DE2707048A1

DE2707048A1 - Neue indolizinderivate, verfahren zu deren herstellung, sowie diese enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2707048A1
Application number: DE19772707048
Authority: DE
Inventors: Jean Gubin; Gilbert Rosseels
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1976-02-19
Filing date: 1977-02-18
Publication date: 1977-09-01
Also published as: FI61030B; YU225183A; NZ183377A; FI770318A; DK72677A; YU42877A; ATA92077A; AU505894B2; YU42791B; NL164283B; NL7701678A; NO770547L; PT66199B; SE420314B; AU2239477A; YU42888B; NO145842C; AR211887A1; IT1085862B; OA05575A

Description

PATENTANWÄLTE Z /07048 Dlpl.lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DlpL-lne. G. DANNENBERG · Dr. P.WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

335024 ^Q SIEGFRIEDSTR/SSE β TELEFON: (OBS)

335025 8000 MÖNCHEN

Br. 177 Wd/Sh

LABAZ

Avenue Pierre 1er de Serbie 39 F - 75008 Paris (France)

Neue Indolizinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Zusammensetzungen.

709035/0772

" g 27070A8

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf heterocyclische Verbindungen, insbesondere auf neue Indolizinderivate, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Die erfindungsgemäßen Indolizinderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

-R.

worin R eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Monofluor-, Monochlor- oder Monobromphenyl-?, eine Difiuor-, Dichlor- oder Dibromphenylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe oder eine Methylphenylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Anteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann, und R₁ und Rp, die verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:

-O-(CH_) -Am c η

worin R, und R^, die gleich sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Ameine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Morpholino-, Piperidine-, Pyrrolidino- oder 4-Methyl-piperazinogruppe und η eine ganze Zahl von etwa 2 bis einschließlich 6 darstellen,

bedeuten,

oder die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesen» beispielsweise das Oxalat, das Hydrochlorid oder Methansulfonat. 709U35/0772

Der Substituent R kann also insbesondere eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl, n-Pentyl-, i-Pentylgruppe sein. Sofern der oubstituent R einen Ilalogen-disubstituierten Phenylrest darstellt, können die Halogengruppen zueinander in Ortho-, Meta- oder Parastellung stehen. Bei Vorliegen von
1: Halogengruppe im Methoxyphenyl- oder Methylphenylrest ist eine Ortho-, Meta- oder Parastellung von dieser zu der Methyl- bzw. Methoxygruppe möglich.

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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff wenigstens ein Indolizinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem zusammen mit einem pharmazeutischen Grundmaterial oder Arzneimittelträger enthalten.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie wenigstens ein Indolizinderivat 'or Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem in Assoziation mit einem Grundmaterial oder Arzneimeittelträger enthalten.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Indolizinderivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, aufgrund derer sie äußerst geeignet sind zur Behandlung von bestimmten pathologischen oder anderen anormalen Zuständen des Herzens, und zwar insbesondere in Fällen von Sinustachykardie verschiedensten Ursprungs.

Es wurde außerdem gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen Eigenschaften besitzen, die sie äußerst wertvoll für die Behandlung von Angina pectoris machen.

Desgleichen wurde gefunden, daß einige erfindungsgemäße Verbindungen für die Behandlung von Pulsarrhythmie verschiedenen Ursprungs geeignet sind.

Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen werden pathologische Zustände des Herzens, insbesondere Tachykardie, Angina pectoris und Arrhythmie, bei einem Patienten behandelt, indem ihm eine wirksame Dosis von wenigstens einem Indolizinderivat der Formel I oder einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz von diesem verabreicht wird.

709 3 35/0772

Die täglichen Dosen betragen bei einem Menschen mit einem Körpergewicht von 60 kg vorzugsweise etwa 100 - 300 mc an Wirkstoff bei oraler Verabreichung und vorzugsweise etwa 2 - 3 mg an Wirkstoff bei parenteraler Verabreichung.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Kalium- oder Natriumsalz, eines in geeigneter Weise substituierten Indolizins der allgemeinen Formel:

II

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Rc und Rg, die verschieden sind, Wasserstoff oder eine Benzoylgruppe der Formel:

-C-

worin R, und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,

vorzugsweise in einem inerten Medium, wie z.B. Aceton oder Methyläthylketon, mit einem Dibromalkan der allgemeinen Formel:

Br-(CHg)_n-Br III

worin η die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,

kondensiert wird, um ein substituiertes Bromalkoxybenzoylindolizin der allgemeinen Formel:

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IV

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Rj und Rg₁ die verschieden sind, Wasserstoff oder eine Benzoylgruppe der allgemeinen Formel:

worin R,, R^ und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,

bedeuten,

zu bilden, und dann die Verbindung der Formel IV vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel:

H-Am

worin Am die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,

kondensiert wird, um das gewünschte Indolizinderivat der Formel I zu erhalten, das gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem zu bilden.

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Die Verbindungen der Formel I, worin η = 2 oder 3 bedeutet, können gegebenenfalls auch hergestellt werden, indem ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Kalium- oder Natriumsalz, eines in geeigneter Weise substituierten Indolizinderivats der allgemeinen Formel II vorzugsv/eise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton oder Methyläthylketon, mit einem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel:

Z-(CHg)_n-Am VI

worin Z ein Halogenatom oder "!ine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet und Am die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,

oder einem Säureadditionssalz von diesem kondensiert wird, um das gewünschte Indolizinderivat zu erhalten, das dann gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem das Indolizinderivat der allgemeinen Formel:

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und und R-.Q, die verschieden sind, Wasserstoff oder eine 4-Tosyloxygruppe der allgemeinen Formel:

IU

709835/0772

worin Rv und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, und Ts eine p-Toluolsulfonylgruppe bedeuten,

in einem alkalischen Medium hydrolysiert wird.

Die Verbindungen der Formel VII können Je nach ihrer chemischen Struktur nach zwei unterschiedlichen Verfahren erhalten werden, nämlich:

a) wenn R_g eine Gruppe der Formel VII A und R₁₀ Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzen eine 3-Acetyl-2-R-indolizins, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, mit einem Benzoylchloridderivat der allgemeinen Formel:

worin R,, R^ und Ts die gleiche Bedeutung wie oben haben,

in Anwesenheit von Aluminiumchlorid, Hydrolysieren des auf diese Weise gebildeten Komplexes, um das entsprechende Diketon zu erhalten, und anschließendes selektives Entfernen der Acetylgruppe mit Hilfe von konzentrierter Chlorwasserstoff säure, um die gewünschte Verbindung der Formel VII zu erhalten -

dieses Verfahren ist von Rosseeis et al in Eur. J. Med. Chem. 19751 ,10, 579 beschrieben worden; und

b) wenn Rq Wasserstoff und R₁₀ eine Gruppe der Formel VII A bedeutet, durch Kondensieren eines Benzoylchloridderivats der Formel VIII mit einem 2-R-Indolizin, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in einem aprotischen Medium, und zwar nach dem von D.O. Holland und J.M.C. Nayler in J.Chem.Soc. 1955» 1504 beschriebenen Verfahren.

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Das Benzoylchloridderivat der Formel VIII, worin R, und R^ Jeweils Wasserstoff bedeuten, ist eine bekannte Verbindung und ist in J. Amer. Chem. Soc, JQ₁ 25^3 (1956) beschrieben worden. Die andere Verbindung der Formel VIII, nämlich diejenige, worin R, und R^ Jeweils Methyl bedeuten, kann nach dem in der oben genannten Literaturstelle beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die oben genannten 3-Acetyl-2-R-indolizine können hergestellt werden, indem die entsprechenden 2-R-Indolizine in Anwesenheit von Natriumacetat nach dem von E.T. Borrows et al in J. Chem. Soc. 19^6, 1069, beschriebenen Verfahren mit Essigsäureanhydrid umgesetzt werden.

Von den oben genannten 2-R-Indolizinen sind die 2-Alkylderivate bekannte Verbindungen, die entweder von Dainis et al in Austr. J. Chem. 1972, 2>5_» 1025 oder von Rosseeis et al in Eur. J. Med. Chem. 1975» .10, 579 beschrieben worden sind. Sie können aus 1-Äthoxycarbonylmethyl-2-methyl-pyridinium-chlorid dem entsprechenden Natriumsalz der Formel R-COONa und dem Anhydrid der Formel (R-CO)₂O, worin R eine der in Formel I definierten Alkylgruppen bedeutet, hergestellt werden.

Was die 2-Arylindolizine betrifft, so sind einige dieser Verbindungen bekannt und sind von Rosseeis et al in der oben genannten Literaturstelle in Eur. J. Med. Chem· genannt worden. Die übrigen dieser Verbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So können diese 2-Arylindolizine beispielsweise hergestellt werden, indem zuerst 2-Plcolin mit einem 1-R-2-bromäthanon umgesetzt und anschließend das erhaltene Picolinium-derivat mit Hilfe von Natriumhydrogencarbonat cyclisiert wird.

Heterocyclische Verbindungen, die eine Alkylaminoalkoxybenzoylkette besitzen, sind bereits zur Behandlung von pathologischen Zuständen des Herzens bekannt. In diesem Zusammenhang können die britischen Patentschriften 995 367 und 1 357 212 genannt

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werden, die Dialkylaminoalkoxybenzoylbenzofurane bzw.Dialkylaminoalkoxybenzoylbenzothiophene umfassen. Das Charakteristische dieser Verbindungen besteht darin, daß sie einen basischen heterocyclischen Kern im Molekül enthalten, wobei das Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.

Es ist außerdem beobachtet worden, daß Dlalkylaminoalkylbenzoylindole und -pyridine keine pharmakologisehen Wirksamkeiten besitzen, die sie zur Behandlung von Herzbeschwerden geeignet machen könnten. Beispielsweise wurde in pharmakologischen Versuchen, die mit mehr als 75 Indolderivaten der obigen chemischen Struktur durchgeführt wurden, gefunden, daß diese Derivate als anti-anginale Mittel vollständig wirkungslos waren.

Es schien also so zu sein, daß man durch Ersetzen des Benzofuranyl- oder Benzothienylanteils in Dialkylaminoalkoxybenzoylbenzofuranen oder -benzothiophenen durch eine üblicherweise verwendete stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, wie Indol oder Pyridin, auf keinen Fall pharmakologisehe Verbindungen erhält, die zur Behandlung von Angina pectoris geeignet sind.

Ganz überraschend wurde nun gefunden, daß man, wenn man den heterocyclischen Anteil von Dialkylaminoalkoxybenzoylbenzofuranen und -benzothiophenen durch eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, nämlich Indolizin, ersetzt, Verbindungen erhält, die starke pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie zur Behandlung von Herzbeschwerden und -krankheiten geeignet machen.Diese Beobachtung ist um so überraschender, wenn man bedenkt, daß das Indolizin auf pharmazeutischem Gebiet praktisch nicht verwendet wird.Folglich konnte audh der Gedanke, die erfindungsgemäßen Indolizlnderivate herzustellen, und ihre pharmakologische Wirksamkeit zu testen, in keiner V/eise vom Stand der Technik nahegelegt werden.

