DE1543918A1

DE1543918A1 - 1-[m-Hydroxyphenyl]-2-[1-methyl-3-phenylpropyl-(1)-amino]-aethanol-(1) und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE1543918A1
Application number: DE19661543918
Authority: DE
Inventors: Lorenz Dr Dietrich; Boltze Dipl-Chem Dr Karl-Heinz
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1966-01-28
Filing date: 1966-01-28
Publication date: 1970-01-08
Also published as: GB1142575A; ES336093A1; BE693120A; DK113502B; FR6255M; NL6701248A

Description

Köln, den 5. August 1969 Schl/st.-

Firma Troponwerke Dinklage & Co., KoIn-Mülheim, Berliner Straße 22o-232

l-/"m-Hydroxyphenyl7-2~/I-methyl-3-phenylpropyl-(l)-amino7-äthanol-(l) und Verfahren zu dessen Herstellung

Die Erfindung betrifft l-/m-Hydroxyphenyl7-2-^I-methyl-;5-phenylpropyl-(l)-aminö/-äthanol-(l) und ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Es ist bekannt, daß eine Anzahl von Verbindungen, die zusammenfassend mit der allgemeinen Formel I

CH - CH - NH - A

t I

OH R

umschrieben werden können, in welcher R für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und A für einen beliebigen niederen Alkylenrest steht, therapeutisch wertvolle Eigen- schäften aufweisen. So werden zum Beispiel im DBP 89Λ.396 eine Reihe von Verbindungen der Formel I beschrieben, in der R für Wasserstoff, A für eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht. Die Hydroxylgruppe am Phenylring haftet in den Beispielen stets in p-Stellung.

Im DBP 9I0.057 werden Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben, in denen A die gleiche Bedeutung wie oben angeführt hat, R für eine Methylgruppe steht und die Hydroxyl-

909882/1728
Neue Unterüoen (Art 711 Ab.. 2 Nr. 1 s«tz 3 des ftdwune*··. * 4.

8AD

- 2 gruppe In m-Stellung am Phenylring haftet.

Schließlich wird im DBP 036.939 als- weitere v/irksame Verbindung 1-/p-Hydroxyphenyl7-2-/I-methyl-3-phenylpropylamino7-propanol-(l) (im weiteren Verlauf als II bezeichnet) genannt. Alle vorgenannten Verbindungen weisen einen mehr oder weniger ausgeprägten gefäßerweiternden Effekt und eine aktive Durchblutungssteigerung der Peripherie auf, ohne daß die Herzfrequenz wesentlich ansteigt.

Im Gegensatz dazu wurde nunmehr gefunden, daß l-/m-Hydroxy-,I₀ phenyl7-2-₁/I-methyl-5-phenylpropylamino/-äthanol-(1) (im v/eiteren Verlauf als III bezeichnet) bei nur geringer Erhöhung der Durchströmungsgeschwindigkeit im peripheren Gefäßbereich zu einer aktiven Durchflußsteigerung im Coronarsinus führt. Während bei II im Dosenbereich von 5mg/kg i.v. keine Durchflußerhöhung im Coronarsinus festzustellen ist und es im höheren Bereich eher zu einer Verminderung der Durchblutung kommt, bewirken bei III p,l bis 1 mg/kg I.v. an narkotisierten Hunden eine Durchflußsteigerung im Coronarsinus um loo bis'2oo^, wobei außer einer starken Verbreiterung der Blutdruckamplitude keine Beeinflußung des mittleren Blutdrucks erfolgt.

Die in der Vena femoralis gemessene Durchblutungssteigerung ist in dem Dosenbereich wesentlich geringer und beträgt nur Io bis 4o$. Im Gegensatz zu den meisten bekannten und therapeutisch verwendeten Coronardilatatoren ist III im Tierversuch auch bei enteraler Gabe außerordentlich wirksam. Bereits Dosen von o,l bis 0,5 mg/kg,/Sas Duodenun appliziert, führen zu einer 1 bis 2 Stunden anhaltenden Steigerung des Coronardurchflusses. Die Toxizität von III ist gering: Die · o beträgt i.v. bei der Maus 4o mg/kg, oral 4oo mg/kg.

