Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-fenyloetanolu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik III- -rzed.-butylowy, rodnik cyklobutylowy lub rodnik 1-metylocyklobutylowy, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla Rz, a R2 ozna¬ cza grupe, o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—i3 atomach we¬ gla, a Rs oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, przy czym gdy Ra oznacza atom wodoru, wówczas i R4 oznacza atom wodoru, gdy R* oznacza onodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, wówczas R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—13 atomach wegla i gdy R3 oznacza grupe o wzorze 3, wówczas R4 oznacza atom wodoru. W zakreis wynalazku wcho¬ dzi równiez wytwarzanie farmakologicznie dopu¬ szczalnych s-oCLi zwiazków o wzorze 1.ZWiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku dzialaja rozkurczajaco na oskrzela i sa skute¬ czne przy zwalczaniu licznych schorzen pluc róz¬ nego pochodzenia, zwlaszcza schorzen astmatycz¬ nych. Lecznicze dzialanie tych zwiazków trwa dlu¬ zej niz w przypadku znanych srodków dzialaja¬ cych rozkurczajaco na oskrzela, a równoczesnie ich ubocznie dzialanie, zwlaszcza pobudzanie dzia¬ lania serca, jest znacznie mniejsze.Jednym ze znanych zwiazków dzialajacych roz- 10 15 20 25 30 kurczajaco na oskrzela i uwazanym dotychczas za zwiazek o stosunkowo dlugim okresie dzialania jest terbutaliina o wzorze 11, znana z opisu paten¬ towego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 OLI 258.Wieloletnie stosowanie kliniczne tego zwiazku wy¬ kazuje, ze zachowuje on lecznicze dzialanie w cia¬ gu okolo 6—8 godzin i aby dzialal on skutecznie jego stezenie w surowicy powinno wynosic co naj¬ mniej 2 ngl/ml [Hornblad i inni, Eirop. j. alin.Pharmacol. 10, ®tr. 9—18 (1976)].Z wspomnianego wyzej opisu patentowego zna¬ ny jest równiez ester terbutaliny o wzorze 79, zna¬ ny pod nazwa ibuteirol, ale jego dzialanie jest zna¬ cznie krótsze od dzialania terbutaliny.Innym znanym srodkiem tego typu, którego dzia¬ lanie rozkurczajace oskrzela trwa w przyblizeniu tak dlugo jak dzialanie terbutaliny, jest salbuta- mol o wzorze 12.Czyniono juz wiele wysilków w celu wynale¬ zienia zwiazków powodujacych rozkurczanie os¬ krzeli i majacych dlugotrwale dzialanie. Tak np.Zolss w publikacji Sci. Pharm. 3Z (1964) 2 76^92 omawia pewne estry pochodnych etanoloaminy, a Minatoya w publikacji The Journal of Pharmaco- logy and Experimental Therapeutics, tom 206, nr G, 515—(527, omawia farmakologiczne wlasciwosci zwiazku o wzorze 13, znanego pod nazwa bitolte- rol. Zwiazek ten jest tez znany z belgijskiego opi¬ su patentowego nr 748178 i zachowuje on aktyw- 128 513128 513 3 mosc w czasie zblizonym do czasu dzialania salbu- taniolu.Nowie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku przy podawaniu doustnym zachowuja dzia¬ lanie rozkurczajace olskrzela w ciagu 12 godzin lub 5 dluzej, ich niepozadane dzialanie uboczne sarcowo- -maczynAowe jest znikome i ich dzialanie chrono- ' tropowe i iinotropowe jest mniejsze niz terbutali- ny. Dzieki temu, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do stosowania jako 10 czynne substancje srodków leczniczych, zwlaszcza do axzsaerzjania oskrzeli u ssaków. W tym rów¬ niez u Ludzi. Poza tym, zwiazki te moga byc sto¬ sowane w medycynie jako srodki rozluzniajace macice. Zwiazki o wzorze 1 mozna tez stosowac 15 razem z innymi, znanymi zwiazkami powoduja¬ cymi rozkurczanie oskrzeli, jako to opisano szcze¬ gólowo nizej.W zwiazkach o wzorze 1 jedna lub obie grupy hydroksylowe w pozycjach 3 i 5 pierscienia feny- 20 lowego moga byc podstawione. Przykladami pod¬ stawników R1 i R2 sa grupy takie jak grupa R2N—C/O/—, CH3NH—C/O/—, CH3CH2NH-C/O/—f CH3CH2CH2NH-^C/0/—, /CH3/2CHNH—C/O/-, gru¬ pa o wzorze 4, 5, 6, 7, 8 lub 19, grupa /CH3/2N— as —C/O/, /CH3CH2/2N—C/O/—, /CH3CH2//CH3/N— —C/O/—, /CH3CH2CH2/2N—C/O/— lub grupa o wzo¬ rze 10.Przykladami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorach 14—75. 30 Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe III-rzed.-butykwa i R1 oraz R2 korzystnie oznaczaja grupy o wzorze 2, w którym R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—»3 atomów wegla, albo Ra 35 oznacza atom wodoru i R2 oznacza grupe o wzo¬ rze \ w którym R8 i R4 oznaczaja atomy wodo¬ ru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla. " Korzystnie R8 i R4 oznaczaja rodniki metylowe lub etylowe,. Szczególnie korzystne wlasciwosci ma 40 zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik III-rzed.butyIowy, a R1 i R2 oznaczaja grupy o wzorze 2, w którym R8 i R4 oznaczaja rodniki me¬ tylowe.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej je- 45 den srodek asymetrii i sposobem wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie wjsizystkie mozliwe optycznie czynne izomery tych zwiazków oraz racemiczne mieszaniny. Mieszaniny te mozna rozdzielac zna¬ nymi sposobami, np. przez wytwarzanie soli z op- 50 tycznie czynnym kwasem i nastepnie frakcjono¬ wana krystalizacje, Zgiodnie z wynalazkiem moz¬ na tez wytwairzac solwaty zwiazków o wzorze 1, zawierajace 1/2, 1 lub 2 mole wojdy albo 1 mol alifatycznego alkoholu na 1 mol zwiazku o wzo- M rze 1.^Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie, przez; .wistrzykiwanie lub droga inhalacjL W tym celu stosuje sie preparaty zawierajace zwiazek o wzorze 1, ewentualnie w postaci farmakologicznie M dopuszczalnej oolii, jak równiez' farmakologicznie dopuszczalny nosnik w postaci stalego, pólstalego lub cieklego rozcienczalnika. Preparaty te moga miec postac tabletek, cieczy, aerozoli do inhalacji itp. Zwykle zawartosc czynnej substancji w tych 65 preparatach wynosi 0,05—99!% lub 0,1—99% wago¬ wych, np. 0,5—20!