PL115869B1 - Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane - Google Patents
Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane Download PDFInfo
- Publication number
- PL115869B1 PL115869B1 PL1977200831A PL20083177A PL115869B1 PL 115869 B1 PL115869 B1 PL 115869B1 PL 1977200831 A PL1977200831 A PL 1977200831A PL 20083177 A PL20083177 A PL 20083177A PL 115869 B1 PL115869 B1 PL 115869B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- hexane
- phenyl
- carbon atoms
- azabicyclo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/28—Unsaturated compounds polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenylo-3-azahicyklo([3,l,Q] heksanu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie op¬ tycznie czynne zwiazki o wzorze 1, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podsta¬ wiona jednym albo dwoma takimi podstawnika¬ mi jak atom chlorowca, prostolancuchowa lub z jednym odglalezieniem grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 ato¬ mach wegla, grupa trójfluorometyIowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hydroksylowa, a X oznacza atom wodoru, prostolancuchowa grupe al¬ kilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzo¬ rze CnH2nRi, w którym n oznacza liczbe calko¬ wita 1—3, a Ri oznacza grupe fenylowa lub p- -fluorobenzoilowa, ich mieszanina racemiczna, od¬ bicie lustrzane i nietoksyczne, dopuszczalne far¬ maceutycznie sole.Korzystna grupa zwiazków o wzorze 1 sa te, w których grupa fenylowa podstawiona jest dwo¬ ma podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, prostolancuchowa grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, ace¬ tamidowa lub hydroksylowa, a X ma wyzej po¬ dane znaczenie.Druga korzystna grupa zwiazków o wzorze 1 sa te, w których grupa fenylowa jest niepodsta- 20 25 30 wiona lub podstawiona jednym podstawnikiem, ta¬ kim jak atom chlorowca, prostolancuchowia grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupa alkoksy¬ lowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorome¬ tylowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hy¬ droksylowa, a X ma wyzej podane znaczenie.Najkorzystniejsze z drugiej grupy zwiazków o wzorze 1 sa te, w których X oznacza atom wo¬ doru lub prostolancuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla.Dalsza korzystna grupa zwiazków sposród naj¬ korzystniejszych zwiazków o wzorze 1 sa te, w którym grupa fenylowa podstawiona jest w po¬ lozeniu para lub meta prostolancuchowa grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, atomem chlorow¬ ca lub grupa trójfluorometylowa, a X ma wyzej podane znaczenie.Kolejna korzystna grupa okreslonych poprzed¬ nio zwiazków o wzorze 1 sa te, w których grupa fenylowa podstawiona jest w polozeniu para lub meta grupa metylowa, etylowa, atomem chloru, fluoru lub bromu albo grupa trójfluorometylowa, a X ma wyzej podane znaczenie.Najkorzystniejsze z okreslonych powyzej sa te zwiazki, w których grupa fenylowa podstawiona jest jak okreslono powyzej, a X oznacza atom wodoru lub grupe metylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ta¬ kie optycznie czynne zwiazki o wzorze 3, w któ- 115 869115 869 rym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub pod¬ stawiona jednym lub dwoma takimi podstawni¬ kami jak atom chlorowca, prosty lub z jednym rozgalezieniem lancuch alkilowy o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksymetylowa o 1—6 atomach 5 wegla, grupa trójfluorometylowa, nitrowa,., amino¬ wa, acetamidowa lub hydroksylowa a R' ozna¬ cza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenylowa. 