NO154905B - Fremgangsmaate for fremstilling av preparater for behandling av melanomer. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av preparater for behandling av melanomer. Download PDF

Info

Publication number
NO154905B
NO154905B NO821198A NO821198A NO154905B NO 154905 B NO154905 B NO 154905B NO 821198 A NO821198 A NO 821198A NO 821198 A NO821198 A NO 821198A NO 154905 B NO154905 B NO 154905B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
antibody
chain
ricin
group
cells
Prior art date
Application number
NO821198A
Other languages
English (en)
Other versions
NO154905C (no
NO821198L (no
Inventor
Franz Klauss Jansen
Pierre Gros
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO821198L publication Critical patent/NO821198L/no
Publication of NO154905B publication Critical patent/NO154905B/no
Publication of NO154905C publication Critical patent/NO154905C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/44—Antibodies bound to carriers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A61K47/6819—Plant toxins
    • A61K47/6825—Ribosomal inhibitory proteins, i.e. RIP-I or RIP-II, e.g. Pap, gelonin or dianthin
    • A61K47/6827—Ricin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6865—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from skin, nerves or brain cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/828—Cancer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som er et molekyl i hvilket ricin's A-kjede er knyttet, ved en kovalent binding av disulfidtype, til et human-antimelanom-antistof f P97.
I fransk patentskrift nr. 2.437.213 og tilleggspatent nr. 2.466.252 er det beskrevet fremstilling av konjugerte anticancer-produkter oppnådd ved kobling ved kovalent binding av ricin's A-kjede til en proteinstruktur såsom et antistoff, et immunoglobulin eller et fragment av immunoglobulin med evne til selektivt å gjenkjenne et antigen på overflaten av bæreceller som man vil oppnå, f.eks. kreftceller. Hovedegenskapen ved disse konjugerte forbindelse er å være cytotoksiske midler som er spesifikke for celler som det tas sikte på.
Anvendelse av antistoffer rettet mot antigenene for differ-ensiering av kreftceller hadde allerede gjort det mulig å oppnå konjugerte forbindelser som oppvise en bemerkelsesverdig spesifisitet overfor aktuelle celler. Karakterisering av antigener som er assosiert med kreftcellene, og oppnåelse av monoklonale antistoffer rettet mot disse antigener gjør det mulig å frem-stille konjugerte forbindelser som oppviser øket spesifisitet overfor celler som er bærere av disse antigener.
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av produkter som er nyttige som medikamenter, produkter som er kalt konjugerte forbindelser og oppnådd ut fra ricin's A-kjede og et human-antimelanom-monoklonalt antistoff.
Med konjugerte forbindelser forstås blandede kunstige molekyler i hvilke ricin's A-kjede er assosiert ved en kovalent binding av disulfidtype til et human-antimelanom-antistoff med evne til selektivt å gjenkjenne et antigen som er assosiert med kreftcellene.
Oppnåelse av ren ricin's A-kjede er beskrevet i tidligere patenter. Fremstilling av monoklonale antistoffer rettet mot human-melanomer er omtalt i den vitenskapelige litteratur (det henvises spesielt til Proceedings of the National Academy of Sciences 77(4), 2183-7, 1980).
For å realisere de konjugerte forbindelser er det nødvendig at de proteiner som skal kobles, hver bærer minst ett svovelatom som er naturlig egnet eller kunstig gjort egnet til å skape den krevede disulfidbinding.
Ricin's A-kjede oppviser naturlig et eneste svovelatom som tillater den ønskede kobling. Det er det i tiolfunksjonen i cysteinresten som er inkludert i A-kjeden og som sikrer bindingen av denne A-kjede til B-kjeden i det komplette toksin.
Antimelanom-antistoffet har verken fri tiolfunksjon eller andre svovelatomer som kan benyttes for kobling. Det passer altså å innføre kunstig på molekylet til immunoglobulin et eller flere svovelatomer som til slutt vil kunne bli engasjert i disulfidbindingen som skal etableres med et eller flere molekyler i ricin's A-kjede.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved at man omsetter ricin's A-kjede, idet kjeden er representert ved formelen RASH, med et derivat av antistoffet P97 av formel AC-S-S-X hvor X betyr et aktivator-radikal og AC betyr antistoffet P97.
Fremstillingen av den konjugerte forbindelse kan represen-teres ved følgende reaksjonsskjerna:
hvor:
RA betegner ricin's A-kjede
AC betegner antistoffet
X betegner aktivator-radikalet.
Antistoffet som er substituert med et aktivert svovelatom oppnås ved å gå ut fra selve antistoffet, ved substituering ved hjelp av et reagens som selv er bærer av et aktivert svovelatom, i henhold til følgende skjema:
hvor:
AC betegner antistoffet
Y representerer en funksjon som tillater kovalent fiksering
av reagenset på proteinet
R betegner en gruppe som samtidig kan bære substituentene Y og - S - S - X
X betegner aktivator-radikalet.