°/© -wagowych w preparatach do wstrzykiwania i 0,1—50% wagowych w preparatach do podawania doustnego.Nowe zwiazki wytwarzane isiposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stossowac w postaci soli z fizjologi¬ cznie dopuszczalnymi kwasami, np. z kwasem sol¬ nym, bromowodorowym, siarkowym, fumarowym, cytrynowym, winowym, maleinowym lub burszty¬ nowym.Preparaty zawierajace zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie znanymi sposobami. Preparaty do poda¬ wania doustnego wytwarza sie mieszajac zwiazek o wzorze 1 lub jego sól ze stalym nosnikiem np. takim jak laktoza, sacharoza, isorbit, mannit, skro¬ bia ziemniaczana lub kukurydziana, amylopekty- na, pochodne celulozy i zelatyna, a nastepnie spra- sowujac w tabletki, ewentualnie z dodatkiem srod¬ ka zwiekszajacego poslizg, np. takiego jak steary¬ nian magnezu, stearynian wapnia, karbokwas lub inne woski z poliglikolu etylenowego. Wytworzone rdzenie mozna pokrywac powloka, np. ze stezo¬ nych roztworów cukrów z dodatkiem gumy arab¬ skiej, talku i/albo dwutlenku tytanu, albo tez mo¬ zna wytwarzac powloke lakierowa przy uzyciu lat- wolotnych rozpuszczalników organicznych. Powloki te moga byc barwione. Mozna tez wytwarzac /kap¬ sulki w twardej lub miekkiej otoczce zelatynowej.Preparaty do podawania przez odbytnice maja po¬ stac czopków, w których czynna substancja jest zmieszana z karbowaksem lub innym woskiem z poliglikolu etylenowego. Pojedyncze dawki korzy¬ stnie zawieraja 1—60 mg czynnej substancji.Ciekle preparaty do podawania doustnego maja postac syropów, zawiesin lub emulsji, zawieraja¬ cych np. 0,1—2G% wagowych czynnej substancji oraz dodatki, takie jak substancje stabilizujace, ulatwiajace dyspergowanie, nadajace zapach i/albo slodki smak. Ciekle preparaty do podawania do- odbytniczego moga miec postac wodnych roztwo¬ rów o zawartosci 0,1-—i2f/o« wagowych czynnej sub¬ stancji, ewentualnie z dodatkiem substancji sta¬ bilizujacych i/albo regulujacych wartosc pH.W preparatach do wstrzykiwania nosnikiem jest wyjalowiona ciecz, dopuszczalna do stosowania po¬ zajelitowego, np. woda lub wodne roztwory poli- wiinylopirolidonu albo dopuszczalne oleje, np. olej arachidowy, ewentualnie z dodatkiem substancji stabilizujacych i/alfbo regulujacych wartosc pH. Jed¬ nostkowe dawki w zamknietych ampulkach za¬ wieraja korzystnie 0,1—1(0 -mg czynnej substancji.Preparaty do podawania dooskrzelowego maja korzystnie postac roztworów lub zawiesin do roz¬ pylania, zawierajacych 0,1—101% wagowych czyn¬ nej substancji.Wielkosc dawki zwiazków o wzorze 1 zalezy od róznych czynników, np. od stanu pacjenta. Odpo¬ wiednia dawka dzienna przy podawaniu doust¬ nym zawiera 5—200 mg. Dawki aerozolowe zawie¬ raja 0,1—ilO mg czynnej substancji i jednorazowo mozna stosowac 1 lub 1 takie dawki.Jak podano nizej w tabeli 1, dzialanie powodu¬ jace rozszerzanie oskrzeli wystepuje w przypadku zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku woilniiej niz w przypadku terbutaliny i dzie-5 ki temu zwiazki te mioga byc stosowanie nie tylko same jako srodki o ciaglym dzialaniu leczniczym, aie takze razem z innymi srodkami powodujacy¬ mi rozszerzanie oskrzeli, gdy chodzi o iszybkie wy¬ wolanie skutku. Takimd zwiazkami znanymi, któ¬ re mozna stosowac razem ze zwiazkami o wzorze I, sa np. zwiazki takie jak terbutalina o wzorze II, soLbutamol o wzorze 12, epinefryina o wzorze 76, izoprenalina o ^wzorze 77, orciprenalina o wzo¬ rze 78, ibuterol o wzorze '79 i efedryna o wzorze 80. Razem ze zwiazkami o wzorze 1 mozna tez stosowac znane zwiazki o wzorach 81 i 82, dzia¬ lajace rozkurczowo na oskrzela.W preparatach zawierajacych zwiazki o wzorze 1 razem ze znanymi zwiazkami dzialajacymi roz¬ kurczowo na oskrzela stosunek wagowy zwiaz¬ ku znanego do zwiazku o wzorze 1 wynosi od 1:2 d*} 1:5, a korzystnie od 1& do 1:4.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza isie zgodnie z wy¬ nalazkiem w ten sposób, ze redukuje sie nowy zwiazek o wzorze 83, w którym Rj, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom wo¬ doru lub znana grupe zabezpieczajaca atom azo¬ tu, taka np. jedno- lub dwupderscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwla- iszcaa grupa benzylowa lub naftylometylowa i gdy R1 albo R2 oznacza atom wodoru, wówczas grupa hydroksylowa moze byc zabezpieczona znana gru¬ pa zabezpieczajaca, taka jak rodnik alkilowy lub arylpwy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa, po czym w otrzy¬ manym zwiazku odszczepia sie znanymi sposoba¬ mi ewentualnie wystepujace grupy zabezpieczajace i zastepuje je atomami wodoru. Otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na po¬ szczególne izomery optyczne czynne i/albo prze¬ prowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól. jProces redukcji zwiazków o wzorze 83 prowa¬ dzi isie metodami analogicznymi do znanych, np. przez uwodornianie w obecnosci palladu na weglu lub przez dzialanie NaBH4.Pirzy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, jako produkty wyj¬ sciowe istosuje sie zwiazki podsftawione w pozy¬ cjach fi i 5, to jest takie, w których grupa —CR1 lub równowazny jej podstawnik stanowi zabezpie¬ czona grupe l*ydroksylowa o wzorze —OR7, w któ¬ rym R7 oznacza omówiiona wyzej grupe stosowana do ubezpieczania grup hydroksylowych i nastepnie odszczepiana i zastepowana wodorem.Grupa stosowana korzystnie do zabezpieczania grup hydroksylowych, jak równiez do zabezpie¬ czania aminowego atomu azotu, jest rodnik ben¬ zylowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 83 sa zwiazkami nowymi i ponizej podano sposoby ich wytwarzania znanymi metodami. Podane nizej ischematy ilustru¬ ja wprawdzie wytwarzanie okreslonych zwiazków, ale analogiczne zwiazki wytwarza sie analogiczny¬ mi sposobami, stosujac odpowiednie produkty wyj¬ sciowe. W podanych nizej schematach symbol Bz oznacza rodnik benzylowy.Schematy la i Ib przedstawiaja przyklady wy- !8 513 6 twarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze 83, w którym R oznacza grupe —C/CH3/3, R1 i R2 ozna¬ czaja grupy o wzorze 1/CH3/2N—C/O/—, a R$ ozna¬ cza atom wodoru (schemat la), lub rodnik benzylo- 5 wy (schemat Ib).Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach.Przyklad I. Chlorowodorek l-[dwuV3',5'-N,N- -dwumetylokairbamoiloksyi/-fenylo ] -2-N-III-rzed.