PL135800B1 - Method of obtaining a product of coupling a chain of castor oil with human antimelanotic antibody - Google Patents
Method of obtaining a product of coupling a chain of castor oil with human antimelanotic antibody Download PDFInfo
- Publication number
- PL135800B1 PL135800B1 PL1982235981A PL23598182A PL135800B1 PL 135800 B1 PL135800 B1 PL 135800B1 PL 1982235981 A PL1982235981 A PL 1982235981A PL 23598182 A PL23598182 A PL 23598182A PL 135800 B1 PL135800 B1 PL 135800B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- antibody
- group
- chain
- ricin
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/44—Antibodies bound to carriers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3053—Skin, nerves, brain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6817—Toxins
- A61K47/6819—Plant toxins
- A61K47/6825—Ribosomal inhibitory proteins, i.e. RIP-I or RIP-II, e.g. Pap, gelonin or dianthin
- A61K47/6827—Ricin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6865—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from skin, nerves or brain cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/828—Cancer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Botany (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania produktu sprzegania lancucha A ry¬ cyny z przeciwcialem przeciwczerniakowym ludzkim, stanowiacego lek do leczenia czernia¬ ków. Wytwarzany produkt nalezy do grupy immunotoksyn* Wiadomo, ze rycyna za posrednictwem lancucha A posiada dzialania bardzo wazne, ale nie selektywne, poniewaz lancuch B rycyny podatny jest na laczenie sie z pierwsza lepsza komórka* W opisach patentowych francuskich nr 2 437 213 i dodatkowym nr 2 466 252 opisano wytwarzanie produktów przeciwrakowych zwa¬ nych sprzezonymi, otrzymywanych przez sprzeganie, poprzez wiazanie kowalencyjne, lancucha A rycyny ze struktura proteinowa taka jak przeciwcialo, immunoglobulina lub fragment im - munoglobuliny zdolny do selektywnego rozpoznania danego antygenu na powierzchni komórek niosacych, do których ma dotrzec, takich jak komórki rakowe* Podstawowa wlasciwosc tych produktów sprzezonych polega na tym, ze sa one specyficznymi srodkami cytotoksyozoymi ko¬ mórek - celów. Uzycie przeciwcial skierowanych przeciwko genom zróznicowania komórek ra¬ kowych juz pozwolilo na otrzymanie produktów sprzezonych posiadajacych znaczna specyficz¬ nosc w stosunku do przedmiotowych komórek* Scharakteryzowanie antygenów przylaczonych do komórek rakowych i uzyskanie przeciwcial monoklonalnych skierowanych przeciwko tym anty¬ genom pozwolilo na wykrycie produktów sprezonych posiadajacych podwyzszona specyficznosc w stosunku do komórek niosacych antygeny* Wynalazek dotyczy innego przeciwciala* Wedlug wynalazku wytwarza sie, jako l^fci do leczenia czerniaków, produkty zwane sprzezonymi otrzymane z lancucha A rycyny i przeciw¬ ciala monoklonalnego przeciwczerniakowego ludzkiego* Przez produkty sprzezone rozumie sie sztuczne czasteozki mieszane, w których lancuch A rycyny jest przylaczony poprzez wiaza¬ nie kowalencyjne typu dwuslarozkowego do przeciwciala przeciwczerniakowego ludzkiego, zdolnego do selektywnego rozpoznania antygenu przylaczonego do komórek nowotworowych* Immunotokeyny otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zachowuja bardzo wysoka cytotoksycznosc,2 135 800 ale przez powiazanie lancucha A z przeciwcialem przeciwczerniakowym wykazuja silna specy¬ ficznosc w stosunku do komórek nowotworowych, które sa selektywnie niszczone przy zacho¬ waniu innych komórek* Wedlug wynalazku sposób otrzymania produktu sprzegania lancucha A rycyny z przeciwcialem przeciwczerniakowym ludzkim do leczenia czerniaków, polega na tym, ze reakcji sprzegania poddaje sie lancuch A rycyny zawierajacy wolna grupe tiolowa z prze¬ ciwcialem przeciwcserniakowym ludzkim podstawionym aktywnym atomem siarki.Przeciwcialo przeciwczerniakowe ludzkie podstawione aktywnym atomem siarki otrzymuje sie przez podstawienie przeciwciala reagentem o wzorze Y-R-S-S-X, w którym Y ozna¬ cza grupe funkcyjna pozwalajaca na polaczenie kowalencyjne reagenta z przeciwcialem, R oznacza ugrupowanie laczace grupe funkcyjna Y z grupa - S - S - Z, zas X oznacza rodnik aktywator zdolny do reagowania z wolnym rodnikiem tiolov.ym, taki jak ewentualnie podsta¬ wiona grupa pirydylov,a - 2 lub - 4, grupa fenylov,a lub grupa alkoksykarbonylowa. Otrzymy¬ wanie lancucha A czystej rycyny bylo opisane we wczesniejszych opisach patentowych. Wytwa¬ rzanie przeciwcial monoklonalnych skierowanych przeciwko czerniakom ludzkim bylo wzmianko¬ wane w literaturze naukowej /na przyklad w Proceedings of the ITational Academy of Sciences 77A, 218J-7, /1980/ /. Dla wytworzenia produktów sprzezonych konieczne jest, by kazda z protein zbierala prz;ynajmniej jeden atom siarki zdolny w sposób naturalny lub spowodowany sztucznie co wytworzenia poszukiwanego wiazania dwusiarczkowego. lancuch A rycyny posiada oczywiscie pojedynczy atom siarki pozv.alaja.cy na pozadane sprzezenie. Jest to atom z fun¬ kcji tiolowej reszty cysteiny wlaczonej do lancucha A, zapewniajacy przylaczenie tego lan¬ cucha ;. do lancucha B w pelnej toksynie. Przeciwcialo przeciwczerniakov,e nie zawiera ani wolnej funkcji tiolo-ej ani innych atomów siarki nadajacych sie do sprzegania. Nalezalo wiec wprowadzic sztucznie do czasteczki innunogiobuliny jeden lub kilka atomów siarki na¬ dajacych sie do pózniejszego wlaczenia do wiazania dwusiarczkowe^o tworzacego sie s jedna lub kilkoma czasteczkami lancucha A rycyny.Sposób wedlug wynalazku, pozwolil na wytwarzanie produktu sprzegania przez reakcje lancucha A rycyny zawierajacego wolna grupe SE z przeciwcialem, do którego atom 3 zostal sztucznie wprowadzony w -postaci aktywnej, zwlaszcza w .?ostaci dwusiarczku z odpowiednim rodnikiem organicznym. Wytwarzanie