PL159551B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL159551B1 PL159551B1 PL1988287936A PL28793688A PL159551B1 PL 159551 B1 PL159551 B1 PL 159551B1 PL 1988287936 A PL1988287936 A PL 1988287936A PL 28793688 A PL28793688 A PL 28793688A PL 159551 B1 PL159551 B1 PL 159551B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- ethyl
- atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- -1 IIrz-butyl Chemical group 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- LJMRNIWYGSYMSF-UHFFFAOYSA-N 3-propylsulfanylpropanenitrile Chemical compound CCCSCCC#N LJMRNIWYGSYMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QJQHYOZSXUTNLN-UHFFFAOYSA-N 3-propylsulfanylpropan-1-amine Chemical compound CCCSCCCN QJQHYOZSXUTNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000861718 Chloris <Aves> Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000090179 Lorio Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000610375 Sparisoma viride Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu o wzorze 1 ewentualnie w postaci mie- szaniny racemicznej, zwiazku stereoizomerycznego lub dopuszczalnej farmakologicznie soli, w którym Ra oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalki- lowa lub alkilowa zawierajaca 1-5 atomów wegla i ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atoma- mi fluoru, Rc oznacza nasycona lub nienasycona grupe alkilowa zawierajaca 1-4 atomów wegla i ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru, p jest liczba 0, 1 lub 2, a s jest liczba calkowita 2, 3,4 lub 5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Ra, Rc, s i p maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w dopuszczalna farmakologicznie sól lub wyodrebnia sie z niego izo- mer przestrzenny. Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest eposób wytwarzania nowych pochodnych benzonntrylu wykazujących aktywność przeciw ni^la^wości i przydatnych w leczeniu ostrych i przewlekłych przypadków iiemiarowo8Ci t różnej etiologii.
Z brytyjskiego tpisu patentowego nr 1 433 920 znane są związki t wzorze 14, w którym
2 R oznacza przykładowo grupę alkitową lub cykloalkitową albt grupę arylową, R tznacza przykładowo atom chlorowca, grupę CN lub NO2· A oznacza grupę alkllntową t 2 - 6 atomach węgla, a X oznacza -S-, grupę -S0- lub -SOg-· Związki te mają aktywność blokowania £) -adre na^icznego.
Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 457 876 znane są między innymi związki t wzorze 15 i t wzorze 16, które Jak się przypuszcza maj aktywność blokowania β -adrenergicznego.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu ostrych i przewlekłych stanów chorobowych iiem.arowoί^^iι serca t różnej etiologii. Związki te charakteryzują się słabszymi skutkami ubocznymi niż znane obecnie leki tego typu. Przykładowo, nie wykazują one ujemnego skutku t.ittfopowego, a nawet mogą być dodatnio lnttroptwe. Ponadto powinny one oddzielać skutek przeciw nte^^arooo(^c:i td skutków wywieranych na ośrodkowy układ nerwowy i na przewód żtłądkowwtjelit owy.
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku określone są wzorem 1, a w przypadkach gdy jest to potrzebne mają ptstać mieszaniny raclmOcznel, związku steretizomerycznegt lub dopuszczalnych faroakotogiiiiie soli, w którym Ra tznacza prtstą lub rozgałęzioną grupę hyd rok sy a lk itowę lub alkitową zawierającą 1-5 atomów węgla i ^βο^θΙ^ι podstawioną jednym lub kUtoma at omami fluoru, Rc tznawa nasyctną lub nienasyconą, prtstą lub rozgałęzioną grupę alkit<5wą zawierającą 1-4 atomów węgla i ewan halnie podstawioną jednym lub kiktoma att^mam. flutru, p Jest liczbą 0, 1 lub 2, a s jest liczbą całkowitą 2, 3, 4 lub
5.
159 551
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które sę proste i nasycone, 39 na przykład wet^l, etyl, n-propyl i n-butyl·
Grupami alkilowymi oe ozorze 1, które sę proste i nienasycone, sę na przykład winyl, allil, propenyl oraz grupy -C=CH, -^CHg-CoCH id«CCH3·
Grupami alkUowymi we wzorze 1, które sę rozgałęzione i nasycone sę na przykład izopropyl, Ilrz--butyl, izobutyl i Illrz-bbutyl.
Grupami alkilowyrai oe wzorze 1, które sę rozgałęzione i nienasycone, sę na przykład grupy o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4·
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które sę podstawione fluorem, sę na przykład takie grupy, w których 1-3 atomów wodoru jest wymienionych na atomy fluoru w grupach alkilowych prostych i nasyconych lub rozgałęzionych i nasyconych, na przykład sę to grupy ^CH2CHFCH3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CH3 itd.
Grupami alkUowymi we wzorze 1, które sę podstawione grupę hydroksylową, sę na przyk ład -CHg-OH, -CH2-CH2-OH, -CH/OH/-CH3, -CH/OH/-CH2-CH3, -CH2-CH/CH/-CH3, -^-C^-CH^/ oh/, -ch/oh/-ch2-ch2- ch3, -ch2-ch/oh/-ch2-ch3, -CH2-CH2-CH/OH/-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH.
