PL116437B1 - Process for preparing novel phthalazine derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ftalazyny z podstawnikiem piperydynowym w polozeniu 1, o dzialaniu tera¬ peutycznym. Zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku sa inhibitorami fosfodiesterazy i stymulatorami serca, a korzystna ich klasa wy¬ biórcza zwieksza sile skurczu miesnia sercowego, bez znaczniejszego zwiekszenia czestotliwosci skur¬ czów. Zwiazki sa uzyteczne w leczeniu i zapobie¬ ganiu chorobom serca, jak niewydolnosc zastoino- wa i ostra, arytmia i dusznica bolesna.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne ftalazyny o wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe al- koksylowa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przylaczona do pierscienia benzenowego w sasia¬ dujacych polozeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, ta¬ ki jak grupa o wzorze NR4CONHR6 lub OCONHR6, w których to wzorach R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem arylowym lub R8 i R9 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwia¬ zane, tworza nasycony jednopierscieniowy rodnik 2 heterocykliczny o 5 do 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa, wodorotlenowa, arylowa, he- teroarylowa; nizszy rodnik alkenylometylowy lub nizszy alkinylometylowy; grupe arylowa lub hete- 5 roarylowa, a R6 ma znaczenie podane dla R4 poza atomem wodoru, oraz dopuszczalne w farmacji addycyjne sole tych zwiazków z kwasami.Termin „nizszy" uzyty dla okreslenia rodnika alkilowego, alkoksylowego, alkenylowego, alkihy- 10 lowego lub alkanoilowego oznacza, ze taki rodnik ma do 6, korzystnie do 4 atomów wegla w lan¬ cuchu prostym lub odpowiednio rozgalezionym, z tym, ze w przypadku podstawienia nizszego rod¬ nika alkilowego lub nizszej grupy alkoksylowej 15 grupa aminowa o wzorze 5, nizsza grupa alkoksy¬ lowa lub grupa wodorotlenowa, atomy tlenu lub azotu w takim podstawniku sa przedzielone co najmniej dwoma atomami wegla.' Terminy „rodnik arylowy i „rodnik heteroary- 20 Iowy" oznaczaja rodniki niepodstawione lub- pod¬ stawione jednym lub dwoma podstawnikami, jak nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, - grupa wodorotlenowa i atomy chlorowców. Ko¬ rzystnymi rodnikami arylowymi sa fenylowy lub 25 dwu(C1-C4alkoksy)fenylowe, a korzystnymi rod¬ nikami heterocyklicznymi rodniki 2-, 3- lub 4- -pirydylowe.Korzystna grupa aryloksylowa jest grupa feno- ksylowa. Korzystnymi rodnikami alkenylowymi i al- 30 kinylowymi sa odpowiednio —CH=CH2 i —C=CH, 116 4373 116 437 4 a korzystnym rodnikiem alkanoilowym jest acety- lowy.„Chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub jod.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki majace jedno lub wieksza liczbe centrów asy¬ metrii moga wystepowac w~ postaci jednej lub wiekszej liczby par enancjomerów. Takie pary lub indywidualne izomery moga byc wydzielane me¬ todami fizycznymi, np. frakcjonowana krystalizacja wolnych zasad lub odpowiednich soli lub chroma¬ tografia wolnych zasad. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wydzielonych par i ich mieszanin, w postaci mieszanin racemicznych lub optycznie* czynnych form izomerycznych D- i L-.Dopuszczalnymi w farmacji addycyjnymi solami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku''sa sole z dopuszczalnym w farmacji anio¬ nem, jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowo- dorki, siarczany, wodorosiarczany, fosforany obo¬ jetne lub kwasne, octany, maleiniany, fumarany, mleczany, winiany, cytryniany, glukoniany, cu¬ krzany i p-toluenosulfoniany.