produktu sprzegania moze byc przedstawione schematem: RA-SE + X-S-S-R-AC * RA-S-3-R-AC + XSE, w którym RA oznacza lancuch A rycyny, AC oznacza przeciwcialo zas X oznacza rodnik aktywator. Przeciwcialo podstawione aktywnym atomem siarki otrzymuje sie z samego przeciwciala, przez podstawienie za pomoca reagenta niosacego aktywny atom siarki, wedlug schematu: AC + Y-R-S-S-X *• AC-R-S-S-X, w któ¬ rym AC oznacza przeciwcialo, Y oznacza grupe funkcyjna pozwalajaca na kowalencyjne pola¬ czenie tego reagenta z proteina, R oznacza grupe laczaca równoczesnie podstawnik Y z ugru¬ powaniem -S-S-X zas X oznacza rodnik aktywator. Grupa funkcyjna Y jest grupa zdolna do polaczenia sie w sposób kowalencyjny z dowolna z grup wystepujacych w lancuchach bocz - nych aminokwasów, wchodzacych w sklad podstawionej proteiny. Sposród nich, koncowe grupy aminowe rodników lizylowych zawarte w proteinie maja szczególne znaczenie. W tym przypad¬ ku, Y oznacza zwlaszcza: grupe karboksylowa,która bedzie mogla przylaczac sie do grup amino¬ wych proteiny w obecnosci srodka sprzegajacego takiego jak karbodwuimid a zwlaszcza po¬ chodne rozpuszczalne w wodzie jak l-etylo-5-/3-dwuetyloaminopropylo/-karbodwuimid; ugru¬ powanie chlorku kwasu karboksylowego zdolne do bezposredniej reakcji z grupami aminowymi acylujac je; ugrupowanie esterowe aktywne, takie jak grupa esterowa o- lub p-nitro- lub dwunitro-fenylowa lub tez grupa esterowa K-hydroksysukcynimidowaf która reaguje bezpo - srednio z grupami aminowymi acylujac je; ugrupowanie bezwodnika wewnetrznego kwasu dwu- karboksylowego takiego jak, na przyklad, bezwodnik bursztynowy, który reaguje spontanicz¬ nie z funkcjami aminowymi tworzac wiazania amidowe; grupa imidoestru -C/=IIE/ GR-*/ w któ¬ rym R^ oznacza grupe alkilowa reagujaca z grupami aminowymi proteiny wedlug reakcji: Prot-NH2 + R2-C/=NH/-/QR1/ * Pr ot-KH--C/=HH/-^R2 + RXCE.\ 1?5800 3 X oznacza grupe funkcyjna zdolna do reakcji z wolnym rodnikiem tiolowym, zwlaszcza grupe 2-pirydylowa lub 4-pirydylowa ewentualnie podstawiona rodnikiem lub rodnikami alki¬ lowymi, chlorowcowymi, karboksyIowymi, X moze takze oznaczac grupe fenylowa, korzystnie podstawiona grupe lub grupami nitrowymi lub karboksy1owymi, X moze jeszcze oznaczac gru¬ pe alkoksy karbony Iowa taka jak grupa metoksykarbonylov zdolny do polaczenia podstawników Y i S-S-X# Musi on byc tak dobrany, by nie zawieral grup mogacych miec wplyw na pózniejsze reakcje z uzytymi reagentami i z zsyntezolanymi produktami. Grupa R moze oznaczac zwlaszcza grupe o wzorze -/CHp/n w którym n jest rów¬ ne 1-10 lub tez grupa o wzorze -CH/Rg/-CE/R^/-fw którym R^ oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1-8 atomów wegla a R* oznacza podstawnik obojetny w stosunku do pózniej uzytych reagentów, taki jak grupa karbaminowa -HK-C/0/-OR,-, w której R,- oznacza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona zawierajaca 1-5 atomów wegla, a zwlaszcza grupe butyIowa, Reakcje zwiazku Y-R-S-S-X z immunoglobulina prov.adzi sie w jednorodnej fazie cie¬ klej, najczesciej w wodzie lub w roztworze buforowym. Jesli wymaga tego rozpuszczalnosc reagentów, mozliwe jest dodanie do srodowiska reakcji do 20 % objetosciowych rozpuszczal¬ nika organicznego mieszajacego sie z woda, takiego jak alkohol a zwlaszcza butanol trze¬ ciorzedowy. Reakcje prov;adzi sie w temperaturze pokojowej w czasie od kilku do 24 godzin, Nastepnie dializa pozwala na usuniecie produktów o niskim ciezarze czasteczkowym, a zwla¬ szcza nadmiaru reagentów. Sposób ten pozwala na wprowadzenie 1-5 podstawników na mol proteiny, jesli proteina jest immunoglobulina klasy G, oraz 1-15 jesli proteina jest iramunoglobulina klasy M, Przy stosowaniu takich zwiazków sprzeganie z lancuchem A rycyny prowadzi sie przez reakcje w roztworze wodnym dwóch protein w temperaturze nie przekracza¬ jacej 30°C w czasie od kilku godzin do jednej doby. Otrzymany roztwór Jest dializowany w ce¬ lu usuniecia produktów o niskim ciezarze czasteczkowym, po czym produkt sprzezony moze byc oczyszczony róznymi znanymi metodami.Produkt sprzezony otrzymany sposobem wedlug wynalazku zawiera srednio 1,4 lancucha rycyny na mol przeciwciala. Posiada ciezar czasteczkowy srednio 190,000, Poddany zostal nastepujacym badaniom wlasnosci biologicznych, zwlaszcza na dzialanie prseciwnowotworowe: 1/ - Inhibitowanie proteosyntezy, Podstav.ov.a wlasnosc biologiczna lancucha A rycy¬ ny polega na inhibitowaniu proteosyntezy komórkowej przez starzenie podjednostek rybo- somalnych 60 S, Zastosowano tu model komórkowy, \7 tescie tym mierzono wplyw badanych 14 substancji na wbudowanie C-leucyny do wyhodowanych komórek nowotworowych. Stosowane komórki naleza do szczepu komórkowego LI 1477 pochodzacego z czerniaka ludzkiego niosace¬ go antygen P 97, Komórki te, po trypsynacji, sa inkubowane wstLpnie przez co najmniej 24 godziny cla umozliwienia reeksprteeji antygenów powierzchniowych ewentualnie zestarzonyoh.Po dodaniu badanej substancji prowadzono ponowna inkubacje. Po zakonczeniu inkubacji przy- 14 stapiono do pomiaru stopnia wbudowania C-leucyny do tak potraktowanych komórek. Pomiar ten prowadzono technika przystosowana do sposobu opisanego w Journal of Biological Chemi- stry 1974, 249 /ll/f 3557-62, stosujac wskaznik do oznaczenia stopnia proteosyntezy C-leucyne, Oznaczenie wprowadzonej radioaktywnosci prowadzi sie tu na calych komórkach wyizolov,aaych przez filtracje.Na podstawie tych oznaczen mozna wykreslic krzywe efekty/dawki, posiadajace na osi odcietych stezenie badanych substancji a na osi rzednych wbudowanie C-leucyny wyrazone w % wbudowania komórek kontrolnych w nieobecnosci substancji badanej. Dla kazdej substan¬ cji mozna w ten sposób wyznaczyc stezenie, które inhibituje w 50 7< wbudowanie C-leucyny lub stezenie inhibitujaca 50 /CI 50/. Rezultaty otrzymane dla produktu sprzezonego z po¬ danego przykladu /ITRU/ przedstawiono na rysunku fig, 1. Na rysunku tym przedstawiono rów¬ niez krzywe otrzymane odpowiednio dla rycyny, lancucha A rycyny i produktu sprzezonego:4 135 800 lancuch A rycyny - przeciwcialo z rodnikiem dwunitrofenylowym /DNP/ /DS 10/, który to produkt nie wykazuje zadnego powinowactwa do badanych komórek.Na podstawie tego rysunku mozna stwierdzic, ze badany produkt sprzezony /TJSUM/ posia¬ da silne dzialanie cytotoksyczne /CI 50 = 5 x 10"° :.!