Korzystne sę wytwarzane sposobem według wynalazku oznacza grupę CH3, C2H5, C3H?, CH2CH2OH lub CHgCHOHCH-j, CH2CHFCH3, a jest 3 lub 4, p jest 0, 1 lub 2· związki o wzorze 1, w którym Rf! Rc oznacza grupę CgH^, C3H7, zwięzki o w^i^rze 1 oznacza grupę C2H5 któ
Szczególnie korzystnymi związkami sę sulfotlenki, czyli rym p Jest 1, a ściślej te zwięzki o wzorze 1, o którym Ro , w lub
CH2CH20H, s Jest 3, a Rc oznacza 9rupę C3H?.
Korzystnymi zwięzkami sę:
4-/3- 3etylo2 3-/propyl.ot io/propylo ./aminoJ -^hy^oksy-fjropo^y/tubnzonitryl,
4-/3- [etylo/· 3-/prop/llyulfinylo/pΓoρ/ll /mroźno J -2-hydrlksypropolky//bezooitryl,
4-/3- £etylo/ 3-/propyllyulfon/ll/propyll lamino ] -2-h/droksypropolky//enzooitryl,
4-/3- £ etylo/ 3-/merylosulfżnylo/pιopylo /amino J -2-hydroksy/ΓO0olsy/bθezonizryy ,
4-/3- f etylo/ 3-/propylotio/propylo /mmino J -2/R/hhydroksyprlpolky/bbenzlitryl,
4-/3- f etylo/ 3-/propyloyulfinylo/propylo /aminoJ -2/R/hhydrokyypropoksy/bbnzonittyl, 4-/3- f etylo/ 3-/pΓlp/lor io/propylo /amino J -2/S/-hyfoks/propokky/benzzoitryl,
4-/3- f etylo/ 3-/prnpyllyulfinylo/prop/ll /aminoJ -2/S/-hydΓokyypropoksy/beezoπitryl, 4-/3- [ etylo/ 4-^e^y]^o^ił/k^uty]^o /amino J -2-hydroksypropolsy/bbenonit tyl,
4-/3- £ e^lo/ 4-/etyloyulfZnylo/butylo /ami.noj -2-hydyokyypropolsy//benzlittyl, sól addycyjza z kwasem chlolowodolowym 4~/3~£ e^lo/ 3-propylosulf iz/ll/prop/ll /^:^0^h/drlksypropolky///nnzlżtrylu.
sól addycyjza z wodorofosforanem ^fan^o^y^w^-2,2' 4-/3- £etylo/ 3-/propylosulfin^o/ propylo /amino J-2-hydyoksypropokky/bbezrlztΓylu,
4-/3- myło/· 3-/2-prlpeny/o-l-tlo/plop/lo /amizoj -2-hydroksypropolsy/bbnzooitryl,
4-/3- etylo/ 3-/2-fuloropropylo/riopyopylo/aminoj -2-h/dyokyypΓopolky///ezooitryl,
4-/ 3-^^103 3-y /2-fl uoΓopΓopy/o/sulfiz^o /propylo j -aiizo/-2-hydloksyproρoky/ /benzoζ1^/1.
Bardziej korzystnymi zwięzkami sę:
4-/3- fe tyło/ 3-/pmpylotio/p!opylo /aminoj -2-hydrlksypropolsy/b/nzzlitryl,
4-/3-{ e^lo/ 3-/prlp/losulfinylo/prop/ll /amino,} ^-h^rolksypropo^^bbezonit tyl,
4-/3-£ etylo/- 3-/prooyllSulfozylo/propylo /amizoj -2-hydrlksypropolsy/bbenonittyl,
4-/3- £e ^lo/ 3-/prop/lorio/propylo /aminoj -2-/R/h/ydloksyprlpoksy/benzzlztryl,
4-/3-J etylo/ 3-/prlp/llsulfinylo/prop/lo /amino J -2/R/-hydrokyyoΓlpokky/bθezrnittyl,
4-/3- { etylo/- 3-/pΓlp/llrio/propylo /am^o 32/S///ydloksypΓOooksy/benzooztr/l „
4-/3- { etylo/ 3-propylosulfinylo/propylo /aminoj -2/S/-hydroksyprl0o·‘sy/beezzlztryl,
4-/3-3 e^lo/ 4-/etylo t^bbutyło /mmino3 -^h^roksypropo^^bbezonit ty^
4-/3- J e^lo/ 4-/ety^sulf ^y^/butylo /amzo j -2-hydyoksypropolky/bbezonitryl,
159 551
4-/ 3-/ntylo £ 3-/ /2-fluoropropylo/tio ./propyloj ami.no/-2-hydroksypropoksy/benzonitryl., 4-/ 3-/ntylo / 3-/ /2-floouopropylo/yul-inylo /propyloJ -amioo/-2hhyduoksypropoSyy/enozonitryl.
Najkorzystniejszymi związkami są:
4-/3-/ ntylo/ 3-/prooylo8ul-inylo/prooyl/ ./aminoj -2-hydΓ/syyoropoksy/bennzoitryl,
4-/3-[ etylo/ 3-/pr/oyl/sul-inylo/prooyl/ /amino J l·2/R/-yydrok8yor/ookβy/bβnozuitryl, 4-/3- [ ntylo^ 3-/prooyl/yul-inylo/propyl/ ./aminoJ -2/S/hhyduoksyor/ooksy/bθπnzuίttyl, 4-/3-/ ntylo^ 4-/atylosilfinylo/bitylo ./amino -2-hydroSyyor/poksy/bθanzoitryl,
4-/ 3-/ntylo / 3-£ /2-lloouoprooyl//yul-ίnylo ./ιΐρ^οργίο J -amioo/-2hhyduoksy0ΓO0/ksy J eanzzoótryl.
