksi-fenyyli)propyyliaminiumkloridia. Sp. 176-176,5°C (hajoten) -22,7°, Joi)365 -71,2° (3,7 mg/ml MeOH) .

20 Analyysi, laskettu yhdisteelle ci8H24N<^3C^: teoreettinen: C 63,99 H 7,16 N, 4,15 saatu: C 63,70 H 7,26 N, 4,32

Esimerkki 8

Kuten edellä on huomautettu, tämän keksinnön 25 edullisessa toteutusmuodossa käytetään esimerkin 7 yhdis teen kaikkia neljää optista isomeeriä. Tätä raseemista seosta voidaan valmistaa edellä selostetulla menetelmällä antamalla dl-4-(bentsoyylioksi)mantelihapon reagoida dl-l-metyyli-3-(4-bentsyylioksifenyyli)propyyliamiinin 30 kanssa DCC:n läsnäollessa, jolloin saadaan raseemista 1-(4-bentsvylioksifenyyli)-2-okso-2-^L-metyyli-3-(4-bentsyylioksifenyyli)propvyliamino^etanolia. Pelkistämällä jälkimmäinen yhdiste ja poistamalla sen jälkeen bent-syyliryhmät saadaan raseemista 1-(4-hydroksifenyvli)-2-35 ^l-metyyli-3-(4-hydroksifenyvli)propyyliamino)etanolia.

14 81713 Tätä yhdistettä valmistetaan edullisemmin seuraaval-la menetelmällä.

Liuosta, jossa oli 32,8 g (0,2 moolia) metyyli-2- (4-hydroksifenyyli)etyyliketonia ja 42,6 g (0,2 moolia) 5 1-(4-hydroksifenyyli)-2-aminoetanolia 380 ml:ssa etanolia, jossa oli 3,8 g 5 %:ista palladiumhiiltä, sekoitettiin 16 tuntia 60°C:ssa vetyatmosfäärissä 380 kPa:n (55 psi) paineessa. Sitten reaktioseos suodatettiin, ja suodos laimennettiin 350 ml :11a vettä. Vesiseos konsentroitiin 10 tilavuudeltaan noin 400 ml:ksi, ja pestiin sitten dikloo- rimetaanilla. Vesiseos tehtiin happameksi lisäämällä 50 ml väkevää suolahappoa. Vesiseoksen oltua paikoillaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, se suodatettiin ja suodatin- kakku pestiin 40 mlrlla jäävettä ja kuivattiin 50°C:ssa 15 vakuumissa, jolloin saatiin 47 g l-(4-hydroksifenyyli-2- ^l-metyyli-3-(4-hydroksifenyyli)propyyliamino7etanoli- hydrokloridia. Sp. 124-129°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gi^^NO^Cl: teoreettinen: C 63,99 H 7,16 N 4,15 Cl 10,49 20 saatu: C 63,77 H 6,80 N 3,91 Cl 10,68 13 C NMR-tutkimus osoitti tuotteen sisältävän 51 % RR,SS-diastereomeeria ja 49 % RS,SR-diastereomeeria.

Esimerkki 9 l-fenyyli-2-/l-metyyli-3-(4-nitrofenyyli)propyyli-25 amino/etanoli, hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 5,0 g (25,9 mmoolia) 2-amino-l-fenyylietanolia ja 3,55 g (25,9 mmoolia) metyyli-2-(4-nitrofenyyli) etyyliketonia 60 ml:ssa tolueenia, jossa oli 10 mg para-tolueenisulfonihappoa, lämmitettiin kiehutta-30 en kuusi tuntia pullossa, joka oli varustettu Dean-Stark- loukulla. Reaktion aikana muodostunut vesi poistettiin loukun kautta, ja sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin haihduttamalla liuotin pois vakuumissa. Jäljellejäänyt kiinteä tuote liuotet-35 tiin 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuos lämmitettiin 15 81713 kiehuvaksi. Sitten reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 13,5 ml 2-norm. boraani-metyylisulfi-di-kompleksia tetrahydrofuraanissa, ja seosta kiehutettiin vielä yhdeksänkymmentä minuuttia. Sen jälkeen kun 5 reaktioseos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, se lai mennettiin lisäämällä kloorivedyllä kyllästettyä dietyy-lieetteriä. Muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin etanolista ja dietyylieetteristä, jolloin saatiin 3,29 g l-fenyyli-2-^‘l-metyyli-3-(4-nitro-10 fenyyli)propyyliamino/etanoli-hydrokloridia. Sp. 203-213°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle c^gH23C‘*'N2^3: teoreettinen: C 61,62 H 6,61 N 7,98 Cl 10,11 saatu: C 61,76 H 6,62 N 7,76 Cl 10,13

Esimerkki 10 15 1-(4-hvdroksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-3-fenyyli- propyyliamino^etanoli

Liuosta, jossa oli 32,6 g (0,2 moolia) 1,1-dime-tyyli-3-fenyylipropyyliamiinia ja 22,9 g (0,1 moolia) 2-(4-metoksifenyyli)-2-oksoetvylibromidia 75 ml:ssa tetra-20 hydrofuraania, lämmitettiin kiehuttaen 36 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin 2 litraan di-etyylieetteriä. Sakka poistettiin suodattamalla, ja suodos tehtiin happameksi bromivetyhapolla, jolloin saatiin 18,15 g 1-(4-metoksifenyyli)-l-okso-2-(1,1-dimetyyli-3-fenyyli-25 propyvliamino)-etaani-hydrobromidia. Sp. 174-178°C.

Näin muodostunut yhdiste liuotettiin 85 ml:aan jääetikkahappoa, jossa oli 35 ml bromivetyhappoa, ja liuosta lämmitettiin kiehuttaen yhdeksän tuntia. Sitten liuos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, 30 jolloin saatiin, etanolista ja dietyylieetteristä kiteyt- tämisen jälkeen, 7,8 g 1-(4-hydroksifenyyli)-l-okso-2-(1,l-dimetyyli-3-fenyylipropyyliamino)etaani-hydrobromidia. Sp. 228-230°C.