/, okolo 400 razy silniejsze niz dzia¬ lanie lancucha A rycyny. Z drugiej strony, produkt sprzezony przeciw-DNP /DS10/ nie wyka¬ zuje dzialania na komórki M 1477 do najwyzszego badanego stezenia /10 IV • Przeciwnie, ten sam produkt sprzezony DS 10 okazuje sie cytotoksyczny z CI 50 okolo 10™° M gdy zetknie sie z tymi samymi komórkami M 1477 które uprzednio uczyniono sztucznie nosicielami rodni¬ ków DNP. Dwa ostatnie wnioski ukazuja specyficzny charakter aktywnosci cytotoksycznej pro¬ duktu sprzezonego IdKI;!. 2/ - Inhibitowanie tworzenia sie kolonii. Wyhodowane komórki czerniaka M 1477 oddzie¬ lono od nosnika za pomoca roztworu Versene'a /bufor P"5S za/.ierajacy kwas etylenodwuamino- czterooctowy/ lub przez trypsynizacje. Komórki te rozsiano w ilosci 2 x 10 komórek na szalce Petriego o srednicy 5 cm zawierajacej nastepujace srodowisko hodowlane, srodowisko SPMI 1640 /Merieux/ z dodatkiem 2 mm glutaminy, 2 g / kwasnego weglanu sodu, 15 % nieaktywne¬ go serum plodowego cielecia /Seromed/ i antybiotyków /penicylina, streptomycyna i amfotery- cyna B/. Po 24 godzinach komórki potraktowano róznymi stezeniami badanego produktu sprzezone¬ go. Dla porównania, taka sama serie doswiadczen przeprowadzono z rycyna, z jednej strony, z lancuchem A rycyny, z drugiej strony, i wreszcie z produktem sprzezonym niespecyficznym dla tego szczepu komórkowego /produkt sprzezony pomiedzy lancuchem A rycyny i przeciwcialem przeciw-DKP /DS 10^. Po dalszych 24 godzinach usunieto srodowisko hodowlane i zastapiono takim samym srodowiskiem swiezym, wolnym od jakiejkolwiek substancji cytotoksycznej. Po 10 - 15 dniach, liczbe kolonii, które sie rozwinely oznaczono po zabarwieniu roztworem fiole¬ tu krystalicznego za pomoca automatycznego licznika koloni /system Artek 880/.IJetoda ta pozwala na oznaczenie nawet tak malej ilosci jak 10 komórek zywych na szal¬ ke, tak, ze moglo to byc sprawdzone -przy uzyciu hodowli kontrolnych, ~ykasano, równiez, ze tworzenie sie kolonii jest scisle proporcjonalne do poczatkowego stezenia komórek, przynaj¬ mniej w granicy 10 - lO^1" komórek na ml. Otrzymane rezultaty przedstawiono na rysunku fig* 2, na którym naniesiono na osi rzednych i we wspólrzednych logarytmicznych liczbe kolonii na szalke a na osi odcietych stezenie produktu. Próby przeprowadzono z rycyna, lancuchem A rycyny i z produktem sprzezonym sposobem wedlug wynalazku /ITill.l/. Produkt sprzezony ITE.M wykazuje wysoka aktywnosc, gdyz ostatnia komórka czerniaka zostala zabita przy stezeniu produktu okolo 2 x 10"" m. Stezenie to jest w pelni porównywalne ze stezeniem rycyny /l x 10" ^ M/, podczas gdy dla lancucha A rycyny trzeba osiagnac 10 m aby uzyskac taki sam efekt. Mozna równiez odnotowac, ze produkt sprzezony DS 10 nie "ma zadnej aktywnosci do 2 x 10" m, najwyzszego stezenia jakie bylo badane.Wnioski z tego doswiadczenia potwierdzaja calkowicie wnioski z inhibitowania proto- osyntezy. Produkty sprzezone sporzadzone sposobem wedlug wynalazku posiadaja wiec wysoka specyficznosc dzialania w stosunku do szczepów komórkowych czerniaka ludzkiego. Moga wiec byc stosowane w terapeutyce ludzkiej do leczenia czerniaków i ewentualnie innych chorób, rakowych lub nie, które bylyby wrazliwe na uzyte przeciwcialo. Wymienione produkty sprze¬ zone kondycjonuje sie do stosowania droga wstrzykiwania. IJoga one byc uzyte badz same badz w polaczeniu z innym lekiem do leczenia omawianej choroby nowotworowej, a w szczegól¬ nosci w polaczeniu z innymi lekami immunodepresyjnymi, tak, aby opóznic i oslabic natural¬ na reakcje odpornosciowa pacjenta w stosunku do obcej proteiny w jego organizmie, jaka stanowi produkt sprzezony, w* celu usuniecia wszystkich komórek nowotwór owyeh leczenie win¬ no byc prowadzone z wystarczajaca dawka produktu sprzezonego, a czas leczenia winien byc wyznaczony dla kazdego przypadku w zaleznosci od stanu i natury schorzenia. Nastepujacy przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.135800 5 1 Pr zy k l( a d. Produkt sprzegania otrzymany z przeciwciala przeciwczerniakowego ludzkiego /przeciwcialo skierowane przeciwko antygenowi P 97/ podstawionego aktywna gru¬ pa dwusiarczkowal i lancuchem A rycyny. a/ Przeciwcialo przeciwczerniakowe ludzkie /anti P 97/• Przeciwcialo to otrzymano metoda opisana wfProceeding of National Acadeiny of Sciences 19cO, 77, /4/f 21g3-7. Pod¬ dano Je dalszemu oczyszczeniu przez dialize wobec buforu P3S /10 mm fosforanu, 140 mm chlorku sodu, pEh 7fV. b/ lancuch A rycyny. Lancuch A rycyny otrzymano i oczyszczono tak, jak podano we francuskich opisach patentowych nr 2 457 213 i dodatkowy nr 2 466 252. c/ Przeciwcialo przeciwczerniakov.e ludzkie aktywne. Do 0,5 ml roztworu o stezeniu 20 mg/ml kwasu 3-/pirycylo-2-cwusulfenylo/-propionov.'eo;c w t-butanolu dodano 0,2 ml roz¬ tworu o stezeniu 60 mg/l l-etylo-3-/3-dwumetyloaminopropylo/-karbodwuamidu i pozosta¬ wiono na 3 minuty w temperaturze pokojowej. 