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Wie oben bereits erwähnt, wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Indolizinderivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften fUr die Behandlung von Sinustachykardie, Angina pectoris und Herzarrhythmie besitzen.

Sinustachykardie entsteht infolge einer erhöhten rhythmischen Kontraktion des Sinusknotens und wird hauptsächlich durch eine Verminderung des Vagustonus oder Stimulierung des sympathischen Nervensystems hervorgerufen. Eine derartige Sinustachykardie tritt beispielsweise in Fällen von Hyperthyreose und Hypo Sympathikus tonus-Zuständen auf, wo eine Reduzierung der Pulszahl für die Gesundheit des Patienten höchst wünschenswert ist.

Es 1st daher offensichtlich, daß eine Verbindung, die in der Lage ist, Tachykardie wirksam zu bekämpfen, eine wertvolle Erweiterung der therapeutischen Mittel darstellt, die dem Arzt zur Behandlung von pathologischen und anderen anormalen Herzzuständen zur Verfügung stehen.

Von den Präparaten, die zur Reduzierung von Tachykardie Üblicherweise verwendet werden, können die Beta-Rezeptor-Blocker . genannt werden. Diese Präparate verringern jedoch die Sauerstoffzufuhr zum Herzmuskel und vermindern die Herzleistung was leicht unerwünschte Nebenwirkungen, wie Herzdekompensation und Depression, zur Folge haben kann.

Dagegen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, da sie keine herzdämpfenden Eigenschaften haben, frei von derartigen Nebenwirkungen und stellen deshalb im Vergleich zu den genannten Blockern einen beachtlichen Fortschritt dar.

Auf dem Gebiet der Angina pectoris wurde gemäß dem Bericht von R. Charlier in "Nouvelle Presse Medicale", 1974, 3, Seiten 2407 - 2410, beobachtet, daß klinisch betrachtet das Kreislaufsystem des Angina-pectoris-Patienten die folgenden Mängel aufweist:

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'S

1) Das Hyocard des Angina-pectoris-Patienten verbraucht während eines Anfalls von Angina pectoris im Vergleich zum normalen Menschen zuviel Sauerstoff.

2) Die Blutzufuhr zum Myocard ist bei dem Angina-pectoris-Patienten im Vergleich zum normalen Menschen reduziert.

3) Der Angina-pectoris-Anfall wird in mehr als 95 % der Fälle durch eine Gesamtstimulierung des sympathischen Nervensystems hervorgerufen.

4) Die Leistung des Herzmuskels ist hinsichtlich der hämodynamisehen Tätigkeit» d.h. dem Herzausstoß sowohl während des Anfalls als auch im Ruhezustand, gedämpft.

In Anbetracht der obigen klinischen Daten ist es logisch, daß man verlangt, daß ein Mittel gegen Angina pectoris in der Lage sein sollte, alle diese Störungen der hämodynamisehen Funktionen, die fUr das Angina-pectoris-Syndrom charakteristisch sind, zu beheben oder zumindest zu mindern.

Es wurde beobachtet, daß erfindungsgemäße Verbindungen diese Bedingungen erfüllen.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden daher zu den wertvollsten Mitteln zur Bekämpfung von Angina pectoris und zur Langzeitbehandlung von Angina-pectoris-Zuständen zählen.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen, welche die hervorragendste Wirkung gegen Angina pectoris gezeigt haben, kann besonders die folgende Verbindung hervorgehoben werden: 2-Xthyl-3-/T*A-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylj-indolizin in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie z.B. dem Hydrochlorid oder dem Methansulfonat.

Diese Verbindung wird im folgenden als Verbindung A bezeichnet, (cardlao output)

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Phawnakologische Tests haben ergeben, daß diese Verbindung A alle Eigenschaften besitzt, die notwendig sind, um die vier wesentlichen Störungen,durch welche das Angina-pectoris-Syndrom gekennzeichnet ist, auszugleichen oder zu mindern. Die Verbindung A ist also in der Lage:

- den Sauerstoffverbrauch des Myocards zu reduzieren, da sie gleichzeitig die Pulszahl und den Arterienblutdruck senkt;

- die Blutzufuhr zum . Myocard zu erhöhen;

- anti -adrenergische Eigenschaften auszuüben, die eine teilweise Inhibierung der hämodynamisehen Störungen, welche durch Stimulierung der α- und β -Rezeptoren ausgelöst werden, d.h. Hypertonie, Tachykardie und ein erhöhter Sauerstoffbedarf des .' Myocards bewirken;

- eine Dämpfung der Herzfunktion zu vermeiden und sie im Gegenteil zeitweise zu stimulieren.

Von den Mitteln, die gegenwärtig in Gebrauch sind und die die Eigenschaften besitzen, die zur Bekämpfung von Angina pectoris und zur Langzeitbehandlung von Angina-pectoris-Zuständen erforderlich sind, kann 2-n-Butyl-3-(3»5-diJod-4-/i-N-diäthylaminoäthoxy-benzoyl)-benzofuran, auch als Amiodaron bekannt, genannt werden. Diese Verbindung ist für das Gebiet der Angina pectoris von groBem Wert.

Vergleichsversuche, die mit der Verbindung A und Amiodaron durchgeführt wurden, haben ergeben, daß die Verbindung A in bestimmten Punkten als dem Amiodaron Überlegen angesehen werden kann, beispielsweise hinsichtlich der Reduzierung des Sauerstoffverbrauche des Myocards.

Wie oben bereits erwähnt, wurde auch gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen wertvolle Mittel gegen Arrhythmie sind.

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Pharmakoloßische Tests haben gezeigt, daß diese Verbindungen in der Lage sind, verschiedene versuchsweise hervorgerufene Typen von Arrhythmie zu unterdrücken oder zu verhindern, beispielsweise:

a) multifokale extopische Ventrikelschläge, die durch intravenöse Injizierung von Epinephrin oder Bariumchlorid bei einem betäubten Hund hervorgerufen worden waren;

b) ventrikuläre Extrasystolen, die nach Ligatur der vorderen interventrikulären Kranzarterie bei einem betäubten Hund auftraten;

c) Vorhofflimmern, das bei einem betäubten Hund durch Anwendung einer Acetylcholinlösung auf die vordere Wand der rechten Vorkammer hervorgerufen worden war;

d) ventrikuläre Tachykardie, die entweder durch Anbringen eines Aconitinnitratkristalls in der vorderen Wand der rechten Kammer bei einem betäubten Hund oder durch intravenöses Injizieren einer hohen Dosis an Strophantin bei einem morphinisierten oder anästhesierten Hund hervorgerufen worden war.

Die Verbindung A in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes von dieser stellt die bevorzugte Verbindung zur Verwendung als Mittel gegen Arrhythmie dar.

Im Verlauf der mit erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten pharmakologisehen Versuche wurden auch Vergleichsversuche zwischen der Verbindung A und Amiodaron durchgeführt, welches für seine Anti-Arrhythmie-Eigenschaften bekannt ist.

(auricular fibrillation)

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CVw

Die Ergebnisse der mit Hunden durchgeführten Versuche haben gezeigt, daß die wirksame Dosis der Verbindung A gegen Arrhythmie, die durch Strophantin, Bariumchlorid, Aconitinnitrat, Acetylcholin oder durch Ligatur der vorderen interventrikulären Kranzarterie hervorgerufen ist, bei intravenöser Verabreichung etwa 5-10 mg/kg beträgt, während die wirksame Dosis von Amiodaron bei 10 mg/kg liegt.

Desgleichen beträgt im Fall von ventrikulären Extrasystolen, die bei Hunden mit Epinephrin hervorgerufen worden sind, die wirksame Dosis der Verbindung A bei intravenöser Verabreichung etwa 2 mg/kg, während die wirksame Dosis von Amiodaron 3-5 mg/kg beträgt.

Die Ergebnisse der pharmakologischen Tests, die zur Bestimmung der bradykardisehen, anti-anginalen und anti-arrhythmisehen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden, sind nachstehend aufgeführt.

I. Bradvkardische Eigenschaften

Die bradykardi sehe Wirkung wurde an normalen Hunden, die zuvor betäubt worden waren, demonstriert, indem ihnen zuerst eine intravenöse Dosis von 10 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung verabreicht und dann die erhaltene Reduzierung der Herzfrequenz ausgedrückt in Prozent der anfänglichen Pulszahl, notiert wurde. Es wurden nach diesem Verfahren die folgenden Verbindungen getestet, wobei sie vorzugsweise in Form ihres Hydrochloride oder Oxalate verwendet wurden.

(heart-rate)

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Dosis; 10 mp:/kfl

R, und R₄

Am

Reduzierung der Herzfrequenz (in %)

Methyl

Äthyl

n-Propyl

Isopropyl

n-Butyl

n-Pentyl

Äthyl

Phenyl

4-Fluor-

phenyl

4-Fluor-

phenyl

4-Methoxy-

phenyl

4-Brom-

phenyl

4-Methoxy-

phenyl

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff

- 3 Di-n-propylamino 31

3 Di-n-butylamino 33

3 Di-n-propylamino 29

3 Di-n-butylamino 37

3 Dimethylamine 12

3 Diäthylamino 35

3 Di-n-propylamino 28

3 Di-n-butylamino 3**

3 Dimethylamine) 20

3 Diäthylamino 27

3 Di-n-propylamino 32

3 Di-n-butylamino 28

3 Di-n-propylamino 30 2 Di-n-propylamino 27 5 Di-n-propylamino 26

5 Di-n-butylamino 39

6 Di-n-propylamino 23

4 Di-n-propylamino 36 4 Di-n-butylamino 40

2 Di-n-butylamino 12

3 Di-n-propylamino 35 3 Di-n-butylamino 23 3 Dimethylamine 15 3 Diäthylamino 33 3 Di-n-propylamino 27 3 Dimethylamino 29 3 Dimethylamine 30

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4-Methoxy- phenyl	Wasserstoff	Methyl
2-Brom- phenyl	Wasserstoff	Methyl
3,4-Di- Wasserstoff chlorphenyl	Methyl
Methyl	Methyl
Methyl	Methyl
Methyl	Methyl
Äthyl	Methyl
Äthyl	Methyl
Äthyl	Methyl
n-Propyl	mg/kß
n-Propyl	Wasserstoff
n-Butyl	mg/kg
Dosis: 8,8	Wasserstoff
Phenyl	mg/kg
Dosis: 8_f2	Wasserstoff
4-Chlor- phenyl	mg/kg
Dosis: 6,7	Wasserstoff
4-Chlor- phenyl	Dosis: 5 mg/kg
Dosis: 6.4
4-Brom- phenyl