Den funksjonelle gruppe Y er en funksjon som har evne til å binde seg på kovalent måte til hvilken som helst av de funksjoner som bæres av de laterale kjeder i aminosyrene som det protein som skal substitueres består av. Blant disse er de endestående aminfunksjoner i lysyl-radikalene som inneholdes i proteinet, spesielt angitt. I dette tilfelle kan Y særlig representere: en karboksylgruppe som kan binde seg til aminfunksjoner i proteinet i nærvær av et koblingsmiddel som f.eks. et karbodiimid og særlig et vannløselig derivat som etyl-1-(dietylamino-3-propyl)-3-karbodiimid, et karboksylsyreklorid som kan reagere direkte med aminfunksjonene for å acylere dem, en ester betegnet "aktivert" som f.eks. en ester av orto-eller para-, nitro- eller dinitrofenyl eller dinitrofenyl eller en ester av N-hydroksyravsyreimid som reagerer direkte med aminfunksjonene for å acylere dem, et internt anhydrid av en dikarboksylsyre som f.eks. ravsyreanhydrid, som reagerer spontant med aminfunksjonene og skaper amidbindinger alkylgruppe som reagerer med amingruppene i proteinet i henhold til følgende reaksjon:
X betyr en funksjonell gruppe med evne til å reagere med et fritt tiolradikal. Spesielt kan X bety en 2-pyridylgruppe eller 4-pyridylgruppe som eventuelt er substituert med alkyl, halogen eller karboksyl. X kan også bety en fenylgruppe som fortrinnsvis er substituert med en eller flere nitro- eller karboksylgrupper. X kan videre representere en alkoksykarbonylgruppe, f.eks. metoksykarbonylgruppen.
Radikalet R betyr ethvert radikal med evne til samtidig å bære substituentene Y og S - S - X. Det må velges slik at det ikke omfatter funksjoner som under sluttreaksjonene er tilbøyelig til å interferere med de reagenser som benyttes og de produkter som syntetiseres. Spesielt kan gruppen R være en gruppe -(CH2)n hvor n ligger mellom 1 og 10, eller en gruppe:
hvor R^ betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer og R3 betyr en substituent som er inert overfor de reagenser som til slutt anvendes, f.eks. en karbamatgruppe - NH-C - 0R5 hvor R^
0
betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, spesielt tert.-butylgruppen.
Omsetningen av forbindelsen Y-R-S-S-X med immunoglobulin utføres i homogen væskefase, oftest i vann eller en pufferløsning. Når løseligheten av reagensene krever det, er det mulig å tilsette i reaksjonsmiljøet opp til 20 volum*, av et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann, f.eks. en alkohol, spesielt tert.-butanol.
Reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur i et tidsrom som varierer mellom noen timer og 24 timer. Etter dette tillater en dialyse å fjerne produktene med lav molekylvekt og særlig overskuddet av reagenser. Denne fremgangsmåte gjør det mulig å innføre et antall substituentgrupper pr. mol protein mellom 1 og 5 hvis proteinet er et immunoglobulin av klasse G, mellom 1 og 15 hvis proteinet er et immunoglobulin av klasse M.
Ved anvendelse av slike forbindelser utføres koblingen med ricin's A-kjede i nærvær av vandig løsning av de to proteiner ved en temperatur som ikke overstiger 30°C i et tidsrom som varierer mellom noen timer og 1 dag. Den oppnådde løsning dialyseres for fjerning av produktene med lav molekylvekt, og så kan den konjugerte forbindelse renses ved forskjellige kjente metoder.
Det eksempel som følger gjør det mulig å forstå oppfinnelsen bedre.
Eksempel 1
En konjugert forbindelse oppnådd ved å gå ut fra human-antimelanom-antistoff (antistoff rettet mot antigen P97) substituert med en aktivert disulfidgruppe og ricin's A-kjede.
a) Human- antimelanom- antistoff ( anti P97)
Dette antistoff ble oppnådd ved den metode som er beskrevet
i Proceedings of National Academy of Science 1980, 22 (4), 2183-7 .
Det ble underkastet en siste rensing ved dialyse mot puffer PBS (10 mM fosfat, 140 mM natriumklorid, pH: 7,4).
b) Ricin' s A- kiede
Ricin's A-kjede ble fremstilt og renset slik som angitt i
franske patentskrifter nr. 78 27838 og tillegg nr. 79 24655.
c) Aktivert human- antimelanom- antistoff
Til 0,5 ml av en løsning av 20 mg/ml (pyridyl-2-disulfanyl)-3-propionsyre i tert.-butanol tilsettes 0,2 ml av en løsning av 60 mg/ml etyl-1-(dimetylamino-3-propyl)-3-karbodiimid, og dette får henstå i 3 minutter ved omgivelsestemperatur.
Man tilsetter 30 pl av den således oppnådde løsning til 1,66 ml av en løsning av antimelanom-antistoff, nemlig 2,4 mg/ml i puffer PBS. Man lar inkuberingen foregå i 20 timer ved 30°C.
Man dialyserer så løsningen kontinuerlig i 3 timer mot
21 liter puffer PBS ved 4°C. Man oppnår således 4 mg aktivert antistoff i en konsentrasjon av 2,3 mg/ml.
Ved spektrofotometrisk dosering ved 343 nm av 2-tion-pyridin frigjort ved utbytting med det reduserte glutation konstaterer man at man har oppnådd et antistoff som bærer 2,6 aktivator-grupper pr. mol antistoff.
d) Konjugert forbindelse
Til 1,3 ml av en løsning av aktivert antistoff i puffer PBS
(konsentrasjon 2,3 mg/ml, f.eks. 3 mg aktivert antistoff), tilsettes 0,52 ml av en løsning av ricin's A-kjede i den samme puffer (konsentrasjon 5,8 mg/ml), og man utfører inkubering ved 35°C i 20 timer.
Man kromatograferer reaksjonsblandingen på gelkolonne Sephadex G 100. I hver fraksjon bestemmer man konsentrasjonen av antistoff ved spektrofotometri ved 280 nm og konsentrasonen av A-kjeden ved dens inhiberende kraft på proteinsyntesen målt på et acellulært system. Man kombinerer de identiske fraksjoner som inneholder den konjugerte forbindelse og oppnår således ca. 1 mg konjugert forbindelse i en konsentrasjon av 0,2 mg/ml.