Szczególnin korzystnymi związkami są:
4-/3- { ntylo/· 3-/ρrooyl/sul-inylo/prooyl/ /amino J -2-hydrokyyor/pokky/bθaozuίtryl, ^/3-/ ntylo/ 3-/propyloyul-inylo/propylo /amino-J -2/R/-hydroksyor/ooksy/beπozoittyl, 4-/3-fntyl//r 3-/propyloyul-inylo/propylo /aminoj -2/S/hhydrok6yoroook8y/bθnnzuittyl.
W winli przypadkach związki o w^i^rza 1 występują w postaciach ytar^^olnomnrycznych, a postacin tn yą izomsraml optycznymi, gnomatrycznymi llb S/o-ormacjami cząstncznS.
Sposób według wynalazki wytwarzania związków o wzorzn 1, w którym Ra, Rc, y i p mają wyżej podann znaczenin, polnga na poddaniu związki o wzorzn 5 rnakcji zn związkiem o wzorzn 6, w którym Rg, R^ s i p mają wyżej podann znaczenin.
Reakcją związki o wzorzn 5 zn związkiem o wzorzn 6 prowadzi sią zwykln w odpowindnim rozpuszczalniki, takim Jak izopropanol lub Ν,Ν-dwimetylo-ormamid· Mieszanina powinna być ogrzn^wana do tnmperatiry zawartnj w zakrnsin 40 - 100°c do czasi zaSończnnia rnakcji. Prodikt wyodrębnia sią nastąpnin znanymi metodami.
Związkami wyjściowymi yą związki o wzorzn 6, w którym Ra, Rc, s i p mają wyżej 0/daon znaczenin, wytwarzann zwykln prznz rnakcją związki o wzorzn 7, w którym L oznacza atom chlori, bromi lib jodi albo gripą mθzyl/Ssylową lib t/yyloSyylową, z aminą o wzorzn h2n-r
Przykładami omawianych związków oośradnijh yą związnk o wzorzn 8 związąk o wzorzn
9.
Nown związki wytwarzann yo/yobei wedłig wynalazki mogą być lżyreczon w lnczanll w postaci meszaniny ytnreochnm.cznej lib w postaciach czystych izomnrów orznstrzeooych.
W praktyto kli^nic^nnj związki ^^t^^rzan6 so/yoenm wedłig wynalazki bądą zwykln podawann drogą doustną, doodbytniczą lib prznz wstrzykiwanin w postaci ornoaratói farmaceutycznych zawinrających składnik czynny albo jako zasadą albo jako dopuszczalną -armaceutycznis, oiet/kyyjzną, kwasową sól addycyjną, np. er/m^r^i/ou^l<, chlor/wodornk, -^^ϋ, siarczan, sulfonian, sllfaioniai, cytrynian, moczan, maleinian, winian, octan i ooduena w połączami z d/oiszczalnyi -armacautycznin noέnikiam. Zgodnin z tym, Jażθli mówi sią o związkach wytwarzanych soosubai wedłig wynalazki, czy to ogólnin, czy mż Sonkketnia, to zamiarem jest łączoa okraślnnit zarówno woIosJ zasady jak i kwasowych soli addycyjnych tnj zasady chyba, żn kontnSyt w którym iżywann są tn określaίia, na przykład szjzngółowa przykłady, byłyby oinzgodnt z takim okraślnoiem.
Nośnikiem możn być rozczyonik stały, półstały lib ciakły albo kapsułka. Prap^rary -armlcnlryjzon zawierają zwykln 0,1 - 99% wagowych sibstancci czynnej bardzinj szczngółowo prnparaty do wstrzykiwania zawierają 0,5 - 20% wagowych substancci czynnej a pmparaty do podawania dous^ngo zawierają 2 - 50% wagowych yibstancc i czynnej
W cnli otrzymania p^paitów -armajnltycznyjh zawinrajęcych związnk o wiorzn 1 w postaći dawnk jednostkowych do podawania dolsrnngo wybrany związnk minsza sią zn mlym, sproszkowanym nośnikinm, np. laktozą, sacharozą, sorbitem, skrobią taką jak skrobia ziemniaczana, skrobia kikurydziana lib amylopektyna, pochodnymi jellluzy, żnlatyną lib z innymi odpowiednimi rozjzyoolSnmi do tablntek i zn środkiem smar^ącym, takim Jak sma^nien magnezu, stnarynian wapnia, sraaryU-limaran sodu, woski polietytenoglkkoUown i
O/d/bnθ, a nastąpn^ prasijn sią otrzymaną mieszaniną w tabletki. Jnżeli ootrzeenn yą
159 551 tabletki powlekane, to rdzeń takiej tabletki otrzymany w opisany wy±ej sposób może być powleczony cukrem lub błonę powlekającą wykonaną ze znanych powłok polimerycznych. Do takich powłok można dodawać barwniki w celu łatwiejszego rozróżnienia tabletek zaw'ierajęcych różne substancje czynne lub różne ilości związku czynnego.