30 jil tak otrzymanego roztworu dodano do 1,66 ml roztworu przeciwciala przeciwczerniakowego o 3tezeniu 2,4 mg/l w buforze P3S i pozostawiono przez 2C godzin c0 inkubacji w temperaturze 30°C. ITastepnie dializowano roztwór w sposób ciagly przez 3 dni wobec 21 litrów buforu P3S w temperaturze 4°C.Otrzymano w ten sposób 4 mg aktywnego przeciwciala o stezeniu 2t3 mg/ml. Przez ozna¬ czenie spektrofotometryczne przy 343 mm pirydynotionu-2-uwolnionego przez wymiane ze zredukowanym glutationem stwierdzono, ze otrzymano przeciwcialo zawierajace 2,6 grup aktywatorów na mol przeciwciala. d/ Produkt sprzezony. Do 1,5 -^1 roztworu aktywnego przeciwciala w buforze ?23 /stezenie 2,3 mg/ml, czyli 3 mg aktywnego przeciwciala/ dodano 0,52 ml roztworu lan¬ cucha A rycyny w tym samym buforze /stezenie 5f8 mg/ml i prowadzono inkubacje w tempe¬ raturze 25°C przez 20 godzin. Mieszanine poreakcyjna chromatografowano na kolumnie z ze¬ lem Sepheces G 100. V. kazdej frakcji oznaczono stezenie przeciwciala metoda spektrofo- tometr^/czna przy 230mm i stezenie lancucha A przez jego w zdolnosc inhibitowar.ia proteo- syntezy mierzonej w ukladzie niekomórkowym. Jednakowe frakcje zawierajace produkt sprzc- gar.ia laczono i otrzymano w ten sposób okolo 1 mg produktu sprzezonego o stezeniu 0,2 mg/ml• Przeprowadzone oznaczenia analityczne pozwalaja wykazac, ze roztwór zawiera 5C /tg/ml lancucha A biologicznie czynnego, czyli okolo 1,4 mcla lancucha A rycyny na mol przeciwciala. Badanie przeprowadzone za pomoca cytofluorometrii pozwolilo ponadto wyka¬ zac, ze uzyte przeciwcialo przeciwczerniakowe, odpowiednie przeciwcialo aktywne i produkt sprzezony tego przeciwciala z lancuchem A rycyny posiadaly bardzo zblizone histogramy flu- orescencji, pozwalajace potwierdzic, ze przeciwcialo nie uleglo zadnemu istotnemu zesta¬ rzeniu w czasie reakcji aktywacji i sprzegania, którym bylo poddane, a zwlaszcza, ze po¬ zostalo ono zdolne, w samym produkcie sprzezonym, do rozpoznania antygenu P 97f przeciw¬ ko któremu jest ono skierowane.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania produktu sprzegania lancucha A rycyny z przeciwcialem przeciw- czerniakowym ludzkim, do leczenia czerniaków, znamienny tym, ze reakcji sprzegania poddaje sie lancuch A rycyny zawierajacy wolna grupe tiolowa z przeciwcialem przeciwczemiakowym ludzkim podstawionym aktywnym atomem siarki* 2. Sposób wedlug zastrz. 1, zna m i e n n y tym, ze jako przeciwcialo prze¬ ciwczerniakowe ludzkie podstawione aktywnym atomem siarki stosuje sie przeciwcialo pod - stawione reagentem o roztworze Y-R-S-S-X, w którym Y oznacza grupe funkcyjna pozwalajaca na polaczenie kowalencyjne reagenta z przeciwcialem, R oznacza ugrupowanie laczace grupe funkoyjna Y 8 grupa -S-S-X, zas X oznacza rodnik aktywator.6 135 800 3. Sposób wedlug zastrz. 2, z n a m i e n n y tym, ze stosuje sie reagent Y-R-S-S-a, w którym I iR niaja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe, zdolna do reago¬ wania z wolnym rodnikiem tiolowyn, taka jak ewentualnie podstawiona grupa pirydylov.a-2 lub -4, grupa feny Iowa lub grupa alkoksykarbonylov;a. 100A 50A BSIO1 t T \ f*q.l \AR X jjhM 10 -9 to -a R\\ITHM 10 -a 10 -7 \Q-6 10~5 flq.2 n \AR 7F7 10 10 -6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania produktu sprzegania lancucha A rycyny z przeciwcialem przeciw- czerniakowym ludzkim, do leczenia czerniaków, znamienny tym, ze reakcji sprzegania poddaje sie lancuch A rycyny zawierajacy wolna grupe tiolowa z przeciwcialem przeciwczemiakowym ludzkim podstawionym aktywnym atomem siarki*
2. Sposób wedlug zastrz. 1, zna m i e n n y tym, ze jako przeciwcialo prze¬ ciwczerniakowe ludzkie podstawione aktywnym atomem siarki stosuje sie przeciwcialo pod - stawione reagentem o roztworze Y-R-S-S-X, w którym Y oznacza grupe funkcyjna pozwalajaca na polaczenie kowalencyjne reagenta z przeciwcialem, R oznacza ugrupowanie laczace grupe funkoyjna Y 8 grupa -S-S-X, zas X oznacza rodnik aktywator.6 135 800
3. Sposób wedlug zastrz. 2, z n a m i e n n y tym, ze stosuje sie reagent Y-R-S-S-a, w którym I iR niaja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe, zdolna do reago¬ wania z wolnym rodnikiem tiolowyn, taka jak ewentualnie podstawiona grupa pirydylov.a-2 lub -4, grupa feny Iowa lub grupa alkoksykarbonylov;a. 100A 50A BSIO1 t T \ f*q.l \AR X jjhM 10 -9 to -a R\\ITHM 10 -a 10 -7 \Q-6 10~5 flq.2 n \AR 7F7 10 10 -6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8107596A FR2504010B1 (fr) | 1981-04-15 | 1981-04-15 | Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL235981A1 PL235981A1 (pl) | 1982-10-25 |
PL135800B1 true PL135800B1 (en) | 1985-12-31 |
Family
ID=9257448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1982235981A PL135800B1 (en) | 1981-04-15 | 1982-04-15 | Method of obtaining a product of coupling a chain of castor oil with human antimelanotic antibody |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4414148A (pl) |
EP (1) | EP0063988B1 (pl) |
JP (1) | JPS57179124A (pl) |
KR (1) | KR880001045B1 (pl) |
AR (1) | AR228394A1 (pl) |
AT (1) | ATE17653T1 (pl) |
AU (1) | AU556641B2 (pl) |
CA (1) | CA1195248A (pl) |
CZ (1) | CZ256482A3 (pl) |
DD (1) | DD204849A5 (pl) |
DE (1) | DE3268752D1 (pl) |
DK (1) | DK159277C (pl) |
EG (1) | EG15718A (pl) |
ES (1) | ES8303918A1 (pl) |
FI (1) | FI76693C (pl) |
FR (1) | FR2504010B1 (pl) |
GR (1) | GR69199B (pl) |
HU (1) | HU188314B (pl) |
IE (1) | IE53009B1 (pl) |
IL (1) | IL65441A0 (pl) |
MA (1) | MA19429A1 (pl) |
NO (1) | NO154905C (pl) |
NZ (1) | NZ200302A (pl) |
OA (1) | OA07069A (pl) |
PH (1) | PH20846A (pl) |
PL (1) | PL135800B1 (pl) |
PT (1) | PT74741B (pl) |
SU (1) | SU1329604A3 (pl) |
YU (1) | YU83082A (pl) |
ZA (1) | ZA822528B (pl) |
Families Citing this family (141)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5843926A (ja) * | 1981-09-08 | 1983-03-14 | Suntory Ltd | 選択性制癌剤 |
FR2523445A1 (fr) * | 1982-03-17 | 1983-09-23 | Sanofi Sa | Nouveaux conjugues associant, par liaison covalente, une enzyme et un anticorps, et associations medicamenteuses utilisant lesdits conjugues |
DE3369466D1 (en) * | 1982-05-12 | 1987-03-05 | Harvard College | Fused genes encoding hybrid proteins, cloning vectors containing them and the use thereof |