De analytiske bestemmelser som er utført gjør det mulig å vise at løsningen inneholder 50 pg/ml av biologisk aktiv A-kjede, f.eks. ca. 1,4 mol av A-kjede pr. mol antistoff.
Et studium som ble utført ved cytofluorometri har bl.a. gjort det mulig å vise at det anvendte antimelanom-antistoff, det tilsvarende aktiverte antistoff og den konjugerte forbindelse av dette antistoff sammen med ricin's A-kjede viser histogrammer av fluorescens som ligger svært nær, hvilket tillater fastslåelse av at antistoffet ikke har gjennomgått noen endring av betydning under aktiveringsreaksjonene og koblingen som den er utsatt for, og spesielt at det forblir i stand til, i den konjugerte forbindelse, å gjenkjenne antigenet P97 som det er rettet mot.
Den konjugerte forbindelse, oppnådd som beskrevet ovenfor i henhold til oppfinnelsen, er studert hva angår dens biologiske egenskaper og særlig dens anticancervirkning.
1) Inhibering av proteinsvntesen
Den fundamentale biologiske egenskap hos ricin's A-kjede er å inhibere den cellulære proteinsyntese ved endring av under-enheten ribosomal 60 S.
Man har her anvendt en cellemodell. Denne test måler effekten av de undersøkte substanser på inkorporering av 14
C-leucin i de kreftceller som dyrkes.
De anvendte celler tilhører stammen M 144 fra et human-melanom som bærer antigenet P97. Disse celler preinkuberes, etter trypsinerng, minst 24 timer i den hensikt å tillate reekspresjon av antigener fra den eventuelt endrede overflate. Etter tilsetning av den substans som skal undersøkes utfører man en ny inkubasjon. Ved slutten av inkubasjonen foretar man
14
målinger av inkorporeringsgraden av C-leucin ved de således behandlede celler.
Denne måling utføres i henhold til en teknikk som er tilpasset den teknikk som er beskrevet i Journal of Biological Chemistry 1974, 249 (11), 3557-62 ved anvendelse av traceren
14
C-leucin for bestemmelse av proteinsyntesegraden. Målingen av den inkorporerte radioaktivitet utføres her på hele cellene som er isolert ved filtrering.
Ut fra disse målinger kan man trekke opp kurver for effekter/doser hvor det på abscissen vises konsentrasjon for de undersøkte substanser og på ordinaten inkorporeringen av 1 C-leucin uttrykt i prosent inkorporering av kontrollceller i fravær av den substans som skal undersøkes.
Man kan således for hver substans som undersøkes, bestemme 14
den konsentrasjon som inhiberer 50% inkorporering av C-leucin eller "inhiberende konsentrasjon 50" (CI 50).
De resultater som er oppnådd med den konjugerte forbindelse som er fremstilt i ovenstående eksempel (ITHM) er vist på
figur 1. På denne figur er det likeledes vist kurver som er oppnådd henholdsvis med ricin (R), ricin's A-kjede (AR) og en konjugert forbindelse ricin's A-kjede - antistoff antiradikal dinitrofenyl (DNP) (DS 10), konjugert forbindelse som ikke viser noen affinitet for de testede celler.
Man kan på denne figur konstatere at den konjugerte forbindelse som er undersøkt (ITHM) viser en sterk cytotoksisk aktivitet (CI 50 = 5x10 M), ca. 400 ganger større enn for ricin's A-k]ede.
Forøvrig har den konjugerte forbindelse anti-DNP (DS 10)
ikke effekt på cellene M 1477 opp til den høyeste konsentrasjon som er undersøkt (10<-6>M). Derimot viser den samme konjugerte -9 forbindelse DS 10 seg cytotoksisk med en CI 50 nær 10 M hvis den bringes i nærvær av de samme celler M 1477 som på forhånd på kunstig måte er gjort bærer av radikalene DNP. Disse to sist-nevnte konklusjoner viser den spesifikke karakter ved den cytotoksiske aktivitet hos den konjugerte forbindelse ITHM.
2) Inhibering av kolonidannelse
Dyrkningscellene av melanom M 1477 fjernes fra sin bærer med en løsning av Versene (puffer PBS som inneholder etylendiamin-tetraeddiksyre) eller ved trypsinering. Disse celler insemineres med 2x10 4 celler pr. Petri-skål med diameter 5 cm som inneholdt følgende dyrkningsmedium: Substrat RPMI 1640 (Mérieux) tilsatt glutamin 2 mM, natrium-bikarbonat 2 g (1, 15% inaktivert kalvefetalserum (Seromed) og antibiotika (penicillin, streptomycin og amfotericin B).
Etter 24 timer behandles disse celler med varierende konsentrasjoner av den konjugerte forbindelse som skal under-søkes .
For sammenligning utføres den samme forsøksrekke med ricin, på den ene side og ricin's A-kjede på den annen side, og endelig med en konjugert forbindelse som ikke er spesifikk for denne celle cellestamme (konjugert forbindelse mellom ricin's A-kjede og et antistoff anti-DNP (DS 10)).
Etter nye 24 timer fjernes kulturmediet og erstattes med det samme friske miljø, fri for enhver cytotoksisk substans. 10 til 15 dager senere bestemmes antall kolonier som har utviklet seg, etter farvning med en løsning av krystallfiolett, ved hjelp av automatisk koloniteller (system Artek 880).