Äthyl Wasserstoff Phenyl Wasserstoff

4-Methoxy- Wasserstoff phenyl

Di-n-butylamino Dimethylamine) Di-n-propylamino Diäthylamino Di-n-propylamino Di-n-butylamino Diäthylamino Di-n-propylamino Di-n-butylamino Di-n-propylamino Di-n-butylamino Di-n-propylamino Diäthylamino Di-n-butylamino Diäthylamino Di-n-butylamino

Di-n-butylamino Dimethylamine Di-n-propylamino

35 35 43

23 18 30 18 28 32 29 37 29

34 37

34

24

35 17 27

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-Vf-

3,4-Di- Wasserstoff chlor-phenyl

Dosis: 4,6 mg/kg

4-Brom- Wasserstoff phenyl

Dosis: 4_t1 mg/kg

4-Chlor- Wasserstoff phenyl

Dosis: 2,

4-Fluor- Wasserstoff phenyl

3 Diäthylamino 27 3 Di-n-propylamino

3 Di-n-propylamino

3 Di-n-butylamino

Dosis: 10 mg/kg

R	Äthyl	R, und	η	Am Reduzierung der Herzfrequenz (in 96)	19
Äthyl	Wasserstoff	3	Di-n-propylamino	30
n-Propyl	Wasserstoff	3	Di-n-butylamino	29
n-Butyl	Wasserstoff	3	Di-n-propylamino	12
Äthyl	Wasserstoff	3	Di-n-butylamino	20
Äthyl	Methyl	3	Di-n-propylamino	25
Methyl	3	Di-n-butylamino

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- 1θ -

II. Anti-anginale Eigenschaften

1) Sgezlfische*und_anti-adrener2ische_Eigenachaften

Es wurde eine erste Reihe von h Tests durchgeführt, die ausreichte, um diejenigen Verbindungen auszuwählen, die höchstwahrscheinlich für die Behandlung von pathologischen Herzzuständen und insbesondere von Angina pectoris besonders geeignet sind. Diese Tests sind im folgenden mit A, B, C und D bezeichnet. Die Tests A und B zielten darauf ab, die spezifischen Eigenschaften der zu untersuchenden Verbindungen in Bezug auf das normale Herz des Tieres zu bestimmen , während die Tests C und D dazu dienten, die anti-adrenergischen Eigenschaften dieser Verbindungen zu bewerten.

Test A:

Eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung wurde einem normalen Hund intravenös verabreicht, um die Herzfrequenz zu reduzieren. Diese Reduzierung wurde in Prozenten, bezogen aif die anfängliche Pulszahl, aufgezeichnet.

Test Bt

Zweck dieses Versuchs war es, die Reduzierung des Arterienblutdrucks, die durch intravenöse Verabreichung einer Dosis der zu untersuchenden Verbindung an einen normalen Hund bewirkt wurde, zu bestimmen. Die Reduzierung wurde in Prozenten, bezogen auf den anfänglichen Arterienblutdruck, aufgezeichnet.

Test Ct

Zweck dieses Tests war es zu bestimmen, um wieviel Prozent eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung die durch Isoprenalin beschleunigte Pulszahl eines Hundes, dem zuvor eine intravenöse Dosis von 1 mg/kg Atropinsulfat verabreicht worden war, reduzierte. Die Differenz zwischen der maximal beschleunigten Puls-

(intrinsic)

709 [5 35/0772

zahl und der anfänglichen Pulszahl wurde aufgezeichnet und in Prozent, bezogen auf die letztere Pulszahl, ausgedrückt. Diese Prozentzahl wird der Einfachheit halber mit X bezeichnet. Nachdem die Wirkung des Isoprenalins abgeklungen war, wurde eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung intravenös verabreicht. Anschließend erhielt das Tier nochmals die gleiche Menge Isoprenalin wie zuvor, und es wurde beobachtet, daß der Grad der maximalen Beschleunigung der Herzfrequenz geringer war als das erste Mal. Diese neue Differenz wurde aufgezeichnet und in Prozent, bezogen auf die vor der zweiten Verabreichung von Isoprenalin aufgezeichnete Pulszahl, umgewandelt. Diese letztere Prozentzahl wird mit Y bezeichnet. Schließlich wurde Y von X abgezogen, und das Ergebnis wurde in Prozenten, bezogen auf X, ausgedrückt.

Test D:

Zweck dieses Tests war es zu bestimmen, in welchem Umfang die zu untersuchenden Verbindungen den durch Epinephrin erhöhten Blutdruck bei einem Hund, dem ebenfalls zuvor eine intravenöse Dosis von 1 mg/kg Atropinsulfat verabreicht worden war, reduziert. Hinsichtlich der Berechnung des Prozentsatzes der erhaltenen Reduzierung des Llutdrucks wurde das gleiche Verfahren wie in Test C angewendet.

Nach den oben beschriebenen Verfahren wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht, und zwar vorzugsweise in Form ihres Hydrochloride oder Oxalate, und man erhielt die nachfolgend aufgeführten Ergebnisse:

-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl/-indolizin (Verbindung A)

2-n-Propyl-3-^"^z»-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin (Verbindung B)

2-n-Propyl-3-if"A-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylj-indolizin (Verbindung C)

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2-n-Butyl-3-/~A- (3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indoliζin (Verbindung D)

2-n-Butyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylj-indolizin (Verbindung E)

2-Äthyl-3-/"A-(^-di-n-propylaminobutoxy)-benzoyl7-indolizin (Verbindung F)

2-Äthyl-3-/~4- (4-di-n-butylaminobutoxy) -benzoylj-indolizin (Verbindung G)

2-Äthyl-3-/~4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -3»5-dimethyl-benzoyl7-indolizin (Verbindung H)

2-Äthyl-1 -£~k- (3-di-n-butylaminopropoxy) -3,5-dimethyl-benzoyl7-indolizin (Verbindung I)

2-n-Pentyl-3-/~"4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl7-indolizin (Verbindung J)

2- (4-Chlor^phenyl) -3-/"*4- (3-di-n-propylaminopropoxy) -benzoyl/-indolizin (Verbindung K)

2- ( 4-Bromjphenyl) -J>-£~k- ( 3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl/-indolizin (Verbindung L)

2- (A-Brom^phenyl) -3-/~"4- (3-diäthylaminopropoxy) -benzoyl7-indolizin (Verbindung M)

2-(A-Fluor_wphenyl)-3-/~^-( 3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl/-indolizin (Verbindung N)

2- ( 2-Bromj>henyl) -3-/"A- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl/-indolizin (Verbindung P)

2- (2-Bror^phenyl) -3-£~4- (3-di-n-propylaminopropoxy) -benzoyl/-indolizin (Verbindung Q)

2- (2-Brom^phenyl) -3-/~4- (3-diäthylaminopropoxy) -benzoyljindolizin (Verbindung R)

2- (3»4-Dichlor-phenyl) -3-/"4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyljindolizin (Verbindung S)

2- ( 314-Dichlor-phenyl) -3~/"*4- (3-dime thylaminopropoxy) -benzoyljindolizin (Verbindung T)

709835/0772

	Dosis	Test A	J	Test B	Test	2707048
Verbindung	10	40	20	50	C Test D
A	10	40	20	50	50
B	10	35	20	40	50
C	10	40	20	40	50
D	10	40	20	40	40
E	10	40	20	40	50
F	5	40	20	40	40
G	10	30	20	40	50
H	10	30	20	40	40
I	5	30	20	40	40
J	4,1	30	20	40	50
K	2	35	20	30	30
L	10	40	20	15	30
M	10	20	20	40	50
N	10	30	20	50	50
P	2,5	40	20	50	50
Q	5	35	20	50	15
R	10	40	20	50	50
S	10	25	20	15	50
T			15

Es wurden weitere Vergleichsversuche mit der Verbindung A und Amiodaron durchgeführt.

Bei diesen Versuchen wurden sowohl die Verbindung A als auch Amiodaron in einer Dosis von 10 mg/kg intravenös verabreicht. In beiden Fällen wurde eine 5 #-ige wässrige Lösung von Hydrochloridsalz verwendet,und die Injektion dauerte 2 Minuten.

2) Auswirkung_auf_den_Sauerstoffverbrauch_des_MYOcards,

Diese Eigenschaft wurde nach dem indirekten Verfahren, das unter der Bezeichnung "Doppelprodukt¹¹ ("double-product") bekannt ist, gemessen. Man erhält es, indem man den mittleren systeraischsystolischen Arterienblutdruck mit der Anzahl der Herzschläge pro Minute multipliziert. Dadurch erhält man einen Index des

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gesamten Sauerstoffs, der von dem My ο card im Verlauf von 1 Minute verbraucht wird. Da dieser Index eine exakte Angabe des SauerstoffVerbrauchs des Myocards darstellt, zeigt jede Senkung dieses "Doppelprodukts" ein entsprechendes Absinken des Sauerstoffverbrauche des Myocards an.

Die Gültigkeit dieses Meßsystems ist von Monroe (Circul. Res., .14, 294, 1964), Kitamura et al. (Circulation, 42, 173, 1970) und Robinson (Circulation, ,3J?, 1073, 1967) untersucht worden.

Der Test wurde an Hunden durchgeführt, welche zuvor mit 30 mg/kg intravenös verabreichtem Pentobarbital betäubt worden waren und denen eine TrachealkannUle eingeführt worden war. Zum Messen der erforderlichen Parameter wurde das Verfahren angewendet, das von R. Charlier und J. Bauthier in Arzneimittel-Forschung 23., Nr. 19, 1305-1311 (1973) beschrieben worden ist.

Die in diesem speziellen Test erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung A bei der Reduzierung des Sauerstoffverbrauchs des Herzmuskels eine wesentlich bessere Wirkung hat als Amiodaron. Die Vergleichsergebnisse sind wie folgt:

Sauerstoffverbrauch

Meßzeiträume Verbindung A	Verabreichung d.Produkts 100	nach Verabreichung 32,5	Amiodaron
Vor	Min.	" ^η 40,3	100
2,5	η	" " 53,3	89,9
5	η	" " 56,6	79,1
10	N	N Il RQ 2	81,7
15	η	" " 60,6	79,7
20	N	" " 61,7	79,6
25	η	" " 62,8	80,4
30	η	" · 63,6	80,2
35	η	" " 64,8	79,6
40	η	" " 66,1	79,6
45	η	" ■ "' 66,9	79,6
50	η	η η 67 7 709835/0772 '	80,9
55	η	80,0
60	79,1

3. Auswirkung_auf_die_Blutzufuhr_zum_MYOcard

Dieser Test wurde durchgeführt, um die Fähigkeit der Verbindung A und von Amiodaron zu bestimmen, die Blutzufuhr zum Myο-card. zu erhöhen und dadurch die Sauerstoffzufuhr zu diesem Muskel zu steigern.

Er wurde nach dem von R. Charlier und J. Bauthier in der oben genannten Literaturstelle der "Arzneimittelforschung "Drug-Research" beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Der Test wurde an Hunden vorgenommen, die eine intravenöse Dosis von 10 mg/kg der zu untersuchenden Substanz erhalten hatten. Es wurde gefunden, daß die Wirkung der Verbindung A 1 Minute nach Verabreichung viel besser war als die Wirkung von Amiodaron, wobei die Steigerung der Blutzufuhr zum Myocard im Fall der Verbindung A 123 % und im Fall von Amiodaron 36 96 betrug.