US4520226A (en) * | 1982-07-19 | 1985-05-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of graft versus host disease using a mixture of T-lymphocyte specific monoclonal antibody: ricin conjugates |
JPS5990052A (ja) * | 1982-11-16 | 1984-05-24 | Katsu Taniguchi | モノクロ−ナル特異抗体を用いたメラノ−マ診断薬 |
US4916213A (en) * | 1983-02-22 | 1990-04-10 | Xoma Corporation | Ribosomal inhibiting protein-immunoglobulin conjugates with specificity for tumor cell surface antigens, and mixtures thereof |
US4591572A (en) * | 1983-04-01 | 1986-05-27 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Pigmentation associated, differentiation antigen of human melanoma and autologous antibody |
JPS59186924A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ヒト免疫グロブリン結合抗腫瘍剤 |
US4664911A (en) * | 1983-06-21 | 1987-05-12 | Board Of Regents, University Of Texas System | Immunotoxin conjugates employing toxin B chain moieties |
GB2142428A (en) * | 1983-06-23 | 1985-01-16 | Erba Farmitalia | Adenocarcinoma related antigenic determinants and antibodies specific thereto |
FR2547731A1 (fr) * | 1983-06-27 | 1984-12-28 | Centre Nat Rech Scient | Immunotoxine antitumorale, preparations pharmaceutiques la contenant et son utilisation in vitro |
GB2148299B (en) * | 1983-09-01 | 1988-01-06 | Hybritech Inc | Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life |
US4545985A (en) * | 1984-01-26 | 1985-10-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Pseudomonas exotoxin conjugate immunotoxins |
FR2570278B1 (fr) * | 1984-09-14 | 1987-02-13 | Pasteur Institut | Compositions et procede pour proteger les lymphocytes t contre l'agent etiologique des lymphadenopathies et du syndrome d'immunodepression acquise |
AU585940B2 (en) * | 1984-09-25 | 1989-06-29 | Xoma Corporation | Lectin immunotoxins |
US4590071A (en) * | 1984-09-25 | 1986-05-20 | Xoma Corporation | Human melanoma specific immunotoxins |
EP0232447A1 (en) * | 1986-02-13 | 1987-08-19 | Xoma Corporation | Lectin immunotoxins |
FR2573656B1 (fr) * | 1984-11-29 | 1987-02-27 | Sanofi Sa | Medicament comportant en tant qu'association au moins une immunotoxine et au moins un polymere contenant du mannose |
US4851510A (en) * | 1984-11-30 | 1989-07-25 | Wadley Technologies, Inc. | Monoclonal antibodies to novel melanoma-associated antigens |
US5256413A (en) * | 1985-01-08 | 1993-10-26 | The General Hospital Corporation | Method and use for site-specific activation of substances |
AT384549B (de) * | 1985-01-08 | 1987-11-25 | Strasser Engelbert | Verfahren zur herstellung einer vaccine |
FR2577135B1 (fr) * | 1985-02-13 | 1989-12-15 | Sanofi Sa | Immunotoxines a longue duree d'action comportant un constituant glycopeptidique inactivant les ribosomes modifie sur ses motifs polysaccharidiques |
US4744981A (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-17 | Neorx Corporation | Trichothecene antibody conjugates |
ATE87318T1 (de) * | 1985-11-29 | 1993-04-15 | Consolidated Pharmaceuticals L | Ricin-antikoerper-konjugate. |
US4831122A (en) * | 1986-01-09 | 1989-05-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Radioimmunotoxins |
US4689401A (en) * | 1986-03-06 | 1987-08-25 | Cetus Corporation | Method of recovering microbially produced recombinant ricin toxin a chain |
USRE38008E1 (en) | 1986-10-09 | 2003-02-25 | Neorx Corporation | Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof |
US4771128A (en) * | 1986-10-10 | 1988-09-13 | Cetus Corporation | Method of purifying toxin conjugates using hydrophobic interaction chromatography |
US5009995A (en) * | 1986-10-27 | 1991-04-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Monoclonal antibodies to melanoma cells |
US5582862A (en) | 1988-04-04 | 1996-12-10 | General Hospital Corporation | Antibodies that bind to α2-antiplasmin crosslinked to fibrin which do not inhibit plasma α2-antiplasmin |
US5372812A (en) * | 1988-04-04 | 1994-12-13 | The General Hospital Corporation | Composition and method for acceleration of clot lysis |
US5811265A (en) * | 1988-08-19 | 1998-09-22 | The General Hospital Corporation | Hybrid immunoglobulin-thrombolytic enzyme molecules which specifically bind a thrombus, and methods of their production and use |
US5609869A (en) * | 1988-08-19 | 1997-03-11 | The General Hospital Corporation | Hybrid immunoglobulin-thrombolytic enzyme molecules which specifically bind a thrombus, and methods of their production and use |
US5252713A (en) * | 1988-09-23 | 1993-10-12 | Neorx Corporation | Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation |
US5171563A (en) * | 1988-09-30 | 1992-12-15 | Neorx Corporation | Cleavable linkers for the reduction of non-target organ retention of immunoconjugates |
IE910820A1 (en) * | 1990-03-22 | 1991-09-25 | Sloan Kettering Inst Cancer | Gp75 as a tumor vaccine for melanoma |
ZA912490B (en) * | 1990-04-19 | 1992-12-30 | Res Dev Foundation | Antibody conjugates for treatment of neoplastic disease |
US5981194A (en) * | 1992-07-10 | 1999-11-09 | University Of British Columbia | Use of p97 and iron binding proteins as diagnostic and therapeutic agents |
US5690935A (en) * | 1995-01-13 | 1997-11-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Biotherapy of cancer by targeting TP-3/P80 |
EP0873363B1 (en) | 1995-06-14 | 2010-10-06 | The Regents of The University of California | High affinity human antibodies to tumor antigens |
JP2001502895A (ja) * | 1996-09-20 | 2001-03-06 | ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレイション | アルファ―2―抗プラスミンに対するキメラ、ヒト化および一本鎖抗体 |
US6869604B1 (en) * | 1998-03-27 | 2005-03-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Recombinant anti-tumor RNAse |
WO1999058139A2 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting and inhibiting angiogenesis |