Denne metode gjør det mulig å bestemme en så liten mengde som 10 viable celler pr. skål samtidig som dette har kunnet bli verifisert ved benyttelse av kontrollkulturer. Det er likeledes vist at dannelsen av kolonier er strengt proporsjonal med startkonsentrasjonen av celler, i det minste innen grensene IO1
4
til 10 celler pr. ml.
De oppnådde resultater er vist på figur 2, hvor det på ordinaten logaritmisk er avsatt antall kolonier pr. skål, og på abscissen konsentrasjonen av produktet. Forsøkene er utført for ricin (R), ricin's A-kjede (AR) og det konjugerte produkt fremstilt i henhold til oppfinnelsen (ITHM).
Det konjugerte produkt ITHM viser høy aktivitet mens den
_9 siste melanom-celle er drept i en konsentrasjon av ca. 2 x 10 M av en konjugert forbindelse. Denne konsentrasjon er helt ut
-9
sammenlignbar med verdien for ricin (1 x 10 M) mens det for ricin's A-kjede må være 10 ^ M for at den samme effekt skal oppnås.
Man kan likeledes se at den konjugerte forbindelse DS 10 ikke har noen aktivitet opp til 2 x 10 — 8 M som er den sterkeste konsentrasjon som den testes ved.
Konklusjonene fra dette forsøk bekrefter fullt ut erfaringen med inhibering av proteinsyntesen.
De konjugerte forbindelser som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen viser alstå sterkt spesifikk virkning overfor cellestammer av human-melanom. De kan altså anvendes i human-terapi for behandling av melanomer og eventuelt andre sykelige tilstander, cancerøse eller ikke, som ville være ømfintlige overfor det anvendte antistoff.
Disse konjugerte forbindelser er tilpasset for injiserbar administrering. De kan anvendes alene eller i tilknytning til en annen behandling av kreftsykdommer og spesielt i tilknytning til andre immunodepressive medikamenter for å retardere og svekke den naturlige immunreaksjon hos pasienten overfor det fremmedprotein i hans organisme som den konjugerte forbindelse utgjør.
Med hensyn til å fjerne alle kreftceller, så må behandlingen utføres med tilstrekkelig dose av en konjugerte forbindelse, og behandlingens varighet må bestemmes i hvert tilfelle alt etter hvordan pasienten og hans sykdomstilstand er.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som er et molekyl i hvilket ricin's A-kjede er knyttet, ved en kovalent binding av disulfidtype, til et human-antimelanom-antistoff P97, karakterisert ved at man omsetter ricin's A-kjede, idet kjeden er representert ved formelen RASH, med et derivat av antistoffet P97 av formel AC-S-S-X hvor X betyr et aktivator-radikal og AC betyr antistoffet P97.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at radikalet X betyr en gruppe som er egnet til å reagere med et fritt tiolradikal og særlig en 2- eller 4-pyridylgruppe som eventuelt er substituert, en fenylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe.
NO821198A 1981-04-15 1982-04-13 Fremgangsmaate for fremstilling av preparater for behandling av melanomer. NO154905C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8107596A FR2504010B1 (fr) 1981-04-15 1981-04-15 Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO821198L NO821198L (no) 1982-10-18
NO154905B true NO154905B (no) 1986-10-06
NO154905C NO154905C (no) 1987-01-14

Family

ID=9257448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821198A NO154905C (no) 1981-04-15 1982-04-13 Fremgangsmaate for fremstilling av preparater for behandling av melanomer.

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4414148A (no)
EP (1) EP0063988B1 (no)
JP (1) JPS57179124A (no)
KR (1) KR880001045B1 (no)
AR (1) AR228394A1 (no)
AT (1) ATE17653T1 (no)
AU (1) AU556641B2 (no)
CA (1) CA1195248A (no)
CZ (1) CZ256482A3 (no)
DD (1) DD204849A5 (no)
DE (1) DE3268752D1 (no)
DK (1) DK159277C (no)
EG (1) EG15718A (no)
ES (1) ES8303918A1 (no)
FI (1) FI76693C (no)
FR (1) FR2504010B1 (no)
GR (1) GR69199B (no)
HU (1) HU188314B (no)
IE (1) IE53009B1 (no)
IL (1) IL65441A0 (no)
MA (1) MA19429A1 (no)
NO (1) NO154905C (no)
NZ (1) NZ200302A (no)
OA (1) OA07069A (no)
PH (1) PH20846A (no)
PL (1) PL135800B1 (no)
PT (1) PT74741B (no)
SU (1) SU1329604A3 (no)
YU (1) YU83082A (no)
ZA (1) ZA822528B (no)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5843926A (ja) * 1981-09-08 1983-03-14 Suntory Ltd 選択性制癌剤
FR2523445A1 (fr) * 1982-03-17 1983-09-23 Sanofi Sa Nouveaux conjugues associant, par liaison covalente, une enzyme et un anticorps, et associations medicamenteuses utilisant lesdits conjugues
DE3369466D1 (en) * 1982-05-12 1987-03-05 Harvard College Fused genes encoding hybrid proteins, cloning vectors containing them and the use thereof
US4520226A (en) * 1982-07-19 1985-05-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of graft versus host disease using a mixture of T-lymphocyte specific monoclonal antibody: ricin conjugates
JPS5990052A (ja) * 1982-11-16 1984-05-24 Katsu Taniguchi モノクロ−ナル特異抗体を用いたメラノ−マ診断薬
US4916213A (en) * 1983-02-22 1990-04-10 Xoma Corporation Ribosomal inhibiting protein-immunoglobulin conjugates with specificity for tumor cell surface antigens, and mixtures thereof
US4591572A (en) * 1983-04-01 1986-05-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pigmentation associated, differentiation antigen of human melanoma and autologous antibody