909 88 2/17 28 ^{BAD 0RlG}'^NAL

■ ■■■'" ·) ~

Gegenstand der Erfindung ist dabei l-/iB-Hydroxyphenyl7--2-/I -methyl - 5-phenyIpropylamincy - äthanol- (1) und de s s en physi ologisch verträgliche Salze, insbesondere das p-Aininobenzoat.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 1-/5-Iftrdroxyphenyl7-2-^l-methyl~5-phenylpropylamino7-äthanol und dessen physiologisch verträglichen Salzen, insbesondere des p~Aminobenzoats, ist dadurch gekennzeichnet, daß nach an sich bekannter Methodik Verbindungen der allgemeinen Formel R₁-CH(OH)-CH₂-NHp'' in' welcher R, einen Phenylring bedeutet, der in meta-Stellung entweder eine Hydroxylgruppe oder eine in eine Hydroxylgruppe verwandelbare Gruppe, vzie zum Beispiel Alkoxjr-,. Aralkoxy-, Acylo^- oder auch Nitrogruppe, besitzt, mit l-Phenylbutano}i-(3) bzw. -butenon-O) oder mit l-Pheiiyl-2-halogenbutan kondensiert, anschließend hydriei't und gegebenenfalls die freie phenolische Hydroxylgruppe nach bekannten Methoden regeneriert] oder aber l-Phenylbutylamin-(p) oder dessen Il-Bensjrid.erivat mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁-CH(OH)-CH₀-HaI, R₁-C-CH₀-HaI oder R₁-CH- CH₀, "

in der R., die obeiiangefülirte Bedeutung hat, koadehsiert und gegebenenfalls anschließend^ hydriert und die freie pheriolische Hyöroxylgruppe regeneriert;
„oder aber eine Verbindung

,0

R₁-C-C

Ή.

R₁ die obenaix;:efUhrte Bedeutuiig hat, mit 1-Phenyl-. ■ Imtylamin-(5) konäen^iqrt, anschließend hydriert\unä gegebenenfalls die freie phenolische Hydroxylgruppe regene- ■ riert;
oderaber Nitrobenzol mit Verbindungen der allgemeinenFormel

909882/17 28 _bad

R₂-CH₂-NH-CH-CH₂-CH₂-

in der PU eine Cyan-, Aldehyde»-, Carboxy-, Imidchlorido-(-C(Cl)=NH), oder Iminoäther-Gruppe .(-C(OCH-J=NH) bedeutet, in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder einem ähnlich wirkenden Kondensationsmittel kondensiert und anschließend nach üblichen Verfahren die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese diazotiert und verkocht wird.

Die erfindungsgemäße Verbindung, l-/m-Hydroxyphenyl7-2-^I-raethyl-3-phenylpropylamino7-äthanol, ist unter Norrnalbedingungen eine hochviskose Substanz, welche wenig Neigung zum Kristallisieren zeigt, nicht destillierbar ist und sich beim Stehen an der Luft langsam verfärbt. Mit den üblich verwendeten Säuren bildet sie hygroskopische Salze, die schlecht zu handhaben sind. Ihre Reinigung erfolgt.über das kristalline und nichthygroskopise.he Salz mit p-Aminobenzoesäure, welches durch fraktionierte Kristallisation in eine höherund eine niedriger-schmelzende Form aufgetrennt -werden'kann. Beide Formen zeigen etwa die gleichen pharmakologische Wirkung und geben bei der Regenerierung.die gleiche Basenform.

. . ... Beispiel 1

J)O g l-/m-Hydroxyphenyl7-2-arninoäthanol-(l) und 26 g 1-Phenylbutanon-(3) werden in 5oo ml Methanol gelösi/ünd an 1 g Platindioxid bei 2o°G bis zur Aufnahme der theoretischen Kengen Wasserstoff hydriert. Anschließend wird das Platindioxid abfiltriert, der Filterinhalt 3mal mit Io ml Methanol ausgewaschen und die vereinigten Lösungen mit- einer methanolischen Lösung überschüssiger p-Aminobenzoesäure versetzt. Das ausgefallene p-Aminobenzoa_t von l-/rä-Hydroxyphenyl7-2- ^I-methyl-3-phenylpropylamino7-äthanol wird abgetrennt und ·

^o fraktioniert aus Isopropanol und Isopropylather rekristallisiert.

909 88Z-/17 ZB; ■_.-.,.