US6852318B1 (en) | 1998-05-08 | 2005-02-08 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting and inhibiting angiogenesis |
US20050059031A1 (en) | 2000-10-06 | 2005-03-17 | Quantum Dot Corporation | Method for enhancing transport of semiconductor nanocrystals across biological membranes |
ATE536550T1 (de) | 2000-10-06 | 2011-12-15 | Life Technologies Corp | Halbleiter nanokristalle enthaltende transfektibare mizellen |
EP2381116A1 (en) | 2000-11-16 | 2011-10-26 | California Institute of Technology | Apparatus and methods for conducting assays and high throughput screening |
ZA200305980B (en) * | 2001-02-12 | 2007-01-31 | Res Dev Foundation | Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof |
US6955888B2 (en) * | 2001-06-11 | 2005-10-18 | Xenoport | Methods of screening agents, conjugates or conjugate moieties for transport by a PEPT2 transporter |
US7101977B2 (en) | 2001-07-17 | 2006-09-05 | Research Development Foundation | Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins |
EP1463796B1 (en) | 2001-11-30 | 2013-01-09 | Fluidigm Corporation | Microfluidic device and methods of using same |
US20030158254A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-08-21 | Xenoport, Inc. | Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters |
US20030158089A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-08-21 | Xenoport, Inc. | Administrative agents via the SMVT transporter |
US7332585B2 (en) | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The California University | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
US20030228619A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-11 | Xenoport, Inc. | Peptide nucleic acids as tags in encoded libraries |
AU2003275985A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Research Development Foundation | Immunotoxin as a therapeutic agent and uses thereof |
PT1530482E (pt) | 2002-07-18 | 2014-01-15 | Helix Biopharma Corp | Utilização de urease para inibição de crescimento de células cancerigenas |
US20040161424A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-08-19 | Xenoport | Human organic solute transporters |
WO2006102264A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Fluidigm Corporation | Thermal reaction device and method for using the same |
JP5419248B2 (ja) | 2003-04-03 | 2014-02-19 | フルイディグム コーポレイション | マイクロ流体装置およびその使用方法 |
NZ548256A (en) | 2004-02-02 | 2010-02-26 | Ambrx Inc | Modified human four helical bundle polypeptides and their uses |
KR20070034512A (ko) | 2004-06-18 | 2007-03-28 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도 |
KR20070039593A (ko) | 2004-07-21 | 2007-04-12 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비천연적으로 코딩된 아미노산을 이용한 생합성 폴리펩티드 |
JP2008520963A (ja) * | 2004-11-16 | 2008-06-19 | シーナ・キャンサー・ダイアグノスティクス・リミテッド | サンプル中の分析物を検出する方法 |
CN102719366B (zh) * | 2004-12-22 | 2014-07-16 | Ambrx公司 | 氨酰基-tRNA合成酶的组合物及其用途 |
CN103690936A (zh) | 2004-12-22 | 2014-04-02 | Ambrx公司 | 经修饰的人类生长激素 |
CA2927595C (en) | 2004-12-22 | 2023-01-31 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides |
WO2006073846A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-07-13 | Ambrx, Inc. | Methods for expression and purification of recombinant human growth hormone |
BRPI0519170A8 (pt) | 2004-12-22 | 2018-05-08 | Ambrx Inc | formulações de hormônio de crescimento humano que compreendem um aminoácido não naturalmente codificado |
JP2008528633A (ja) * | 2005-02-01 | 2008-07-31 | リサーチ ディベロップメント ファウンデーション | Blysレセプターを標的化するためのblys融合タンパク質およびb細胞増殖性疾患の処置方法 |
AU2006255122B2 (en) * | 2005-06-03 | 2010-10-21 | Ambrx, Inc. | Improved human interferon molecules and their uses |
CN103103238B (zh) * | 2005-08-18 | 2016-08-10 | Ambrx公司 | 一种在细胞中制造在特定位置处具有所选氨基酸的抗体或抗体片段多肽的方法 |
AU2006311568B2 (en) * | 2005-11-08 | 2010-11-11 | Ambrx, Inc. | Accelerants for the modification of non-natural amino acids and non-natural amino acid polypeptides |
AU2006315347A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Ambrx, Inc. | Methods and compositions comprising non-natural amino acids |
KR101423898B1 (ko) * | 2005-12-14 | 2014-07-28 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 함유하는 조성물, 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 포함하는 방법, 및 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드의 용도 |
CA2663083A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Ambrx, Inc. | Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their uses |
NZ574960A (en) * | 2006-09-08 | 2012-02-24 | Ambrx Inc | Suppressor trna transcription in vertebrate cells |
WO2008030613A2 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Ambrx, Inc. | Hybrid suppressor trna for vertebrate cells |
JP5650406B2 (ja) * | 2007-03-07 | 2015-01-07 | ユーティーアイ リミテッド パートナーシップ | 自己免疫状態の予防および治療のための組成物および方法 |
WO2008121563A2 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Ambrx, Inc. | Modified fgf-21 polypeptides and their uses |
NZ580686A (en) * | 2007-05-02 | 2012-11-30 | Ambrx Inc | Modified interferon beta polypeptides and their uses |
CA2699394C (en) | 2007-09-17 | 2020-03-24 | The Regents Of The University Of California | Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ |
AU2008302111B2 (en) | 2007-09-21 | 2014-04-24 | The Regents Of The University Of California | Targeted interferon demonstrates potent apoptotic and anti-tumor activities |
NZ603812A (en) | 2007-11-20 | 2014-06-27 | Ambrx Inc | Modified insulin polypeptides and their uses |
CN103694337B (zh) | 2008-02-08 | 2016-03-02 | Ambrx公司 | 经修饰瘦素多肽和其用途 |
IL198123A0 (en) | 2008-04-18 | 2009-12-24 | Snecma Propulsion Solide | A heat treatment oven with inductive heating |
WO2009148896A2 (en) | 2008-05-29 | 2009-12-10 | Nuclea Biotechnologies, LLC | Anti-phospho-akt antibodies |
EP3225248B1 (en) * | 2008-07-23 | 2023-06-07 | Ambrx, Inc. | Modified bovine g-csf polypeptides and their uses |