Hydraamalla katalyyttisesti 5,0 g edellä mainit-35 tua yhdistettä 44 ml:ssa etanolia, jossa oli 1,25 g 5-%:ista palladium-hiiltä, saatiin, asetonista ja dietyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen, 2,3 g 1-(4-hydroksifenyyli)-2- (1,l-dimetyyli-3-fenyylipropyyliamino)etanoli-hydrobro- midia. Sp. 168-170°C.

16 81713

Analyysi, laskettu yhdisteelle cigH26BrN^2: 5 teoreettinen: C 60,00 H 6,89 N 3,68 saatu: C 60,28 H 6,67 N 3,62

Esimerkki 11 1-(3-hydroksifenyyli)-2-/1,1-dimetyyli-3-(4-fluori-fenyyli)propvyliaminq7etanoli 10 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 67,2 g (0,22 moo lia) 2-(3-bentsyvlioksifenyyli)-2-oksoetyylibromi-dia 200 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin liuos, jossa oli 54,3 g (0,20 moolia) N-bentsyvli-1,l-dimetyyli-3-(4-fluorifenyyli)propvy1iamiinia 600 ml:ssa asetonitriiliä, 15 jossa oli 42 ml (0,22 moolia) di-isopropyylietyyliamii- nia. Reaktioseosta sekoitettiin kiehuttaen noin kuusi tuntia, ja sitten jäähdytettiin ja pidettiin paikoillaan huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Sitten reaktioseos laimennettiin lisäämällä natriumhy-roksidin vesiliuosta, ja 20 orgaaniset liuottimet poistettiin haihduttamalla vakuumis- sa. Alkalinen vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla, joka pestiin sitten vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä. Öljy liuotettiin etanoliin ja dietyvlieetteriin ja muutettiin hydrokloridisuolaksi 25 lisäämällä ylimäärin kloorivetyä. Saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 51,3 g 1-(3-bentsyyli-oksifenyyli) -l-okso-2-^~(N-bentsyyli) -1, l-dimetyvli-3- (4-fluorifenyvli)propyyliamino^etaani-hydrokloridia.

30 Sp. 137 — 145 C.

Näin valmistettu yhdiste pelkistettiin antamalla sen reagoida 16 g:n kanssa natriumboorihydridiä etanolissa. Eristämällä tuote, muuttamalla sitten hydrokloridisuolaksi ja kiteyttämällä dietyylieetteristä saatiin 35 55,0 g 1-( 3-bentsvylioksifenyyli)-2-^(N-bentsyyli)-1,1- dimetyyli-3-(4-fluorifenyyli)propyvliaminojetanoli-hydro-kloridia. Sp. 186,5 - 191°C.

i7 81715

Liuosta, jossa oli 10,0 g näin valmistettua tuotetta 200 ml:ssa etanolia, jossa oli 3,0 g Raney-nikke-liä, ravisteltiin kaksi tuntia 25°C:ssa vetyatmosfääris-sä 300 kPa:n (44 psi) paineessa.Sitten reaktioseos suodatet-5 tiin, ja luotin poistettiin haihduttamalla vakuu- missa, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta. Kiinteätä ainetta trituroitiin etyyliasetaatin kanssa ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 5,9 g 1-{3-hydroksi-fenyvli)-2-ζ\ ,1-dimetyyli-3-(4-fluorifenyyli)propyyli-10 amino/etanoli-hydrokloridia. Sp. 196,5-198,5°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle Ci9H25ClFN03: teoreettinen: C 64,49 H 7,12 N 3,96 Cl 10,02 saatu: C 64,29 H 6,97 N 4,06 Cl 9,89

Esimerkki 12 15 1- (4-hydroksifenyvli) -2-^*1,1-dimetyy li-3- (4-ami- nokarbonvylifenyyli)propyyliamino] etanoli (ei sisälly keksinnön mukaisesti käytettäviin yhdisteisiin; valmistusmenetelmä analoginen näiden valmistukselle) 20 Suspensiota, jossa oli 10,0 g (50 mmoolia) 1,1-di- metyyli-3-(4-aminokarbonyylifenyyli)propyyliamiinia ja 15,0 g (50 mmoolia) 1-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-okso-etyylibromidia 1000 ml:ssa asetonitriiliä, jossa oli 32,0 g (0,3 moolia) natriumkarbonaattia ja 100 ml vettä, 25 sekoitettiin tunnin ajan 25°C:ssa. Muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja dietyyli-eetterillä, ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 8,0 g 1-(4-bentsvylioksifenyyli)-l-okso-2-/l,l-dimetyvli-3-(4-aminokarbonyvlifenyyli)propyyliaminq7etaania. Sp. 184-187°C. 30 Tämä tuote muutettiin hydrokloridisuolaksi antamalla sen reagoida kloorivedyn kanssa dietyylieetterissä. Sp. 219-224°C.

Näin valmistetun yhdisteen annettiin reagoida natriumboorihydridin kanssa metanolissa, jolloin saatiin, 35 hydrokloridisuolaksi muuttamisen ja metanolista ja di- -etyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen, 5,8 g l-(4-bent-syylioksifenyyli)-2-^1,l-dimetyvli-3-(4-aminokarbonyylife- is 81713 nyyli)propyyliamino^etanoli-hydrokloridia. Sp. 141 - 143°C.

Antamalla edellä mainitun yhdisteen reagoida vedyn kanssa Raney-nikkelin läsnäollessa lohkesi hydroksisuo-jaryhmä, jolloin hydrokloridisuolan kiteytymisen jälkeen

S

5 saatiin 1,3 g 1-(4-hydroksifenyyli)-2-^1,l-dimetyyli-3-(4-aminokarbonyylifenyyli)propyyliamino^ etanoli-hydrokloridia. Sp. 185°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle ¢20^27^^2^3: teoreettinen; C 63,40 H 7,18 N 7,39 Cl 9,36 10 saatu: C 63,26 H 7,01 N 7,45 Cl 9,42

Esimerkin 13 yhdiste valmistettiin esimerkin 12 yleismenetelmällä.