10 Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym albo dwoma takimi pod¬ stawnikami jak atcfllr* chlorowca, prostolancucho- 1§ wa lub zawierajaca" jedno odgalezienie grupa al¬ kilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa, aminowa, acetamidowa lub hydroksylowa, X oz¬ nacza atom wodoru, prostolancuchowa grupe al- 20 kilowi o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze CnH2iiRi, w którym n Oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza grupe fenylowa lub p-fluoro- benzoilowa, a R we wzorze 2 oznacza atom wo¬ doru lub tlenu, pod warunkiem, ze co najmniej 25 jeden z podstawników R oznacza atom tlenu, poddaje sie reakcji z wodorkowyrn srodkiem re¬ dukujacym, w obojetnym rozpuszczalniku apro- tycznym, w temperaturze od —70°C do 125°C, przy czym jako wodorkowy srodek redukujacy 30 stosuje sie wodorek sodowo-bis/-2-metoksy-etoksy/ /glinowy, wodorek litowo-gUnowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czterowodorofuran, eter lub toluen, a reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—120°C *5 albo jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis/-2-metoksy-etoksy/gliinowy, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, a reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze25—80°C. t 40 Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie takze w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym grupa fenylowa jest nie¬ podstawiona lub podstawiona jednym albo dwo¬ ma takimi podstawnikami jako atom chlorowca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odgale¬ zienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, gru¬ pa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trój¬ fluorometylowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa M lub hydroksylowa, X oznacza atom wodoru, pro¬ stolancuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach we¬ gla lub grupe o wzorze CnH2nRi, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza gru¬ pe fenylowa lub p-fluorobenzoilowa, a R we wzo- 55 rze 2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy¬ lowa, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z podstawników R oznacza grupe hydroksylowa, po¬ ddaje sie reakcji z wodorkowyrn srodkiem re¬ dukujacym, w obojetnym rozpuszczalniku apro- 66 tycznym, w temperaturze od —70°C do 125°C, przy czym jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis-/2-metoksy-etoksy/ /glinowy, wodorek litowo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje •• sie benzen, czterowodorofuran, eter Tub toluen, a reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—120°C.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 3, sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze 4, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwo¬ ma takimi podstawnikami jak atom chlorowca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odgale¬ zienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, gru¬ pa alkoksylowa, grupa trójfluorometylowa, nitro¬ wa, aminowa, acetamidowa lub hydroksylowa, a R' oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenylowa, poddaje sie reakcji z wodorkowyrn srodkiem redukujacym, w obojet¬ nym rozpuszczalniku aprotycznym w temperatu¬ rze od —70°C do 125°C, przy czym jako wodor¬ kowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek so- dowo-bis/2-metoksy-etoksy/glinowy, wodorek lito- wo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpusz¬ czalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czterowo¬ dorofuran, eter lub toluen, a reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—120°C.Wsród azabicykloheksanonów wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiaz¬ ki: l-/p-chlorofenylo/-3^azabicyklol[3,l,0]heksan l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksan 3-metylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0)heksan