- butyloaminoetanolu. 10 Roztwór 78 g dwu-S^S^/NjN-dwumetylókarbamor- iloksy/-2VN-benzylo-III-rized.butylo/-amino(acetO(fe- nonu w,-3IOlQ ml etanolu uwodornia sie w przyrza¬ dzie Parra w obecnosci 25 ml chlorku benzylu i 3.5 g l(0P/o palladu na weglu, w temperaturze 50°C 15 i pod cisnieniem 345 kPa w ciagu 24 godzin, po czym odsacza sie katalizator i przesacz odparowu¬ je do sucha Pozostalosc irozpuszcza sie w izopro- panolu, przesacza i do przesaczu dodaje eteru dwuetylowego, powodujac wytracanie sie produk- 20 tu podanego w tytule przykladu, to jest chlorowo¬ dorku zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe —C/CH^/g, a R1 i R2 oznaczaja grupy o wzo¬ rze /CH3/2N—OfOJ^. Otrzymuje sie 46,5 g produk¬ tu, którego czystosc oznaczona chromatograficznie 25 wynosi 100,(J%l.Analiza elementarna *VoCl~ obliczono 6,8 znaleziono 8,8 GCMS: 99,8|% 30 NMR (D20) * ppm: 1*3 9H(s), 3,0 L2H(d), 3,2 2H(m), 4.6 (DOH), 5,0 lH(q), 7,0 (3H/m).Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy dwu-3/,5'VN,N-dwumetylokarbamoiloksy/-2- 35 -/N-benzylo-III-rzed.butylo/-aminoaoetofenon o wzorze 84 wytwarza sie nastepujaco. la) DwuH3,5-/N,N-dwumetylokarbamoiloksy/-ace- tofenon Do roztworu 152 g 3,5-dwuhydroksyacetofenonu 40 w 7100 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie 280 ml chlorku N,N-dwumetylokarbamoilu i miesza w temperaturze fl0-^7O°C.w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc traktuje mieszanina eteru dwuetylo- 45 wego z woda. Faze wodna ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, polaczone roztwory eterowe plu¬ cze woda, suszy mad Mg$04 i odparowuje. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C, 50 otrzymujac 180„4 g zadanego produktu o wzorze 85.NMR (CDCI3, TMS) $ ppm: 2,6 3H/s, 3,1 12H(s), 7,4 3H(m), Ib) Dwu-3',5VN,N-dwumetylokarbamoilo'ksy/^2- 55 -bromoacetofenon 180 g zwiazku wytworzonego w sposób opasamy w ustepie poprzednim rozpuszcza sie w 700 ml dioksanu i do otrzymanego (roztworu wkrapla sie roztwór 31 ml bromu w 200 ml dioksanu, po czym 60 miesza sie w temperaturze i35pC w ciagu 1 godzi¬ ny, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z izo¬ propanolu z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—6K)<0C, otrzymujac 174 g zadanego w zwiazku o wzorze 86.128 513 * NMR (CDC13, ZMS) b ppm: (3,1 12H(s), 4,3 2H(s), 7,4 3H(m). lc) Dwu-3^5VN,NKlwumetylokarbamoiloksy/-2- -/N-benzylo-in-rzed.butyla/^amMoacetofenon o wzorze 84. 5,6 g bromoacetofemionu otrzymanego w sposób podany w uprzednim ustepie irozpuszcza sie w 75 ml acetonu, dodaje roztwór 4,9 g N-benzylo-III- -rzed.butyloaiminy w 30 ml acetonu i mieszajac u- trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu( 18 godzin, po czym przesacza i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym, traktuje e- terem naftowym o temperaturze wrzenia 61—70°C i odsacza wydzielony osad o barwie zóltej, prze- mywa go woda i nastepnie (mieszanina 1:1 izopro¬ panolu z eterem naftowym, otrzymujac 4,6 g pro¬ duktu o barwie bialej, bedacego zwiazkiem o wzpr rze 84.Przyklad II, Chlorowodorek l-[3-/JS[^s[-dwu- metylokarbamoiloksy/-5-hydro!ksy]-fenylo-2-III- -rzed.butyloajnmoetanolu a) Chlorowodorek 3'-benzyloksy-5'-/N,N-dwume- tylokarbamoiloksyi/-2-N-benzylo-III-rzed.butyiloami- noacetofenonu Do roztworu 9,1 g 3-benzyloksy-5n/N,N-dwume- tylokarbamoiloksyZ-acetofenonu w 150 ml acetonu dodaje sie 7,5 g N-benzylo-III-rzed.butyloaminy w 50 ml acetonu i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 dni, a nastepnie odparowuje; pozostalosc rozpuszcza w eterze dwuetylowym. Wytracony bromowodorek N- -benzylo-III-rzed.-butyloaminy (5,5 g) odsacza sie, do przesaczu dodaje 2 n kwasu solnego, odrzuca roztwór eterowy, a roztwór wodny zobojetnia sie 10*/o roztworem weglanu sodowego i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Wyciag siuszy sie nad MgSO*, przesacza i zakwasza eterowym (roztworem HC1, oddziela wytracony produkt oleisty o barwie bra¬ zowej, rozpuszcza go w 25 ml etanolu i dodaje eteru dwuetylowego, powodujac wytracanie sie osadu. Osad ten odsacza sie, otrzymujac 5,3 g za¬ danego zwiazku o wzorze 87.NMR (CDC18 TMS) b ppm: 2,05 9H(,s), 3,25 6H(d), 5,15 2H(s), 5,45 2HI(s), 7,7'5 13H(m). b) Chlorowodorek l-[3-/N,N-dwumetylokarbamoi- loksyy-5-hydroksy]-fenylo-2-III-rzed.butyloamiinoe- tanolu Produkt otrzymany w sposób opisany w po¬ przednim ustepie rozpuszcza sie w 75 ml etanolu i uwodornia w obecnosci .1 g 10(% palladu na we¬ glu, w temperaturze pokojowej i pod cisnlieniem 380 kPa w ciagu 18 godzin, po czym odsacza sie katalizator i przesacz odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sde z izopropanolu z eterem dwuetylowym, otrzymujac 1,6 g zwiazku o wzorze 88. Czystosc produktu oznaczona chroma¬ tograficznie wynosi 991%; GCMS (dwupochodna TMS) 99°/*.NMR (D20) 6 ppm: 1,4K 9H(s), 3,05 6H(d), 3,12 2H(m), DOH 4,70 (4,95 lH/a), 6,70 3H(m).Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy 3-benzyloksy 5-/N,N-dwumetylokarbamoilo- ksy/-acetofeinon o wzorze 90 wytwarza sie naste¬ pujaco. 2a) 3-benzyloksy-5-/N,N-dwumetylokarbamoilo- ksy/-acetofenon Do roztworu 9,7 g 3-benzyloksy-5-hydroksyaceto- fanonu w 200 ml pirydyny dodaje sie 15,5 ml chlor- 5 ku dwumetylokarbamo;ilu, miesza w temperaturze 60i—70°C w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje " do isucha i pozostalosc wytrzasa z eterem dwuety¬ lowym i woda. Warsitwe eterowa odparowuje sie otrzymujac oleista pozostalosc o barwie zóltej. Pro- 10 dukt ten chromatografuje sie na kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujac chloroformem i eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C (8:2).Otrzymuje sie .11,3 g produktu o wzorze 83w NMR (CDClj, TMS) 5 ppm: 2,55 3iH(s), 3,1(0 6H(s), 15 5,10 2IKS), 7,30 8H(m). 