JPS59186924A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Kureha Chem Ind Co Ltd ヒト免疫グロブリン結合抗腫瘍剤
US4664911A (en) * 1983-06-21 1987-05-12 Board Of Regents, University Of Texas System Immunotoxin conjugates employing toxin B chain moieties
GB2142428A (en) * 1983-06-23 1985-01-16 Erba Farmitalia Adenocarcinoma related antigenic determinants and antibodies specific thereto
FR2547731A1 (fr) * 1983-06-27 1984-12-28 Centre Nat Rech Scient Immunotoxine antitumorale, preparations pharmaceutiques la contenant et son utilisation in vitro
GB2148299B (en) * 1983-09-01 1988-01-06 Hybritech Inc Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life
US4545985A (en) * 1984-01-26 1985-10-08 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pseudomonas exotoxin conjugate immunotoxins
FR2570278B1 (fr) * 1984-09-14 1987-02-13 Pasteur Institut Compositions et procede pour proteger les lymphocytes t contre l'agent etiologique des lymphadenopathies et du syndrome d'immunodepression acquise
AU585940B2 (en) * 1984-09-25 1989-06-29 Xoma Corporation Lectin immunotoxins
US4590071A (en) * 1984-09-25 1986-05-20 Xoma Corporation Human melanoma specific immunotoxins
EP0232447A1 (en) * 1986-02-13 1987-08-19 Xoma Corporation Lectin immunotoxins
FR2573656B1 (fr) * 1984-11-29 1987-02-27 Sanofi Sa Medicament comportant en tant qu'association au moins une immunotoxine et au moins un polymere contenant du mannose
US4851510A (en) * 1984-11-30 1989-07-25 Wadley Technologies, Inc. Monoclonal antibodies to novel melanoma-associated antigens
US5256413A (en) * 1985-01-08 1993-10-26 The General Hospital Corporation Method and use for site-specific activation of substances
AT384549B (de) * 1985-01-08 1987-11-25 Strasser Engelbert Verfahren zur herstellung einer vaccine
FR2577135B1 (fr) * 1985-02-13 1989-12-15 Sanofi Sa Immunotoxines a longue duree d'action comportant un constituant glycopeptidique inactivant les ribosomes modifie sur ses motifs polysaccharidiques
US4744981A (en) * 1985-10-17 1988-05-17 Neorx Corporation Trichothecene antibody conjugates
ATE87318T1 (de) * 1985-11-29 1993-04-15 Consolidated Pharmaceuticals L Ricin-antikoerper-konjugate.
US4831122A (en) * 1986-01-09 1989-05-16 Regents Of The University Of Minnesota Radioimmunotoxins
US4689401A (en) * 1986-03-06 1987-08-25 Cetus Corporation Method of recovering microbially produced recombinant ricin toxin a chain
USRE38008E1 (en) 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US4771128A (en) * 1986-10-10 1988-09-13 Cetus Corporation Method of purifying toxin conjugates using hydrophobic interaction chromatography
US5009995A (en) * 1986-10-27 1991-04-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Monoclonal antibodies to melanoma cells
US5582862A (en) 1988-04-04 1996-12-10 General Hospital Corporation Antibodies that bind to α2-antiplasmin crosslinked to fibrin which do not inhibit plasma α2-antiplasmin
US5372812A (en) * 1988-04-04 1994-12-13 The General Hospital Corporation Composition and method for acceleration of clot lysis
US5811265A (en) * 1988-08-19 1998-09-22 The General Hospital Corporation Hybrid immunoglobulin-thrombolytic enzyme molecules which specifically bind a thrombus, and methods of their production and use
US5609869A (en) * 1988-08-19 1997-03-11 The General Hospital Corporation Hybrid immunoglobulin-thrombolytic enzyme molecules which specifically bind a thrombus, and methods of their production and use
US5252713A (en) * 1988-09-23 1993-10-12 Neorx Corporation Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation
US5171563A (en) * 1988-09-30 1992-12-15 Neorx Corporation Cleavable linkers for the reduction of non-target organ retention of immunoconjugates
IE910820A1 (en) * 1990-03-22 1991-09-25 Sloan Kettering Inst Cancer Gp75 as a tumor vaccine for melanoma
ZA912490B (en) * 1990-04-19 1992-12-30 Res Dev Foundation Antibody conjugates for treatment of neoplastic disease
US5981194A (en) * 1992-07-10 1999-11-09 University Of British Columbia Use of p97 and iron binding proteins as diagnostic and therapeutic agents
US5690935A (en) * 1995-01-13 1997-11-25 Regents Of The University Of Minnesota Biotherapy of cancer by targeting TP-3/P80
EP0873363B1 (en) 1995-06-14 2010-10-06 The Regents of The University of California High affinity human antibodies to tumor antigens
JP2001502895A (ja) * 1996-09-20 2001-03-06 ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレイション アルファ―２―抗プラスミンに対するキメラ、ヒト化および一本鎖抗体
US6869604B1 (en) * 1998-03-27 2005-03-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Recombinant anti-tumor RNAse
WO1999058139A2 (en) * 1998-05-08 1999-11-18 The Regents Of The University Of California Methods for detecting and inhibiting angiogenesis
US6852318B1 (en) 1998-05-08 2005-02-08 The Regents Of The University Of California Methods for detecting and inhibiting angiogenesis
US20050059031A1 (en) 2000-10-06 2005-03-17 Quantum Dot Corporation Method for enhancing transport of semiconductor nanocrystals across biological membranes
ATE536550T1 (de) 2000-10-06 2011-12-15 Life Technologies Corp Halbleiter nanokristalle enthaltende transfektibare mizellen
EP2381116A1 (en) 2000-11-16 2011-10-26 California Institute of Technology Apparatus and methods for conducting assays and high throughput screening