4. Dämgfende_Wirkung_auf^die_Herztätigkeit

Tests, die mit Hunden durchgeführt wurden, zeigten, daß sich 90 Sekunden nach intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung A der Herzausstoß um 74 % erhöhte, während er sich bei der gleichen Dosis von Amiodaron unter gleichen Bedingungen nur um 25 % erhöhte.

Hinsichtlich des systolischen Ausstoßes wurde 90 Sekunden nach intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung A eineAnstieg um 160 % festgestellt, während bei Verabreichung der gleichen Dosis Amiodaron unter gleichen Bedingungen der systolische Ausstoß nur um 48 % stieg. Diese Ergebnisse zeigen, daß weder die Verbindung A noch Amiodaron herzdämpfende Eigenschaften besitzen, wobei die Verbindung A dem Amiodaron hinsichtlich des Herz- und systolischen Ausstoßes noch überlegen ist.

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III. Anti-grrhythmische Eigenschaften

Die anti-arrhythmisehen Eigenschaften der Verbindung A wurden nach verschiedenen Verfahren getestet.

Bei diesen Tests wurden als Arrhythmie verursachende Mittel Bariumchlorid, Norepinephrin, Strophantin und Acetylcholin verwendet.

Durch intravenöse Injektion von 5 mg/kg Bariumchlorid wurden nach dem Verfahren von Van Dongen (Arch. Int. Pharmacodyn, 1936, ,5JJ₁ 80-88) bei einem betäubten Hund ventrikuläre Extrasystolen hervorgerufen.

90 Sekunden nach Beendigung dieser Injektion wurde innerhalb von 60 Sekunden eine intravenöse Dosis von 5 mg/kg der Verbindung A verabreicht.

Es wurde beobachtet, daß nach Beendigung dieser Injektion der Rhythmus wieder normal war und auch wenigstens 3 Stunden lang normal blieb.

Nach Verabreichung einer Injektion von einer so geringen Dosis wie 2,5 mg/kg der Verbindung A wurde ebenfalls eine bedeutende Verbesserung festgestellt.

Ein Vergleichsversuch mit Amiodaron zeigte, daß nach Beendigung einer Injektion von 10 mg/kg der Sinusthythmus ebenfalls wiederhergestellt war. Nach 4 Minuten war die Wirkung jedoch verschwunden.

Ein ähnlicher Versuch wurde auch unter Verwendung von 0,01 mg/kg Norepinephrin anstelle von Bariumchlorid durchgeführt. Diese Dosis bewirkte 3 Minuten lang ventrikuläre Extrasystolen. Ale der Rhythmus spontan zum Normalzustand zurückgekehrt war, wurden im Verlauf von 30 Sekunden 2 mg/kg der Verbindung A intravenös verabreicht. Danach wurde die gleiche Dosis Nor-

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epinephrin 10, 20, 30 und 6O Minuten nach Injektion der Verbindung A verabreicht. Die Verbindung A hatte eine vollständige Schutzwirkung, da der Sinusrhythmus durch das Norepinephrin nicht mehr beeinträchtigt wurde.

Der gleiche Test wurde mit 0,005 mg/kg Norepinephrin und 2 mg/kg Amiodaron durchgeführt. 10 Minuten nach Injektion des Amiodaron wurde die zweite Dosis von 0,005 mg/kg Norepinephrin verabreicht. Der Rhythmus, der vor der zweiten Injektion von Norepinephrin normal gewesen war, wurde 45 Sekunden nach dieser zv/eiten Injektion wieder gestört.

Als der Herzrhythmus wieder zum Normalzustand zurückgekehrt war, wurde eine weitere Dosis von 5 mg/kg Amiodaron verabreicht, und 10 Minuten später wurde eine weitere Dosis Norepinephrin injiziiert. Während einer 10-minütigen Beobachtung wurde der Rhythmus durch die letzte Injektion nicht beeinträchtigt.

Dann wurde ventrikuläre Tachykardie erzeugt, indem einem nicht anaethesierten Hund,der zuvor nach dem Verfahren von Harris (Circulation, 195^+, 9_, 82) auf subkutanem Weg mit 5 mg/kg Morphium behandelt worden war, eine Dosis von 0,1 mg/kg Strophantin intravenös verabreicht wurde.

In diesem Test wurde die ventrikuläre Tachykardie durch intravenöse Verabreichung von 5 mg/kg der Verbindung A behoben, da 12 Minuten nach Beendigung der Injektion der Sinusrhythmus wieder eintrat und mehr als h Stunden lang normal blieb.

Nach dem Verfahren von Scherf et al (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1950 a, 22» 650) wurde auch ein Test durchgeführt, bei welchem bei einem betäubten Hund durch Anwendung einer 5#-igen Acetylcholinlösung auf die vordere Wand der rechten Vorkammer Vorhofflimmern induziert wurde. Durch intravenöse Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung A, die im Verlauf von

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2 Minuten erfolgte, wurde der Sinusrhythmus nach 6 Minuten wiederhergestellt und blieb wenigstens 20 Minuten lang stabil, selbst nachdem zwei weitere Anwendungen von Acetylcholin 15 und 17 Minuten nach Injektion der Verbindung A vorgenommen wurden.

Bei einem ähnlichen Versuch, der mit 10 mg/kg Amiodaron vorgenommen wurde, kehrte der Rhythmus erst 8 Minuten nach Verabreichung zum Normalzustand zurück.

Alle diese Ergebnisse zusammen zeigen, daß die Verbindung A als Mittel gegen Arrhythmie dem Amiodaron überlegen ist.

IV. Toxizität

Es wurde ein Vergleich zwischen den anti-arrhythmischen und den arrhythmischen Dosen von Verbindung A und von Amiodaron durchgeführt.

Es wurde gefunden, daß die arrhythmische Dosis der Verbindung A bei intravenöser Verabreichung bei Hunden 63 mg/kg beträgt, während die entsprechende Dosis von Amiodaron 83 mg/kg beträgt.

Die Verbindung A ist dem Amiodaron jedoch hinsichtlich der Sicherheitsspanne zwischen den anti-arrhythmischen und den arrhythmischen Dosen überlegen.

Die Dosis der Verbindung A, die gegen ventrikuläre Extrasystolen, die bei Hunden mit Epinephrin hervorgerufen worden sind, wirksam ist, beträgt nämlich 2 mg/kg bei intravenöser Verabreichung, während die mittlere Dosis von Amiodaron in diesem Fall 4 mg/kg beträgt.

Ein Vergleich zwischen den anti-arrhythmischen und den arrhythmischen Dosen beider Verbindungen zeigt, daß die arrhythmische Dosis im Fall der Verbindung A um das 31-fache höher ist als die anti-arrhythmische Dosis, während bei

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Amiodaron die arrhythmische Dosis nur um das 20,7-fache höher ist als die mittlere anti-arrhythmicche Dosis.

Hinsichtlich der mittleren- anti-arrhythmischen Dosis der Verbindung A gegen Arrhythmie, die durch Strophentin, Bariumchlorid, Aconitinnitrat, Acetylcholin oder durch Ligatur der vorderen interventrikularen Kranzarterie hervorgerufen worden ist, nämlich 7,5 mg/kg bei intravenöser Verabreichung bei einem Hund, ist zu sehen, daß die arrhythmische Dosis um das 8,4-fache höher ist, während bei Amiodaron die arrhythmische Dosis um das 8,3-fache höher ist als die anti-arrhythmische Dosis, nämlich 10 mg/kg.

Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form einer pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzung angewendet, die in Form von Dosierungseinheiten vorliegen können, welche für die gewünschte Verabreichungsart geeignet sind. Die pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzungen können also in Dosierungseinheiten, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, z.B. Dragees oder Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, ein dosiert abgepacktes Pulver, eine Suspension oder ein Sirup, vorliegen. Sie können jedoch auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung oder einer Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung vorliegen.

Wenn die Zusammensetzungen in Form von Dosierungseinheiten vorliegen, können sie beispielsweise etwa 15 - 50 Gew.-96 an Wirkstoff pro Dosierungseinheit bei oraler Verabreichung, etwa 3 - 15 % an Wirkstoff pro Dosierungseinheit bei rektaler Verabreichung und etwa 3 - 5 % an Wirkstoff pro Dosierungseinheit bei parenteraler Verabreichung enthalten.

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Unabhängig von der Form werden die erfindungsgenmßen pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzungen normalerweise hergestellt, indem eine Assoziation von wenigstens einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz von dieser mit einem geeigneten pharmazeutischen Grundmaterial oder Arzneimittelträger, z.B. einer oder mehreren der folgenden Substanzen: Milchzucker, Stärken, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidales Siliziumoxyd, destilliertes Wasser, Benzylalkohol oder Geschmackstoffe, hergestellt wird.

Um bei dem zu behandelnden Patienten die bestmögliche Resorption zu erhalten, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung vorzugsweise zusammen mit einem Mittel zum Modifizieren der Magensekretionen, z.B. durch Stimulieren dieser Sekretionen und/oder durch Verdünnen der Magensäure, verabreicht. Dabei kann es sich um Nahrungsmittel, z.B. fettes Fleisch, Kohlehydrate oder auch selbstemulgierende Öle oder Fette mit wasserlöslichen und fettlöslichen Eigenschaften - mit Ausnahme derjenigen, bei welchen die fettlösliche oder die wasserlösliche Eigenschaft wesentlich größer als die andere ist - handeln. Als Beispiel für geeignete selbstemulgierende Öle können Polyoxyäthylenoleintriglyzeride genannt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:

Beispiel 1

-( 3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl7-indolizin und Salze von diesem

In einem 4-Liter-Kolben wurde eine Mischung von 372 g (A Mol) 2-Picolin und 493,2 g (U Mol) Äthylchloracetat in 2 1 Iso-

(liposoluble)

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propanol 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende dieser Reaktion wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde mit Aceton gemahlen und in einen Kühlschrank gestellt. Anschließend wurde er abgesaugt und getrocknet.

Bei diesem Verfahren erhielt man 662 g 1-Äthoxycarbonylmethyl 2-methylpyridinium-chlorid, was einer Ausbeute von 76,5 % ent spricht. Schmelzpunkt 120 - 121⁰C.

In einem 20-Liter-Kolben wurde eine Mischung von 1620 g (7,5 Mol) 1-Äthoxycarbonylmethyl-2-methyl-pyridinium-chlorid,iO 1 (7,5 Mol) Propionsäureanhydrid und 1850 g (22,5 Mol) wasserfreiem Natriumacetat 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde der Überschuß an Säureanhydrid unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 7,5 1 Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert, nit Benzol extrahiert und mit Wasser gewaschen.

Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand 2 Stunden lang mit 3 1 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit einer 30!ft-igen Natriumhydroxydlösung neutralisiert und das erhaltene Produkt bei 10⁰C saugfiltriert. Nach dem Trocknen wurde das Produkt bei einer Temperatur von 126 - 128⁰C unter einem Druck von 15 mm Hg abdestilliert.

Bei diesem Verfahren erhielt man 828 g 2-Äthylindolizin, was einer Ausbeute von 76,2 % entspricht. Schmelzpunkt: 42 - hh°C.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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Verbindung Siedepunkt °C

2-Methylindolizin 130

(15 mm Hg) Schmelzp. 61 - 62°C

2-n-Propylindolizin 143 - 150

(15 mm Hg)

2-Isopropylindolizin 136 - 138

(15 mm Hg) Schmelzp. 46 - A7°C

2-n-Butylindolizin 77 - 90

(0,001 mm Hg)

2-n-Pentylindolizin 90 - 93

(0,01 mm Hg)

c) 2-Äthyl-3-(4-tosYloxYbenzoyl)-indolizin

In einen 4-Liter-Kolben, der eine Lösung von 411 g (2,83 Mol) 2-Äthylindolizin in 2500 ml Benzol enthielt, wurden bei einer Temperatur von 15 -20⁰C 965 g (3,11 Mol) 4-Tosyloxybenzoylchlorid, d.h. 4-p-Toluolsulfonylbenzoylchlorid, gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang gerührt und dann in eine Lösung von 5600 g Kaliumcarbonat in 8000 ml Wasser gegossen.

Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, und das sich bildende feste Produkt wurde saugfiltriert, wobei man die erste Fraktion der gewünschten Verbindung erhielt.

Die Benzolphase wurde abdekantiert,mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen,und das Lösungsmittel wurde abdekantiert. Auf diese Weise erhielt man eine zweite Fraktion des gewünschten Produkts.

Nach diesem Verfahren erhielt man insgesamt 1050 g 2-Äthyl-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin, was einer Ausbeute von 88 % entspricht. Schmelzpunkt: 165°C

709 3 35/0772

Verbindung

2-Methyl-3-(^-tosyloxy^benzoyl)-indolizin

2-n-Propyl-3-(4-tosyloxy_<-benzoyl)-indolizin

2-Isopropyl-3- (4-tosyloxy,j3enzoyl) indolizin

2-n-Butyl-3- (4-tosyloxy^)enzoyl) indolizin

2-n-Pentyl-3- (4-tosyloxy,j3enzoyl) indolizin

2-Methyl-3-(4-tosyloxy-3,5-dimethylbenzoyl)-indolizin

2-Äthyl-3-(4-tosyloxy-3,5-dimethylbenzoyl)-indolizin

2-n-Propyl-3-(4-tosyloxy-3i5-dimethylbenzoyl)-indolizin

2-Isopropyl-3-(4-tosyloxy-3»5-dimethylbenzoyl)-indolizin

2-n-Butyl-3-(4-tosyloxy-3,5-dimethylbenzoyl)-indolizin

Schmelzpunkt C

171 - 172 (Benzol)

112 (Äthanol)

146 - 147 (Isopropanol)

94 - 95

(Äthanol/Wasser)

95 - 96 (Methanol)

184 - 186 (Dichloräthan)

87-88 (Methanol)

öl - in roher Form verwendet

136 - 137 (Isopropanol)

öl - in roher verwendet

7 09 3 35/0772

In einem 20-Liter-Kolben wurde eine Suspension von 1050 g (2,5 Mol) 2-Äthyl-3-(4-tosyloxx>benzoyl)-indolizin in einer Lösung von 420 g (10,5 Mol) Natriumhydroxyd, das in 8 1 Äthanol und 4 1 Wasser gelöst war, 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung abgekühlt, mit 2,5 1 Wasser verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und man ließ das gewünschte Produkt unter Rühren auskristallisieren. Dann wurde das Produkt saugfiltriert und in einem Trockenofen bei 70⁰C unter Vakuum getrocknet.

Bei diesem Verfahren erhielt man 560 g 2-Äthyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-indolizin, was einer Ausbeute von 84,5 96 entspricht. Schmelzpunkt: 179 - 180°C.

Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt C

2-Methyl-3- (4-hydroxy.j3enzoyl) -indolizin

2-n-Propyl-3- (4-hydroxxJjenzoyl) -Indolizin

2-1sopropyl-3-(4-hydroxy^>enzoyl)-Indolizin

2-n-Butyl-3-(4-hydroxyj3enxoyl)-indolizin

2-n-P«ntyl-3-(4-hydroxv^btnzoyl)-indolixin

f-M«thyl-3-(4-.hydroxy-3,5-diaethyltauoyl)-indolizin

209 - 210 (Äthanol/Wasser, 2:1)

153 - 155 (Methanol)

162 - 163,5 (Methanol/Äthanol)

142 - 143 (Äthanol/Wasser)

125 - 126 (Tetrachlorkohlenstoff)

219 (Methanol)

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2-Äthyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 165 - 167 benzoyl)-indolizin (Tetrachlorkohlenstoff)

2-n-Propyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 167 - 169 benzoyl)-indolizin (Isopropanol)

2-Isopropyl-3-(4-hydroxy-3»5-dimethyl- 184 - 185 benzoyl)-indolizin (Isopropanol)

2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 167 - 168 benzoyl)-indolizin (Isopropanol)

^e) 2-Äthyl-3-^"4-(3-brom_wpropyl)-oxy-benzoyl7-indollzln

In einem 2-Liter-Kolben wurde eine Mischung von 98,5 g (0,37 Mol) 2-Äthyl-3-(4-hydroxxJ^benzoyl)-indolizin, 103,5 g (0,74 Mol) Kaliumcarbonat und 770 ml Aceton 30 Minuten lang gerührt. Diesem Reaktionsmedium wurden dann 370 g (1,85 Mol) 1,3-Dibrompropan zugegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurden die Mineralsalze abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Aceton wurde abgedampft, und der Rückstand wurde 700 ml Petroläther (40 - 60⁰C) zugegeben. Ein Teil des Rückstands kristallisierte aus, während der andere Teil ein etwas lösliches Ol bildete. Auf diese Weise erhielt man eine erste Fraktion von 18,6 g des gewünschten Produkts in Kristallform, das bei 70 - 71⁰C schmolz. Das nicht gelöste Ul wurde dann aus 350 ml Methanol umkristallisiert, wodurch man eine zweite Fraktion erhielt, die 92,1 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 68 - 70⁰C darstellte.

Auf diese Weise erhielt man 2-Äthyl-3-/~4-(3-brom_vjpropyl)-oxybenzoylj-indolizin in einer Gesamtausbeute von 77,6 %.

Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, erhielt man die folgenden Verbindungen:

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Verbindung

2-Methyl-3-/~4-(3-bromjpropyl)-oxybenzoylj-indolizin

2-Äthyl-3-/~4- (2-bromJithyl) -oxybenzoyl7-indolizin

2-Äthyl-3-/"*4- (4-brom^butyl) -oxybenzoylj-indolizin

2-Äthyl-3-^~4-(5-brom_w)pentyl)-oxybenzoyl7-indolizin

2-Äthyl-3-/~4-(6-brom^hexyl)-oxybenzoyl7-indolizin

2-n-Propyl-3-£~4- (3-brom^ropyl) -oxybenzoyl7-indolizin

2-Isopropyl-3-/"4- (3-brom_<jf>ropyl) -oxybenzoyl7-indolizin

2-n-Butyl-3-/~^- (3-bromjpropyl) -oxybenzoyl/-indolizin

2-n-Pentyl-3-/~4- (3-bromjpropyl) -oxybenzoyij-indolizin

2-Methyl-3-/~4- (3-bron^propyl) -oxy-31 S-dimethyl-benzoylJ-indolizin

-(3-bron^propyl)-oxy-3»S-dimethyl-benzoylJ-indolizin

2-n-Propyl-3-/~4- (3-bromjpropyl) »oxy-315-dlmethyl-benzoyi7-indolizin

2-Isopropyl-3-/"4- (3-bromjpropyl) -oxy 3i S-dimethyl-benzoyJLj-indolizin

Schmelzpunkt ⁰C

104 - 105 (Benzol/Petroläther 50 - 75°)

77 - 78 (Petroläther 40 - 60°)

68-69 (Methanol)

öl - in roher Form verwendet

71 - 72 (Petroläther 50 - 75°)

öl - in roher Form verwendet

76 - 77 (Petroläther 50 - 75°)

öl - in roher Form verwendet

108
(Cyclohexan)

69 - 72 (Äthanol)

65,5 - 68 (Äthanol)

öl - in roher Form verwendet

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2-n-Butyl-3-/~4-(3^rOIn_-PrOPyI)-OXy- öl - in roher Form 3,5-dimethyl-benzoyl/-indolizin verwendet

f) 2-Athyl-3-/7"^Zf- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl/-indolizin

In einem 3-Liter-Kolben wurde eine Lösung von 159 g (0,41 Mol) 2-Äthyl-3-2f"A-(3-brom^propyl)-oxy-benzoyl7-indolizin, 159 g (1,23 Mol) N,N-Di-n-butylamin und 1650 ml Benzol 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion ließ man das Reaktionsmedium abkühle >, dann wurde es mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft.

Auf diese Weise erhielt man 2-Äthyl-3-/~^-(3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl/- indolizin in Form der freien Base.

Nach dem gleichen Verfahren wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C des

reinen Produkts

2-Isopropyl-3-/"4-(3-dimethylamino- 78-79 propoxy)-benzoyl/-indolizin (IsopropylKther)

g) 2-Xthyl-3-/"*4- (3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoylZ-indolizin-

Die oben erhaltene rohe Bas· wurde gereinigt, inds· sie mit Oxalsäure umgesetzt wurde, um ein Oxalat zu erhalten, das dann aus Benzol umkristallisiert wurde. Dann wurde die Base aus dem Salz abgetrennt und in Diisopropyläther gelöst, und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff»lure in Diisopropyläther wurde das Hydrochlorid gebildet.

Auf diese Weise erhielt Man 34 g 2-Athyl-3-/"V(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoy2/-indoll£in-hydrochlorid_f nachdem das Produkt aus Aceton umkrlstallisiert worden war, waa einer Aus beute von 58,5 % entspricht.

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Schmelzpunkt: 112,5 - 113,5 C.