CA2738033C (en) * | 2008-09-26 | 2019-11-26 | Ambrx, Inc. | Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines |
CA2737026C (en) | 2008-09-26 | 2019-12-24 | Ambrx, Inc. | Modified animal erythropoietin polypeptides and their uses |
CN102438580B (zh) | 2009-02-06 | 2015-06-17 | 加利福尼亚大学董事会 | 钙结合剂诱导毛发生长和/或甲生长 |
MX349301B (es) | 2009-12-21 | 2017-07-21 | Ambrx Inc | Polipéptidos de somatotropina bovina modificados y sus usos. |
CN104017063A (zh) | 2009-12-21 | 2014-09-03 | Ambrx公司 | 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途 |
CA2797033C (en) | 2010-04-22 | 2021-10-19 | Longevity Biotech, Inc. | Highly active polypeptides and methods of making and using the same |
US9567386B2 (en) | 2010-08-17 | 2017-02-14 | Ambrx, Inc. | Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides |
DK2605789T3 (da) | 2010-08-17 | 2019-09-16 | Ambrx Inc | Modificerede relaxinpolypeptider og anvendelser deraf |
US11246915B2 (en) | 2010-09-15 | 2022-02-15 | Applied Molecular Transport Inc. | Cholix toxin-derived fusion molecules for oral delivery of biologically active cargo |
EP2616045B1 (en) | 2010-09-15 | 2017-10-25 | Randall J. Mrsny | Systems and methods of delivery of bioactive agents using bacterial toxin-derived transport sequences |
TWI480288B (zh) | 2010-09-23 | 2015-04-11 | Lilly Co Eli | 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物 |
AU2011310513C1 (en) | 2010-09-29 | 2016-06-02 | Uti Limited Partnership | Methods for treating autoimmune disease using biocompatible bioabsorbable nanospheres |
US9511151B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-12-06 | Uti Limited Partnership | Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer |
CN105388287A (zh) | 2011-03-11 | 2016-03-09 | 内布拉斯加大学董事委员会 | 冠状动脉疾病的生物标志物 |
DK2694095T3 (en) | 2011-04-05 | 2018-05-28 | Longevity Biotech Inc | COMPOSITIONS COMPREHENSIVE GLUCAGON ANALOGS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THE SAME |
MX371526B (es) | 2011-05-27 | 2020-01-31 | Ambrx Inc | Composiciones que contienen, metodos que incluyen, y usos de derivados de dolastatina enlazados a aminoacidos no naturales. |
KR20200128601A (ko) | 2011-05-27 | 2020-11-13 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비-천연 아미노산 연결된 돌라스타틴 유도체를 함유하는 조성물, 이를 수반하는 방법, 및 용도 |
CN104470536A (zh) | 2012-03-03 | 2015-03-25 | 免疫基因公司 | 工程化的抗体-干扰素突变体融合分子 |
US10988516B2 (en) | 2012-03-26 | 2021-04-27 | Uti Limited Partnership | Methods and compositions for treating inflammation |
AU2013270686B2 (en) | 2012-06-07 | 2016-11-10 | Ambrx, Inc. | Prostate-specific membrane antigen antibody drug conjugates |
WO2013188740A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Ambrx, Inc. | Anti-psma antibodies conjugated to nuclear receptor ligand polypeptides |
CN111499684A (zh) | 2012-06-19 | 2020-08-07 | Ambrx公司 | 抗cd70抗体药物结合物 |
US9603948B2 (en) | 2012-10-11 | 2017-03-28 | Uti Limited Partnership | Methods and compositions for treating multiple sclerosis and related disorders |
WO2014145718A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Longevity Biotech, Inc. | Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same |
US11559580B1 (en) | 2013-09-17 | 2023-01-24 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
US10519247B2 (en) | 2013-11-01 | 2019-12-31 | Board Of Regents,The University Of Texas System | Targeting HER2 and HER3 with bispecific antibodies in cancerous cells |
WO2015063616A2 (en) | 2013-11-04 | 2015-05-07 | Uti Limited Partnership | Methods and compositions for sustained immunotherapy |
FR3018526B1 (fr) | 2014-03-14 | 2021-06-11 | Herakles | Installation de densification cvi comprenant une zone de prechauffage a forte capacite |
AU2015255834B2 (en) | 2014-05-07 | 2020-05-21 | Applied Molecular Transport Llc | Cholix toxin-derived fusion molecules for oral delivery of biologically active cargo |
MX2017004947A (es) | 2014-10-24 | 2017-06-29 | Bristol Myers Squibb Co | Polipeptidos del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (fgf-21) modificados y usos de los mismos. |
AU2016275312B2 (en) | 2015-05-06 | 2021-12-23 | Uti Limited Partnership | Nanoparticle compositions for sustained therapy |
KR20180077271A (ko) | 2015-11-03 | 2018-07-06 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 항-cd3-폴레이트 컨쥬게이트 및 이의 용도 |
PT3383920T (pt) | 2015-11-30 | 2024-04-15 | Univ California | Entrega de carga útil específica para tumores e ativação imune utilizando um anticorpo humano que tem como alvo um antigénio altamente específico da superfície das células tumorais |
EP3442996A4 (en) | 2016-04-12 | 2019-11-27 | Blaze Bioscience, Inc. | METHODS OF TREATMENT INVOLVING CHLOROTOXIN CONJUGATES |
AU2017250359B2 (en) | 2016-04-15 | 2022-06-16 | Blaze Bioscience, Inc. | Methods of treating breast cancer |
US11434301B2 (en) | 2016-11-11 | 2022-09-06 | The Regents Of The University Of California | Anti-CD46 antibodies and methods of use |
US20180163270A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-14 | Cepheid | Integrated immuno-pcr and nucleic acid analysis in an automated reaction cartridge |
US11186622B2 (en) | 2017-01-05 | 2021-11-30 | The Regents Of The University Of California | PAC1 receptor agonists (MAXCAPS) and uses thereof |
KR102670432B1 (ko) | 2017-02-08 | 2024-05-28 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 약동학적 인핸서를 포함하는 변형된 렐락신 폴리펩티드 및 그의 용도 |
WO2019173787A1 (en) | 2018-03-08 | 2019-09-12 | Applied Molecular Transport Inc. | Toxin-derived delivery constructs for oral delivery |
CN112105376A (zh) | 2018-03-08 | 2020-12-18 | 应用分子运输公司 | 用于经口递送的毒素衍生的递送构建体 |
CN117924503A (zh) | 2018-03-29 | 2024-04-26 | Ambrx公司 | 人源化抗***特异性膜抗原(psma)抗体药物缀合物 |
BR112021003843A2 (pt) | 2018-08-28 | 2021-05-25 | Ambrx, Inc. | biconjugados de folato de anticorpo anti-cd3 e seus usos |