l-/m-chlorofenylo/-3-azabicyklo[3,1,0]heksan l-/m-fluorofenylo/-3-azabicyklol[3,l,0]heksan l-/p-chlorofenylo/-3Hazabicyklo![3,l,0]heksan 3-benzylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]he:ksan 3^cyklopropylometylo-l-fenylo-3-azabicyklo![3,l,0]he- ksan 3-/2-fenyloetylo/-l-fenylo-3-azabicyklol[3,l,0]heksan 3-izopropylo-l-fenylo-3-azabkykld[3,l,0]heksan l-/p-trójfluorometylofenylo/-3-azabicykld[3,l,0]hek- san 3-/p-chlorobenzylo/-'l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan 3-allilo-l-fenylo-3-azabicyklol[3,l,0]heksan 3-etylo-l-fenylo-3-azabicyklo([3,l,0]heksan 3-cykloheksylometylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]he- ksan l-/p-metoksyfenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksan l-/p-chlorofenylo/-3-/o-fluorobenzylo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan l-fenylo-5-metylo-3-azabicykIoi[3,l,0}heksan 3-metylo-l-/3,4,5-trójmetoksyfenylo/-3-azabicyklo[3, l,0]heksan l-/p-tolilo/-3,6-dwumetylo-3^azabicyklo([3,l,0]heksan 3-/2-naftylometylo/-l-/p^hlorofenylo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan 3-/5-norbornen-2-ylornetylo/-1-/Jp-chlorofenylo/-3-a- zabicyklop,l,0]heksan 3-etylo-l-/p-aminofenylo/-3-azabicyiklo[3,l,0]heksan l-/p-chlorofenylo/-3-propargilo-3-azabicyklo[34,0] heksan 3-/p-fluorobenzoilo/-l-fenylo-3-azabicyklo([3,l,0]hek- san 3-/m-fluorobenzoilo/-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]hek- san 3,4-dwuchlorofenylo-3-azabicyklo(3,l,0]heksan115 869 6 i-/m-metoksyfenylo/-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0]he- ksan (+)-fenylo-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0}heksan l-/4-chloro-a,€t,a-trójfluoro-m-tolilo/-3-azabicyklo- [3,l,0]heksan 3,6-dwumetylo-l-fenylo-3-azabicykla[3yl,0]heksan l-/p-acetamidofenylo/-3-etylo-3Hazabicyklo[3,l,0]he- ksan l-/m-hydroksyfenylo/-3^metylo-3-azabkykla[3,l,0]- heksan , l-/p-nitrofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]hek5an chlorowodorek l-/p-tolilo/-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu l-/o-chlorofenylo/-3-azabicyikloi[3,l,0]h©ksan.Jak wynika z kilku badan prowadzonych róz¬ nymi metodami zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki znieczu¬ lajace dla zwierzat cieplokrwistych. Jedna z nich jest modyfikacja metody Randalla i Solitte (Arch.Int. Pharmacodyn, 111, 409 (1957)). W badaniu mie¬ rzono próg bólu u szczurów, których lapy uwraz¬ liwiono na -cisnienie wstrzyknieciem 0,1 ml 20°/o wodnej zawiesiny drozdzy piwowarskich ' w po¬ deszwowa • powierzchnie lewej, tylnej lapy.Obrzmiala lape poddawano dzialaniu ciagle rosna¬ cej siiy (16 g/sekunde) stosujac Analgesey Meteir, ugo Basile. Cisnienie odcinano przy sile 250 g, jezeli reakcja nie wystepowala (gwaltownie szar¬ panie lub wydawanie dzwieków).Szczury kontrolne, którym podano nosnik skro¬ biowy, nie reagowaly na cisnienie okolo 30 g.Próg bólu wywolanego cisnieniem rejestrowano w 1 do kilku godzin po podaniu badanego zwiazku w dawce doustnej do 200 mg/kg przy okreslonym czasie punktu szczytowego. Drozdze piwowarskie podawano na dwie godziny przed pomiarem progu bólu. Obliczone stosunki traktowanych (T) kon¬ trolny (C) uzyto do okreslania aktywnosci skanin¬ gowej w celu wyznaczenia sily dzialania leku na drodze eksperymentalnego ustalania reakcji na o- kreslona dawke leku i/lub w celu zmierzenia dzia¬ lania przeciwbólowego (wyzszy stosunek T/C od¬ powiada wiekszej skutecznosci przeciwbólowej).Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna na przyklad uwazac za skuteczne (przewyz¬ szajace znacznie wyniki kontrolne), jezeli powo¬ duja 100% podniesienie progu bólu (T/C 2,0). Po uzyskaniu wyniku aktywnosci skriningowej mo¬ zna przeprowadzic jedno lub kilka nastepujacych doswiadczen: powtórzenie badania przy takiej sa¬ mej dawce aby uzyskac potwierdzenie poprzednie¬ go wyniku, przeprowadzenie badania przy nizszej dawce, okreslenie czasu trwania i momentu naj- . wyzszej skutecznosci, okreslenie zaleznosci sily , dzialania leku od dawki, okreslenie najwyzszej skutecznosci (maksimum T/C), przy uzyciu rapor¬ tów eksperymentalnych dobrze znanych fachow¬ com.Reprezentatywne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez aktywnosc przeciwbólowa mierzona modyfikowana metoda D. C. Atkinsona i A. Cowana, J. Pham. pharmacol 26, 727 (1974). 10 15 25 30 W badaniu tym szczury albinosy plci meskiej gatunku Wistar o wadze 120—150 g pozbawiono jedzenia na okolo 20 godzin, a nastepnie W po- deszwowa powierzchnie lewej tylnej lapy kazdego szczura wstrzykiwano 40% zawiesine drozdzy pi¬ wowarskich w fizjologicznym roztworze soli w ilosci 0,25 ml/szczura. Po trzech godzinach, po injekcji, podczas których rozwijal sie stan zapal¬ ny lapy, wykonywano oznaczenia uszkodzenia cho¬ du u kazdego szczura, wedlug nastepujacego ukla¬ du klasyfikacyjnego: 0 = chód normalny przy silnym stanie zapalnym. lapy, ciagle uzywanie poduszki lapy 0,5 = jak wyzej z przerywanym kustykaniem 1,0 = stale kustykanie przy ciaglym uzywaniu poduszki lapy 1,5 = kustykanie, a co pewien czas chód na trzech lapach (lapa trzymana zdala od powierzchni po której zwierze chodzi) lub przerywane uzywanie palców w polaczeniu z poduszka lapy 2,0 = ciagle chodzenie na trzech lapach i/lub tyl¬ ko dotykanie powierzchni, po której zwie¬ rze chodzi czubkami palców. Poduszki lapy nie sa uzywane.Ponad 95% szczurów wykazuje klase chodu 2 przed podaniem badanego zwiazku. Zwiazki w od¬ powiednim rozezynniku podaje sie doustnie przez zglebnik w objetosci 0,5 ml/100 g wagi ciala. Jed¬ na i/lub dwie godziny pózniej wykonuje sie ozna¬ czenie uszkodzenia chodu po podaniu leku w . o- kreslony wyzej sposób. Okresla sie klase uszkodze¬ nia po traktowaniu i porównuje z wynikiem uzy¬ skanym przed traktowaniem. Otrzymane wyniki sluza do okreslenia aktywnosci skriningowej dla wyrazenia sily dzialania leku mierzonej reakcja na dawke itp. Na przyklad, jezeli badania skri- ningowe prowadzi sie z 3 zwierzetami na dawke, klasa przed podaniem leku jest 6 (2,0 X 3), a po podaniu 4 (dla 3 zwierzat), to mozna uwazac, ze aktywnosc badanego leku znacznie przewyzsza równolegle wyniki kontrolne. Dla wyrazenia re¬ akcji na dawke mozna uwazac, ze pojedyncze zwierze wykazuje efekt przeciwbólowy leku, jeze¬ li wystapi $= 50% zmiana klasy nienormalnego chodu «J 1,0 po zastosowaniu leku) w stosunku do klasy przed zastosowaniem leku (2,0).Inna metoda pomiaru aktywnosci zwiazków o- trzymanych sposobem wedlug wynalazku jest ba¬ danie „zespolu spazmów" w odniesieniu do aktyw¬ nosci przeciwbólowej opisanego przez Siegnunda i inn. Proc. Soc. Exp. Bid. and Med., 95," 729 (1957) z modyfikacjami. Metoda ta opiera sie na zmniej¬ szeniu liczby spazmów nastepujacych po dootrzew¬ nowym wstrzyknieciu 1 m§/kg wagi ciala fenylOTp- -chinonu myszom albinosom plci meskiej gatunku Swiess o wadze 18—25 gr Zespól charakteryzuje sie przerywanymi skurczami brzucha, skreceniem i rozluznieniem tulowia i wyciaganiem tylnych lap rozpoczynajacym sie &—5 minut po wstrzyknieciu fenylo-p-chinonu. '.'