ZA200305980B (en) * 2001-02-12 2007-01-31 Res Dev Foundation Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof
US6955888B2 (en) * 2001-06-11 2005-10-18 Xenoport Methods of screening agents, conjugates or conjugate moieties for transport by a PEPT2 transporter
US7101977B2 (en) 2001-07-17 2006-09-05 Research Development Foundation Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins
EP1463796B1 (en) 2001-11-30 2013-01-09 Fluidigm Corporation Microfluidic device and methods of using same
US20030158254A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
US20030158089A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Administrative agents via the SMVT transporter
US7332585B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The California University Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US20030228619A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-11 Xenoport, Inc. Peptide nucleic acids as tags in encoded libraries
AU2003275985A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-31 Research Development Foundation Immunotoxin as a therapeutic agent and uses thereof
PT1530482E (pt) 2002-07-18 2014-01-15 Helix Biopharma Corp Utilização de urease para inibição de crescimento de células cancerigenas
US20040161424A1 (en) * 2002-10-08 2004-08-19 Xenoport Human organic solute transporters
WO2006102264A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 Fluidigm Corporation Thermal reaction device and method for using the same
JP5419248B2 (ja) 2003-04-03 2014-02-19 フルイディグム コーポレイション マイクロ流体装置およびその使用方法
NZ548256A (en) 2004-02-02 2010-02-26 Ambrx Inc Modified human four helical bundle polypeptides and their uses
KR20070034512A (ko) 2004-06-18 2007-03-28 암브룩스, 인코포레이티드 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도
KR20070039593A (ko) 2004-07-21 2007-04-12 암브룩스, 인코포레이티드 비천연적으로 코딩된 아미노산을 이용한 생합성 폴리펩티드
JP2008520963A (ja) * 2004-11-16 2008-06-19 シーナ・キャンサー・ダイアグノスティクス・リミテッド サンプル中の分析物を検出する方法
CN102719366B (zh) * 2004-12-22 2014-07-16 Ambrx公司 氨酰基-tRNA合成酶的组合物及其用途
CN103690936A (zh) 2004-12-22 2014-04-02 Ambrx公司 经修饰的人类生长激素
CA2927595C (en) 2004-12-22 2023-01-31 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
WO2006073846A2 (en) 2004-12-22 2006-07-13 Ambrx, Inc. Methods for expression and purification of recombinant human growth hormone
BRPI0519170A8 (pt) 2004-12-22 2018-05-08 Ambrx Inc formulações de hormônio de crescimento humano que compreendem um aminoácido não naturalmente codificado
JP2008528633A (ja) * 2005-02-01 2008-07-31 リサーチ ディベロップメント ファウンデーション Ｂｌｙｓレセプターを標的化するためのｂｌｙｓ融合タンパク質およびｂ細胞増殖性疾患の処置方法
AU2006255122B2 (en) * 2005-06-03 2010-10-21 Ambrx, Inc. Improved human interferon molecules and their uses
CN103103238B (zh) * 2005-08-18 2016-08-10 Ambrx公司 一种在细胞中制造在特定位置处具有所选氨基酸的抗体或抗体片段多肽的方法
AU2006311568B2 (en) * 2005-11-08 2010-11-11 Ambrx, Inc. Accelerants for the modification of non-natural amino acids and non-natural amino acid polypeptides
AU2006315347A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Ambrx, Inc. Methods and compositions comprising non-natural amino acids
KR101423898B1 (ko) * 2005-12-14 2014-07-28 암브룩스, 인코포레이티드 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 함유하는 조성물, 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 포함하는 방법, 및 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드의 용도
CA2663083A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Ambrx, Inc. Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their uses
NZ574960A (en) * 2006-09-08 2012-02-24 Ambrx Inc Suppressor trna transcription in vertebrate cells
WO2008030613A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Ambrx, Inc. Hybrid suppressor trna for vertebrate cells
JP5650406B2 (ja) * 2007-03-07 2015-01-07 ユーティーアイ リミテッド パートナーシップ 自己免疫状態の予防および治療のための組成物および方法
WO2008121563A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Ambrx, Inc. Modified fgf-21 polypeptides and their uses
NZ580686A (en) * 2007-05-02 2012-11-30 Ambrx Inc Modified interferon beta polypeptides and their uses
CA2699394C (en) 2007-09-17 2020-03-24 The Regents Of The University Of California Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ
AU2008302111B2 (en) 2007-09-21 2014-04-24 The Regents Of The University Of California Targeted interferon demonstrates potent apoptotic and anti-tumor activities
NZ603812A (en) 2007-11-20 2014-06-27 Ambrx Inc Modified insulin polypeptides and their uses
CN103694337B (zh) 2008-02-08 2016-03-02 Ambrx公司 经修饰瘦素多肽和其用途
IL198123A0 (en) 2008-04-18 2009-12-24 Snecma Propulsion Solide A heat treatment oven with inductive heating
WO2009148896A2 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Nuclea Biotechnologies, LLC Anti-phospho-akt antibodies
EP3225248B1 (en) * 2008-07-23 2023-06-07 Ambrx, Inc. Modified bovine g-csf polypeptides and their uses
CA2738033C (en) * 2008-09-26 2019-11-26 Ambrx, Inc. Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines
CA2737026C (en) 2008-09-26 2019-12-24 Ambrx, Inc. Modified animal erythropoietin polypeptides and their uses
CN102438580B (zh) 2009-02-06 2015-06-17 加利福尼亚大学董事会 钙结合剂诱导毛发生长和/或甲生长
MX349301B (es) 2009-12-21 2017-07-21 Ambrx Inc Polipéptidos de somatotropina bovina modificados y sus usos.