2b) 3-benzyloksy-6-/N,N-dwumetylokarbamoilo- ksy/-2-bromoacetofenon 11,3 g produktu otrzymanego w sposób opisany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 150 ml 20 dioksanu i do otrzymanego roztworu wkrapla 1,8 ml bromu w 50 ml diokisanu po czym miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny i odparowuje Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym, traktuje; weglem aktywowanym, 25 przesacza i odparowuje. Pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 7 g pro¬ duktu o wzorze 90.NMR (CDCI3, TMS) b ppm: 3,10 6H(s), 4,40 2H(s), 5,li0 2H 30 Przyklad III. Chlorowodorek l-^^-dwu-N/- etyiokarbamoiloksyy-fenylol-2-III-rzed.butyloarnino- etanolu a) Chlorowodorek S^S^dwu-ZN^etylokarbamoilo- ksy/-2-N-benzylo^III-rzed.-butyloaminoacetofeno- 35 nu Do roztworu 8,0 g 3^5'-dwuVN-etylokarbanioilo- ksyi/-2-bromoacetofenonu w 100 ml acetonu doda¬ je sde 7,0 g N-benzylo-III-rzed.butyloaminy i mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod- 40 oiica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym odsacza sie 4,1 g bromowodoriku N-benzylo-III-rzed.butylo¬ aminy, wytworzonego podczas reakcji i przesacz zakwasza sie stezonym kwasem solnym i odparo¬ wuje do sucha. Pozostalosc chromaftografuje sie na 45 kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac najpierw chloroformem z etanolem (2:1), a nastepnie etano¬ lem. Frakcje etanolowe odparowuje sie i pozosta¬ losc przekrystalizowuje z etanolu z eterem dwu¬ etylowym, otrzymujac 0,3 g zadanego zwiazku o 50 wzorze 91 w postaci chlorowodorkui NMR 3,3 6H(m), 4,2 2H(m), 4jd 2H(s), 7,4 8H(m). b) Chlorowodorek l-[3',5'-dwu-/N-etylokarbamoi- loksy/-fenylo]-2-III-rzed.butyloaminoetanolu 55 0,3 g produktu otrzymanego w sposób opisany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 50 ml me¬ tanolu i uwodornia w obecnosci 0,1 g palladu na weglu, w temperaturze pokojowej i pod cisnie¬ niem 1345 kPa w ciagu 18 godzin, po czym odsa- 60 cza sie katalizator i odparowuje przesacz do su¬ cha. Pozostalosc rozpuszcza sie w izopropanolu i dodajac eteru dwuetylowego wytraca sie chloro¬ wodorek zwiazku o wzorze 92. Otrzymuje sde 0,18 g produktu, którego czystosc okreslona chromatogra- 65 ficznie wynosi 98,4°/*; GCMS: pochodna TMS.9 NMR (CDCI3, TMS) 6 ppm: 1,2 6h(t), 1,5 9H(s), 3,3 6n(m), 5,3 lH(m), 6,1 2H(t), 6,9 3H(m). 3tasowany w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy 3/,5/-dwu-/N-etylokarbamoiloksy-2-bro- mo/^acetofenon wytwarza sie jak nastepuje. 3a) 3,5-dwu-/N-etylokarbamoiloksy/-acetofenon Do roztworu 15 g 3,15-dwuhydroksyacetofenonu w 200 ml pirydyny dodaje sie 18,8 ml izocyjania¬ nu etylu i miesza w temperaturze 70°C w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje. Pozostalosc wy¬ trzasa sie z chloroformem i woda, faze chlorofor¬ mowa plucze sie rozcienczonym kwasem solnym i odparowuje, po czym krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 19,4 g zadanego zwiazku o wzorze 93.NMR (CDCI3, TMS) b ppm: 1,2 6H(t), 2,6 3H(s), 3,36 4H(p), 5,45 2H(t), 7,3 lH(q), 7,6 2H(d). 3b) 3',5/-dwu/N-€tylokarbamoiliOiksy/-2-bromoace- tofenon 19,4 g produktu otrzymanego sposobem opisa¬ nym w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 30)0 ml dioksanu, dodaje 3,7 ml bromu w 100 ml dioksa¬ nu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje i pozostalosc kry¬ stalizuje z izopropanolu, otrzymujac 16,7 g zada¬ nego produktu o wzorze 94.NMR (CDCI3, TMS) 5 ppm: 1,2 6H(t), 3,3 4H(q), 4,45 2H(s), 5y36 2H(t), 7j3r lH(q), 7,6 2H(d).Przyklad IV. Siarczan l-{dwu-[3',5'-/N,N- -dwumetylokarbamouoksy/-fenylo]-2-cyklobutylo- aminoetanolu Roztwór 2,9 g chlorowodorku dwu-i3',5'-/N,N-dwu- metylakarbamoiloksy/-2-/N-benzyiocyklobutylo/-a- minoacetofemonu w 50 ml etanolu uwodornia sie w temperaturze 46° i pod cisnieniem 345 kPa w obecnosci 0,5 g 10|% palladu na weglu w ciagu 18 godzin, po czym odsacza slie katalizator, odparo¬ wuje przesacz i oleista pozostalosc rozpuszcza w wodzie, alkalizuje 1 m roztworem weglanu sodo¬ wego i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Wyciag odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w etanolu i zakwasza etaoolowym roztworem kwasu siarko¬ wego do wartosci pH 5,5, a nastepnie odparowuje.Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 1 g zadanego zwiazku o wzorze 50 w postaci soli z kwasem siarkowym, zawierajacej 10,5 mola H2SO4 na 1 mol zwiazku o wzorze 150.Analiza widma masowego potwierdza zgodnosc ciezaru molowego produktu z ciezarem obliczonym z wzoru, a SO42-: 98,7|°/o.NMR (DaO) 5 ppm: 2,105 6H(m), 3,00 14H(m), 3,65 lH(m), 4,60 (DOH), 4,95 lH(m), 6,95 3H(m).Stosowana w tym przykladzie pochodna aceto- fenonu o wzorze 95 wytwarza sie w ten sposób, ze roztwór 4,9 g (0,013 mola) dwu-i3',5'-/N,N-dwume- tylokarbamoiloksy/-2-bromoaceto£enonu i 4,4 g (0,027 mola) N-benzylocyklobutyloaminy w 120 ml bezwodnego acetonu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym przesacza, odparowuje do sucha i pozostalosc rozpuszcza w bezwodnym eterze dwuetylowym, a nastepnie zakwasza etanolowym roztworem HC1 do wartosci pH 2. Otrzymany roztwór odparowuje sie i oleista pozostalosc przekrystalizowuje z acetonu 8 513 10 z eterem dwuetylowym, otrzymujac 5,5 g surowe¬ go produktu, który chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina chloroformu z etanolem 10:1. Po odparowaniu wlasciwych frak- 5 cji otrzymuje sie 2,9 g krystalicznego produktu, to jest zwiazku o wzorze 915.NMR (CDCI3) <5 ppm: 2,0 4H(m), ,2,8 2H(m), 3,05 12H(d)„ 4,4 5H(m), 7,5 8H(m).Przyklad V. Chlorowodorek 1 -(dwu- [3',5'- io -/N,N-dwumetylokarbamoiloksy/-fenylo]-2-/l-mety- loi/-cyklobutyloaminoetanolu.Roztwór 6 g chlorowodorku dwu-3',5'-/N,N-dwu- mietylokarbamoiloksy/-2-N-benzylo-/l-metylo/-cy- klobutyloaminoacetofenonu o wzorze 96 w li00 ml 15 etanolu uwodornila sie pod cisnieniem 380 kPa, w temperaturze 45°C i w obecnocsi 0,5 g 10!% palla¬ du na weglu w ciagu 18 godzin, po czym odsacza sie katalizator i przesacz odparowuje do sucha.