¦¦¦ *5 Badane zwiazki podawane doustnie we wska- 40 50 59 60115 869 zanej dawce grupie 2 myszy, na 30 minut przed wstrzyknieciem fenykHp-chinonu. Calkowita licz¬ be skurczów, które wystapily u kazdej grupy my¬ szy rejestrowano dla okresu 3 minut poczynajac od 15 minuty po wstrzyknieciu fenylo-p-chinonu.Zwiazek uznawano za aktywny, jezeli obnizal cal¬ kowita liczbe skurczów u 2 badanych myszy — z 8 cej metodami opisanymi powyzej dla reprezenta¬ tywnych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w nastepujacych tablicach 1 i 2.Azabicykloheksany otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac doustnie, na przyklad z obojetnym rozcienczalnikiem lub z przyswajal- Tablica 1 Badanie dzialania przeciwbólowego I Zwiazek o podstawnik grupy fenylowej p-Cl P-Cl p-Cl H H m-Cl m-F H H p-Cl p-Cl p-Cl H H H p-MeO H 3,4-dwu-Cl p-Et m-Me p-Br i p-F p-Br m-MeO H 4-Cl-3-CF8 p-NOa p-Me m-CF8 3-Br-4-MeO p-Me p-Me p-Me p-OH p-EtO p-Cl H p-Cl H m-MeO wzorze 1 X H H-(—)-izomer H(+)-iizomer H Me H H H(—)-izomer Me(—)-izomer Me(—)-izomer Me(+)-izomer Me wzór 5 wzór 6 Et H Hi(+)-izomer H H H H H wzór 5 Me Me(+)-izomer H H H H H H(+)-izomer H(—)-izomer Me H H Et wzór 7 wzór 7 wzór 8 H Zmiana nienor- 1 malnego chodu (szczur) A(100) * A(50) A(150) A(150) A(50) A(150) A(200) A(150) A(200) A(100) A(200) A(200) A(25) A(50) A(200) A(100) A(200) A(100) A(200) A(200) A(200) A(200) A(25) A(200) A(50) AfilOO) A(200) A(50) A(200) A(200) A(200) A(200) Postepowanie dzia¬ lania przeciwskur¬ czowe (mysz) A(50) * A(100) A(100) A(100) A(100) A(200) A(100) A(100) A(50) A(100) A(100) A(100) A(50) A(25) A(50) A(150) A(60) A(25) A(100) A(100) Badanie bólu lapy ze stanem zapal¬ nym (szczur) A(100) * A(50) A(200) A(200) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) A(50) • aktywnosc przy podanej w mg/kg dawce doustnej wartosci kontrolnej wynoszacej okolo 30 na pare, do wartosci 18 lub mniej.Wyniki badan przeprowadzonych jedna lub wie- 65 nym jadalnym nosnikiem, zamykac w miekkich lub twardych otoczkach kapsulek zelatynowych, prasowac w tabletki albo dodawac bezposrednio115 869 d 10 do pozywienia lub diety. W celu podawania lecz¬ niczego doustnie, aktywne zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna mieszac z roz- czynniikami i uzywac w postaci tabletek, kolaczy- ków, kapsulek, eliksirów, zawiesin, syropów, pla¬ skich czopków pochwowych itp. Takie kompozy¬ cje i preparaty powinny zawierac co najmniej 0,1% aktywnego zwiazku, którego stezenie w kom¬ pozycji lub preparacie moze byc rózne, a korzyst¬ nie moze zmieniac sie w zakresie od 5 do 75% lub wiecej w stosunku wagowym na jednostke.Ilosc zwiazku aktywnego w takich kompozycjach lub preparatach leczniczych jest taka, aby uzy¬ skane dawki byly odpowiednie. Korzystne kom¬ pozycje lub preparaty sa tak przygotowane, aby forma jednostkowa doustnej dawki zawierala 10— —400 mg aktywnego zwiazku. Najkorzystniejsze sa kompozycje zawierajace postaci uzytkowej jed¬ nostkowej dawki doustnej 50—250 mg aktywnego zwiazku.Tabletki, pigulki i podobne preparaty moga za¬ wierac równiez nastepujace skladniki: spoiwo, ta¬ kie jak guma tragakanta, akacja, skrobia kukury¬ dziana lub zelatyna, rozczynnik, taki jak fosfo¬ ran dwuwapniowy; srodek ulatwiajacy rozpadanie, taki jak skrobia kukurydziana lub ziemniaczana, kwas alginowy itp.; lepiszcze, takie jak stearynian magnezu; ewentualnie srodki slodzace, takie jak sacharoza, laktoza lub sacharyna; srodki zapacho¬ we, takie jak mieta, olejek z pomocnika baldasz- kowego lub zapach wisniowy. Jezeli postacia jed¬ nostkowego dawkowania jest kapsulka, to moze ona zawierac ponadto nosnik ciekly, taki jak olej tluszczowy. W sklad preparatów moga wchodzic rózne inne skladniki jako powloki lub jako sub¬ stancje w inny sposób modyfikujace postac fizycz¬ na dawki jednostkowej. Na przyklad tabletki, pi¬ gulki lub kapsulki moga zawierac zwiazki aktyw¬ ne, sacharoze jako srodek slodzacy paraben me¬ tylu i propylu jako srodki konserwujace, barwnik i srodek zapachowy, taki jak zapach wisniowy lub pomaranczowy. Oczywiscie kazda substancja sto¬ sowana do wytwarzania którejkolwiek formy u- zytkowej powinna byc farmaceutycznie czysta i stosowana w ilosciach praktycznie nie