PL116420B1 - Process for preparing novel phthalazine derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ftalazyny z podstawnikiem piperydynowym w polozeniu 1, o dzialaniu tera¬ peutycznym. Zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku sa inhibitorami fosfodiesterazy :i stymulatorami serca, a korzystna iich klasa wy¬ biórczo zwieksza sile skurczu miesnia sercowego, bez znaczniejszego zwiekszenia czestotliwosci skur¬ czów. Zwiazki sa uzyteczne w leczeniu i zapobie¬ ganiu chorobom serca, jak niewydolnosc zastoi- nowa i ostra, aryftmia i dusznica bolesna.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne ftalazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a n oznacza liczbe calkowita 1—3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc grupe \metylenodioksy lub etylenodioksy, przylaczona do pierscienia benzenowego w sasia¬ dujacych (polozeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa o wzorze -NR4COR*, w którym R* oznacza nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony grupa aminowa o wzorze 2, w którym R» oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem ary- lowym lub R8 i R9 lacznie z atomem azotu, z któ¬ rym sa zwiazane, tworza nasycony jednopierscie- „niowy rodnik heterocykliczny o 5—7 atomach we- 10 15 20 25 30 gla, grupa wodorotlenowa, nizsza grupa alkoksy¬ lowa, arylowa lub heteroarylowa; nizsza grupe alkenylornetylowa lub nizsza grupe alkinylomety- lowa; nizsza grupe alkoksylowa, ewentualnie pod¬ stawiona grupa aminowa o wzorze 2, w którym R8 i R9 maja wyzej podane znaczenia, arylowa, heteroarylowa, nizsza alkoksylowa lub wodoro¬ tlenowa; grupe arylowa, aryloksyIowa lub hete¬ roarylowa, a R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 2, nizsza grupa alkoksylowa, wodortlenowa, arylowa, heteroarylowa; nizszy rod¬ nik alkenylornetyIowy lub nizszy alkinylornetyIowy; grupe arylowa lub heteroarylowa. r Termin „nizszy" uzyty dla okreslenia rodnika alkilowego, alkoksylowego, alkenylówego, alkiny- lowego lub alkanoilowego oznacza, ze taki rodnik ma do 6, korzystnie do 4 atomów wegla w lan¬ cuchu prostym lub odpowiednio rozgalezionym, z tym, ze w przypadku podstawienia nizszego rod¬ nika alkilowego lub nizszej grupy alkoksylowej grupa aminowa o wzorze 2, nizsza grupa alkoksy¬ lowa lub grupa wodorotlenowa, atomy tlenu lub azotu w takim podstawniku sa przedzielone co najmniej dwoma atomami wegla.Terminy „rodnik arylowy" i „rodnik heteroary- lowy" oznaczaja rodniki niepodstawione lub pod¬ stawione jednym lub dwoma podstawnikami, jak nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupa wodorotlenowa i atomy chlorowców. Korzy- 116 4201**43* stnymi rodnikami arylbwymi sa fenylowy lub dwu C alkoksyfenylowe, a korzystnymi rodnikami heterocyklicznymi rodniki 2-, 3- lub 4-pirydylowe.Korzystna grupa aryloksyIowa jest grupa feno- ksylowa. Korzystnymi rodnikami alkenylowy i al- kinilowymi sa odpowiednio —CH=CH2 i —C=CH, a korzystnym rodnikiem alkanoilowym jest ace- tylowy.„Chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub jod.