Dla wytworzenia miękkich kapsułek żelatynowych /kapsułek zamkniętych w kształcie kulek/ złożonych z żelatyny i na przykład gliceryny lub podobnych kapsułek zamykanych, składnik czynny mieszać z olejem rośl^nym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnej w połączeniu ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim Jak laktoza, sacharoza, sorbit, mann^, skrobie /np. skrobią ziemniaczaną, skrobią kukurydzianą lub amyyopektyną/, pochodne celulozy lub żelatyną albo inne, stosowne składniki dopuszczalne farmaceutycznie.
Dawki Jednostkowe do podawania doodbytniczego można wytwarzać w postaci czopków zawierających substancją czynną w z naturannym podłożem Husz^cwym lub żalatyoowych kapsułek doodbytnizzych zawierających substancją czynną w mieszaninie z olejem rośl^nym lub olejem parafinowym.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać syropów łub zawiesin, na przykład roztworów zawierających od około 0,2 do około 20% wagowych substancżi czynnej, w których pozostałość stanowią alkohole cukrowe i woda ewen^e^ie zmieszana z etanolem, gliceryną lub prnpyjenowym glikolem. w razie potrzeby takie preparaty ciekłe mogą zawierać środki barwiące, środki zapachowe, sacharozą i jako składnik zagęszczający taki składnik Jak karboksymmt eu^zą , hydroksypΓOpytomijytoceluloz/ lub podobne.
Roztwory do podawania pozajelioowego przez wstrzykiwanie sią w postaci roztworów wodnych rozpuszczalnych w woddie, dopuszczalnych farmakologicznie soli substancji czynnee, korzystnie o stążeniu w zakresie od około 0,5 do około 10% wagowych. Roztwory takie mogą również zawierać środki solubilizujące i/uub buforujące i mogą być dla wygody priygonowane w ampułkach zawierających różne dawki jednostkowe.
Odpowóednie dawki do podawania doustnego związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawarte są w zakresie 1 - 300 mg podawanych 1-4 razy dziennie, korzystnie 20 SO mg podawanych 1-4 razy dziennie.
Działanie farmakologiczne związków, wytwarzanych sposobem według wynalazku, wykazano w następujących próbach farmakologicznych. Uważa sią, że leki powodujące opóźnienie procesu repcle^zacci a przez to przedłużające okres, w którym serce nie może reagować na nowy bodziec /tak zwany skuteczny okres refral^cci/, wyw werające działanie przeciw arytmii, zalcczono do klasy III /Vaughan Williams, 1970, 1963/. Efekt ten można rajestnować jako przedłużenie potencjału działania komórek mięśnie sercowego i można go mierzyć bezpośrednio przez rejestrOwanie potencjału trynimembranooago lub pośrednio w iednnfioowym potencjale działania. Tym ostatnim sposobem badano związki wytwotinya sposobem według wynalazku.
Męskie nsobniki świnek morskich znieczulono barbituannem i prowadzono im oddech, konstrolujęc zawartość gazu we krwi. Eksponowano serce przez chirurgiczne otwarcie klatki piersiowej i przecinano nerwy błądne. Za pomocą elektrod przymnzooαnyzh do skóry rejestrowano standardowy elakmokardnogram i z nasiardiiooaj powterichni komór, zwłaszcza lewej komory, rejestrowano Jednofazowy potencJał działania /MAP/ za pomocą dwubiegunowej elektrody specZalyei konstΓukczi, łagodnie dociśniętej do powierzchni nasierdziooei lub przymocowanej za pomocę przyssawką Otrzymuje się także miejscowy elakmokerdnoga8m z obszaru elektrody MAP /pomiędzy elektrodę peryferyjną i elekmodami przymocowanymi do skóry Jako elek modami odniesieniθ/. Rejestrowano ciśnienie tętnicze poprzez zao^:Lk tętniczy w Jednej tętnicy udowej i dożylnie podawano barbituran oraz badany związek. Ponieważ czas trwania deponaryzacJi komórek serca /czas trwania MAP/ zależy od częstotliwości, oceny działania leku należy dokonywać przy stałej częstotliwości. W tym celu do lewego przedsionka przymocowuje się elektrodę kroczącą i serce może być stymulowane elektrycznie przy stałej częstotliwości, nieco powyżej oiarizhnłka sinusoidy normalnej częstotliwości.
Do pierwotnego skriningu stosnwayn czas trwania iθdnnfaoowago potencjału działania przy 75% ^po^ryzaac j.
159 551
Wszystkie próby wykonywano w warunkach blokady β -adrenoraceptorów, osiągniętej przez w::^(^e^r^iejsze potraktowanie zwierzęcia propranololem w dawce 0,5 mg/kg.