Esimerkki 13 1-(3-hydroksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-3-(4-15 hydroksifenyyli)propyyliaminq^etanoli-hydrobromidi

Sp. 161-16 5°C.

Esimerkki 14 l-fenyyli-2-yT.-metyyli-3 - H-metyylisulfonyylife-nyy1i)propyy1iamino/etanoli-hvdrokloridi 20 Metyyli-2-(4-metyylitiofenyyli)etvyliketonia hape tettiin antamalla sen reagoida m-klooriperbentsoehapon kanssa, jolloin saatiin metyyli-2-(4-metyylisulfonyyli-fenyyli)etvyliketonia. Liuosta, jossa oli 6,73 g 2-amino-1-fenyylietanolia ja 11,10 g metyyli-2-(4-metyylisulfo-25 nyylifenyyli)etyy1iketonia 500 ml:ssa tolueenia, jossa oli 200 mg p-tolueenisulfonihappoa, lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin Schiffin emästä 1-f enyyli-2-^rl-metvyli-3- (4-metyvlisulf onyylif enyyli) pro-30 pyyli-imino/etanolia. Näin valmistetun Schiff'in emäksen annettiin reagoida 3,7 gramman kanssa natriumboorihydri-diä 500 ml:ssa etanolia 0°C:ssa kuusitoista tuntia. Reaktioseos laimennettiin lisäämällä 50 ml asetonia ja 20 ml 3-norm. suolahappoa. Seos konsetroitiin öljyksi haihdutta-35 maila liuotin pois. öljy kiteytyi ollessaan paikoillaan huoneen lämpötilassa. Kiteyttämällä tuote uudelleen 200 ml:sta kuumaa etanolia saatiin 8,96 g (saanto 48 %) l-fenyyli-2-/1-metyyli-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)propyyliamino/etanoli-hydrokloridia. Sp. 164 - 170°C.

Il 19 81713

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^gClNO^S: teoreettinen: C 59,44 H 6,83 N 3,65 Cl 9,23 S 8,35 saatu: C 59,28 H 6,57 N 3,70 Cl 9,36 S 8,11 5 Esimerkki 15

Esiseos kananpoikia varten Aineosa Paino-% 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/1,1-dimetyyli- 25 3-fenyylipropyyliamino/etanoli-sukki-10 naatti

Jauhettu maissi 74

Natriumkloridi 1 100

Esimerkki 16 Esiseos sikoja varten 15 Aineosa Paino-% 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/1 -metyyli- 10 3-(4-hydroksifenyyli)propyyliamino/-etanoli-hydrokloridi

Soijapapu, laskettu myllyn läpi 88 20 Mineraaliöljy 2 100

Edellä mainitut aineosat sekoitetaan tasaiseksi, jolloin saadaan kuivaa valuvaa esiseosta, jota voidaan sekoittaa tyypilliseen eläimen rehuannokseen sellaisin 25 määrin, että aktiivisen aineosan määräksi lopullisessa rehuannoksessa saadaan noin 20 ppm. Esiseosta voidaan lisätä esimerkiksi seuraavaan sian rehuannokseen /^-feneta-noliamiinin antamiseksi sialle mukavasti suun kautta.

20 81 71 3

Aineosa ραιηο-% kg/907 kg (lbs/shtn)

Maissi, keltainen, jauhettu 76,70 695,7 (1534)

Soijapapuöljy-jauho, uutettu liuottimena, kuorittu 19,35 175,5 (387) 5 Kalsiumkarbonaatti 1,20 10,9 (24)

Dikalsiumfosfaatti, rehulaatu 1,20 10,9 (24)

Suola (natriumkloridi) 0,50 4,5 (10)

Hivcnmineraali-osisoos, AN-03^ 0,10 0,9 (2) 2

Sian vitamiini-esiseos, SW-03 0,65 5,9 (13) 10 Vitamiini A-esiseos, 3M USP- yks./Ib3 °'05 °'45 111

Metioniini-hvdroksianalogi, 93 %0,20 1/8 (4)

Se leen i-es iseos^ 0/005 ^) 100,0 907 kg (2000 , shtn) 15 Kukin esiseos-kq sisältää: 50 g mangaania mangaanisul- faattina; 100 g sinkkiä sinkkikarbonaattina; 50 g rautaa ferrosulfaattina; 5 g kuparia kuparioksidina; 1,5 g jodia kaliumjodidina ja enintään 150 g ja vähintään 130 g kalsiumia kalsiumkarbonaattina.

2 20 Kukin esiseos-kg sisältää: 77,161 IU:ta vitamiinia D^; 2,205 IU:ta vitamiinia E; 411 mg riboflaviinia; 1,620 mg pantoteenihappoa; 2,205 mg nikotiinihappoa; 4,4 mg vitamiinia B^2; 441 mg vitamiinia K; 19,180 mg koliinia; 110 mg foolihappoa; 165 mg pyridoksiinia; 110 mg tiamiinia; 25 22 mg biotiinia.

3Kukin esiseos-kg sisältää 6,613,800 IU:ta vitamiinia A.

4

Kukin esiseos-kg sisältää 200 mg seleeniä natriumsele-niittinä.

Il 21 81713

Esimerkki 17

Rehuannos karitsoja varten

Aineosa % kq/907 kg (lb/shtn)

Keltainen maissi 61,00 553,3 (1220,0) 5 Maissintähkät 20,0 181,4 (400,0)

Sinimailasjauho, dehydratoitu 5,40 49,0 (108,0)

Soijapapuöljy-jauho 8,00 72,6 (160,0)

Urea, rehulaatu 0,50 4,5 (10,0)

Melassi, ruoko 3,00 27,2 (60,0) 10 Dikalsiumfosfaatti 0,43 3,9 (8,6)

Suola 0,30 2,7 (6,0)

Kalsiumkarbonaatti 0,14 1,0 (2,3)

Hivenmineraali-esiseos^ 0,03 0,3 (0,6)

Vitamiini A + -esiseos^ 0,10 0,9 (2,0) 15 Vitamiini E-esiseos^ 0,10 0,9 (2,0) 1-(4-hydroksifenyyli)-2-(1,l~di~ χ 00 9 x (20,0) metyyli-3-fenyylipropyyliamino)- etanoli 100,00 9Ö7-kg (2000,0 shtn)

Hivenmineraali-esiseos sisältää: 2,5 % mangaania mangaani-20 oksidina, 0,07 % jodia kaliumjodidina, 0,3 % kobolttia kobolttikarbonaattina, 0,5 % kuparia kuparioksidina, ja 20,0 % sinkkiä sinkkisulfaattina.