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki majace jedno lub wieksza liczbe centrów asy¬ metrii moga wystepowac w postaci jednej lub wiekszej liczby par enancjomerów. Takie pary lub indywidualne izomery moga byc wydzielane metodami fizycznymi, np. frakcjonowana krystali¬ zacja wolnych zasad lub odpowiednich soli lub chromatografia wolnych zasad. Przedmiotem wy¬ nalazku jest sposób wytwarzania wydzielonych par i ich mieszanin, w postaci mieszanin race- micznych lub optycznie czynnych form izomerycz¬ nych D- i L-.Dopuszczalnymi w farmacji addycyjnymi solami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku sa sole z dopuszczalnym w farmacji anio¬ nem jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowo- dorki, siarczany, wodorosiarczany, fosforany obo¬ jetne lub kawsne, octany, maleiniany, fumarany, mleczany, winiany, cytryniany, glukoniany, cu¬ krzany i p-toluenosulfpniany.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwia¬ zków o wzorze 1 polega na tym, ze na zwiazek o wzorze 3, w którym R1, Rf, R4 i n maja wyzej podane znaczenie, dziala sie chlorowcomrówcza- nem lub halogenkiem acylu o wzorze Q2CORs, ty którym Q2 oznacza atom chloru lub bromu, a R$ ma wyzej podane znaczenie, luib bezwodni¬ kiem lub piroweglanem o wzorze (H8CO)20, w któ¬ rym Rl ma wyzej podane znaczenie.Typowo, odczynniki zmieszane w obojetnym roz¬ puszczalniku pozostawia sie w ciagu do okolo 72 godzin w temperaturze pokojowej, w obecnosci zasady, jak trójetyloamina.Ewentualnie obecne w podstawnikach R2 do R4 grupy zdolne do reakcji lub wymiany z bezwodni¬ kiem, piroweglanem lub grupa Q2, np. wodoro¬ tlenowa lub pierwszo- lub drugorzedowe grupy aminowe Winny byc przed reakcja ochronione konwencjonalnymi grupami ochronnymi, które po reakcji usuwa sie stadardowymi sposobami.Stymulowanie czynnosci serca przez zwiazki o wzorze 1 mozna wykazac w nastepujacych pró¬ bach: (a) sily skurczu na izolowanym, spontanicz¬ nie bijacym preparacie podwójnego przedsionka serca swinki morskiej, (b) kurczliwosci miesnia sercowego (dP/dt max lewej komory) u anaste- tyzówanego psa z wszczepiona w lewa komore sonda i (c) kurczliwosci miesnia sercowego u przy¬ tomnego psa z wszczepionym w lewa komore przetwornikiem.W próbie trbpowa i chronotropówa przedsionków na badany zwiazek w kilku dawkach i porównuje z reakcja na izópfenaline. Porównanie uzyskanych krzy¬ wych zaleznosci reakcji od dawki daje miare wy- 10 biorczosci badanego zwiazku W sensie stosunku efektów zwiekszenia sily i czestotliwosci skurczu.W próbie (b) mierzy sie dodatóaj czynnosc ino- tropowa badanego zwiazku po dozylnym podaniu 5 anastetyzowanemu psu. Uzyskuje sie dane doty¬ czace aktywnosci czynnika inotropowego, wybiór¬ czosci efektu zwiekszenia sily skurczu w stosunku do zmiany czestotliwosci, czasu trwania czynnosci inotropowej oraz efektów obwodowych, tj, wplywu na cisnienie krwi.W próbie (c) mierzy sie dodatnia czynnosc ino- tropowa badanego zwiazku po dozylnym lub do¬ ustnym ipodaniu przytomnemu psu z wszczepio¬ nym w lewa komore przetwornikiem. Uzyskuje 15 sie dane dotyczace aktywnosci czynnika inotrojpo- wego, wybiórczosci efektu zwiekszenia sily . skur¬ czu w stosunku do zmiany czestotliwosci czasu trwania czynnosci inotropowej oraz efektów obwo¬ dowych, czyli wplywu na cisnienie krwi. 20 Korzystne wlasciwosci w powyzszych grÓMch wykazuja te zwiazki o wzorze 1, w którym R1 jest atomem wodoru, (R2)n oznacza dwie grupy Cj—C4 alkoksylowe w polozeniach 6 i 7, najko¬ rzystniej dwie grupy metoksylowe w tych polo- 25 zeniach, a podstawnik Y znajduje sie w polozeniu 4 pierscienia piperydynowego.Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe* o wzorze —N (R4)—COR*, w którym R8 oznacza 30 rodnik Ci—C4 alkilowy, grupe Ci—C4 alkoksylowa,, rodnik fenylowy lub grupe benzyloksylowa, a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci—C4 alkilowy..Najkorzystniejszym znaczeniem podstawnika R4 jest atom wodoru lub rodnik metylowy. 