Badane zwięzki podawano dożylnie w ciągu 30 sekund we wzrastających dawkach, w ściśle ustalonych wcześniej odstępach czasu po podaniu, zarówno na urzędzeniu rejestrującym Mingograph jak i na taśmie, w celu późniejszej analizy sygnałów za pomocą odpowiedniego programu komputerowego. Krzywe zależności dawka - reakcja skonstruowana dla różnych zmiennych, a dawka potrzebna dla osiągnięcia 10 i 20% przedłużenia trwania MAP uzyskano przez interpolację. Dawkę dającą 20% wzrost czasu trwania MAP /Ο^θΜΑΡ/ stosowano jako miarę mocy działania· Wybrane związki poddano dalszym próbom na znieczulonych i chronicznie operowanych przytomnych psach, w których rejestrwwano także wpływ na refrakcję przedsionkową i komorową.
Tabela 1
| Zwięzak z przykładu nr I | 1 1 . u . . 1 1 | °20 6.7 | 1 ___L__ 1 1 | VERP nie badano |
| II | 1 1 | 6,8 | 1 1 | nie badano |
| - -4 - · | . · _ L. _ _ |
♦ - przedłużony VERP °20 lA ~ dawki /mg/kg/ dającej 20% wzrost czasu trwania MAP u znieczulonych świnek /patrz metoda skriningowa/·
Zmiana w oporności komorowej /VERP/ u znieczulonych i przytomnych psów przy poziomach dawek równoważnych dawce Ogg-MAP dla świnki ιοο^^θΙ·
Najkorzystniejszą postacią sposobu według wynalazku jest sposób wytwarzania 4-/3etylo-/' 3-/propylosulfinylo/propylo yaminoj -2-hydroksypropotsy/belzonitrylu i Jego soli. Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. 4-/3- ]<st-ylo 4-/etylot to/butylo yaminoJ -2-hydroksypropoksy/ benzonitryl /związek o wzorze 10/.
g etylo/- 4 —etylotio/butylo ,/aminy i 2,17 g 4-/oksiranytomltoksy/beizonittylu zmieszano w 25 ml izopropanolu i ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Mieszaninę odparowano, a pozostały olej rozpuszczono w 2M HCl. Tę kwaśną wodną warstwę przemyto trzema porcjami eteru, a następnie sól HCl produktu lkstαhhowaio Jako parę jonów trzema porcjami dichlorometanu. Organiczną warstwę zawierającą parę jonów zalkalizowano 2M NaOH i warstwę organiczną zawierającą obecnie formę zasadową produktu wysuszono nad siarcz^em sodu i odparowano, po czym oczyszczano drogą chrommtoogafii kolumnowty. Wydajność tytutowego związku 3,7 g.
'i
NMRs C w C(MU3t 1l,67, 14,65, 25,81, 26,3^ 27,18, 31»40, 47,57, 53,16, 56,08, 65,69,
70,64, 104,03, 115,20, 118,97, 133,79, 162,01 ppm.
Przyk ład II. 4-/3- etylo, 3-/profiy losulf teylo/protylo Jarninoj -2-hydrotay ptopoksy/beniotitryl /związek o wzorze 11/ a/ 4-/oksίΓanyloaβtok8y/beπzotitryl
Mieszaninę 4-cyj^ofe^lu /<1,0 kg, 8,4 moi/, epichlorohydryny /<1,6 kg, 17 moi^ i węglanu potasu w acetoni trylu ogrzewano 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrot ną. Roztwór ochłodzono, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt ktystalioiwaiy z izopro panolu ważył 1,3 kg.
Wicito NMRs 13C w O>Cl3t 44,17, 49,55, 68,88, 104,13, 116,19, 118,8^ 1313,76, 181,51. b/ N-etylo-N/ /3-propylotio/poopylo ./amina /związek o wzorze 12/.
Do roztworu propanooiolu /228,5 g, 3 i wodoootlenku sodu /0,2 g/ dodano akrylonitryl /167,1 g, 3,15 wo^/, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez noi:, dodano wodę /100 ml/, oddzielono warstwę organiczną i wysuszono Ją nad siarczanem sodowym. Po odparowa159 551 niu otrzymano 398 g 3-propylotiopropionitryłu. Roztwór 3-propylotiopropionitrylu /194 g, 1,5 mda/ w eterze /100 m/' dodano do zawiesiny wodorku glinowolitowego /60 g,
1,5 mola/ w eterze i przerabiano w znany sposób, otrzymując 156 g 3-propylotiopropyloaminy. Całą ilość 3-propylottopcopytoayiny zmieszano r bezwodnikiem octowym /104 ml,
1,1 mola/ i meszano w ciągu 1 godziny, po czym dodano wodę /300 ml/ i ekstrahowano chlorkimm mmtylenu, a następnie suszono nad starcrnney sodowym i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 161 g 3-pnpylotiopropyloacetamidu, który dodano /1,33 g, 1 md/ do zawiesiny wodorku glinowolitowego /42 g, 1,1 mda/ w eterze. Po przetworzeniu mieszaniny w znany sposób i destylacji /100°C/1500 Pa/ otrzymano 113,8 g tytu^Nego związku.
Widyt NIM?: 13C w C0Cl3: 13.34, 15,^ 22.82, 29,87, 29,95, 34,11, 43,98, 48,69. c/ N-etylo-N-/” /3-pcopylosultizyto/prPzytrymina J /Związek o wzorze 13/.