0,45 kg vitamiini A- ja vitamiini D^-esiseosta sisältää 2,000,000 USP-yksikköä vitamiinia A ja 225,750 USP-25 yksikköä vitamiinia .

^0,45 kg vitamiini E-esiseosta sisältää 20,000 IU:ta vitamiinia E.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät yhdisteet ovat osoittautuneet tehokkaiksi eläinkokeissa, jot-ka on suunniteltu todistamaan edulliset ravitsemusvaikutukset. Eräässä kokeessa, joka oli suunniteltu osoittamaan rasvaa hajoittavaa vaikutusta, käytettiin normaaleja sikoja, joko kuohittuja urossikoja tai nuoria emakkoja, analysoitaessa yhdisteiden vaikutusta veren glukoosiin, insuliiniin, ja 35 esteröimättömiin rasvahappoihin (NEFA).

22 81713

Koe-eläimiä pidettiin aineenvaihduntahäkeissä, ja sopeutumisjakson jälkeen niiden reisilaskimoihin sijoitettiin katetreja. Ennen koeyhdisteiden antoa kaikkia eläimiä paastotettiin neljänkymmenen tunnin ajan. Sellai-5 nen paastotus aiheuttaa NEFA:n kohoamisen veressä. Koepäi vänä kaikille eläimille annettiin normaali rehuannos, ja yhtä eläinryhmää pidettiin kontrolleina toisen eläinryhmän saadessa koevhdistettä. Koevhdisteitä annettiin 200 mikrogrammaa/kg laskimonsisäisesti, tai suun kautta 1 10 mg/kg. Kustakin eläimestä otettiin verinäytteitä välittö mästi ennen käsittelyä ja sitten tunnin välein kuuden tunnin aikana käsittelyn jälkeen. Veriplasmasta analysoitiin glukoosi, insuliini ja NEFA-pitoisuus.

Kun paastotetuille sioille syötettiin normaali 15 rehuannos ilman koevhdistettä, veren NEFA-pitoisuudet putoavat dramaattisesti ja pysyvät alhaisina. Tässä määritelty /*-fenetanoliamiini aiheutti joko NEFA:n kohoamisen, tai esti NEFArn putoamisen. Veren glukoosi- ja insuliinipitoisuudet kohosivat myöskin /*-fenetanoli-20 amiinien myötä.

Seuraava taulukko esittää useiden ensisijaisten /^-fenetanoliamiinien rasvaa hajoittavaa vaikutusta suoritettaessa arviointi edellä selostetun kokeen mukaisesti. Tulokset ovat useiden kokeiden keskiarvoja.

23 81 71 3

G

0)

G

•H

ε >1 μ

G

:G

:G G ω -h

"H Ή »H rH

iH (¾ COG cnooi-ifNLnoLomr' •H p G n r- m cm cm

tn +J -P O G -P O O G A! X P G M

rH <D

0 OP >

— G

G 0)

0) G

G -H

H S

e >i g

>i ·Ρ -H

-P G -H

G :id H

KÖ iG i—|

:rÖ 05 O G r-HLOrHOOrHOO'd'O'lOO

en -h M G m^r^cM^eoco^m H .H -P 3 tH *d* rH CM Η> rH G -P Ή

G O -P

G ·· Ai G

·· rt! P

rt! IP ^ M

M Pm W op <D

Cd 2 — > O 2

Ai —

X

G 05

rH G <O

G G m ffi (N

G 05 Oi UKKIhKKKKO

Em -h cm 0 0 0 2

> O

•h en •r^ p a; <ö 'tr rommmmeoroeoro

01 KKKKKKKKK

G UUUCJUUUUU

>

: . G

-p +j cnromrnromm

O n KKKKKKKKK

•n Oi UUUUUUU

G

X!

G

> CM

05 « KKKKKKKKK

G

: . oi

n n KK

rH K K K K K O O

Oi KOOOOOOOK

I I I I I I I

Λ Es Es Λ Es (h Oj 24 81 71 3 fl-ϊ.enetanoliamiinien vaikutuksen määrittämiseksi rehun hyväksikävttötehon ja kasvun määrään suoritettiin 10 päiväinen in vivo-tutkimus. Näissä tutkimuksissa kuohittuja urossikoja ja nuoria emakkoja, joiden paino 5 oli noin 60 kg, pidettiin erillisissä aitauksissa. Kukin käsittely toistettiin kuusi kertaa umpimähkään valittujen eläinten osalta, kunkin koe-eläimen muodostaessa koeyksi-kön. Kontrollieläinrvhmä tai normaalin siankasvatuksessa käytettävän rehuannoksen, joka sisälsi seuraavia aineosia: 10 Aineosa paino-%

Jauhottu keltainen maissi 76,60

Soijapapuöljvjauho 19,35

Kalsiumkarbonaatti 1,20

Dikalsiumfosfaatti 1,20 15 Suola 0,50

Hivenmineraali-esiseos 0,10

Sian vitamiini-esiseos 0,65

Vitamiini A -esiseos, 3M USP-yksik-köä/ 0,453 kg 0,05 20 Metioniini-hydroksi-analoqi, 93 % 0,20

Seleeni-esiseos 0,05 100,00

Koe-eläimet saivat saman rehuannoksen koeyhdis-teen kera. Kaikki eläimet saivat rehua ja vettä mielin 25 määrin. Kaikki eläimet punnittiin ensimmäisenä päivänä ja uudelleen kymmenentenä päivänä, ja rehun kulutus mitattiin merkitsemällä muistiin kaikki syötetyt rehuannokset ja kymmenentenä päivänä jäljellä oleva rehumäärä. Kahden tällaisen 10 päiväisen koesarjan tulokset useiden 30 /5-fenetanoliamiinien osalta on esitetty taulukossa II.