35 Najikorzystniejszym podstawnikiem Y zwiazku o wzorze 1 jest grupa —N(CH3)CO(CH2)2CH3.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki mozna podawac w postaci czystej lecz zwykle- podaje sie je w mieszaninie z farmaceutycznym 40 nosnikiem, dobranym w zaleznosci od1 zamierzo¬ nej drogi podania i standardowej praktyki far¬ maceutycznej.Przykladowo, mozna je podawac w postaci do¬ ustnych tabletek, zawierajacych takie nosniki jat skrobia lub laktoza lub w kapsulkach, zawieraja¬ cych zwiazek czynny w postaci czystej lub zmie¬ szany z nosnikiem lub, równiez doustnie, w posta¬ ci eliksirów lub zawiesin zawierajacych czynniki smakowo-zapachowe i barwniki. Mozna je rów- 50 niez podawac pozajelitowo, np. dozylnie, domie¬ sniowo lub podskórnie. Pozajelitowo najlepiej podaje sie je w postaci sterylnych roztworów wodnych, ewentualnie zawierajacych inne sklad¬ niki rozpuszczone, jak sole lub glukoze w stezeniu 55 czyniacym roztwór izotonicznym.W przypadku leczenia lub profilaktyki takich stanów sercowych jak niewydolnosc zastoinowa, zwiazek winien byc stosowany doustnie w dawce 20 mg do 1 g dziennie, podzielonej na 2 do 4 da¬ go wek indywidualnych, w przypadku doroslego pa¬ cjenta o przecietnej wadze (10 kg). Jednorazowa dawka dozylnia, np. przy leczeniu niewydolnosci ostrej, winna wynosic 1 do 300 mg zwiazku czyn¬ nego. W przypadku typowego doroslego pacjenta 65 indywidualne tabletki liib kapsulki moga zstwderac* 455 116 420 6 5 do 500 mg zwiazku czynnego w odpowiednim, dopuszczalnym w farmacji nosniku.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wyna¬ lazku. Temeprature podano w °C.Przyklad I. Wytwarzanie 6,7-dwu'metoksy- -1-<4-)N-ffnetyloacetamdtfo/piperydyno/ftalazyny (schemat 1) Do oziebionego roztworu 1,0 g 6,7-dwumetoksy- -l-(4-)N-metyloamino/piperydyno/ftalazyny i 0,8 ml trójetyloaminy w 20 ml chloroformu wkrapla sie, przy mieszaniu, 0,4 g bezwodnika octowego. Roz¬ twór miesza sie w ciagu 18 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a koncentrat wytrzasa z 50 ml wody i ek- sitrahuje chloroformem (2X50 ml). Polaczone organiczne ekstrakty wytrzasa sie z 50 ml roz¬ cienczonego roztworu wodorotlenku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac bra¬ zowo zabarwiony olej, który rozciera sie z 70 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 30—40°, zdekanrowujac eter. W celu przeprowadzenia w szczawian, pozostalosc rozpuszcza sie w cie¬ plym octanie etylu, przesacza, a przesacz odparo¬ wuje pod zmniejszony cisnieniem do sucha i roz¬ puszcza w malej objetosci octanu etylu. Roxtwór zakwasza sie kwasem szczawiowym w octame etylu do pH, co pcwodiuje wytracenie osadu, któ¬ ry odsacza sie i przekrystalizowuje z alkoholu izopropylowego, otrzymujac cwiercwodzian moriu- szczawianu 6,7-dwumetoksy-l-(4-)N-metyloaceta- mido/piperydyno/ftalazyny (1,0 g) o temperaturze topnienia 211—214°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CigH24N403: C2H204: V4H20 : C 54,7%, H 6,1%, N 12,8%, wartosci znalezione: C 54,8%, H 6,1%, N 12,8%.Przyklad II. Sposobem wedlug przykladu 1, zastepujac bezwodnik octowy bezwodnikiem n-ma- slowym otrzymuje sie pólwodzian chlorowodorku 6,7-dwumetoksy-l-(4-)N-metylo-n-butyroamido /ipiperydyno/ftalazyny o temperaturze topnienia 110—111°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CjoHaN^ . HC1 • V2H20 : C 57,5%, H 7,2%, N 13,4%, wartosci znalezione: C 57,3%, H 7,0%, N 13,7%.Przyklad III. Wytwarzanie szczawianu 6,7- -dwumetoksy-l-(4-)N-etoksykarbonylo-N-metylo- amino/piperydyno/ftalazyny (schemat 2).Do roztworu 1,0 fg 6,7-dwumetoksy-l-(4-)N-mety- loamino/piperydyno/ftalazyny i 0,9 ml trójetylo¬ aminy w 20 ml suchego chloroformu powoli do¬ daje sie, przy mieszaniu, 0,36 g chloromrówczanu etylu, utrzymujac mieszanine w 5°C. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu 18 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Poniewaz, jak wykazuje chroma¬ tografia cienkowarstwowa, reakcja nie zachodzi w tych warunkach do konca, dodaje sie dalsze 0,45 ml trójetyloaminy i 200 mg chloromrówczanu etylu, w temperaturze pokojowej, i kontynuuje mieszanie w ciagu dalszych 72 bodzin. Mieszanine reakcyjna wstrzasa sie z 15 ml 2N kwasu solnego, po czym przemywa faze chloroformowa 2N wodo¬ rotlenkiem sodu (20 ml), suszy nad MgS04 i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ ly zólto zabarwiony olej rozpuszcza sie w naj¬ mniejszej objetosci eteru, przesacza, odparowuj* do sucha, pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc rozpuszcza w najmniejszej objetosci octanu 5 etylu i zakwasza roztwór do pH 4 za pomoca roz¬ tworu kwasu szczawiowego w octanie etylu. Jasno zóltej barwy szczawian odsacza sie i przekrysta¬ lizowuje z etanolu i nastepnie z acetonitrylu, otrzymujac 540 mg monoszczawianu 6,7-dwumeto- 10 ksy-l-(4-)N-etoksykarbonylo-N-metyloamino/pipe- rydyno/ftalazyny o temperaturze topnienia 206— 209°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C19Ha6N40 • C2H,04 : C 54,3%, H 6,1%, N 12,1%, war- 15 tosci znalezione: C 54,5%, H 6,5%, N 12,1%.Przyklad IV. W sposób analogiczny do przedstawionego w przykladzie III, z chloromrów¬ czanu benzylu, 6,7-dwumetoksy-l-(4-)N-metyloami- no/piperydyno/ftalazyny i eterowego roztworu 20 chlorowodorku otrzymuje sie pólwodzian chloro¬ wodorku 6,7-dwumetoksy-l-(4-)N-benzoksykarbo- nylo-N-metyloamino/piperydyno/ftalazyny o tempe¬ raturze topnienia 235°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla 2g C24HttN404 • HC1 • V2H20 : C 59,8%, H 6,3%, N 11,6%, wartosci znalezione: C 59,5%, H 6,2%, N 11,2%.Zastrzezenie patentowe 30 Sposób wytwarzania nowych pochodnych ftala- zyny w wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, Rf oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3 z tym, ze dwa 35 sposród podstawników R* moga tworzyc grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przylaczona do pierscienia benzenowego w sasiadujacych poloze¬ niach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa 40 o wzorze —NI^COR8, w którym R8 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 2, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, 45 ewentualnie podstawiony rodnikiem arylowym lub R8 i R9 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasycony jednopierscieniowy rodnik heterocykliczny o 5 do 7 atomach wegla; grupa wodorotlenowa; nizsza grupa alkoksylowa, 50 arylowa lub heteroarylówa, nizsza grupe alkeny- lometylowa " lub nizsza grupe alkinylornetyIowa; nizsza grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawio¬ na grupa aminowa o woarze 2, w którym R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, arylowa, heteroary- M Iowa, nizsza alkoksylowa lub wodorotlenowa, gru¬ pe arylowa, aryloksyIowa lub heteroarylówa, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzo¬ rze 2, nizsza grupe alkoksylowa, wodorotlenowa, w arylowa, heteroarylówa, nizszy rodnik alkenylome- tylowy lub nizszy alkinylometylowy, grupe