Verbindung

2-Methyl-3-/T"^Zf- ( 3. -di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid

2-Methyl-3-/~4- ( 3-di-n-butylaminopropoxy ) · benzoylZ-indolizin-hydrochlorid

2-Äthyl-3-/~4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid

2-n-Propyl-3-/~4-(3-dimethylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid

2-n-Propyl-3-/~~4- ( 3-diäthylaminopropoxy ) benzoylT-indolizin-hydrochlorid

2-n-Propyl-3-/"~4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid

2-n-Propyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy )-benzoyl/-indolizin-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-if"4- ( 3-diäthylaminopropoxy) benzoylj-indolizin-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-if"4- (3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoylj-indolizin-hydrochlorid

2-n-Propyl-3-/~4-(3-morpholinopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid

Schmelzpunkt C

148 (Aceton/Äthylacetat)

115 (Acetoh/Äthylacetat)

139 (Aceton/Äthylacetat)

152 (Aceton/Äthylacetat)

133,5 - 134,5 (Aceton/Äthylacetat)

151 (Aceton/Äthylacetat)

78-80 (Äthylacetat/Äther)

139 - 141 (Aceton/Äthylacetat)

159 - 161 (Äthylacetat) .

69,5 - 71 (Äthylacetat/Äther)

158 - 160 (Aceton/Äthylacetat)

709835/0772

2-Äthyl-3-Z~4-(2-di-n-propylamino- 158 -

äthoxy)-benzoylj-indolizin-hydrochlorid (Acetonitril)

2-Methyl-3-Z""4-(3-diäthylaminopropoxy)- 186 - 188

3»5-dimethyl-benzoyl7-indolizin-hydro- (Aceton) Chlorid

2-Methyl-3-/"~4-(3-di-n-propylamino- 158 - 160

propoxy)-3,S-dimethyl-benzoylJ-indolizin- (Aceton) hydrochlorid

2-Methyl-3-/~^/f-(3-di-n-butylair/nopropoxy)- 137 - 138

3ι5-dimethyl-benzoyl7-indolizin-hydro- (Aceton) chlorid

2-Äthyl-3-/""4-(3-diäthylaminopropoxy)- 183 - 185

3»5-dimethyl-benzoyl7-indolizin- (Isopropanol) hydrochlorid

2-Äthyl-3-^~^z+-(3-di-n-propylaminopropoxy)- 133,5 -

3,5-dimethyl-benzoy_ll7-indolizin-hydro- (Aceton) chlorid

2-Äthyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 169 - 171

3»5-dimethyl-benzoy3L7-indolizin-hydro- (Acetonitril)

chlorid

2-n-Propyl-3-/~^z*-(3-di-n-propylamino- 134 - 136

propoxy)-3,5-dimethyl-benzoyl7-indolizin- (Aceton) hydrochlorid

2-n-Propyl-3-/"^z*-(3-di-n-butylamino- 154 - 156

propoxy) r-3, S-dimethyl-benzoylJ-indolizin- (Äthylacetat) hydrochlorid

709835/0772

ι*

h) 2-Äthyl-3-/~^-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl/-

In einem Kolben wurden 11,2 g (0,026 Mol) 2-Äthyl-3-/~A-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylZ-indolizin in 250 ml Isopropanol gelöst. Diesem Reaktionsmedium wurde eine Lösung von 3,^ g (0,025 Mol) Methansulfonsäure in Wasser mit einem Titer von 69,25 X zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann zur Trockene eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Isopropanol aufgenommen, und die Lösung wurde eingedampft. Diese Behandlung wurde dreimal wiederholt. Danach wurden dem Rückstand 200 ml Isopropyläther zugegeben, und die Mischung wurde angerührt, gerührt und abdekantiert, und es wurden weitere 200 ml Isopropyläther zugegeben. Man ließ die Mischung 12 Stunden lang stehen, und man erhielt 13 g eines weichen Feststoffs, der unter Abkühlen auf 0 bis -5⁰C in 90 ml Äthylacetat kristallisierte. Die Kristalle wurden dann abfiltriert.

Auf diese Weise erhielt man 6,5 g 2-Äthyl-3-/""^/+-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl7-lndolizin-methansulfonat. Schmelzpunkt: 51 - 53°C

Beispiel 2

2-Äthyl-3~if"^z»-(2-di-n-butylaminoäthoxy)-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat

Einer Lösung von 7,7 g (0,018 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten 2-Äthyl-3-/~4-(2-di-n-butylaminoäthoxy)-benzoyl7-indolizinbase in 80 ml Äthyläther wurden bei Zimmertemperatur 2,8 g (0,022 Mol) Oxalsäure in 200 ml Äthyläther zugegeben. Das ausgefällte Hydrogenoxalat*wurde saugfiltriert,mit Äthyläther gewaschen und getrocknet.

* (acid oxalate)

7098 3 5/07 7 2

Auf diese Weise erhielt man 9,1 g 2-Äthyl-3-/~^z*-(2-di-n-butylaminoäthoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogenoxalat nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Dichloräthan. Schmelzpunkt: 115,5 - 116,5⁰C

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

2-Äthyl-3-/T"^-(5-di-n-propylaminopentoxy)- 117,5 benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol)

2-Äthyl-3-Z~4-(5-di-n-butylaminopentoxy)- 115 benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol)

2-Isopropyl-3-/~4-(3-di-n-butylamlno- 90-92

propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol) 1H₂O

2-Äthyl-3-/"^z*-(6-di-n-propylaminohexoxy)- 138 benzoylZ-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol/Dlchloräthan)

2-Äthyl-3-/~^-(^-di-n-propylaminobutoxy)- 11** benzoylZ-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol)

2-Äthyl-3-/~4-(4-di-n-butylaminobutoxy)- 92 - 9^ benzoyl/-indoliζin-hydrοgenoxalat (Benzol)

2-n-Pentyl-3-Z~**-(3-di-n-butylamino- 92 - 93 propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol)

2-n-Pentyl-3-/~^z+-(3-di-n-propylamino- 97,5 propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol)

-(3-di-n-propylamino- 143
propoxy)-3,S-dimethyl-benzoyl/- (Benzol)

indolizin-hydrogenoxalat

709G35/0772

2-n-Butyl-3-Z"^z+-(3-di-n-butylamino- 90 - 92 propoxy)-3,5-dimethyl-benzoyl7-indolizin- (Benzol) säureoxalat ₁HpO

2-Äthyl-3-/~4-(6-di-n-butylaminohexoxy)- 95 - 96 benzoyl7-indoliζin-säureoxalat (Benzol)

Beispiel 3

2-n-Propyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyljindolizin-hYdrochlorid

In einem 250-ml-Kolben wurde eine Suspension von 10 g (0,036 Mol) 2-n-Propyl-3-(4-hydroxy,jDenzoyl)-indolizin und 9i9 g (0,072 Mol) Kaliumcarbonat in 60 ml Aceton 30 Minuten lang gerührt. Danach wurden dem Reaktionsmedium 8,8 g (0,040 Mol) 1-Chlor-3-di-n-butylaminopropan zugegeben, das dann 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurden die organischen Salze abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Überschuß an Halogenamin wurde unter einem Vakuum von 0,2 Torr abdestilliert.

Die erhaltene Base wurde durch Eluieren an einer Chromatographiesäule gereinigt und danach in Äther gelöst, und das Hydrochlorid wurde durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff säure in Äther gebildet.

Auf diese Weise erhielt man 1,51 g 2-n-Propyl-3-ZT"^Zt~( 3-di-nbutylaminopropoxy) -benzoylj-indolizin-hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther, was einer Ausbeute von 68 % entspricht. Schmelzpunkt: 78 - 80⁰C.

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

709835/0772

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

2-Äthyl-3-/~4- (3-di-n-butylarninopropoxy) - 113 benzoylj-indolizin-hydrochlorid

2-n-Butyl-1-/~4-(3-di-n-butylamino- 81 - Θ3

propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Benzol/Dichlor-"~ äthan)

Beispiel 4

2-n-Propyl-1-/~4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl/-

a) ^-Acetyl-Z-n-propyl-indolizln

In einem 1-Liter-Kolben wurde eine Mischung von 68,5 g (0,43 Mol) 2-n-Propyl-indolizin, 404 ml Essigsäureanhydrid und 56,5 g Natriumacetat 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Überschuß an Essigsäureanhydrid unter Vakuum abgedampft, und dem erhaltenen Rückstand wurden dann Äthanol und V/asser zugegeben. Die erhaltene acetylierte Verbindung wurde mit Dichloräthan extrahiert, und die organische Lösung wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und danach mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, und das erhaltene Produkt wurde aus Petroläther (40 - 60⁰C) umkristallisiert.

Auf diese Weise erhielt man 74,5 g 3-Acetyl-2-n-propylindolizin, was einer Ausbeute von 86,2 % entspricht. Schmelzpunkt: 71 - 72⁰C.

709035/0772

Verbindung Schmelzpunkt °C

3-Acetyl-2-methyl_v/indolizin 80

3-Acetyl-2-äthyl^indolizin 60 - 62

(Petroläther 40-60°)

3-Acetyl-2-isopropy3_>-J.ndolizin Siedepunkt 110 -

120⁰C (0,05 mm Hg)

3-Acetyl-2-n-buty0_vindolizin 61 - 62

(Petroläther 40-60°)

b) 3-Acetyl-2-n-propvl-1-(4-tosyloxVwbenzovl)-indolizin

In einem Kolben wurde eine Lösung von 50,3 g (0,25 Mol) 3-Acetyl-2-n-propyl-indolizin in 75 ml Dichloräthan auf 0 5⁰C abgekühlt. Danach wurden 66,5 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid portionsweise zugegeben. Dieser Suspension wurde eine Lösung von 77,6 g (0,25 Mol) 4-Tosyloxy^benzoylchlorid in 50 ml Dichloräthan unter Rühren zugegeben, und dann ließ man das Reaktionsmedium auf Zimmertemperatur zurückkehren. Es wurde 12 Stunden lang gerührt, und die Mischung wurde mit einer Mischung von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 250 g Eis hydrolysiert. Es wurde noch 1 Stunde lang weitergerührt, wonach dann die Mischung mit Dichloräthan extrahiert, mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencerbonat und anschließend nochmals mit Wasser gewaschen wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert.

Auf diese Weise erhielt man 37 g 3-Acetyl-2-n-propyl-1-(4-tosyloxy^benzoylj-indolizin, was einer Ausbeute von 31,2 % entspricht.

Schmelzpunkt: 125 - 126⁰C.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: ^Λ

709835/0772

So

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

3-Acetyl-2-Hiethyl-1-(4-tosyloxy- 150 - 153 benzoyl)-indolizin (Isopropanol)

3-Acetyl-2-äthyl-1-(4-tosyloxy- 126 - 127

benzoyl)-indolizin (Tetrachlorkohlen

stoff)

3-Acetyl-2-isopröpyl-1-(4-tosyl- 158 - 16O oxy-benzoyl)-indolizin (Methanol)

3-Acetyl-2-n-butyl-1-(4-tosyloxy- 122 - 123

benzoyl)-indolizin (Tetrachlorkohlen

stoff)

3-Acetyl-2-äthyl-1-(4-tosyloxy- 175 - 176

3,5-dimethyl-benzoyl)-indolizin (Tetrachlorkohlen

stoff)

709035/0772

c) 2-n-Propvl-1-(4-tosylox-y^enzovl)-indolizin

In einem Kolben wurde eine Suspension von 30,5 g (0,064 Mol) 3-Acetyl-2-n-propyl-1-(4-tosyloxybenzoyl-indolizin in 300 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 500 ml Wasser verdünnt, und das ausgefällte Produkt wurde durch Abdekantieren abgetrennt und dann aus Methanol umkristallisiert.