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu 20 z eterem dwuetylowym, otrzymujac 4,3 g chloro¬ wodorku zwiiiazku o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza rodnik 1-metylocyklobutylowy, a R1 i R2 ozna¬ czaja grupy o wzorze 2, w którym R* i R4 ozna¬ czaja rodniki metylowe. Czystosc produktu ozna- 25 czona chromatograficznie wynosi 98,'9fyV Analiza elementarna %C1 Obliczono 8,5 Znaleziono 8,4.NMR (D20) d ppm: 1J50 3H(s), 2,10 6H(m), 3,08 3 Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy — zwiazek o wzorze 96 wytwarza sie w ten sposób, ze roztwór 6,7 g (0,1018 mola) dwu-3',5'- VN,N-dwumetylo'karbamoilolksy/~2-bromoacetofe- 35 nonu i 6y9 g (0,039 mola) N-benzylo-1-metylocy- klobutyloaminy w 100 ml bezwodnego acetonu u- trzymuje sie w stanie wrzelnia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 18 godzin, po czym przesacza i odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w ete- 40 rze dwuetylowym ;i zakwasza etanolowym roztwo¬ rem HC1 do wartosci pH 2, po czym odparowuje rem dwuetylowym. Otrzymuje sie 6 g zwiazku o wzorze 96,. 45 NMR (CDCI3), ó ppm: 1,75 3H(s), 2,0 4H(m), 3,15 14H(m), 4,67 4H(m), 7,68 8H(m).Badania farmakologiczne 30 A. Utrzymywanie sie zawartosci terbutaliny w surowicy nie usypianych psów po podaniu irn zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku.Badania prowadzono na 5 psach gonczych ro- 55 dzaju meskiego, o masie ciala 1.3^-18 kg, poddajac poszczególne psy próbom najwyzej raz na tydzien.W noc poprzedzajaca próby zwierzeta niie otrzymy^ waly pozywienia, a jedynie wode w nieograniczo¬ nej ilosci. Badany zwiazek rozpuszczano w 8 ml 60 destylowanej wody i wprowadzono w glab paszczy psa za pomoca strzykawki i krótkiej nerki, po czym poplukiwano 8 ml wody.Krew pobierano z zyl odpromieniowych w prze¬ dnich nogach, stosujac rurki polaczone ze zródlem W zmniejszonego cisnienia. Do próbek krwi' dodawa-128 513 11 12 no fluor.©fosforan dwuizopropylu bedacy inhibito¬ rem esterazy, odwirowywano próbki w tempera¬ turze 5°C i zawartosc terbutaiiny w osoczu ozna¬ czano meitoda fragmentografii masowej. Stezenie terbutaiiny wskazuje na stopien dzialania rozkur¬ czowego na oskrzela, wywieranego przez badane zwiazki.Badane zwiazki stosowano w takich ilosciach, aby stezenie terbutaiiny odpowiadalo takiemu jej stezeniu, które, jak wykazaly badania kliniczne przy stosowaniu samej terbutaiiny, jest skuteczne i wynosi co najmniej 2 ng/ml w ciagu 6—8 gior- dzin. Dawki badanych zwiazków dobierano tak, aby otrzymane stezenie terbutaiiny bylo w przy¬ blizeniu takie, jakie otrzymanoby stosujac terbu- taiine, a nie zwiazki o wzorze 1.Wyniki prób podano w tabeli 1. W próbach tych stosowano zwiazki znane, to jest terbutaiine i bi- tolterol oraz zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku. Kazdy z iszeregów wyników od¬ nosi siie do prób prowadzonych z jednym psem.Stezenia ujete1 w tablicy grubym drukiem stano¬ wia stezenia terbutaiiny klinicznie skuteczne, to jest oznaczaja równiez okresy czasu, w których ba¬ dany zwiazek dziala skutecznie.Jak widac z tabeli 1, zwiazkii wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku daja stezenie terbutaii¬ ny w surowicy krwi wynoszace 2 ng/ml lub wiek¬ sze w ciagu Ii6 godzin lub dluzej, podczas gdy przy stosowaniu terbutaiiny jej odpowiednie dla celów klinicznych stezenie utrzymuje sie tylko w cdagu okolo 8 godzin.Bitolterol daje wprawdzie zadane stezenie szyb¬ ciej niz jeden z badanych zwiazków o wzorze 1, ale utrzymuje sie ono tylko w okresie okolo 2 go¬ dzin od chwili podania, co przy stosowaniu klini¬ cznym jest okresem zbyt krótkim.W publikacji zamieszczonej w Europ. Journal of Clinical Pharmacology 10, 9—18 (1976) Y. Ho- urnblade z wspólpracownikami wykazal, ze steze¬ nie ibuterolu, to jest wspomnianego wyzej estru terbutaiiny, rosnie wprawdzie szybciej niz przy stosowaniu terbutaiiny, ale równiez znacznie szyb¬ ciej maleje, to tez w celu utrzymania zadanego stezenia w osoczu trzeba ponawiac dawki tego srodka pieciokrotnie w ciagu doby.B. Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku powodujace rozluznienie oskrze¬ li 15 20 25 35 40 45 50 BI. Badanie lin vitiro na wyizolowanych tchawi¬ cach swinek morskich Tchawice wyciete z swinek morskich przecina sie spiralnie i umieszcza w 10 ml kapieli zawie¬ rajacej roztwór Krebsa i majacej temperature 37°C i napowietrza sie mieszanina tlenu z dwu¬ tlenkiem wegla (Karbogen). Przez dodanie pilokar¬ piny w ilosci 4 • 10-6 miola/litr powoduje sie kur¬ czenie pasków tchawicznych i powisitawanle na¬ prezenia okolo 1,5 g. Za pomoca przekaznika FTO3 l i poligrafu Grass 70 prowadzi sie izometryczna rejestracje. Przed podaniem badanego zwiazku do kapieli dodaje sie czeryne w ilosci 1 • H0r« mola/ /litr, w celu zahamowania hydroliz^ powodowanej przez esteraze. Rejestruje sie stezanie badanych substancji, przy którym nastepuje 50P1/* rozluznie¬ nia (EC50) tchawicy skurczowej' pod Wplywem pi¬ lokarpiny, jak równiez potegujacy lub zmniejsza¬ jacy wplyw badanej substancji na efekt rozluz¬ niania powodowany przez Iterbutaline. W tej dru¬ giej próbie stosowany preparat misniowy traktu¬ je sie uprzednio w ciagu 15 minut badanym zwiaz¬ kiem i dopiero po uplywie tego czasu rejestruje skutek dzialania terbutalimy. Wyniki podane w tabeli 2 swiadcza o tym, ze badany zwiazek I nie wywoluje dzialania rozluzniajacego oskrzela i nie wywiera potegujacego czy hamujacego dzia¬ lania na proces rozluzniania oskrzeli pod wply¬ wem terbutaiiny.B2. Zdolnosc badanyen zwiazków rozszerzania oskrzeli po doustnym podaniu tych zwiazków swinkom morskim Próbom poddawano samce swinki morskiej ga¬ tunku Dunkin-Hartley o masie ciala 150—-200 g.W ciagu okolo 15 godzin przed podawaniem ba¬ danych zwiazków zwierzetom nie dawano pozy¬ wienia, a jedynie wode bez ograniczen. Badany zwiazek lub sam nosnik (próby kontrolne) wpro¬ wadzano przez isoinde zoladkowa. W celu ustalenia odpowiedniego okresu czasu pomiedzy chwila po¬ dania badanegio zwiazku i wystawieniem zwierzat na dzialanie histaminy, okreslano najwyzsze ste¬ zenie terbutaiiny wytworzonej w surowicy krwi na skutek hydrolizy badanego zwiazku i okreslano metoda fragmentografii masowej zawartosc terbu¬ taiiny w surowicy. Najwyzsze stezenie wystepo¬ walo po uplywie 50—6*0 minut od podania bada¬ nego zwiazku i ten moment przyjmowano za czas rozpoczecia dzialania histaminy na zwierzeta.Aerozol histaminowy wytwarzano za pomoca roz- Badany zwiazek i jego wzór Terbuitalina — wzór 11 Terbutalina — wzór 11 Bitolterol — wzór 1,3 Nowy zwiazek — wzór 24 Nowy zwiazek — wzór 16 Tabel [Podana ilosc zwiazku 'w mg/kg V 0,0(3 M 0,6 u.o a 1 Zawartosc zwiazków w ng/ml w osoczu po uplywie czasu podanego nizej w godzinach od chwili po¬ dania badanego zwiazku 1 5,7 4,fc 2;7 0,5 10,3 '0 | 13 13,7 2,9 1,9 2,2 9,2 2,4 4,0 10,0 14 6,1 2,2 M . 