Taulukossa sarakkeessa, jossa on merkintä "ADG", on keskimääräinen päivittäinen painonlisävs; "ADF" on koe-eläinten päivittäisen rehunkulutuksen keskiarvo ja F/G on rehun hyväksikäyttöteho, joka on laskettu ja-35 kamalla ADF ADG:llä.

Il 25 81713

00 ΓΟ Γ" CM k£> rH

Ο σ> ro ro cn ko ο '"'S* K, kk ^ »> V k,

Cm (N cn cn ro cn ro —* ^ fN i£) ii) ^ r- o cn γ-h cs m Q kk O. «k ·> *k *k rH ^ m ^ -^r ^ % a I q <-t σ\ rn r- < h ro σι oo σι o / O' k k k k - *·

• · M CN ΓΜ t—( rH I—I CN

oil i --- — — — X \ /? — ο σι oo o cm dj \ ;y Λ'ΌγηΡ' nvom +j · pH k k k *.»,<

iO JL ' rH CN pH rH pH rH

-P x --- --- -p u

>1 « U

:3 S „ Q

Λ! n V 42 < fl » H tHrOO

•h q:—-o—-o tr tr. oo >x> r~ r~ hui x M k ^ p Η Λ! z ooo ooo :3 w ° > 5

-¾ >i x x W

λ; x5 o—o o

3 X g E

Ή c · G a o o o o

3 3 / X „ 3a N N CM CM

3 Λ ·' %-ic:

s il P

3 \ 10 ™

r"> \ //) X X O

•IX o z a a G - <u ce c •H en a a ro η E « K a

" >1 U U

P

. · . 3 •H Ό

φ CM

x xx a x

G

3 >

W -H -rH

3 '—I pH

X rH rH

0 0 PH -p a -p a a

H G O GOO

a o I a oil a a a a e

· H

...- M H

3 3 .: o o a a m 81713 Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät ft -fenetanoliamiinit voidaan antaa muiden yhdisteiden yhteydessä, joilla tiedetään olevan edullinen vaikutus eläimiin. Tyypillisiä yhdisteitä, joita annetaan 5 ft-fenetanoliamiinien yhteydessä, ovat antibiootit, esim.

mitkä tahansa tetrasvkliineistä, tylosiini, penisilliinit, kefalosporiinit, polyeetteriantibiootit, glykopepti-dit, ortosomysiinit ja näiden sukuiset yhdisteet, joita yleisesti annetaan sialle, siipikarjalle, märehtijöille 10 ja näiden kaltaisille eläimille. Ensisijainen yhdistelmä, jota on tarkoitus käyttää tässä menetelmässä, on antibiootti kuten tylosiini tai tetrasykliini, yhdessä l-(4-hydroksifenyvli)-2-^1-metyyli-3-{4-hydroksifenyyli)pro-pyyliamino/etanolin kanssa. Sellaiset yhdistelmät sisäl-15 tävät vastaavia aineosia suhteessa noin 1 - noin 2 pai- no-% /^-fenetanoliamiinia ja noin 1 - noin 10 paino-% toista aineosaa.

Kaikkiaan 180 risteytettyä kuohittua urossikaa ja nuorta emakkoa, joiden alkupaino oli keskimäärin 60 kg (134 Ib), 20 käytettiin kokeeseen, jossa määritettiin esimerkkien 8, 9, 10 ja 15 mukaisten yhdisteiden vaikutus 5 ja 20 ppm:n annoksilla oraalisesti annettaessa eläinten kasvuun ja teurastettujen sikojen ruhon ominaisuuksiin. Kokeen aikana sioille syötettiin 16-% raakaproteiini/maissi/soija-rehua, 25 ja eläimet pidettiin suljetussa kauoallisessa sikakarsi- nassa, jossa oli betoniset seinät. Käsittelyn vaikutus keskimääräiseen päivittäiseen painonlisäykseen (ADG), keskimääräiseen päivittäiseen rehumäärään (ADF) ja painon-lisäys/rehumääräsuhteeseen (F/G) on esitetty taulukos-30 sa III. Käsittelyn vaikutus sikojen ruhon koostumukseen ilmenee taulukosta IV.

Il 27 81 71 3

ίΐηΐΝΊ'ΊηΜΝΝ X

O - .....

\ rororocororococoro r~ fc, o σι 0'3,σσΓ^(ΝΙΛΙΓ)<Η tr> __. ro uo ro ^ uo ro tj> in ro £>......... o ι-Ηΐηιηιηιηιηιηυοσιη »r

Cu Q <0

<ς 'tiin^inin^in'»')' -H

,1ι|(Ν|(ΝΜ(ΝίΝ(Μ(Μ(Ν(Ν| -H

• Ή tn

__ rHtriOr^rHOOOCNtN rH rH

.QUOVOlOintOlDlDVOlC >1

H *«>»»·>-«·“ o 4J

U —' i—I i—I rH tH rH rH i—I rH rH CO

< '—Oi

Ch uotrioi-ncocovococo ö"> tjrrr-r^r^t^-r^r^r^r-' χ tr ,¾ tr ooooooooo o o 4-> h «3 P> OXJ'^co^'T^trtr^'X) -h in

CrHcococococococococo O · rH

•r| ' i—li—IrHi—IrHrHi—IrHrH C -tä Itä dl rtJ > -rl 3 in -h tn X cococNcoiNaooor^-r·- tn :tö

CDdl-P

M <;^OOrHOrHOOrHrH rH 3

M νΟ^Ο^Ο^ΟΙΟΙΟ'ΛΙΟ'Λ rH O ,C

H O «3 11)

C

O C cc X O) :id 0 -H +j X XS M C M >i

, „ . 3 -rl :(Ö -H :nj rH

- - - rH O !<0 <T3 IITJ rH

·.· 3 -rigtrtrtrtrtrtrtrtrtr digd) (0 tn C ·Η 4-* : : : En d X c X -n n! s tl) tn tn -- - « rH Ό 0) K)