arylo¬ wa lub heteroarylówa, oraz dopuszczalnych w far¬ macji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na ftalazyne o wzorze 3, w którymi R1, Rf, R4 i n u maja wyzej podane znaczenie, dziala sie chlo-116 420 rowcomrówczanem lub halogenkiem acylu o wzo¬ rze Q2CQR8, w którym Q2 oznacza atom chloru lub bromu, a R3 ma wyzej podane znaczenie lub bezwodnikiem lub piroweglanem o wzorze (R3CO)20, w którym R3 ma wyzej podane znacze - nie, przy czym przed reakcja obecne w podstaw¬ nikach R2—R4 grupy wodorotlenowe, pierwszo- 8 rzadowe grupy aminowe lub drugorzedowe grupy aminowe ewentualnie chroni sie grupami ochron¬ nymi, które po reakcji usuwa sie a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w dopuszczalna w farmacji addy¬ cyjna sól z kwasem, w reakcji z nietoksycznym kwasem. j| I + Ac90 EtoN CH3N!-I CHCl CH30 CH, .N (C00H)2 Q W 'COCH3 Schemat 1 CH30 i+Cl COOCoHc —^—- N 2 b CHCI3 CH3O CH3NH HCl ch: coch2ch3 J II o NUR Wzor i — N Rc Wzflr 1 Wzor l PZGraf. Koszalin A-318 90 A-4 WZO' *l Cena 100 zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 30 Sposób wytwarzania nowych pochodnych ftala- zyny w wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, Rf oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3 z tym, ze dwa 35 sposród podstawników R* moga tworzyc grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przylaczona do pierscienia benzenowego w sasiadujacych poloze¬ niach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa 40 o wzorze —NI^COR8, w którym R8 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 2, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, 45 ewentualnie podstawiony rodnikiem arylowym lub R8 i R9 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasycony jednopierscieniowy rodnik heterocykliczny o 5 do 7 atomach wegla; grupa wodorotlenowa; nizsza grupa alkoksylowa, 50 arylowa lub heteroarylówa, nizsza grupe alkeny- lometylowa " lub nizsza grupe alkinylornetyIowa; nizsza grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawio¬ na grupa aminowa o woarze 2, w którym R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, arylowa, heteroary- M Iowa, nizsza alkoksylowa lub wodorotlenowa, gru¬ pe arylowa, aryloksyIowa lub heteroarylówa, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzo¬ rze 2, nizsza grupe alkoksylowa, wodorotlenowa, w arylowa, heteroarylówa, nizszy rodnik alkenylome- tylowy lub nizszy alkinylometylowy, grupe arylo¬ wa lub heteroarylówa, oraz dopuszczalnych w far¬ macji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na ftalazyne o wzorze 3, w którymi R1, Rf, R4 i n u maja wyzej podane znaczenie, dziala sie chlo-116 420 rowcomrówczanem lub halogenkiem acylu o wzo¬ rze Q2CQR8, w którym Q2 oznacza atom chloru lub bromu, a R3 ma wyzej podane znaczenie lub bezwodnikiem lub piroweglanem o wzorze (R3CO)20, w którym R3 ma wyzej podane znacze - nie, przy czym przed reakcja obecne w podstaw¬ nikach R2—R4 grupy wodorotlenowe, pierwszo- 8 rzadowe grupy aminowe lub drugorzedowe grupy aminowe ewentualnie chroni sie grupami ochron¬ nymi, które po reakcji usuwa sie a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w dopuszczalna w farmacji addy¬ cyjna sól z kwasem, w reakcji z nietoksycznym kwasem. j| I + Ac90 EtoN CH3N!-I CHCl CH30 CH, .N (C00H)2 Q W 'COCH3 Schemat 1 CH30 i+Cl COOCoHc —^—- N 2 b CHCI3 CH3O CH3NH HCl ch: coch2ch3 J II o NUR Wzor i — N Rc Wzflr 1 Wzor l PZGraf. Koszalin A-318 90 A-4 WZO' *l Cena 100 zl PL PL PL