7,3 9,4 (6 3,4 1,9 1,2 8,0 6,7 (8 2^2 12 U 16 0,8 24 | 0,35 nie mierzono ¦»* tu 5,0 5,5 1 13,8 B,l 1 2,0 W *fi \128 513 13 14 Tabela 2 Badany zwiazek i jego wzór Terbutalina wzór 11 Nowy zwia¬ zek — wzór | 24 Sltezenie badanego zwiazku powodu¬ jace 50% rozluznie- (nia tcha¬ wicy mole/litr ,xio-' 2,1±0,5 powyzej 2100 Liczba prób 6 3 Wplyw badanej substancji na roz¬ kurczajace dzlialamie tetrbuta- liny 1 1- brak pylaczy Birda z roztworu zawierajacego 0,012% chlorowodorku histaminy i 3% gliceryny* Dzialanie zabezpieczajace okreslano na podstawie zwloki w wystepowaniu oznak niedotlenienia zwierzat. Ze zwierzat w próbach porównawczych ponad QQP/o wykazywalo trudnosci w oddychaniu juz w ciagu pierwszych 3 minut po podaniu aerozolu histami¬ ny zwierzeta, którym podano badany zwiazek i które nie wykazywaly trudnosci w oddychaniu, uznano za zabezpdeczone.Wyniki podane w tabeli 3 swiadcza o tym, ze zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku ma w stosunku molowym zdolnosc zabezpieczania zwierzajt przed wywolanym przez histamine skur¬ czem oskrzeli slabsza niz terbutalina,.Tabela 3 Badany zwiazek i jego wzór Terbutalina — wzór 11 Nowy zwiazek — wzór 24 Dawka badanego zwiazku zabezpieczajaca 50% bada¬ nych zwierzat (ED50) przed dzialaniem histaminy w okresie dluzszym niz 3 minuty 1 mg/kg 0,4 '2,7 mol/kg 1,5.10-* | 6,7 . lO"3 ] C. Dzialanie badanych zwiazków na wyosobnio¬ ne preparaty serca.Cl. Próba dn vitro na wyosobnionych przedsion¬ kach iserca swinek morskich W badaniach sitosowano samce swinki mor¬ skiej Dunkiin-Hartley o masie ciala 400—500 g. Po wykrwawieniu i usunieciu serca odcinano przed¬ sionki serca od czesci komarowej i zanurzano je w roztworze Krebsa o temperaturze 37°C, napo¬ wietrzanym karbogenem. Czestotliwosc i sile sa¬ morzutnych uderzen preparatu rejestrowano za pomoca przetwornika Grass FT03, a sygnaly z izometrycznego przetwornika byly po wzmocnie¬ niu rejestrowane w poligrafie Grass 7D.Przed wprowadzeniem badanych zwiazków* do kapieli z preparatem serca dodawano inhibitor e- sterazy, a mianowicie eseryne, w ilosci 1 • 10_* mo¬ la/litr. Obserwowano dzialanie badanych zwiaz¬ ków na preparat serca, to jest ich wplyw na cze¬ stotliwosc bida (dzialanie chronotropowe) i na sile uderzen serca (dzialanie inotropowe), jak rów¬ niez ewentualne wspóldzialanie zwiazku wytwo¬ rzonego sposobem wedlug wynalazku z terbutali¬ na. Wyniki podane w tabeli 4 swiadcza o tym, ze badany zwiazek o wzorze 24 nie wykazuje dzia¬ lania chronotropowego ani iniotropowego.W celu stwierdzenia ewentualnego wplywu zwia¬ zku o wzorze 24 na chronotropowe i imotropowe dzialanie terbultaliny, do kapieli z preparatem ser¬ ca dodawano zwiazek ten w. ilosci takiej samej, jak terbutalina. Wyniik prób podane w tabela 4 swiadcza o tym, ze zwiazek o wzorze 24 nie ma wplywu na chronotropowe i inotropowe dzialanie terbutaliny.Tabela 4 Badany zwiazek i jego wzór Terbutalina — wzór 11 Nowy zwiazek — | wzór 24 Dzialanie na wyosobnione przedsionki serca Dzialanie inotropowe W J Dzialanie chronotropowe 1,0 0 C2. Badanie in vivo wplywu zwiazków na liczbe skurczów serca u psów Badania prowadzono na 5 samcach psa goncze¬ go o masie ciala 13—18 kg, poddajac psy próbom wielokrotnie, ale najwyzej raz na tydzien. W nocy poprzedzajacej próby nie dawano psiom pozywie¬ nia, a tylko wode bez ograniczen. Badany zwia¬ zek rozpuszczano w 8 ml destylowanej wody 1 wprowadzano rta tyl paszczy psa za pomoca strzy¬ kawki i krótkiej rurki, a nastepnie poplukiwano 8 ml wody.Krew pobierano z zyl odpromieniowych w prze¬ dnich nogach za pomoca rurek polaczonych ze zródlem zmniejszonego cisnienia. Jako inhibitor esterazy dodawano do próbek krwi fluorofosforan dwuizopropylu, odwirowywano próbki w tempe¬ raturze 5°C i metoda fragmentografii masowej oznaczano zawartosc terbutaliny w surowicy krwi.Ta zawartosc terbutaliny wskazuje, w jakim stop¬ niu badany zwiazek dziala rozkurczajace na o- iskrzela.Badany zwiazek podawano w takich ilosciach, aby wywolywac stezenie terbutaliny takie, jakie przy klinicznym stosowaniu samej terbutaliny u- waza sie aa skuteczne, a mianowicie co najmniej 2 ngi/ml surowicy w ciagu $—8 godzin. Skurcze iserca okreslano statoskopem jako srednia z 3 okre- 10 / 15 M 35 30 35 40 45 50 55 9015 128 513 16 slen w ciagu 5 rciinut i liczbe te ustalano przed i po podaniu badanego zwiazku.Wzgledny skutek dzialania badanych zwiazków na skurcze serca zwierzat uzyiskuje sie nanoszac na wykres wzrost liczby skurczów mierzony przy okreslonym stezeniu terbutaliny w surowicy w stosunku do logarytmu tego stezenia terbutaliny.Wykorzystuje sie tylko wartosci przed i do naj¬ wiekszego wzrostu Mczby uderzen serca i na wy¬ kresie uzyskuje sie zasadniczo linie prosta. Gdy taka linie wykreslimy dla kazdego z badanych zwiazków, wówczas z nachylenia tej linii widac zaleznosc liczby uderzen serca od stezenia bada¬ nego zwiazku w surowicy krwi.W opisywanych próbach badano kat nachylenia tej linii i wspólczynnik zaleznosci w odniesieniu do -terbutalnny i zwiazku o wzorze 24, wytwo¬ rzonego sposobem wedlug wynalazku. Wyniki po¬ dane w tabeli 5 swiadcza o tym, ze zwiazek ten powoduje znacznie mniejszy wzrost liczby uderzen serca niz terbutalina.Tabela 5 Terbuta¬ lina — wzór 11 Nowy zwiazek — wzór 24j 0,01—0,1 0,3 —3 .