Roztwór etylo-/3-ptopytotto/pΓPzytayyinz /1,61 g, 10 mmmH/ utleniano kwasem 3chlotordbbnztoetowym /2,1 g, 10 mumii/. Tytułowy związek prrekrystatizowano z octanu etylu w postaci chlorowodoru. Wydajność - 1,7 g.
Widmo NIM?: 13C w CDC13: 12^7, 14,68, 15,65, 22,68, 43,28, 47,77, 49,75, 53,84. d/ 4-/3- £ etyl^o/ 3-propylosulf inzlo/propzlo ^amim J -iJ-hydroksypropdsy/tienzonitryl.
Roztwór 4-/okslrinytomeioksy/beπzonitrylu /1,3 kg, 7,5 mdl/ i 1,0 kg /5,6 mdi/ N-iizlo-/3-ptopytoεultizyto/prpzytryminy rozpuszczono w tzoproprnoiu i ogrzewano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór odparowano w próżni, a pozostałość rozpuszczono w chlorku yetyleiu. Roztwór ekstrahowano wodą przy pH 10 - 13 i w końcu rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 2,5 kg tytu^Nego związku.
Widmo NMR: 13C w CDCl^ 11.31, 11,43, 13,35, 16,30, 20,46, 20.64, 47,71, 47,76, 49,85, 50.15, 52,38, 52,86, 54,65, 54,78, 56,41, 56,45, 66,09, 70,53. 70,61, 104,24, 115,29, 119,04, 132,92, 162,00.
159 551
o
Wzór 13
Wzór 12
OCH2CHOHCH2NH -Α-Χ- R
R2
Wzór 14
ΝΗ220αΗ2-Ζ3_<ο:^ΗθΗεΗΝΗεΗε^Η2022ζ^>
Wzór 15 <3^0020Η0Η0ΗΝΗ0Η£ΙΗ2Η50£Ι^Η€Η3
CONH
Wzór 16
159 551
C2Hs
HN - OH- S- C3H7
Wzór 8
C2H5 o hN-CWs-c^
Wzór 9
Wzór 11
159 551
O-CH2-ęH-CH2-N-(CH2)s- S-F A OH
| iOJ | |
| CN | Wziór 1 |
| -(A2 -chA™3 -chAch XCH3 xCH3 2 \CH. | |
| Wzór 2 | Wzór 3 Wzór 4 |
| 0 CH-ζ A 0 | Ra (0)p |
| O | hn-cccH-s-f |
Wzór 5 Wzór 6 (O)p
L-(CH-2s-S-Rc
Wziór 7
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (2)
1· Sptsób wytwarzania ntwych ptchtdnych benzonitrylu o wzoize 1 ewentualnie w postaci meszaniny racemicznej, związku stereoitomerycznego lub dopuszczalnej farmakologicznej εοϋ, w którym Rq oznacza prtstą lub rozgałęzίoią grupę hydrtksyalkitowę lub alkitową zawierającą 1-5 atomów węgla i ewen^e^ie podstawioną Jednym lub kiltooa atomami flutru, Rc tznacza nasyctną lub nienasyctną grupę alkitową zawierającą 1-4 atomów węgla i ewennualnie podstawitną Jednym lub kiltoma atomem, fluoru, p Jest liczbą 0, 1 lub 2, a 9 Jest liczbą całkowitą 2, 3, 4 lub 5, znamienny tym, że związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem t wzorze 6, w którym Ra, Rc, s i p mają wyżej podane znaczenie i ewennualnie otrzymany związek przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól lub wyodrębnia się z niego izomer przestrzenny.
2. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że w przypadku w^twi^r^^ania 4-/3- /etyl^t/ 3-/propyltsulfinylo/pptopylo ,/aminoJ -^hydro^ypropoksy/tienzomtrylu 4-/ tksiraiylooetoksy/bθnzotitryl poddaje się reakcji z N-etylo-N/ /3-propylttto/ptopyltJ aminą w acetonitrylu podczas ogrzewania.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8705150A SE8705150D0 (sv) | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Novel antiarrhythmic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL159551B1 true PL159551B1 (pl) | 1992-12-31 |
Family
ID=20370706
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988287936A PL159551B1 (pl) | 1987-12-23 | 1988-12-23 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL |
| PL1988276698A PL157747B1 (pl) | 1987-12-23 | 1988-12-23 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988276698A PL157747B1 (pl) | 1987-12-23 | 1988-12-23 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5034411A (pl) |
| EP (2) | EP0322389B1 (pl) |
| JP (2) | JPH02502726A (pl) |
| KR (2) | KR900700441A (pl) |
| CN (3) | CN1033804A (pl) |
| AR (1) | AR247729A1 (pl) |
| AT (2) | ATE81848T1 (pl) |
| AU (4) | AU625872B2 (pl) |
| DD (2) | DD277274A5 (pl) |
| DE (2) | DE3875934T2 (pl) |
| DK (2) | DK404889A (pl) |
| EG (1) | EG18681A (pl) |
| ES (2) | ES2043891T3 (pl) |
| FI (2) | FI893937A0 (pl) |
| GR (2) | GR3006241T3 (pl) |
| HU (3) | HU205895B (pl) |
| IE (2) | IE883860L (pl) |
| IL (2) | IL88749A (pl) |
| IS (1) | IS1558B (pl) |
| LT (4) | LTIP1688A (pl) |
| LV (1) | LV10250A (pl) |
| MX (1) | MX174084B (pl) |
| MY (1) | MY103945A (pl) |
| NO (2) | NO171724C (pl) |
| NZ (1) | NZ227381A (pl) |
| PH (2) | PH25526A (pl) |
| PL (2) | PL159551B1 (pl) |
| PT (2) | PT89311B (pl) |
| RU (3) | RU1836342C (pl) |
| SE (1) | SE8705150D0 (pl) |
| WO (3) | WO1989005795A1 (pl) |
| YU (2) | YU47580B (pl) |
| ZA (2) | ZA889424B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
| SE8902236D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel polystyrenesulfonate |
| SE9003902D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Solid dosage forms of a drug |
| SE8902237D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel stereoisomers |
| SE8902235D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel cyclodextrin inclusion complexes |
| US5084463A (en) * | 1989-12-11 | 1992-01-28 | American Home Products Corporation | N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity |
| US5619274A (en) * | 1990-09-10 | 1997-04-08 | Starsight Telecast, Inc. | Television schedule information transmission and utilization system and process |