BAD ORIGINAL

Höhersohmelzendes p-Aminobenzoat
P 155 bis 156⁰C

Für ^3H₂₅NO₂ . C₇H₇NO₂; berechnet: G 71,00 H 7,16 N 6,64 ■ gefunden: 71*36 7*23 6,6M- \

Niedrigerschmelzendes p-Aminobenzoat F 152 bis 154°C; gefunden: C 71*l4 H 7,46 N 6,68

Die hieraus durch Chromatographie an Kieselgel oder in wässriger Lösung durch Versetzung mit äquivalenter Menge Alkali regenerierte freie Base zeigt

1. Ultraviolettspektrum: in methanoliseher Lösung der Konzentration 19*45 Y/ml bei einer Schichtdicke von 1 cm ein Minimum bei 24o mu (Extinktion = o,ol5) und ein Maximum bei 275 mu (Extinktion = 0,130).

2. Dünnschichtchromatographie: Nach der KeilStreifentechnik von Stahl (Dünnschichtohromatogaphie, 1962, Seite 38) bei einer Streifenbreite von 4o mm, Laufzonenbreite am Start von 5 mm und Höhe des Kegelstumpfes von 65 mm betragt das Verhältnis von Laufstrecke der erfindungsgemäßen Verbindung zur Laufstrecke eines Standardfarbstoffes (Nr. 26 Ciba Oracetrot), für das der Ausdruck R₃^

eingeführt wurde, o,ö65 (gemittelt aus Io Messungen), •wenn als Sorptionsschicht Eastman Chromagram Sheet Type K 30I R, Kieselgel, und als Fließmittel Chloroform/ Methanol/25#ig wässrige Ammoniaklösung im Verhältnis 18 ml/2 ml/o,2 ml verwendet xiird.

3. Analysenwerte der freien Base:

; berechnet: C 75*öo H 0,12 N 4,9 gefunden: ,76,31 8,14 4,86.

909 88 2/1728 _bad

Beispiel 2 .

5o g l-(ra^Eydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-(l) und 47,55 g .l-Phenylbutanon-(j3) werden-In 7oo ml Methanol gelöst und mit 1,2 g Platindioxid bei Raumtemperatur hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff v/ird vorn Platindioxid abfiltriert, der Pilterinhalt mehrmals mit Methanol ausgewaschen und die vereinigten Lösungen im Vakuum bei niederer Temperatur abgedampft. Der zurückbleibende, sirupöse Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Wasser ausgewaschen und danniiber Natriumsulfat getrocknet. Anschließend' wird die Lösung mit einer ätherischen Lösung von überschüssiger p-Aminobenzoesäure versetzt, der ausfallende Niederschlag abfiltlert, mit Äther ausgewaschen und getrocknet, Das p-Aminobenzoat schmilzt bei l6o - l6l°C. Der Schmelzpunkt ist identisch mit demjenigen, der bei einem Gemisch von je 1 Teil des vorstehend beschriebenen niedriger- und höherschmelzenden p-Aminobenzoats erhalten wird.

Beispiel 3

Eine Lösung von 1,5 S (- ο,οΐο Mol) l-Phenylbutylamin-(3) in lo ml absolutem Alkohol wird mit einer Lösung von 1,5 S (= o,olo Mol) l-(m-Hydroxyphenyl)-glyoxal in 12 ml absolutem Alkohol bei Raumtemperatur an einem Platinkatalysator bis zur Beendigung der Wasserstoffauf nähme hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Aikohols wird gemäß Beispiel 1 der gebildete l-/m-Hydroxyphenyl7-2-/I-methyl-J5-phenylpropylamino7-äthanol gereinigt.

Beispiel 4

17,1 g l-£m-Hydroxyphenyl7-2-araihoäthanol-(l) und 16 g 1-Phenylbuten-(l)-on-(3), in 175 ml Methanol gelöst, werden an Platindioxid bis zur Beendigung der Wasserstoff auf nähme hydriert und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.