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na dzialaniu na ftalazyne o wzorze 3 albo 4, w których R1, R2, R4 i n maja wyzej podane znaczenia, izocyjanianem o wzorze R6NCO, w którym R6 oznacza podstawnik R4 rózny od atomu wodoru.W typowym postepowaniu, ftalazyne i izocyjanian ogrzewa sie, np. w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku organicznym, np. chloroformie, w ciagu 12 do 24 godzin. Reakcje zwiazku o wzorze 4 z izocy¬ janianem prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina. Produkt wyodrebnia sie i oczy¬ szcza konwencjonalnymi sposobami.Grupy mogace reagowac z izocyjanianem lub cyjanianem, inne niz grupy -NH-, -NHR4 lub OH w pierscieniu piperydynowym, nalezy przed reakcja przeprowadzac w postac chroniona, a po reakcji konwencjonalnymi sposobami usuwa sie te grupy Do grup, które naiezy ochraniac naleza wodoro¬ tlenowa i pierwszo- i drugorzedowe grupy amino¬ we. Grupy takie moga wystepowac w podstawni¬ kach R2, R4 i R6.Stymulowanie czynnosci serca przez zwiazki o wzorze 1 mozna wykazac w nastepujacych próbach: (a) sily skurczu na izolowanym, sponta¬ nicznie bijacym preparacie podwójnego przedsion¬ ka serca swinki morskiej, (b) kurczliwosci -miesnia sercowego (dP/dtmax lewej komory) u anastetyzo- wanego psa z wszczepiona w lewa komore sonda i (c) kurczliwosci miesnia sercowego u przytomne¬ go psa z wszczepionym w lewa komore przetwor¬ nikiem.W próbie (a), mierzy sie pozytywna reakcje ino- tropowa i chronotropowa przedsionków na badany zwiazek w kilku dawkach i porównuje z reakcja na izoprenaline. Porównanie uzyskanych krzywych zaleznosci reakcji od dawki daje miare wybiór¬ czosci badanego zwiazku w sensie stosunku efek¬ tów zwiekszenia sily i czestotliwosci skurczu.W próbie inotropowa badanego zwiazku po dozylnym poda¬ niu anastetyzowanemu psu. Uzyskuje sie dane dotyczace aktywnosci czynnika inotropowego, wy¬ biórczosci efektu zwiekszenia sily skurczu w sto¬ sunku do zmiany czestotliwosci, czasu trwania czynnosci inotropowej oraz efektów obwodowych, tj. wplywu na cisnienie krwi.W próbie (ej mierzy sie dodatnia czynnosc ino¬ tropowa badanego zwiazku po dozylnym lub do¬ ustnym podaniu przytomnemu psu z wszczepionym w lewa komore przetwornikiem. Uzyskuje sie dane dotyczace aktywnosci czynnika inotropowego, wy¬ biórczosci efektu zwiekszenia sily skurczu w sto¬ sunku do zmiany czestotliwosci, czasu trwania czynnosci inotropowej oraz efektów obwodowych, czyli wplywu na cisnienie krwi.Korzystne wlasciwosci w powyzszych próbach wykazuja te zwiazki o wzorze 1, w których R1 jest atomem wodoru, (R2)n oznacza dwie grupy CA—C4 alkoksylowe w polozeniach 6 i 7, najkorzystniej dwie grupy metoksylowe w tych polozeniach, a podstawnik Y znajduje sie w polozeniu 4 pier¬ scienia piperydynowego.Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorze 2, w którym Y ma znaczenie podane powyzej, a korzystnie oznacza grupe o wzo¬ rze _N/R4/CONHR6, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik Q—C4 alkilowy, R6 oznacza rodnik C4—C4 alkilowy, benzylowy lub 2-, 3- lub 4-pirydylowy lub grupe o wzorze -OCONHR6, w którym R6 oznacza rodnik Ci—C4 alkilowy, fenylowy, benzylowy lub 2-, 3- lub 4-pi¬ rydylowy.