Auf diese Weise erhielt man 25»1 g 2-n-Propyl-1-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin, was einer Ausbeute von 90,3 % entspricht. Schmelzpunkt: 95 - 97°C.

Verbindung Schmelzpunkt C

2-Methyl-1-(4-tosyloxy_%,benzoyl)-indolizin

2-Äthyl-1-(4-tosyloxy^benzoyl)-indolizin

2-1sopropyl-1-(4-to syloxy^benzoyl)-indolizin

2-n-Butyl-1 - (4- tosyloxy^enzoyl) -indolizin

2-Äthyl-1-(4-tosyloxy-3,5-dimethyl) benzoyl)-indolizin

143 - 144 (Methanol)

112 - 113 (Methanol)

121 - 123 (Isopropanol)

133 - 134 (Ieopropanol)

116 - 118 (Methanol)

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d) 2-n-Propyl-1-(4-hvdroxv.*benzovl)-indolizin

In einem Kolben wurde eine Lösung von 27 g (0,062 Mol) 2-n-Propyli-^-tosyloxy^benzoylJ-indolizin, 10 g (0,25 Mol) Natriumhydroxyd, 68 ml Wasser und 34 ml Äthanol unter Rühren 6 Stunden lang gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Mischung abgekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das erhaltene Produkt wurde saugfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.

Auf diese Weise erhielt man 14,4 g 2"-n-Propyl-1-(4-hydroxybenzoyl)-indolizin, was einer Ausbeute von 83,2 % entspricht. Schmelzpunkt: 210 - 214⁰C.

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

2-Methyl-1-(4-hydroxy,jDenzoyl)-indolizin 197 - 200

(Methanol)

2-Äthyl-1-(4-hydroxy^benzoyl)-indolizin 159 - 16O

(Dichloräthan)

2-Isopropyl-1-(4-hydroxy^iienzoyl)- 157 - 159 indolizin (Benzol)

2-n-Butyl-1-(4-hydroxy_wbenzoyl)- 186 - 187

indolizin (Methanol)

2-Äthyl-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl- 186 - 187 benzoyl)-indolizin (Methanol

e) 2-n-Propyl-1-/~4-(3-brom_wj?ropyl)-oxy-benzoyl,7-indolizin

Einer Suspension von 20 g (0,071 Mol) 2-n-Propyl-1-(4-hydroxybenzoyl)-indolizin in 160 ml wasserfreiem Aceton wurden 19,5 g (0,142 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde

709Ü35/0772

Minuten lang gerührt, und dann wurden 36 ml (0,355 Mol) 1,3-Dibrom-propan zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wonach dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform aufgenommen, die unlöslichen Salze wurden abfiltriert, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der erhaltene ölartige Rückstand wurde durch Chromatographie an einer trockenen Säule gereinigt, wobei Siliziumoxyd als Adsorptionsmittel und Chloroform als Lösungsmittel verwendet wurden.

Auf diese Weise erhielt man 2-n-Propyl-1-/~4-(3-brom_wpropyl)-oxy-benzoylj-indolizin in roher Form.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Vervendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

2-Äthyl-1-/""4-(3-brom^propyl)-oxy- . 87-88 3» 5-dimethyl-benzoyl7-indolizin (Methanol)

f) 2-n-Propyl-1-/~4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-• indolizin-hvdrochlorld

Einer Lösung von 5 g (0,0125 Mol) 2-n-Propyl-1-/~4-(3-brompropyl)-oxy-benzoyl7-indolizin in 60 ml Benzol wurden 5,1 ml (0,0375 Mol) Di-n-propylamin zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase wurde zur Trockene eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an einer trockenen Säule unter Verwendung von Siliziumoxyd als Adsorptionsmittel und Äthylacetat als Lösungsmittel gereinigt. Die derart gereinigte Base wurde in wasserfreiem Äthyläther gelöst, und dann wurde eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther zugegeben, um das Hydrochlorid auszufällen.

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Auf diese Weise erhielt man 2-n-Propyl-1-/~4-(3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 28 %.
Schmelzpunkt: 126 - 129⁰C.

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

2-Äthyl-1-2T^-(3-di-n-propylamino- 99,5 - 104,5 propoxy)-benzoylj-indolizin-sesquioxalat (Dichloräthan)

2-Äthyl-1-/~4-(3-di-n-butylamino- 83 - 85 propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Dichloräthan/Benzol)

2-Äthyl-1-£~h-(3-di-n-butylaminopropoxy)- 180 3,5-dimethyl-benzoyl7-indolizin-hydΓogen- (Acetonitril) oxalat

2-Äthyl-1-/~"4-(3-di-n-propylaminopropoxy)- 134 - 135 3,S-dimethyl-benzoylJ-indclizin-hydrogen- (Benzol/Dichloräthan) oxalat

Beispiel 5

2-Phenyl-3-/~4-(3-di-n-butylamlnopropoxy)-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat

In einen Kolben, der eine Lösung von 6,5 g (0,044 Mol) Z-Phenyü^ndolizin in 100 ml Dichloräthan enthielt, wurden bei Zimmertemperatur 12,4 g (0,04 Mol) 4-Tosyloxy-benzoylchlorid gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang gerührt und dann in eine 1O#-ige Lösung von Natriumcarbonat gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde bis zur Neutralität gewaschen und dann aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Auf diese

709335/07 7 2

- 47 -5fr

Weise erhielt man 2-Phenyl-3-(4-tosyloxy_wbenzoyl)-indolizin in einer Ausbeute von 52,3 %· Schmelzpunkt: 177 - 178⁰C.

Verbindung

2-(4-Fluor^phenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin

2-(4-Chlor^phenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin

2-(4-Brom^phenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin

2-(4-Methoxy^phenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin

2-(2-Bromjphenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin

2-(3 r4-Dichlor-phenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin

2-(3-Brom^phenyl)-3-(4-tosyloxy-benzoyl) · indolizin

2-(3-Chlor-A-methyl-phenyl)-3-(4-tosyloxy^benzoyl)-indolizin

2-(4-Methyl^phenyl)-3-(4-tosyloxybenzoyl)-indolizin

Schmelzpunkt C

175 (Isopropanol)

215 (Dichloräthan)

210 (Isopropanol)

181 (Isopropanol)

195 (Äthylacetat)

191 (Äthylacetat)

131

179 (Äthylacetat)

176 (Tetrachlorkohlenstoff)

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In einem Kolben wurde eine Suspension von 30,8 g (0,066 Mol) 2-Phenyl-3-(4-tosyloxy,>benzoyl)-indolizin in einer Lösung von 11,2 g (0,28 Mol) Natriumhydroxyd, das in 204 ml Methanol und 102 ml V/asser gelöst war, 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.

Danach wurde die Mischung abgekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure bis zur Neutralität angesäuert. Die gebildete Ausfällung wurde dann saugfiltriert.

Auf diese Weise erhielt man 2-Phenyl-3-(4-hydroxy_wbenzoyl)-indolizin in einer Ausbeute von 85,2 %. Schmelzpunkt: 179°C.

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

2-(4-Fluor^phenyl)-3-(4-hydroxy- 228

benzoyl)-indolizin (Dichloräthan)

2-(4-Chlor^phenyl)-3-(4-hydroxy- 249 -

benzoyl)-indolizin (Isopropanol)

2-(4-Bromjphenyl)-3-(4-hydroxy- 253

benzoyl)-indolizin (Methanol)

2-(4-Methoxy^phenyl)-3-(4-hydroxy- 214

benzoyl)-indolizin (Dichloräthan)

2-(2-Brom^phenyl)-3-(4-hydroxy- 198

benzoyl)-indolizin (Isopropanol)

2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(4-hydroxy- 207 benzoyl)-indolizin (Isopropanol)

709:35/0772

- U9 -

2-(3-Bron\j?henyl)-3-(4-hydroxy- 108 - 110

benzoyl)-indolizin (Isopropanol)

2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(4- 183

hydroxy_vbenzoyl)-indolizin (Methanol)

2-(4-Methyl_>,phenyl)-3-(4-hydroxy- 209 - 210

benzoyl)-indolizin (Benzol)

c) 2-Phenyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl7-

In einem Kolben wurde eine Mischung von 6,25 g (0,02 Mol) 2-Phenyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 5,7 g (0,04 Mol) Kaliumcarbonat und 100 ml Methyläthylketon 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Diesem Reaktionsmedium wurden dann 20 g (0,1 Mol) 1,3-Dibrompropan zugegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Mineralsalze abfiltriert und im Filter mit Methyläthylketon gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit einer sehr geringen Menge Isopropanol angerieben und durch Säulenchromatographie teilweise gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2-Phenyl-3-/~4-(3-brom_wrpropyl)-oxy-benzoyl7-indolizin in roher Form.

Einer Lösung von 2,6 g (0,006 Mol) 2rPhenyl-3-/"*4-(3-brompropyl)-oxy-benzoyl7-indolizin in 50 ml Toluol wurden bei Zimmertemperatur 4 g (0,031 Mol) N,N-Di-n-butylamin zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Toluolphase wurde zur Trockene eingedampft, und man erhielt einen ölartigen Rückstand, der durch Eluierungschromatographie (Adsorptionsmittel: Siliziumoxyd) gereinigt wurde. Die derart gereinigte Base wurde mit wasserfreiem Äther aufgenommen, wonach dann eine ätherische Oxalsäurelösung zugegeben wurde. Das gewünschte Salz fiel aus und wurde aus Benzol umkristallisiert.

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Auf diese Weise erhielt man 2-Phenyl-3-/~4-(3-di-n-butylamino-

propoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogenoxalat in einer Ausbeute von 64,4 %.
Schmelzpunkt: 92 - 93»5°C.