·* -H X X

H

. ‘ ‘. C :<0 C -H -H

0) M -H X

+J :itJ C O X

C «O -H -H

...: -ιΗΕ-σσοοοοσοοοσ ·η ae n) :rC 3rHrHfNlMrHrHrH(NrH +JrH^! : ; : -h λ: h-> <h W 3 QJ -rl (0

rH -P G TO

tn -rl

m :nJ C

eeseeeBE u ^ a

QtCUCuCU&iXCUCU C <D 0> ΟιΟ,αοιΟιααΡι tu d * * 3

”‘; <U (0 O

O O rH rH £ Ή II

* * - rH rH rH r*H σ σ 00 00 “rl +0 -p : :<d tn c

•rl *rl *r| *H «rl -rl -rl -r| *H rH Q) O

WEH«

0) r-iMXXXMMXM

H-> Odddddddd tn Μ<υ<υ<υα>α><ι><ι>α> h HJggggseee

• - * *3 C *rH *rH *»H -rH -rH -rH -rH -rH

Λ Oininintntnininin 5h «wwwwwwwm 28 81 71 3 G ~ 0) j HCGOOir-ior^i-ioor-ro * :rd G -h »h oooi-icni-iooo 2 a > ^ ^ v * * 3 :G tn i—i'—to»—(i—ti—ti—t »—t i—i

:G G tn +J

G U G * H :G G Γ1 X Λί tn

COi-ΙΛίΕθΟ 00 m 00 CN 00 [— O' VO

tL) (1) (0 U * » » » » » » » ·* s^cnctj cn (N cm cn m cn <n cn cn C^OrHLnr'·—tvorroro •HXJt^OLnOOtTiVOLDLDCN G |—t »»»»»»»»»

CX— CNCOCNCNCNCNCNCNCN

G

i-t CN^CNmcOCNCNrHO

,GCT>»»»»»»'»»

—tl—tl—tl—tr—ti—li—trHi—I

tn

S^^rCNOCNLD^i-irOOO

4Ja» — »»» — »» —

•H-HCNCNCNCNCNCNCNCNi—I

£1,·—-nnnnronrorom

G

O

»G

3 gCNCNi-trOCOCNCNCNi-l > (¾ o co oo oo oo oo »oooooo H 00

O

ΛΪ G

X H) G G tn 1—t Ή >i

G :G :G

to a tn ooo^rov^cNotNtn .'E-t :G -H » » ^ ai) H O O |H O iH ι-t O |H i-l gcjcipr-r-r-r-t— r-t—r-r-· -HO'-' X G tn -h <U to

G

CU

G

:rd,£jO0CNi—ICNtNOOi—to t-tiHtNronronnconn :G O — CN (N (N CN CN CN CN CN CN

G -H

•H G

X CX

eno cninminm^r^m^r

OJiHCno o o o o o o o o GJ I—t I—I i—I I—I i—I I—I I-I I—t I—I

O O rH i-t

f—i ι-t g ιΗ Ηβ σι crigoo to E

eexEcxeexgcx >ι ή -h ex *h ex ‘H ex ή ex ή ex *h ex *h ex *h ex rH i-i^cx,* ,* ex ,* ΛΐεχΛί ex ^

φΉΛί χ O X x O X x O X X CD

4-) o am a cn am a cn am a cn am a cn a a o o o o o a) tu a> •H-aeeeeeeee

tn G Ή ·Η -H -H ·Η -H Ή -H

:G o tn tn tn tn tn tn tn tn

««MWWWWCflWW

29 8 1 7 1 3

iH^lTirOiHCM^tHOO

3C ja co ud <n m r- mo oo σ> o -PO) f—i oo oo co oo oo oo 00 00 (Ti O ω <0 :<ö

•H (0 > M

> x: in mu H -H to :<U tr oo σ> «H cTi o <Ti o o ih <h ^ Ei n n o- ro -r m ·*τ ««r τ 3 e •P 0)

•H +j C

—- o ifl Ό ^ o m «r r- m x> (N .h γη •ö -h rd > P <#> * - ·· *· - - - *· -

o > Xl W MO — O rH CO O rH t-H CO CO

M p -h ro :<o m in in m m m in m m ti < h u e

(O

•ro

C

O

-P

H >(NinCOO-9TO^HrHr-IOO

w Cocor-i-H^nivor-oo O (di -h λ; p-i-i — m m m m m in m in m 3 C Λί (0

Ή 0) -rl H

3 mom <0 Xftl

Eh >i <0

Γ -ro - +J

H (d CtN

>ι (Λ -H E co m r~ co in rj* <o r- oo i; O ft ϋ o co co co co co co co co

C

(0 > (0 oinrHioinoorHin<Ti >-ι^σισ>οοσ\σ\οοοοοοΓ~ C-HOOOOOOOOrH 10 Ui X 3 >i 3 ro in

rH x CO^iHT^CNiHlNO

>ι Ό E

Ui Öi o CM (N IN (N IN <N (N CM CM

O O H H

Ή HgrH H £ (Ti (Ti £ 00 OOP

EftEQjgouga - >1 ·Η ·Η ft ·Η Οι ·Η 4 ·Η Οι ·Η Ο) ·Η β( Η ο, Η α Ί! 'Ί ^ 04 X Cu X X CU X ϋο, ϋ (1) Η X χ ο χ χ ο χ χ ο χ X Ο

- : +* OJ-tinptCMj-impcMMmMCMMinpcM

-Ρ Ρ 0) Ο) φ φ <D m m <D

M) ci ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η •Ό o ui ui ui ui ui ui ui m ««WWWWWMMftj 30 81 71 3

Muitakin tutkimuksia on suoritettu /d-fenetanoli-amiinien anabolisen vaikutuksen osoittamiseksi sialla. Määritettiin yhdisteiden vaikutus viimeisteltyihin kuo-hittuihin urossikoihin pidättyneen typen määrään. Typen 5 pidättyminen vastaa syödyn typen ja erittyneen typen vä listä erotusta. Typen pidättymisen lisääntymisen tiedetään olevan yhteydessä lisääntyneeseen anaboliseen aktiivisuuteen, joka johtaa ruhon parempaan lihaksisuuteen ja vähärasvaisuuteen.