909882/1728

BAD ORIGINAL

Beispiel 5 ■

3j2 g m-Benzoyloxy-iAZ-bromacetophenon werden in Io bis 15 ml Benzol suspendiert und mit 5,2 g Benzyl-/3-phenylbutyl- (2)7-ainin versetzt und das Gemisch 1/2 Sfcmide lang auf ca. 7o°C

- 5- erwärmt. Das auskristallisierende Benzyl-/3-phenylbutyl-(2)7" aniinohydrobromid wird abgesaugt und die benzolische Lösung mit V/asser nachgewaschen. Anschließend wird niit ca. ρ η Salzsäure geschüttelt, die entstehenden zwei Phasen werden ge-' trennt "und die wässrige Schicht rait tiberschüssigem Ammoniak allcalisiert. Das nach kurzer Zeit alisfallende si-Benzoyl- W-/ß-henzjl-N-(1-raethyl-J-phenylpropyl)-araino7-acetophenon wird nach Zugabe von 2o ml Alkohol mit überschüssiger alkoholischer KOH 12 Stunden bei Raumtemperatur belassen, hieraus durch Einleiten von HCl-Gas das ölige Hydrochlorld des m-E^droxy- W-/ii-benzyl -N- (1 -nie thyl-5-pheiiylpropyl) -amino7-

■ ■ ~ - ab - ~

acetophenons gefällt und vom Alkohol/dekantiert. Nach mehrfachem Auswaschen des öligen Produktes mit absolutem Alkohol wird soviel So^iger wässriger Alkohol zugefügt, wie zur Lösung des 'HydroChlorids erforderlich ist und mit 1 g 2£oigem Palladium-Kohle-Katalysator bei normaler. Temperatur und Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lößung dann alkalisiert und das Gemisch mehrfach in Gegenwart von Benzol' im'Vakuum eingedampfte Der Rückstand wird mit absoloi^fceia Isöpropanol ausgezogen und die so erhaltene Lösung von ■ l^S-Hydrox:yphenyl7-2-^I-methyl-5-phenylpropylamino7-äthanol analog ^;dem" Beispiel .1 gereinigt;'

9098^82/17

Claims

Patentansprüche

1. l-^m-Hydroxyphenyl/^-^I-methyl-J-phenylpropyl-(1)-amino/-äthanol-(l) und dessen physiologisch verträgliche Salze.

2. !-/m-Hydroxypheny^-S-^I-methyl-^-phenylpropyl-(1)-amino7-äthanol-(l)-p-aminobenzoat.

j5. Verfahren zur Herstellung von l-/m-Hydroxyphenyl7-2-/I-methyl-5-phenylpropyl-(l)-amino7-äthanol-(l) und dessen physiologisch verträglichen Salzen, insbesondere des p-Aminobenzoats, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel R₁-CH(OH)-CH₂-NHp, worin R, einen Phenylrest bedeutet, der in metaStellung entweder eine Hydroxylgruppe oder eine in eine Hydroxylgruppe umwandelbare Gruppe trägt, mit Phenylbutanon-(3) oder Phenylbutenon-(j5) oder mit 1-Phenyl-5-halogeributan kondensiert und anschließend hydriert . oder

b) l-Phenylbutylamin-(3) oder dessen N-Benzylderiyat mit ' Verbindungen der allgemeinen Formeln

₁-CH - CH₂,

R₁-CH(OH)-CH₂-HaI, R₁-C-CH₂-HaI oder R

worin R₁ die obenangeführte Bedeutung hat, kondensiert und,gegebenenfalls anschließend hydriert oder

c) l-Phenylbutylamin-(3) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

909882/1728 M*U8 Unterlagen (Art ι % χ At». 2 m i satz 3 desXndwunetg«·. v. 4.9. iseji

BAD ORIGINAL

worin R, die obengenannte Bedeutung hat, kondensiert, anschließend hydriert

und - sofern erforderlich - in den Reaktionsprodukten der Umsetzungen a) bis c) die freie phenolische Hydroxylgrup-.5 pe regeneriert oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel

R₀-CH₀-NH-CH-CH₀-GH₀-

₀-CH₀-NH-CH-CH₀-GH₀

worin R₀ eine Cyan-/ Aldehyd-, Carboxy-, Iraidchlorid- oder Iminoäther-Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Äluminiumchlorid, rait Nitrobenzol kondensiert, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese diazotiert und verkocht.

4. Verfahren nach Anspruch j?> dadurch- gekennzeichnet, daß man Verbindungen einsetzt, in denen der Phenylrest R« in meta-Stellung durch eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Acyloxy- . oder Nitrogruppe substituiert ist.

909882/17 28

AO

Leerseite