Verbindung Schmelzpunkt ⁰C

2-Phenyl-3-Z~^/*-(3-di-n-propylamino- 170 -

propoxy)-benzo/17-indolizin-hydrogenoxalat (Dichloräthan)

2-Phenyl-3-Z~4-(3-diäthylaminopropoxy)- 183

benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-Phenyl-3-/~4-(3-dimethylaminopropoxy)- 189

benzoyl7-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-(4-Fluorjphenyl)-3-£~h-(3-di-n-butyl- 120

aminopropoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogen- (Isopropanol) oxalat

2-(4-Fluor_%j?henyl)-3-/~4-(3-di-n-propyl- 145

aminopropoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogen- (Isopropanol) oxalat

2-(4-Fluorj?henyl)-3-Z~^z*-(3-diäthylamino- 151

propoxy)-benzoylZ-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

2-(4-Fluor^phenyl)-3-/~^-(3-diniethylainino- 175

propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

2-(4-Chlorj)henyl)-3-^"4-(3-di-n-butyl- 144 -

aminopropoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogen- (Isopropanol) oxalat

2-(4-Chlor_wphenyl)-3-/~4-(3-di-n-propyl- 129 -

aminopropoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogen- (Isopropanol) oxalat

709 0 35/0772

2-(4-Chlor^phenyl)-3-Z"^-(3-diäthylamino- 165 -

propoxy)-benzoylZ-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

2-(4-Chlor^phenyl)-3-Z""^/+-(3-dimethylamino- 186

propoxy)-benzoylZ-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-(4-Brom^phenyl)-3-/~"4-(3-di-n-butylamino- 139

propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-(4-Brora_wphenyl)-3-/~A-(3-di-n-propyl- 133

aminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogen- (Isopropanol) oxalat

2- (4-Bromj>henyl) -3-/"4- (3-diäthylamino- 159

propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

2- (4-BronMphenyl) -3-£"k- (3-dimethylamino- 204

propoxy)-benzoyl/'indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

2-(4-Methoxy_wphenyl)-3-Z~M3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogen-(Isopropanol) oxalat

2-(4-Methoxy_vephenyl)-3-/"^z*-(3-di-n-propyl- 121 aminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogen-(Isopropanol) oxalat

2-(4-Methoxyjphenyl)-3-/"^"(3-diäthylamino- 158 propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

2-(4-Methoxyu?henyl)-3-/~4-(3-dimethyl- 138

βInino₁^propoxJ^-benzoyl7-indolizin-hydrogen- (Methanol) oxalat

2-(2-Bromu>henyl)-3-/~^z»-(3-di-n-butylamino- 100 propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat

2- (2-Brom^jjhenyl) -3-/~A- (3-di-n-propylaminopropoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2- (2-Brom^henyl) -3-/"A- (3-diäthylamino- 149 propoxy)-benzoylZ-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

709 3 35/0772

2-(2-Brom phenyl)-3-/.""^-(3-dimethylamino- 142 propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Methanol)

2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-/~4-(3-di-n- 1^5 - 146

butylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin- (Isopropanol) hydrogenoxalat

2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-Z"~4-(3-di-n- 144 - 145

propylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin- (Isopropanol) hydrogenoxalat

2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-Z"4-(3-(liäthyl- 187 - 183

aminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogen- (Isopropanol) oxalat

2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-/~4-(3-dimethyl- 163 - 165

aminopropoxyj-benzoylj-indolizin-hydrogen- (Isopropanol) oxalat

2- (3-Brom_wphenyl) -3-/"4- (3-di-n-butyl- .134

aminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogen- (Isopropanol) oxalat

2-(3-Brom_ta,phenyl)-3-/~4-(3-di-n-propyl- 135 - 136

aminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogen- (Isopropanol) oxalat

2-(3-Broivphfinyl)-3-/r"⁴-(3-diäthylainino- 167 - 168

propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol/Methanol)

2-(3-Bron^phenyl)-3-/~4-(3-dimethylamino- 182

propoxy)-benzoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2- (3-Chlor-4-methyl -phenyl) -3-/""4- (3-di- 91

n-butylaminopropoxy)-benzoylZ-indolizin- (Isopropanol) hydrogenoxalat

2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-Z~4-(3-di-n- 150 - 151

propylaminopropoxy)-benzoyl.7-indolizin- (Isopropanol) hydrogenoxalat

709835/0772

2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-/"4-(3- ¹71 - 172

diäthylaminopropoxy)-benzoylZ-indolizin- (Methanol) hydrogenoxalat

2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-Z~4-(3- 158 - 159

dimethylaminopropoxy)-benzoylj-indolizin- (Methanol) hydrogenoxalat

2-(4-Methyl_>^>henyl)-3-/~4-(3-di-n-butyl- 148 - 149

aminopropoxy)-benzoylj-indolizin- (Isopropanol) hydrogenoxalat

2-(4-Methyl_>-,phenyl)-3-jf"4-(3-di-n-propyl- 141 - 142

aminopropoxy)-benzoylZ-indolizin-hydrogen- (Isopropanol) oxalat

2-(4-Methyl_vphenyl)-3-/"4-(3-diäthylamino- 140 - 142

propoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

2-(4-Methy!^phenyl)-3-/~4-(3-dimethyl- 162 - 165

aminopropoxy)-benzoylj-indoliζin-hydrogen- (Isopropanol/

oxalat " Methanol)

Beispiel 6

2-(4-Chlor_wphenyl) -3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy) -benzoyl/-indolizin-hvdrogenoxalat

In einem Kolben wurde eine Suspension von 4,1 g (0,012 Mol) 2-(4-Chlor_wphenyl)-3-(4-hydroxy_v<benzoyl)-indolizin und 3,3 g (0,024 Mol) Kaliumcarbonat in 30 ml Methyläthylketon 30 Minuten lang gerührt. Danach wurden dem Reaktionsmedium 3,9 g (0,018 Mol) i-Chlor-3-di-n-butylaminopropan zugegeben, und dieses wurde dann 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die organischen Salze abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Eluierungschromatographie gereinigt. Die so gereinigte

709ü35/0772

Base wurde mit wasserfreiem Äther aufgenommen, und es wurde eine ätherische Oxalsäurelösung zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde aus Isopropanol umkristallisiert.

Auf diese Weise erhielt man 2-(4-Chlor_w,f)henyl)-3-/.~~4-(3-di-nbutylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin-hydrogenoxalat Ausbeute von 50,6 %.
Schmelzpunkt: 144 - 145°C.

Beispiel 7

Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurde eine Weichgelatinekapsel hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthielt:

Bestandteil mg

2-Äthyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylZ-indolizin-hydrochlorid

Stärken

kolloidales Siliziumoxyd

Beispiel 8

Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurde eine Injektionslösung, welche die folgenden Bestandteile enthielt, hergestellt:

Bestandteil mg

2-Äthyl-3-£~4-(3-dl-n-butylaminopropoxy)-benzoylT-indolizin-hydrochlorid 150

Polysorbat 80 150

Benzylalkohol 75

Wasser auf 3 ml.

709835/077$

Beispiel 9

Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurde ein Suppositorium hergestellt, welches die folgenden Bestandteile enthielt:

Bestandteil mg

*- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoylZ-indolizin-hydrochlorid 100

Mischung von Mono- und Di-glyzeriden

von gesättigten Säuren (C₁₂ - C^₈) 1400

1500

MMUL INMOB

Claims

Patentansprüche :

worin R eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe reit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Monofluor-, Monochlor- oder Monobroir.phenyl-, eine Difluor-, Dichlor- oder Dibromphenyl^ruppe, eine Methoxyphenylgruppe oder eine Methylphenylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein Fluor-, Chlor- oder Droraatom substituiert aein kann, und R₁ und Rp, die verschieden sind, ein Wasserstoffatom bzw. eine Gruppe der Formel:

j>-O-(CH₂)_n-Ain

worin R, und R-, die gleich sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Am eine Dimethylamine-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder 4-Methylpiperazinogruppe und η eine ganze Zahl von etwa 2 bis einschließlich 6 sind,

bedeuten,

oder ein pharmazeutisch verwendbares Sa'ureadditionssalz von diesem.

709835/0772 ORlGJNAL INSPECTED
2. 2-Äthyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyjJ7-indoli::. in und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
3. 2-Äthyl-3-/~^-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl7-indolix:i.nhydrochlorid.
4. 2-n-Pentyl-3-/~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoy\l7-indolizin und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
5. 2-n-Butyl-3-/"~4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
6. 2-Äthyl-3-/~4-(4-di-n-butylaminobutoxy)-benzoy]L7-indolizin und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
· 2- (2-Brom^henyl) - 3-/~~4- (3-diäthylaminopropoxy) -benzoy^- indolizin und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
8. 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-/jß-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl7-indolizin und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesem.
9. Verfahren zur Herstellung eines Indolizinderivats der Formel:

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worin R, R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben,

oder der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesem, dadurch gekennzeichnet, daß ein substituiertes Bromalkoxy-benzoyl-indolizin der allgemeinen Formel:

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R₇ und Rq die verschieden sind, Wasserstoff bzw. eine Benzoylgruppe der allgemeinen Formel:

worin R*, R^ und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben,

bedeuten,

vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel mit einem sekundären Amin der Formel:

H-Am

worin Am die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat,

kondensiert wird, um das gewünschte Indolizinderivat zu bilden, das dann gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem zu erhalten.

709835/0772
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel Benzol oder Toluol verwendet wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9-10, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Säure Oxal- oder Methansulfonsäure und als anorganische Säure Chlorwasserstoffsäure verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 9-11, dadurch gekennzeichnet,

daß das substituierte Bromalkoxy-benzoyl-indolizin erhalten worden ist, indem ein Salz eines in geeigneter Weise substituierten Indolizine der Formel:

worin R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und

und

die verschieden sind, Wasserstoff bzw.

eine Benzoylgruppe der Formel:

-OH

K.

worin R^ und R^, die gleich sind, jeweils ftlr ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe stehen,

bedeuten,

in einem inerten Medium mit einem Dibromalkan der allgemeinen Formel:

709035/0772

Br-(CH₂)_n-Br

worin η eine ganze Zahl von etwa 2 bis einschließlich 6 bedeutet,

kondensiert wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalimetallsalz das Kalium- oder Natriumsalz verwendet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 12-13, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Medium Aceton oder Methyläthylketon verwendet wird.
15. Verfahren zur Herstellung eines Indolizinderivats der Formel:

worin R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und R₁ und R^, die verschieden sind, ein Wasserstoffatom bzw. eine Gruppe der Formel:

-0-(CH.) -Am

c. Ti.

worin R-^, R^ und Am die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben und η für die Zahl 2 oder 3 steht,

bedeuten,

709 3 35/0772

oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes von diesem, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallsalz eines in geeigneter Weise substituierten Indolizinderivats der Formel:

worin R, Rc und Rg die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben,

vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Alkylaminoderivat der Formel:

Z-(CH₂)_n-Am

worin Z ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet und Am und η die gleiche Bedeutung wie oben haben.

oder mit einem Säureadditionssalz von diesem kondensiert wird, um das gewünschte Indolizinderivat zu bilden, das dann gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem zu erhalten.
16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalimetallsalz das Kalium- oder Natriumsalz verwendet wird.
17. Verfahren nach Anspruch 15-16, dadurch gekennzeichnet, daß als aprotisches Lösungsmittel Aceton oder Methyläthylketon verwendet wird.
18. Verfahren nach Anspruch 15-17, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom Chlor ist.

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19· Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff wenigstens ein Indolizinderivat nach Anspruch 1-8, insbesondere 1 - 3_f oder ein pharmazeutisch verwendbares Säurcadditionssalz von diesem in Assoziation mit einem pharmazeutischen Grundmaterial oder Arzneimittelträger enthält.

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