10 Tyypillisessä tutkimuksessa kuohituille urossioil- le, joiden paino oli noin 78 kg (172 naulaa), annettiin suun kautta erilaisin annoksin l-(4-hydroksifenyyli)-2-^l-metyyli-3-(4-hydroksifenyyli)propyyliamino^etanoli-hydrokloridia (yhdiste A). Kaikki eläimet saivat vettä ja 15 vakiomäärän normaalia sian rehuannosta. Tämän tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa V, ja ne osoittavat, että kaikki fi-fenetanoliamiinikäsittelyt paransivat typen pidättymistä kontrolleihin verrattuna.

Taulukko V

20 Typen pidättyminen Käsittely Eläimiä käsit- Pidättynyt typpi telyä kohden (g/päivä)_

Kontrolli 6 21,0

Yhdiste A (5,5 g/1000 kg) 3 23,6 25 Yhdiste A (li g/1000 kg) 3 23,9

Yhdiste A (22 g/1000 kg) 3 25,0

Kuten edellä on huomautettu, tämän keksinnön menetelmää voidaan soveltaa käytännössä käyttämällä yksityisiä ^-fenetanoliamiinien isomeerejä tai isomeerien ja 30 diastereomeerien seoksia. Eräässä tutkimuksessa erilais ten diastereomeeriseosten vaikutuksen määrittämiseksi painon lisääntymiseen ja rehun hyväksikäyttötehoon kuohittuja urossikoja, joiden alkupaino oli noin 80 kg (177 naulaa), syötettiin normaalilla sian ruokavaliolla, jossa oli lisäksi 35 0-fenetanoliamiinia 22 g/1000 kg rehua. Kukin käsittely toistettiin kahdellatoista yksilöllisesti syötetyllä / ··..>

II

3i 81713 eläimellä. Tulokset on esitetty taulukossa VI ja osoittavat, että kasvun tehostumista tapahtui molemmilla /^-fenetanoliamiini-käsittelyillä muutoksen syödyn rehun osalta ollessa hyvin vähäistä.

Taulukko VI

Keski- Keski määräinen määräinen päivittäi- päivittäi- Käsittely nen rehu- nen painon- määrä lisäys __kg (Ib) kg (Ib)

Kontrolli 2,7 (5,89 0,72 (1,58) 1-(4-hydroksifenyyli)-2-^1-me-tyyli-3-(4-hydroksifenyyli)pro- pyyliamino^-etanoli-hydrokloridi 2,7 (5,94) 0,10 (2,15)

57.5 % RR,SS

42.5 % RS,SR

1-(4-hydroksifenyyli)-2-^1-me- 2,7 (5,86) 0,88 (1,95)

tyyli-3-(4-hydroksifenyyli)pro-pyyliamino^etanoli-hydrokloridi 47 % RR,SS 53 % RS,SR

Taulukon VI arvot osoittavat, että menetelmää rehun hyväksikäyttötehon parantamiseksi ja kasvun edistämiseksi voidaan soveltaa käytännössä käyttämällä mitä tahansa haluttua ft -fenetanoliamiinin optisten isomeerien seosta.

Tässä selostettujen ft -fenetanoliamiinien tehokkuus on osoitettu myös siipikarjan osalta. Tyypillisessä tutkimuksessa broilereille, jotka olivat 21 päivän ikäisiä, annettiin suun kautta /5-fenetanoliamiinia normaalin päivittäisen rehuannoksensa yhteydessä. Kaikki eläimet saivat seuraavaa broileri-viimeistelyannosta: 32 81 71 3

Aineosat paino-% kg/907 kg lb/shtn

Jauhettu keltainen maissi 66,40 602,4 (1328,00)

Eläin-kasvisrasva 1,53 13,9 (30,60)

Maissilima-jauho (60 %) 4,00 36,3 (80,00) 5 Soijapapujauho (48 %) 19,19 174,1 (383,80)

Kalajauho-menhaden 2,50 22,7 (50,00)

Dikalsiumfosfaatti 1,01 15,5 (34,20)

Feather-jauho-hydr. 2,50 22,7 (50,00)

Jauhettu kalkkikivi 0,83 7,5 (16,60) 10 Suola 0,30 2,7 (6,00)

Vitamiini-esiseos'*' 0,50 4,5 (10,00) o

Hivenmineraali-esiseos 0,10 0,9 (2,00)

Metioniini-hydr., anal. 0,15 1,4 (3,00)

Lysiini-HCl 0,29 2,6 (5,80) 15 100,00 907 kg (2000,00 ^ shtn)

Vitamiini-esiseoksessa on 3000 IU:ta vitamiinia A, 900 ICU:ta vitamiinia , 40 mg vitamiinia E, 0,7 mg vitamiinia K, 1000 mg koliinia, 70 mg nikotiinihappoa, 4 mg pantoteenihappoa, 4 mg ribo- 20 flaviinia, 100 mikrogrammaa vitamiinia B^' 100 mikrogrammaa biotiinia ja 125 mg etoksikiinia täytellisen rehun kiloa kohden.

2

Hivenmineraali-esiseoksessa on 75 mg mangaania, 50 mg sinkkiä, 25 mg rautaa ja 1 mg jodia täydel-25 lisen rehun kiloa kohden.

Koe-eläimet saivat edellä mainitun annoksen kanssa vaihtelevin annoksin 1-(4-hydroksifenyyli)-2-^1-metyyli-3-(4-hydroksifenyyli)propyyliamino/etanoli-hydrokloridia (yhdiste A). Kukin käsittely toistettiin kuusitoista ker-30 taa, ja koe päätettiin eläinten saavutettua 56 päivän iän.

Analysoitiin eläinten painon lisääntyminen ja rehun hyväksikäyttöteho. Tämän kokeen tulokset broilerien osalta on esitetty taulukossa VII keskimääräisenä painon lisääntymisenä ja keskimääräisen rehun ja painonlisäyksen 35 suhteena.