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki mozna podawac w postaci czystej lecz zwykle podaje sie je w mieszaninie z farmaceutycznym nosnikiem, dobranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podania i standardowej praktyki farmaceu¬ tycznej. Przykladowo, mozna je podawac w postaci doustnych tabletek, zawierajacych takie nosniki jak skrobia lub laktoza lub w kapsulkach, zawie¬ rajacych zwiazek czynny w postaci czystej lub zmieszany z nosnikiem lub, równiez doustnie, w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych czynniki smakowo-zapachowe i barwniki. Mozna je równiez podawac pozajelitowo, np. dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Pozajelitowo najle¬ piej podaje sie je w postaci sterylnych roztworów wodnych, ewentualnie zawierajacych inne sklad¬ niki rozpuszczone, jak sole lub glukoze w stezeniu czyniacym roztwór izotonicznym.W przypadku leczenia lub profilaktyki takich stanów sercowych jak niewydolnosc zastoinowa, zwiazek winien byc stosowany doustnie w dawce 20 mg do 1 g dziennie, podzielonej na 2 do 4 da¬ wek indywidualnych, w przypadku doroslego pacjenta o przecietnej wadze (70 kg)! Jednorazowa dawka dozylna, np. przy leczeniu niewydolnosci ostrej, winna* wynosic 1 do 300 mg zwiazku czyn¬ nego. W przypadku typowego doroslego pacjenta indywidualne tabletki lub kapsulki moga zawierac 5 do 500 mg zwiazku czynnego w odpowiednim, dopuszczalnym w farmacji nosniku.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady. Temperature podano w °C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 J116 437 6 Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 6,7- dwumetoksy-1-M-^-benzylo-1' -metyloureido/pipe- rydyno ftalazyny (schemat 1). 6,7-dwumetoksy-l-/4-/N-metyloamino/piperydyno/ /ftalazyne otrzymana z 1,5 g szczawianu w 30 ml suchego chloroformu zadaje sie 1,5 g izocyjanianu benzylu, a otrzymana mieszanine w ciagu 16 godzin utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna.Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie chloro¬ form, a pozostalosc rozpuszcza w 5 ml octanu etylu i podaje na szklana kolumne wypelniona 100 g nosnika „Florisil" (nazwa handlowa).Elucje prowadzi sie 1000 ml chloroformu, zbie¬ rajac frakcje objetosci 100 ml. Frakcje, które w chromatografii cienkowarstwowej wykazuja obec¬ nosc wlasciwego produktu laczy sie i odparowuje.Otrzymany surowy produkt rozpuszcza sie w 5 ml etanolu i przepuszczajac przez roztwór gazo¬ wy chlorowodór wytraca w postaci chlorowodorku.Krystalizacja z mieszaniny metanol/eter (1 : 5) daje 0,35 g chlorowodorku 6,7-dwumetoksy-l-/4-/3'-ben- zylo-T-metyloureido ftalazyny o temperaturze top¬ nienia 221°. Widmo H^NMR (w deuterowanym kwasie trójfluorooctowym z czterometylosilanem jako standardem wewnetrznym) d ppm: singlet singlety (po 3H) 4,25 i 4,29 (2H) 4,66 (metylen benzylowy) (protony fenylu benzylowego); (protony ftalazynowe i singlet ftalazynowe).Przyklad II. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie I z 6,7-dwumetoksy-l-/4-N- metyloaminopiperydyno/ftalazyny i 3-izocyjaniano- pirydyny otrzymuje sie 6,7-dwumetoksy-l-/4-/3'-{3- pirydylo-/-l'-metyloureido} piperydyno/ftalazyne o temperaturze topnienia 75—77°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C22H26N60334CHC13: C 53,4%, H 5,3%, N 16,4%, wartosci znalezione: C 53,2%, H 5,2%, N 16,7%.Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku 6,7-dwumetoksy-l-/4-/N-n-propylokarbamyloksy/pi- perydyno/ftalazyny (schemat 2). (3H) 3,15 (NCH3); (2XOCH3); singlet singlet (5H) 7,35 singlet (2H) 7,74 (1H) 9,26 (protony 0,83 g 6,7-dwumetoksy-l-/4-hydroksypiperydyno/ /ftalazyny, 0,83 g izocyjanianu n-propylu, 0,4 ml trójetyloaminy i 20 ml suchego chloroformu ogrze¬ wa sie w ciagu 10 godzin do wrzenia pod chlodni- 5 ca zwrotna. Mieszanine oziebia sie, zadaje 15 ml wody i rozdziela warstwy. Warstwe chloroformowa wytrzasa sie z 10 ml IN roztworu wodorotlenku sodu, suszy nad MgS04 i pod zmniejszonym cisnie¬ niem odparowuje do sucha, otrzymujac zólto za- 10 barwiony olej. Powyzszy olej rozpuszcza sie w naj¬ mniejszej objetosci chloroformu i poddaje chroma¬ tografii na