KR20210057124A (ko) | 2018-09-11 | 2021-05-20 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 인터류킨-2 폴리펩타이드 접합체 및 그의 용도 |
AU2019361206A1 (en) | 2018-10-19 | 2021-06-03 | Ambrx, Inc. | Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses |
AU2020223031A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-08-19 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods and uses of antibody-TLR agonist conjugates |
BR112022002962A2 (pt) | 2019-08-16 | 2022-07-05 | Applied Molecular Transport Inc | Composições, formulações e produção e purificação de interleucina |
WO2021173889A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Ambrx, Inc. | Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates |
CN115243726A (zh) | 2020-03-11 | 2022-10-25 | 北京泰德制药股份有限公司 | 白介素-2多肽偶联物及其使用方法 |
CN116419747A (zh) | 2020-08-07 | 2023-07-11 | 福蒂斯治疗公司 | 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法 |
EP4199968A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-06-28 | Ambrx, Inc. | Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof |
MX2023011480A (es) | 2021-04-03 | 2023-12-06 | Ambrx Inc | Conjugados anticuerpo anti-her2-fármaco y usos de estos. |
WO2024077277A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Ambrx, Inc. | Drug linkers and antibody conjugates thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2437213A1 (fr) * | 1978-09-28 | 1980-04-25 | Cm Ind | Produits cytotoxiques formes par liaison covalente de la chaine a de la ricine avec un anticorps et leur procede de preparation |
US4315851A (en) * | 1978-12-29 | 1982-02-16 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition having antitumor activity |
JPS5616418A (en) * | 1979-07-20 | 1981-02-17 | Teijin Ltd | Antitumor protein complex and its preparation |
FR2466252A2 (fr) * | 1979-10-03 | 1981-04-10 | Clin Midy | Nouveaux produits ayant notamment des proprietes anticancereuses a base de chaine a de la ricine et d'une proteine |
-
1981
- 1981-04-15 FR FR8107596A patent/FR2504010B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-04-01 MA MA19633A patent/MA19429A1/fr unknown
- 1982-04-06 IE IE815/82A patent/IE53009B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 IL IL65441A patent/IL65441A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 CA CA000400606A patent/CA1195248A/en not_active Expired
- 1982-04-08 AU AU82510/82A patent/AU556641B2/en not_active Ceased
- 1982-04-09 CZ CS822564A patent/CZ256482A3/cs unknown
- 1982-04-09 DE DE8282400651T patent/DE3268752D1/de not_active Expired
- 1982-04-09 GR GR67862A patent/GR69199B/el unknown
- 1982-04-09 EP EP82400651A patent/EP0063988B1/fr not_active Expired
- 1982-04-09 AT AT82400651T patent/ATE17653T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-12 AR AR289058A patent/AR228394A1/es active
- 1982-04-13 PT PT74741A patent/PT74741B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-04-13 OA OA57657A patent/OA07069A/xx unknown
- 1982-04-13 NO NO821198A patent/NO154905C/no unknown
- 1982-04-14 US US06/368,434 patent/US4414148A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-14 ES ES511433A patent/ES8303918A1/es not_active Expired
- 1982-04-14 DD DD82238983A patent/DD204849A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 EG EG205/82A patent/EG15718A/xx active
- 1982-04-14 ZA ZA822528A patent/ZA822528B/xx unknown
- 1982-04-14 HU HU821135A patent/HU188314B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 DK DK167482A patent/DK159277C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 FI FI821304A patent/FI76693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 SU SU823427002A patent/SU1329604A3/ru active
- 1982-04-14 YU YU00830/82A patent/YU83082A/xx unknown
- 1982-04-14 NZ NZ200302A patent/NZ200302A/en unknown
- 1982-04-15 PL PL1982235981A patent/PL135800B1/pl unknown
- 1982-04-15 JP JP57061857A patent/JPS57179124A/ja active Pending
- 1982-04-15 KR KR8201664A patent/KR880001045B1/ko active
- 1982-04-15 PH PH27142A patent/PH20846A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL135800B1 (en) | Method of obtaining a product of coupling a chain of castor oil with human antimelanotic antibody | |
US4643895A (en) | Anti-cancer drugs for the treatment of leukaemias I, constituted by the chain A of ricin and a specific monoclanal antibody | |
KR910000029B1 (ko) | 효소와 항체의 공유 결합에 의해 결합된 접합체의 제조방법 | |
CA1256796A (en) | Cytotoxic conjugates which can be used in therapy and process for their preparation | |
EP0074279A2 (en) | Selective anti-tumour agents | |
CZ298024B6 (cs) | Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu | |
EP2911696A1 (en) | Drug-protein conjugates | |
KR20150090081A (ko) | 디술피드-함유 단백질로부터 접합체를 제조하는 방법 | |
US4794082A (en) | Biotinylating agents | |
US4709037A (en) | Biotinylating agents | |
DK174739B1 (da) | Bærer-lægemiddelkonjugater og deres fremstiling | |
US4798795A (en) | Biotinylating agents | |
EP0392384B1 (en) | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents | |
KR930003333B1 (ko) | 탄수화물 단위가 변형된 리보솜을 비활성화시키는 당단백질 성분을 함유하는 지속-작용성 면역독소의 제조방법 | |
EP0476408A1 (en) | Chemical conjugation of morpholino anthracyclines to antibodies | |
CA1314245C (en) | Process for the preparation of conjugates in which a monovalent carboxylic ionophore is associated by means of a covalent bond with a macromolecule, which are useful as immunotoxin potentiators | |
JPS62167800A (ja) | オシド単位の酸化およびシツフ塩基の形成により変性されたリボソ−ム不活性化糖タンパク、およびこの糖タンパクを含む生体内持続性免疫毒素 | |
US4614650A (en) | Cytotoxic composition including at least an immunotoxine and an amine | |
CN114957346B (zh) | 一种抗体偶联剂及其制备方法与应用 | |
US5185434A (en) | Prolonged-action immunotoxins containing a glycopeptide constituent which inactivates ribosomes, modified on its polysaccharide units | |
KR0159767B1 (ko) | 메틸-트리티오기를 갖는 화합물로 부터 제조된 항종양항균 물질인 치환 디설파이드, 그의 목적 형태및 그의 제조 방법 |