33 81713 ί r θ' ώ Ο O' tn c _ *- - - r· ^ y & r—i i—i r-\ Vp

i I

tn f

II

•H ’p Λ (N CO N H

aW Π O' O' H (N

n n (N n n

Ui p _£ N N (N (N 1Ί 5 a o H Ä M 0) > 4->

dP

O (0 ij X > -rj Ό 1Λ (N P1 ^ ΙΟ Ui E - - - - p -p > p o t·" σ> m m •H -P =ä ti r-4

s 2 -SS

«e > .H m

Eh en C S

(0 Q A

x 5 _. fp jS A« qj E n in en o o> M s oo i-ι tn vo ω lJ 41 in te tn o rH 01 I-I p—I I—I I—I I—t •H l

:·.·. O

M

® O'

. 1 M

-i 8 §

So rH (N n1 oo

S H r-H CM CO

O' «e >1 -H I< < <

- - - r—I »H

: : o) <H φ o) o) φ

4-> O 4-» -P 4-> -P

4-i s tn tn en en .". *P -P ·Η ·Η ·Η ·Η tn e Ό T3 T3 Ό :<o o Λ x: x: x: X tf >4 >4 >4 >4 34 81713 Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että tässä selostetut ^-fenetanoliamiinit tehoavat edistäen siipikarjan kasvua ja parantavat rehun hyväksikäyttötehoa.

Keksinnön mukaisesti käytettävät yhdisteet ovat osoit-5 tautuneet tehokkaiksi myös märehti jöille. 48 ristisiitos-oinas- karitsaa käytettiin kokeessa, joka oli suunniteltu osoittamaan yhdisteen A (1-(4-hydroksifenyyli)-2-^"L-metyyli-3-(4-hydroksifenyyli)propyyliamino/etanoli-hydrokloridin) vaikutuksia vaihtelevin annoksin. Kuuttatoista eläintä 10 pidettiin kontrolleina, kuudentoista saadessa 40 ppm yh distettä A, ja toisten kuudentoista saadessa 80 ppm yhdistettä A. Kaikki eläimet saivat normaalin päivittäisen rehuannoksen ja vettä vapaasti. Keskimääräinen päivittäinen painonlisäys ja keskimääräinen päivittäinen rehun 15 kulutus 28 päivän kuluttua on esitetty alla taulukossa VIII. Arvot osoittavat, että tässä määritelty ^ -fen-etanoliamiini tehoaa edistäen märehtijöiden kasvua ja parantaen rehun hyväksikäyttötehoa.

20 Taulukko VIII

Karitsoja kasvattava tehokkuus

Käsittely Annos ADG ADF F/G

_ ppm_kg (Ib) kg (Ib)_ 25 Kontrolli 0 0,19 (0,414) 1,7 (3,68) 8,89

Yhdiste A 40 0,19 (0,418) 1,6 (3,61) 8,64

Yhdiste A 80 0,21 (0,472) 1,6 (3,57) 7,56

II

Claims

35 81 71 3

1. J 5 edellyttäen, että R on vety ainoastaan kun R on SC>2CH3; tai nitro; tai sen happoadditiosuolaa, sopivan kantajan yhteydessä.

1. Menetelmä kotieläimen kasvun edistämiseksi, rehun hyväksikäyttötehon parantamiseksi tai lihan rasvapi- 5 toisuuden pienentämiseksi, tunnettu siitä, että eläimelle annetaan yhdistettä, jolla on kaava I ri4^_CHCH2NT4CH2CH2^_#R5 1 R jossa:

15 R1 on vety, hydroksi tai metoksi; 2 R on vety tai fluori; R^ on vety tai C,-C~-alkyyli; 4 1 1 R on metyyli; R^ on vety, fluori, nitro, hydroksi tai SO..CH.,; 1 ^ ^ 5 20 edellyttäen että R on vety ainoastaan kun R on nitro tai SC^CH^; tai sen happoadditiosuolaa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan I mukaista 1 2 yhdistettä, jossa R on hydroksi ja R on vety.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan I mukais- ... 5 ta yhdistettä, jossa R on nitro, hydroksi tai vety.

4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä,tunnettu siitä, että käytetään kaavan I mu- 30 kaista yhdistettä, jossa ja/tai ovat para-substi-tuentteja.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 1-(4-hydroksife- : nyyli)-2-/T-metyyli-3-(4-hydroksifenyyli) propyyliaminä7- 35 etanolia tai sen hydrokloridia. 36 81 713

6. Eläinrehun esiseos käytettäväksi kotieläimen kasvun edistämiseksi, rehun hyväksikäyttöasteen parantamiseksi ja lihan rasvapitoisuuden pienentämiseksi, tunnettu siitä, että se sisältää /i-fenetanoliamiinia, jolla on kaava I /=V?H R3 AV // CHCH~NHC-CH-CH~—A \ I r4 L2 10 jossa: R^" on vety, hydroksi tai metoksi; 2 R on vety tai fluori; 3 R on vety tai C,-C9-alkyyli; 4. z 15 R on metyyli; 5 R on vety, fluori, nitro, hydroksi tai SO«CH^;

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen eläinrehun esiseos, tunnettu siitä, että se sisältää kaavan 1 2 I mukaista yhdistettä, jossa R on hydroksi ja R on vety.

8. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen eläinre- 25 hun esiseos, tunnettu siitä, että se sisältää kaa- 5 van I mukaista yhdistettä, jossa R on nitro, hydroksi tai vety.

9. Patenttivaatimuksen 6, 7 tai 8 mukainen eläinrehun esiseos, tunnettu siitä, että se sisältää kaa- 30 van I mukaista yhdistettä, jossa R1 ja/tai R5 ovat para-substituentteja.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen eläinrehun esiseos, tunnettu siitä, että se sisältää 1—(4— hydroksifenyyli)-2-£l-metyyli-3-(4-hydroksifenyyli)pro- 35 pyyliamino/etanolia tai sen hydrokloridia. 37 81 71 3