£¦* .9} $-8 /Wspól¬ czynnik nalez¬ nosci 1.04, 0,63 0,9598 0,9324 .Liczba pomia¬ rów 12 10 Omówienie wyników prób Przede wszystkim nalezy stwierdzic, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku ulegaja hydrolizie w surowicy krwi i plynach w organiz¬ mie i wytwarza sie terbutalina dzialajaca rozkur- .czajaco na oskrzela. Fakt, ze taka hydroliza za¬ chodzi jest oczywisty w swietle opisanych prób, w czasNe których mierzono stezenie terbutaliny. 10 Próba A wykazala, ze wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 24 daje kli¬ nicznie uzyteczne stezenie terbutaliny, to jest co najmniej 2 ng/ml utrzymujace sie w ciagu okre¬ su czasu przynajmniej 2 razy dluzszego od tego, jaki uzyskuje .sie przy podaniu samej terbutaliny, a mianowicie 16 godzin w porównaniu z 8 godzi¬ nami.W próbie BI wykazano, ze wytwarzany zgodnie z wynalazkiem zwiazek o wzorze 24 jako taki nie powoduje rozluznienia oskrzeli i nie ma wplywu na rozluznianie oskrzeli przez terbutaline.W próbie B2 prowadzonej in vivo ze swinkami .morskimi wykazano, ze zwiazek o wzorze 24 dzia- 15 Ja rozkurczajaoo na oskrzela przy podawaniu do¬ ustnym i ze to dzialanie jest w stosunku molowym okolo 5 razy slabsze od dzialania terbutaliny.Próba Cl prowadzona in viitro wykazuje, ze zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku *• nie dziala inotropowo ani chronotropowo na pre- jparat serca swinki morskiej. W próbie tej stoso¬ wano dodatek iinmMtona esterazy, aby upewnic sie, ze osiagniety skutek jest powodowany dziala¬ niem zwiiazku o wzorze 24, a nie produktu jego 23 hydrolizy, to jest terbutaliny.W próbie C2 prowadzonej in vivo na psach wy¬ kazano, ze wytwarzany zgodnie z wynalazkiem zwiazek o wzorze 24 dziala pobudzajaco na ser¬ ce w stopniu znacznie mniejszym niz terbutali- 3* Na' podstawie tych wyników mozna stwierdzic, ze zwdazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa srodkami powodujacymi rozkurczanie o- skrzeli i wywieraja to dzialanie w ciagu bardzo 35 dlugiego okresu czasu, a równoczesnie oddzialy- wuja na serce w stopniu znacznie mniejszym niz .terbutalina, bedaca znanym srodkiem rozkurcza¬ jacym oskrzela.Fakt, ze przy stosowaniu zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku stezenie w su¬ rowicy krwd produktu ich hydrolizy, to jest ter¬ butaliny, utrzymuje sie w ciagu dluzszego czasu na wysokim poziomie, mianowicie 2ng/ml lub wyz¬ sze, oznacza, ze stosujac te zwiazki mozna zmniej¬ szyc liczbe zabiegów, którym poddawani sa w ciagu doby pacjenci cierpiacy na astme. Poniewaz okres skutecznego dzialania tych zwiazków wy¬ nosi okolo 16 godzin, przeto mozna stosowac w ciagu doby jedna dawke, nie zaklócajac snu pa- 50 cjenta, a przy tym uzyskuje sie dzialanie skute¬ czne i z mniejszymi skutkami ubocznymi. 40 45 55 65 Zastrzezenia patentowe X. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenylo-etanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik Ill^rzed.butylowy, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla R*, a R2 oznacza grupe o wzorze 2, w którym R4 ozrta- cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-^3 ato¬ mach wegla, a R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1^3 atomach wegla lub grupe o wzo¬ rze 3, w którym R5 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla,17 128 513 18 przy czym gdy Rs oznacza atom wodoru, wów¬ czas i R4 oznacza atom wodoru, a gdy Rs oznacza irodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, wówczas R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla i gdy R8 oznacza grupe o wy¬ zej opisanym wzorze 3, wówczas R4 oznacza atom wodoru, jak równiez farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze no¬ wy zwiazek o wzorze 83, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza aitom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azotu, ta¬ ka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aral- kilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa i gdy R1 albo R2 oznacza atom wodoru, wówczas wystepu¬ jaca grupa hydroksylowa moze byc zabezpieczo¬ na grupa taka, Jak rodnik alkilowy lub acylowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o naj¬ wyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylom wa lub naftylometylowa, poddaje sie redukcji i w otrzymanym produkcie odszczepia sie w znany sposób ewentualnie wystepujace grupy zabezpie¬ czajace i zastepuje je atomami wodoru, a na¬ stepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentual¬ nie rozdziela sie na poszczególne optycznie czyn¬ ne izomery i/albo przeprowadza w farmakologi¬ cznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 83, w którym R i Rf maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R1 i R2 oznaczaja grupy o wzorze 2, w którym R* i R4 oznaczaja rodniki metylowe. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- nyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R o- znacza rodnik cyklobutylowy lub rodnik 1-metylo- cyklobutylowy, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej, dla R2, a R2 oznacza grupe o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—13 atomach wegla, a Ra oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym Rs oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylo- wa o 1^3 atomach wegla, przy czym gdy R* o- znacza aitom wodoru, wówczas i R4 oznacza atom wodoru, a gdy R* oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, wówczas R4 oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla i gdy R8 oznacza grupe o wyzej opisanym wzorze 3, wówczas R4 oznacza atom wodoru, jak rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze 83, w którym R, Ri1 i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Rfl oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azotu, taka jak jed¬ no- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o naj¬ wyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzy¬ lowa lub naftylometylowa i gdy R1 albo R2 ozna¬ cza altom wodoru, wówczas wystepujaca grupa hy¬ droksylowa moze byc zabezpieczona grupa taka, jak rodndk alkilowy lub acylowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jedno- lub dwu¬ pierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylornetyIowa, poddaje sie redukcji i w otrzy¬ manym produkcie odszczepia sie w znany sposób ewentualnie wystepujace grupy zabezpieczajace i zastepuje je atomami wodoru, a nastepnie otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na poszczególne optycznie czynne izomery i/albo przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól. 10 15 20 25 30128 513 Rj0 ^ * R2Ó /~yCH-CH2-NH-R Wzór 1 /N-c- R4 Wzór 2 Wzór 3 wAn-c H Wzór4 H0< v=/ N-C Wzór 5 ch3o hT\ ? CH,CH,0- ^--^ N-C- / '3W,,2 H Wzór 6 H ./ Wzór 7 0 -c- CH3CH2CH20^(JX °y Wzór8 H CH3 ch3 ^-c- Wzór 9 \_/~ CH-CHj-NH-C-CHa CH3 CH, U CH3 ic CH '3 Wzór 10 HO Wzór 11 CH, HOCH2 OH CH, H°-{3yCH-CH2-NHC-CH3 CH, O Wzor 12 3 H3C-Q-c'0 a CH3 H3C^w"C-0-\VCH~CH2-NH-C-CH O Wzór 13 CH, H2N-C-0_^ OH CH, H2N-C-0 Ó f V-CH-CH2-NH-C-CH3 Wzór 14 CH,128 513 CH3 ? \n-C-ow oh ch3 W ( VCH-CH2-NH-C-CH3 ^N-C-0^ CH3 / ii H 0 Oi3CH2 0 H Wzór 15 CH,CHo 3 ^N-C-0 / li H 0 CH, OH CH-CHj-NH-C-CHa CH3 Wzór 16 CH3CH?CH2 0 X-C-0 . OH CH3 H fY-CH-CH,- NH- C - CH, CH3CH2CH2 H / N-C-0' CH, Wzór 17 HClCHjJj u ^N-C-0. OH CH3 HCICH^ ^CH-^-NH-c-CH, ^N-C-0 H"" o Wzór lS CH, HO v\ o /N-C-0 OH CH, H / N-C-0 / yCH-CHjj-NH-C-CH: •Uli Wzór 19 CH3n-/A 9 H' CH,0-^~^ N-C-< OH CH, -CH-CH2-NHC-CH3 N-C-0 H O CH, Wzór 20128 513 W^KJ^N-C-0 OH CH3 ^ y~\_CH- OL- NH- C -CH3 CHjC^O 0N_c_o=/ CH, 9 v=/zN Sf U Wzór21 3 H O CH3CH2CH20 "O^N-C-O H CH3CH2CH20^^N-c-0 (CH3)2CH-0-ON-6-C H (CH3)2CH -O ^3N-C-0^= H 6 CH3 i -CH2-NH-C-CH3 Wzór 2 2 OH f\ I CH, CH3 CH-CH2-NH-C-CH3 Wzór 23 CH, CH, 9 N-C-0 CH3 CH3 OH \ un CH3 ,=/ CH, Wzór 24- HCiCH^ O _V^ * CH CH3CH2 ? C^CH, CH3CH2 OH CH3 1 -CHrNH-C-CH3 N-C-0 CH, CH3CH2 o Wzór 25 CH3CH2CH2 O ^N-C-0 CHaCHjCH, ^-c-0 CHjCHjCHj Ó CH, H-CHj-NH-C-CHa CH, Wzór 26 "^ OH CH, H,N-C-0^^ ( yCH-CHj-NH-C- CH, Wzór 28 CH, CH, CH f^yCH-CH2-NH-C- ^N-C-O^"^ ty i Wzór 29 CH, 1 O HO CH3CH2 N-C-0 * ó OH CH, CH3 ^ ^Ch-ch2-nh-c-ch3 CH, Wzór 30128 513 H /N-C-0 u/ ii H O CH3 OH CH-CH2-NH Wzór 31 HO OH CH3 C-CH, i i CH, CH, Oh H O / l Wzór 32 HO OH i CH, CH, hchO\ ( yCH-CUj-NH- /N-C-O-^7 H Q Wzór 33 HO OH CH.../N-C-O-^ -NH- Wzor3A- HO OH CH,CHoO ^CH-CH.-NH H • Wzór35 C-CH3 CH3 CH3 -C-CH, i J CH3 CH3 -C-CH, i J CH, HO CH.C^CH^O-^jK.H / N-C-O- OH CH3 ^^CH-CHj-NH-C-^ Wzór 36 CH, CH3 HO OH CH3 HCO-(A ( VCH-CH2-NH-C-CH CH3 /N-C-0- H ó Wzór 37 CH, "L. OH CH CH3 3 ( VcH-CH2-NH~C-CH3 -C-0-^^ CH3 CH3 O \A/*r« 3 Wzór- 33128 513 CH3CH2 CHgC^ 6 CH^CHaCH* N-C-0 9* H-CHj-NH-C-CHg CH, CH3 ^ V:h-ch2-nh-C-ch3 CH, CH3CH2CH2 O CH, i J HC ch^-n-c-o ch3/ CH3 CH3QH^N_C_0 CH3 0 HO.CH3 /f ^h-cHj-NH-C-CHj CH, CH3 H-CH2-NH-C-CH3 Wzór 42 OH CH3 CH3 CH3CH2CH2 fVCH-CH2-NH-C-CH3 -^ CH, CH3CH2 0 l?u Wzor43 O H2N-C-0 V-\0H fVCH-CH,-NH-CH CH, H2N-C- O O CH„ ^O^ Wzór 44 CH, O N-C-0 H CH3 ;n-c-o H O n. OH /CH2 /^yCH-CH2-NH-CH XCH2 / ™2 Wzór45 CH3CH2 O Hfc-V OH CH3CH2 ^CH-CH,-NH-CH !2 ^N-C-0 H O Wzór 46128 513 CH8CH2CH2 C ^N-C-0\_^ OH CH2 ' ^N-C-0 Wzór 47 ch; Wzór 48 HO^Y 0° \=^N-L-0^ OH x=/ N-C-0 _ H f VCH-CH,- CH30-fX =/ V./N-C--0 H 6 CH2 CH-CHj-NH-CH^ ^CH2 OH CH, CH L-NH - CH CH-, 2 x y .CH, Wzór 49 CH2 ,H-CH2-NH-CH XCH2 CH2 Wzór 50 CHSCH, O /N-C-°x OH OUCH, uiiiCH \" / N-C-0 (/ VcH-CH,-NH-CH' CH2 XCH, Cl! i Wzór 51 ii3Ul2 O HO OH JZ% StN-C-0 O CH, Wzór 52128.513 CH, HO ;N-C-0 Oi-i CH2 l ^-CH-CH2-NH-CH^ Nty H W^ór 53 SCH2 HQ OH CH, CH3CH2 { vch-ch,-nh-ch; ;ch H ó Wzór 54 HO OH CH2 HQ< ^ ^yCH-CHj-NH-CH^ \H2 H O Wzór 55 OH CH2 CH,0/A <_«-fflfNH-CH; )H ^•N-C-0 H i Wzór56 \ / CH, HO OH ^Hj CH3 /"A-CH-Ca-NH-CH^ ^Hj CH, Ó wzór 57 HO HO CHo CH3CH2 /"yCH-CH^-NH-CH^ XCH2 CH3CH2 0 Wzór 58 OH CH, HO CH3CH2 /N-C-0 CH3 Ó f\ H-CHo-NH-CH CH2 CH, Wzór 59 9 HaN-C-O.HoN-C-O" * 1 0 OH CH3/CH2 f/ ^.cH-ca-NH-C7 CH2 CHj Wzór 60128 513 CH, / H CH3 N_C~°y_^ OH CH3 /CHj ( yCH-CHz-NH-C )CH2 =/ XCH2 Wzór 61 •N-C-0 * 6 CH3CH2 O Vc-0_. OH CH3 CK, /N C O Wzór62 cw&Y w CH3 ^ N-C O ^br 63 hT Ó HO H (y^--o^-mV )ch* H Ó Wzór64 fH 0 /~\ 9 |^ I Wzór 65 OH CH3 m CH3 0 OH CH3/H2 CH, r\cH-CH2-NH-Cx /CHj CH3 W CH2 CH3 O N-C-0_^ wn r;y'^ \A/zór 66 CH,CH. O 3^2 T . OH CH^ ^ CH3CH2 CH3CH2 ^^rYCH-CHr^ ^ w ^N-CO 3^2 WaSrt7 CH,CH- O CHj CH3/CH, HjN-C-0 O HO, OH Qk:h-ch2-nh-cx /CHj Wzór 68128 513 CH3 II * H O HO. OH _..a _.., ,f XXrH-CH2-NH-C( )CH2 CH3 CH2 '\ Wzór 69 CHj H°. OH CH3 ^CKj CH3CH2 (_YCH-CH2-r#< H2 ^N-C-O^ \ /* h 6 Wzór 70 CH, HO \ w OH CH3 CH2 HO-f" \ \ VK_CH2-NH - C x ^CH2 /NC-0 H h Wzór 71 CH3frf H 6 HO. OH H-CHj-NH-C CH3/CH2 \ ;ch, Wzcr72 CH2 HO oh CH3 N-C-0 CH3 ó CH3 CH2 H-CHj-NH-C^ ^CHj CH, Wzór 73 H°k_ OH CH3CH^ CH3CH2 O ^N-C-O^^ / II CH3/CH2 <^)-CH-CH2-NH-CN /CH2 Wzór 74- HO CH3CH2 ^)N-C-0 CH3 ó OH CH3 CH2 /f ^-CH-CHj-NH-C /CH2 \ CHj Wzbr75 HO HO^ VcH-CH2-NH-CH3 ÓH Wzór 76128 513 CH3 I HO HO^^CH-CHz-NH-CH OH CH, Wzór 77 HO CH, \~J-Q\-Cfy-lU-Q\ HO OH Wzór78 CH, CH3 O HC-C-0 CH CH, l '3 HC-C-0 1 1 CH, O / OH al LJ^H"CH2~ m ~ C~ CH3 CH, Wzór 79 {~VcH'CH'.NH.H^ HO W/ I I OH CH* Wzór 80 -\ Q_j (\CH-CH2-NH-CH^ ^CH, HO ^ÓH \ CH'2 Wzór 81 HO CH3 CH CH-CHrNH-a'' ^CH; HCT OH X *CH / Wzór 82 R10v o v/-C-CH2-r^--R / R& R20 Wzor 83 CH, O -C-0 0 CH )~\ CH3 V A .N-C-0 CH, O yy CH3 C-CH,-N—Ó-CH, CH2 CH3 Wzór 84128 513 O Wzór 85 O N-C-O. O OVc-CH2-8r N-C-0 O Wzór 86 CH3 C-CHaN - C-CH3 CH2 CH3 87 CH, CH :N-C-0 OH i CH, 0)-iH-CHrN-C-CH3 HO H ru nv Wzór 89 ^M3 CH3 O ^n-c-o, o Wzór 89 CH3 0 N-C0v o CH3 rvcH,-o~^ Wzór 90 CHgCHj-N-C-O- H CHjCHj-N-C H k CH3 'O^-CHj-N-C-CH, CHj CH3 Wzór 91128 513 BzO O CH3 l yc-CHj-N- C-CH3 BzO^ Bz CH3 HQ, O CH3 W/C ^-C-C^-NH-C-CH, H HO CH, HO O CH3 CH3 O f/ M-CHj-NH-C-CH3 + ^N-C-Cl CH3 CH, CH3 O NC-0 0 CH3 CH3 ^yc-CHj-NH-C -CH3 CHa ^ CH3 ^N-C-0 CH3 6 Schemat la CH3COOH lub CF3COOH HO rw- CH, HO CH, O ^N-C-Cl CH, pirydyna CH3 O N-C-0 0 CH* tyi-cH, ch3 W ^n-c-o CH9 i Br, dioksan Schemat Ib cd. cfiT N-i O 11 c-o CH3 CH3 chT CH3 //% cd. schematu 1b o C-CH2Br :N c-o II o rN_ o » c-o :N- c-o 6 o I CH, BzNH-C(CH3). 3'3 aceton /f VC-CH2-N-C—CH3 Bz CH3 Schemat 1b DN-3, zam. 666/83 Cena 100 zl PL PL PL PL