CN104017063A (zh) 2009-12-21 2014-09-03 Ambrx公司 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途
CA2797033C (en) 2010-04-22 2021-10-19 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
DK2605789T3 (da) 2010-08-17 2019-09-16 Ambrx Inc Modificerede relaxinpolypeptider og anvendelser deraf
US11246915B2 (en) 2010-09-15 2022-02-15 Applied Molecular Transport Inc. Cholix toxin-derived fusion molecules for oral delivery of biologically active cargo
EP2616045B1 (en) 2010-09-15 2017-10-25 Randall J. Mrsny Systems and methods of delivery of bioactive agents using bacterial toxin-derived transport sequences
TWI480288B (zh) 2010-09-23 2015-04-11 Lilly Co Eli 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物
AU2011310513C1 (en) 2010-09-29 2016-06-02 Uti Limited Partnership Methods for treating autoimmune disease using biocompatible bioabsorbable nanospheres
US9511151B2 (en) 2010-11-12 2016-12-06 Uti Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
CN105388287A (zh) 2011-03-11 2016-03-09 内布拉斯加大学董事委员会 冠状动脉疾病的生物标志物
DK2694095T3 (en) 2011-04-05 2018-05-28 Longevity Biotech Inc COMPOSITIONS COMPREHENSIVE GLUCAGON ANALOGS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THE SAME
MX371526B (es) 2011-05-27 2020-01-31 Ambrx Inc Composiciones que contienen, metodos que incluyen, y usos de derivados de dolastatina enlazados a aminoacidos no naturales.
KR20200128601A (ko) 2011-05-27 2020-11-13 암브룩스, 인코포레이티드 비-천연 아미노산 연결된 돌라스타틴 유도체를 함유하는 조성물, 이를 수반하는 방법, 및 용도
CN104470536A (zh) 2012-03-03 2015-03-25 免疫基因公司 工程化的抗体-干扰素突变体融合分子
US10988516B2 (en) 2012-03-26 2021-04-27 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating inflammation
AU2013270686B2 (en) 2012-06-07 2016-11-10 Ambrx, Inc. Prostate-specific membrane antigen antibody drug conjugates
WO2013188740A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Ambrx, Inc. Anti-psma antibodies conjugated to nuclear receptor ligand polypeptides
CN111499684A (zh) 2012-06-19 2020-08-07 Ambrx公司 抗cd70抗体药物结合物
US9603948B2 (en) 2012-10-11 2017-03-28 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating multiple sclerosis and related disorders
WO2014145718A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
US11559580B1 (en) 2013-09-17 2023-01-24 Blaze Bioscience, Inc. Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof
US10519247B2 (en) 2013-11-01 2019-12-31 Board Of Regents,The University Of Texas System Targeting HER2 and HER3 with bispecific antibodies in cancerous cells
WO2015063616A2 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Uti Limited Partnership Methods and compositions for sustained immunotherapy
FR3018526B1 (fr) 2014-03-14 2021-06-11 Herakles Installation de densification cvi comprenant une zone de prechauffage a forte capacite
AU2015255834B2 (en) 2014-05-07 2020-05-21 Applied Molecular Transport Llc Cholix toxin-derived fusion molecules for oral delivery of biologically active cargo
MX2017004947A (es) 2014-10-24 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Polipeptidos del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (fgf-21) modificados y usos de los mismos.
AU2016275312B2 (en) 2015-05-06 2021-12-23 Uti Limited Partnership Nanoparticle compositions for sustained therapy
KR20180077271A (ko) 2015-11-03 2018-07-06 암브룩스, 인코포레이티드 항-ｃｄ3-폴레이트 컨쥬게이트 및 이의 용도
PT3383920T (pt) 2015-11-30 2024-04-15 Univ California Entrega de carga útil específica para tumores e ativação imune utilizando um anticorpo humano que tem como alvo um antigénio altamente específico da superfície das células tumorais
EP3442996A4 (en) 2016-04-12 2019-11-27 Blaze Bioscience, Inc. METHODS OF TREATMENT INVOLVING CHLOROTOXIN CONJUGATES
AU2017250359B2 (en) 2016-04-15 2022-06-16 Blaze Bioscience, Inc. Methods of treating breast cancer
US11434301B2 (en) 2016-11-11 2022-09-06 The Regents Of The University Of California Anti-CD46 antibodies and methods of use
US20180163270A1 (en) 2016-12-12 2018-06-14 Cepheid Integrated immuno-pcr and nucleic acid analysis in an automated reaction cartridge
US11186622B2 (en) 2017-01-05 2021-11-30 The Regents Of The University Of California PAC1 receptor agonists (MAXCAPS) and uses thereof
KR102670432B1 (ko) 2017-02-08 2024-05-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 약동학적 인핸서를 포함하는 변형된 렐락신 폴리펩티드 및 그의 용도
WO2019173787A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Applied Molecular Transport Inc. Toxin-derived delivery constructs for oral delivery
CN112105376A (zh) 2018-03-08 2020-12-18 应用分子运输公司 用于经口递送的毒素衍生的递送构建体
CN117924503A (zh) 2018-03-29 2024-04-26 Ambrx公司 人源化抗***特异性膜抗原(psma)抗体药物缀合物
BR112021003843A2 (pt) 2018-08-28 2021-05-25 Ambrx, Inc. biconjugados de folato de anticorpo anti-cd3 e seus usos
KR20210057124A (ko) 2018-09-11 2021-05-20 암브룩스, 인코포레이티드 인터류킨-2 폴리펩타이드 접합체 및 그의 용도
AU2019361206A1 (en) 2018-10-19 2021-06-03 Ambrx, Inc. Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses
AU2020223031A1 (en) 2019-02-12 2021-08-19 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-TLR agonist conjugates
BR112022002962A2 (pt) 2019-08-16 2022-07-05 Applied Molecular Transport Inc Composições, formulações e produção e purificação de interleucina
WO2021173889A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Ambrx, Inc. Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates
CN115243726A (zh) 2020-03-11 2022-10-25 北京泰德制药股份有限公司 白介素-2多肽偶联物及其使用方法
CN116419747A (zh) 2020-08-07 2023-07-11 福蒂斯治疗公司 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法
EP4199968A1 (en) 2020-08-20 2023-06-28 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof
MX2023011480A (es) 2021-04-03 2023-12-06 Ambrx Inc Conjugados anticuerpo anti-her2-fármaco y usos de estos.