krzemionce (wielkosc zloza 3 X 27 cm).Elucje rozpoczyna sie chloroformem, zwiekszajac w nim zawartosc metanolu do 10%. Pierwsze 15 800 ml wycieku odrzuca sie, a nastepnie zbiera 14 frakcji pojemnosci po 70 ml. Za pomoca chro¬ matografii cienkowarstwowej wybiera sie odpo¬ wiednie frakcje, laczy je i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac zólto zabarwiony 20 olej, który rozpuszcza sie w najmniejszej objetosci octanu etylu, rozciencza 30 ml eteru i zakwasza do pH 3 nasyconym etanolowym roztworem chlo¬ rowodoru. Wytracony osad odsacza sie i przekry- stalizowuje, otrzymujac 0,32 g chlorowodorku 6,7- 25 dwumetoksy-l-/4-/N-n-propylokarbamyloksy/pipe- rydyno/ftalazyny o temperaturze topnienia 175— 180°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C19H26N404 • HCL: C 55,5%, H 6,6%, N 13,6%, war- so tosci znalezione: C 55,3%, N 6,5%, N 13,8%.Przyklady IV—VIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III z 1-/3- lub 4-hydro- ksypiperydyno/-6,7-dwumetoksyftalazyny i odpo¬ wiedniego izocyjanianu otrzymuje sie nastepujace 35 ftalazyny o wzorze 2a: Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fta¬ lazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylo- Przyklad nr IV V VI VII VIII Podstawnik Y i jego polozenie w pierscie¬ niu piperydynowym -OCONHCH3, polozenie 4 -OCONHCH2.fenyl polozenie 4 -OCONH.fenyl polozenie 4 -OCONH./3-pirydyl/ polozenie 4 -OCONHCH2CH3 polozenie 3 Postac izolowana i temperatura topnienia (°C) pólwodzian chlo¬ rowodorku 160—7° wolna zasada 160—162° V4 wodzian wolnej zasady, 186—9°C wolna zasada 213—215° wolna zasada 167—169° Analiza elementarna (wartosci obliczone w nawiasach) • C | H | N 51,8 (52,1 65,6 (65,4 63,9 (64,0 61,0 (61,6 60,8 (60,0 6,0 6,2 6,3 6,2 5,9 6,0 5,7 5,7 6,9 6,7 13,9 14,3) 13,4 13,3) 13,7 13,6) 17,2 17,1) 15,5 15,6)116 437 8 wa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przyla¬ czona do pierscienia benzenowego w sasiadujacych polozeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa o wzorze NR4CONHR6, w którym R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony grupa aminowa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem ary- lowym lub R8 i R9 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasycony jednopier- scieniowy rodnik heterocykliczny o 5 do 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa, wodorotlenowa, arylowa, heteroarylowa; nizszy rodnik alkenylo- metylowy lub nizszy alkinylometylowy, grupe ary¬ lowa lub heteroarylowa oraz dopuszczalnych w far¬ macji soli -tych zwiazków, znamienny tym, ze na ftalazyne o wzorze 3, w którym R1, R2, R4 i n maja wyzej podane znaczenie dziala sie izocyjanianem o wzorze R6NCO, w którym R6 ma znaczenie po¬ dane wyzej dla R4, poza atomem wodoru a nastep¬ nie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji ad¬ dycyjna sól z kwasem, w reakcji z nietoksycznym kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ftalazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylo¬ wa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc 5 grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przylaczo¬ na do pierscienia benzenowego w sasiadujacych polozeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa o wzorze OCONHR6, w którym R6 oznacza nizszy io rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem arylowym lub R8 i R9 lacz- 15 nie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, two¬ rza nasycony jednopierscieniowy rodnik hetero¬ cykliczny o 5 do 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa, wodorotlenowa, arylowa, heteroary¬ lowa; nizszy rodnik alkenylometylowy lub nizszy 20 alkinylometylowy, grupe arylowa lub heteroarylo¬ wa oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na ftalazyne o wzo¬ rze 4, w którym R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, dziala sie izocyjanianem o wzorze R6NCO, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól z kwasem, w reakcji i z nietoksycz- 30 nym kwasem. 