| UA26190C2 (uk) * | 1992-07-28 | 1999-07-19 | Сейфтек Ай Лімітед | Шприц |
| US5679706A (en) * | 1994-09-30 | 1997-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent |
| US6143569A (en) * | 1998-08-31 | 2000-11-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Chelators exhibiting triple fluorescence |
| GB0123961D0 (en) * | 2001-10-05 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Process and intermediates |
| US7465738B2 (en) | 2003-06-16 | 2008-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as promoters of SMN2 |
| WO2005007215A2 (en) * | 2003-07-09 | 2005-01-27 | Glucolight Corporation | Method and apparatus for tissue oximetry |
| RU2631231C1 (ru) * | 2016-12-01 | 2017-09-19 | Научно-производственная ассоциация "Технопарк Авиационных Технологий" | Способ получения заготовки лопатки газотурбинного двигателя для линейной сварки трением |
| CN115417973B (zh) * | 2022-11-03 | 2023-03-24 | 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 | 抗菌聚氨酯材料及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149147A (en) * | 1961-03-16 | 1964-09-15 | Smith Kline French Lab | Novel substituted phenylalkylamines |
| FR152F (pl) * | 1962-01-24 | |||
| GB1069345A (en) * | 1963-07-19 | 1967-05-17 | Ici Ltd | New alkanolamine derivatives |
| DE1593771A1 (de) * | 1967-04-06 | 1970-04-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenoxy-2-amino-alkanen |
| BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
| GB1457876A (en) * | 1972-12-15 | 1976-12-08 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives device for use in |
| SE404793B (sv) * | 1973-05-25 | 1978-10-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-lagalkylaminopropaner |
| GB1433920A (en) * | 1973-10-01 | 1976-04-28 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| FR2280376A1 (fr) * | 1974-08-02 | 1976-02-27 | Sogeras | Nouveaux derives du piperidine-4 ethanol |
| DE2503222A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten |
| SE421123B (sv) * | 1976-08-25 | 1981-11-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-alkylaminopropaner |
| US4283534A (en) * | 1979-04-11 | 1981-08-11 | Basf Aktiengesellschaft | Reductive alkylation of nitrogen heterocycles |
| US4544654A (en) * | 1984-03-20 | 1985-10-01 | Schering A.G. | Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof |
| US4614746A (en) * | 1985-03-21 | 1986-09-30 | American Cyanamid Company | 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals |
| CA1267416A (en) * | 1985-06-17 | 1990-04-03 | Ila Sircar | 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders |
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
| SE8902236D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel polystyrenesulfonate |
| SE8902237D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel stereoisomers |
-
1987
- 1987-12-23 SE SE8705150A patent/SE8705150D0/xx unknown
-
1988
- 1988-12-15 ZA ZA889424A patent/ZA889424B/xx unknown
- 1988-12-19 NZ NZ227381A patent/NZ227381A/en unknown
- 1988-12-20 WO PCT/SE1988/000692 patent/WO1989005795A1/en active Application Filing
- 1988-12-20 AT AT88850427T patent/ATE81848T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 ES ES88850427T patent/ES2043891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 WO PCT/SE1988/000691 patent/WO1989005794A1/en active IP Right Grant
- 1988-12-20 AU AU28241/89A patent/AU625872B2/en not_active Ceased
- 1988-12-20 ES ES88850428T patent/ES2045189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 EP EP88850427A patent/EP0322389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 AU AU28244/89A patent/AU2824489A/en active Granted
- 1988-12-20 AT AT88850428T patent/ATE82257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 EP EP88850428A patent/EP0322390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 JP JP1500469A patent/JPH02502726A/ja active Pending
- 1988-12-20 DE DE8888850428T patent/DE3875934T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 DE DE8888850427T patent/DE3875600T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 JP JP50046888A patent/JPH0637458B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 HU HU89359A patent/HU205895B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 AU AU28244/89A patent/AU625774B2/en not_active Ceased
- 1988-12-20 HU HU89361A patent/HUT54346A/hu unknown
- 1988-12-20 HU HU913679A patent/HU913679D0/hu unknown
- 1988-12-21 PH PH37959A patent/PH25526A/en unknown
- 1988-12-21 PH PH37960A patent/PH26828A/en unknown
- 1988-12-21 IL IL8874988A patent/IL88749A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 IS IS3425A patent/IS1558B/is unknown
- 1988-12-21 IL IL10374188A patent/IL103741A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 PT PT89311A patent/PT89311B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 AR AR88312835A patent/AR247729A1/es active
- 1988-12-22 IE IE883860A patent/IE883860L/xx unknown