WO2024077277A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Ambrx, Inc. Drug linkers and antibody conjugates thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2437213A1 (fr) * 1978-09-28 1980-04-25 Cm Ind Produits cytotoxiques formes par liaison covalente de la chaine a de la ricine avec un anticorps et leur procede de preparation
US4315851A (en) * 1978-12-29 1982-02-16 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition having antitumor activity
JPS5616418A (en) * 1979-07-20 1981-02-17 Teijin Ltd Antitumor protein complex and its preparation
FR2466252A2 (fr) * 1979-10-03 1981-04-10 Clin Midy Nouveaux produits ayant notamment des proprietes anticancereuses a base de chaine a de la ricine et d'une proteine

Also Published As

Publication number Publication date
ES511433A0 (es) 1983-02-16
PL235981A1 (no) 1982-10-25
JPS57179124A (en) 1982-11-04
OA07069A (fr) 1984-01-31
NO154905C (no) 1987-01-14
FI76693B (fi) 1988-08-31
ATE17653T1 (de) 1986-02-15
DK159277C (da) 1991-02-18
EG15718A (en) 1986-09-30
PT74741B (fr) 1983-11-09
IE820815L (en) 1982-10-15
ES8303918A1 (es) 1983-02-16
EP0063988A1 (fr) 1982-11-03
FI821304L (fi) 1982-10-16
FR2504010B1 (fr) 1985-10-25
FI821304A0 (fi) 1982-04-14
US4414148A (en) 1983-11-08
DE3268752D1 (en) 1986-03-13
PL135800B1 (en) 1985-12-31
FI76693C (fi) 1988-12-12
HU188314B (en) 1986-04-28
DD204849A5 (de) 1983-12-14
FR2504010A1 (fr) 1982-10-22
KR880001045B1 (ko) 1988-06-18
NO821198L (no) 1982-10-18
IE53009B1 (en) 1988-05-11
AU556641B2 (en) 1986-11-13
YU83082A (en) 1985-03-20
AU8251082A (en) 1983-04-21
DK167482A (da) 1982-10-16
EP0063988B1 (fr) 1986-01-29
PH20846A (en) 1987-05-08
CZ256482A3 (en) 1994-01-19
IL65441A0 (en) 1982-07-30
MA19429A1 (fr) 1982-12-31
AR228394A1 (es) 1983-02-28
NZ200302A (en) 1985-03-20
CA1195248A (en) 1985-10-15
KR830009777A (ko) 1983-12-23
GR69199B (no) 1982-05-06
SU1329604A3 (ru) 1987-08-07
DK159277B (da) 1990-09-24
PT74741A (fr) 1982-05-01
ZA822528B (en) 1983-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO154905B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av preparater for behandling av melanomer.
EP0080401B1 (fr) Nouveaux médicaments anticancéreux pour le traitement des leucémies T constitués de la chaine A de la ricine et d&#39;un anticorps monoclonal spécifique
US4507234A (en) Conjugate having cytotoxicity and process for the preparation thereof
King et al. Preparation of protein conjugates via intermolecular disulfide bond formation
KR910000029B1 (ko) 효소와 항체의 공유 결합에 의해 결합된 접합체의 제조방법
EP3610889A1 (en) Protein-active agent conjugates and method for preparing the same
CN109939242B (zh) 抗体前药偶联物及其制备和应用
JPH021128B2 (no)
JPS59116232A (ja) 細胞毒性複合体及びその製造法
EP0327633B1 (en) Procedure for relieving cell mixtures and tissues of unwanted populations
Krinick et al. Targetable photoactivatable drugs, 2. Synthesis of N‐(2‐hydroxypropyl) methacrylamide copolymeranti‐thy 1.2 antibody‐chlorin e6 conjugates and a preliminary study of their photodynamic effect on mouse splenocytes in vitro
US4614650A (en) Cytotoxic composition including at least an immunotoxine and an amine
JPH0725701B2 (ja) 長期作用型免疫毒素および製造方法
CA1314245C (en) Process for the preparation of conjugates in which a monovalent carboxylic ionophore is associated by means of a covalent bond with a macromolecule, which are useful as immunotoxin potentiators
Berki et al. Photo-immunotargeting with haematoporphyrin conjugates activated by a low-power He-Ne laser
JPH0625143B2 (ja) イミダゾリド
PT87096B (pt) Processo para a preparacao dum derivado de um enzima fibrinolitico
Goodfriend et al. Early approaches to production, analysis, and use of steroid-specific antisera
JPH025858A (ja) 免疫抑制物質産生細胞株