25116 437 CH2NCO CH3°N^'\r/^N NCONHCH^f 7 Me X=/ Schemat 1 CH-,0 N PrnNC0 N CHCl Et3N CH30 OCONHPr Schemat 2116 437 Wzór 1 Wzor 2 NHR^ Wzór 3 Wzór 4 Wztfr 2a WzOr 5 Druk WZKart. 1-5149.Cena 100 zl. PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fta¬ lazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylo- Przyklad nr IV V VI VII VIII Podstawnik Y i jego polozenie w pierscie¬ niu piperydynowym -OCONHCH3, polozenie 4 -OCONHCH2.fenyl polozenie 4 -OCONH.fenyl polozenie 4 -OCONH./3-pirydyl/ polozenie 4 -OCONHCH2CH3 polozenie 3 Postac izolowana i temperatura topnienia (°C) pólwodzian chlo¬ rowodorku 160—7° wolna zasada 160—162° V4 wodzian wolnej zasady, 186—9°C wolna zasada 213—215° wolna zasada 167—169° Analiza elementarna (wartosci obliczone w nawiasach) • C | H | N 51,8 (52,1 65,6 (65,4 63,9 (64,0 61,0 (61,6 60,8 (60,0 6,0 6,2 6,3 6,2 5,9 6,0 5,7 5,7 6,9 6,7 13,9 14,3) 13,4 13,3) 13,7 13,6) 17,2 17,1) 15,5 15,6)116 437 8 wa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przyla¬ czona do pierscienia benzenowego w sasiadujacych polozeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa o wzorze NR4CONHR6, w którym R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony grupa aminowa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem ary- lowym lub R8 i R9 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasycony jednopier- scieniowy rodnik heterocykliczny o 5 do 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa, wodorotlenowa, arylowa, heteroarylowa; nizszy rodnik alkenylo- metylowy lub nizszy alkinylometylowy, grupe ary¬ lowa lub heteroarylowa oraz dopuszczalnych w far¬ macji soli -tych zwiazków, znamienny tym, ze na ftalazyne o wzorze 3, w którym R1, R2, R4 i n maja wyzej podane znaczenie dziala sie izocyjanianem o wzorze R6NCO, w którym R6 ma znaczenie po¬ dane wyzej dla R4, poza atomem wodoru a nastep¬ nie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji ad¬ dycyjna sól z kwasem, w reakcji z nietoksycznym kwasem.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ftalazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylo¬ wa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc 5 grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przylaczo¬ na do pierscienia benzenowego w sasiadujacych polozeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa o wzorze OCONHR6, w którym R6 oznacza nizszy io rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem arylowym lub R8 i R9 lacz- 15 nie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, two¬ rza nasycony jednopierscieniowy rodnik hetero¬ cykliczny o 5 do 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa, wodorotlenowa, arylowa, heteroary¬ lowa; nizszy rodnik alkenylometylowy lub nizszy 20 alkinylometylowy, grupe arylowa lub heteroarylo¬ wa oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na ftalazyne o wzo¬ rze 4, w którym R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, dziala sie izocyjanianem o wzorze R6NCO, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól z kwasem, w reakcji i z nietoksycz- 30 nym kwasem. 25116 437 CH2NCO CH3°N^'\r/^N NCONHCH^f 7 Me X=/ Schemat 1 CH-,0 N PrnNC0 N CHCl Et3N CH30 OCONHPr Schemat 2116 437 Wzór 1 Wzor 2 NHR^ Wzór 3 Wzór 4 Wztfr 2a WzOr 5 Druk WZKart. 1-5149. Cena 100 zl. PL PL PL