- 1988-12-22 PT PT89312A patent/PT89312B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 MY MYPI88001510A patent/MY103945A/en unknown
- 1988-12-22 EG EG653/88A patent/EG18681A/xx active
- 1988-12-22 WO PCT/SE1988/000697 patent/WO1989005806A1/en unknown
- 1988-12-22 MX MX014310A patent/MX174084B/es unknown
- 1988-12-22 IE IE883859A patent/IE883859L/xx unknown
- 1988-12-22 AU AU29103/89A patent/AU2910389A/en not_active Abandoned
- 1988-12-22 US US07/289,630 patent/US5034411A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-23 YU YU234088A patent/YU47580B/sh unknown
- 1988-12-23 PL PL1988287936A patent/PL159551B1/pl unknown
- 1988-12-23 CN CN88108941A patent/CN1033804A/zh active Pending
- 1988-12-23 PL PL1988276698A patent/PL157747B1/pl unknown
- 1988-12-28 DD DD88324296A patent/DD277274A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-12 ZA ZA894441A patent/ZA894441B/xx unknown
- 1989-06-19 DD DD89329730A patent/DD295353A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-22 CN CN89104335A patent/CN1048214A/zh active Pending
- 1989-08-17 DK DK404889A patent/DK404889A/da unknown
- 1989-08-17 DK DK404789A patent/DK404789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-22 NO NO893375A patent/NO171724C/no unknown
- 1989-08-22 KR KR1019890701579A patent/KR900700441A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-22 NO NO893376A patent/NO171784C/no unknown
- 1989-08-22 FI FI893937A patent/FI893937A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-08-22 RU SU894614909A patent/RU1836342C/ru active
- 1989-08-22 FI FI893936A patent/FI92192C/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-08-22 RU SU894614813A patent/RU2024503C1/ru active
- 1989-08-23 KR KR1019890701592A patent/KR900700442A/ko not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-02-02 YU YU00196/90A patent/YU19690A/xx unknown
-
1991
- 1991-01-18 US US07/643,161 patent/US5155133A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-22 RU SU914895329A patent/RU1836343C/ru active
-
1992
- 1992-11-12 GR GR920402579T patent/GR3006241T3/el unknown
-
1993
- 1993-01-28 GR GR930400159T patent/GR3006912T3/el unknown
- 1993-06-30 LV LV930851A patent/LV10250A/xx unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1688A patent/LTIP1688A/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-12-28 LT LTIP1687A patent/LTIP1687A/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-12-30 LT LTIP1720A patent/LTIP1720A/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-12-31 LT LTIP1752A patent/LTIP1752A/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-05-31 CN CN94105497A patent/CN1097736A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL159551B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL | |
| US3631108A (en) | Para-alkenylphenoxy-hydroxy-isopropylaminopropane | |
| PL116420B1 (en) | Process for preparing novel phthalazine derivatives | |
| DK146386B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylalkanolamin-forbindelser eller salte deraf | |
| CS275840B6 (en) | Process for preparing benzamides | |
| PL135591B1 (en) | Method of obtaining novel 2-/-2'-hydroxy-3'-/1,1-dimethylpropylamino/-propoxy/-beta-phenylpropiophenone | |
| NO150605B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinyl-aminoalkyletere | |
| JPS6340784B2 (pl) | ||
| NO146225B (no) | Apparat for uttrekking av kjoett fra smaa skalldyr. | |
| JPS6124388B2 (pl) | ||
| FI61484C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan | |
| CA1146953A (en) | (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2- carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof, processes for their preparation, and medicaments containing them | |
| US4067873A (en) | Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives | |
| PT842148E (pt) | Derivados de benzeno-sulfonamida processo para a sua preparacao e suas aplicacoes em terapeutica | |
| US4025508A (en) | 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines | |
| US4707499A (en) | 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia | |
| KR850000628B1 (ko) | 알콕시-아실 카트니틴의 제조방법 | |
| WO1988007043A1 (en) | Pharmacologically active cholinergic compositions, and methods for making same and use thereof in treating disease | |
| PL96042B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminopochodnych azydofenoli | |
| US4055658A (en) | Cyanomethylphenethanolamines | |
| PL164133B1 (en) | Method for manufacturing new benzonitrile derivatives | |
| CA1076605A (en) | 1-(trialkylamino)-3-(phenylphenoxy)-2-propanol quarternary salts | |
| PL151076B1 (en) | Method for manufacturing new 2,6-dioxabicyclo-3,3,0-octanone oxime ethers | |
| DK141964B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af isoquinolinderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer | |
| FI83309C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dopamin- -hydroxylas inhiberande 1-fenylalkyl-2 -merkaptoimidazolderivat. |