toksycz¬ nych.Kompozycje posiadajace pozadana przejrzystosc, trwalosc i przydatnosc do podawania pozajelito¬ wego otrzymuje sie przez rozpuszczenie 0,10— —10,0% wagowych azabicykloheksanu w rozczyn¬ niku zlozonym z mieszaniny nie lotnych, cieklych w normalnej temperaturze glikoli polietylenowych rozpuszczalnych zarówno w wodzie i cieczach or¬ ganicznych, posiadajacych ciezar czasteczkowy 200—1500. Takie mieszaniny glikoli polietyleno¬ wych sa. w sprzedazy, a otrzymuje sie je przez kondensacje glikolu z tlenkiem etylenu.Chociaz ilosc azabicykloheksanu rozpuszczonego w takim rozczynniku moze zmieniac sie od 0,10 do 10,02 wagowych, to jest korzystne, aby stoso¬ wano ilosc w zakresie 3,0—9,0% wagowych. Cho¬ ciaz mozna stosowac rózne mieszaniny opisanych powyzej nie lotnych glikoli polietylenowych, to korzystna jest mieszanina nie lotnych glikoli po¬ lietylenowych o srednim ciezarze czasteczkowym okolo 400, o której zwykle mówi sie glikol poliety¬ lenowy 40. Korzystny jest przezroczysty roztwór 3,0—9,0% wagowych azabicykloheksanu rozpusz¬ czonego w wodnym roztworze glikolu etylenowego 400. Poza azabicykloheksanem roztwory do stoso¬ wania pozajelitowego moga równiez zawierac róz¬ ne srodki konserwujace zapobiegajace zanieczysz¬ czeniom bakteryjnym lub grzybowym albo rozkla¬ dowi chemicznemu.Ponizsze przyklady opisuja szczególowo przed¬ miot wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie racemicznego chlo¬ rowodorku l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo(3,l,0Jhek^ sanu Roztwór 2 g estru dwuetylowego kwasu l-/p- -chlorofenylo/-cis^l,2-cyikloproipanodwiikarboksylo- wego wedlug przykladu I z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 344 026 w 25 ml etanolu zadaje sie 13,5 ml IN roztworu wodo¬ rotlenku potasu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godz., a nastepnie pozostawia do odstania w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu nocy. Etanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i roztwór wodny eks¬ trahuje sie eterem dla wydzieljenia malych ilosci oleju mineralnego. Roztwór wodny zadaje sie 13,5 ml 1 N kv{asiu solnego i 2 ml 6 N kwasu solne*- go. Mieszanine olej — woda ekstrahuje sie cztero¬ krotnie chloroformem.Roztwór chloroformowy suszy sie, odbarwia i za- teza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac substancje stala barwy zóltej. Dwie rekrystaliza¬ cje z mieszaniny octan etylu — eter naftowy (30—70°C) daja 0,85 g kwasu l-Zp-chlorofenylo/- -cis-l,2-cyklopropanodwukarboksylowego w posta¬ ci stalej barwy bialej o temperaturze topnienia 162^163°C.Porcje 5,7 g otrzymanego kwasu i 2,02 g mocz¬ nika w 200 ml ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godz., chlodzi, rozciencza benzenem i przemywa woda.Warstwe organiczna rozciencza sie chloroformem, suszy, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i re- krystalizuje z octanu etylu i eteru naftowego, u- zyskujac 1-/p-chlorofenylo/-1,2-cyklopropanodwu- karboksyimid.Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis-/2*me- toksyetoksy/glinowodorku sodu (70% roztwór ben^ zenowy) wkrapla sie roztwór 2,2 g l-/p-chlorofe- nylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksyimidu w 100 ml benzenu w czasie ponad 30 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Naczynie reakcyj¬ ne ogrzewa sie lekko dla utrzymania roztworu.Klarowny roztwór barwy zóltej ogrzewa sie na¬ stepnie utrzymujac w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu jednej godziny. Roztwór chlodzi sie i nadmiar reagentu rozklada 5 N wodorotlenkiem sodu. Do miesza¬ niny dodaje sie wode i faze benzenowa oddziela.Faze wodna ekstrahuje sie eterem. Ekstrakty ete¬ rowe laczy sie z faza benzenowa i suszy nad siarczanem magnezu. 10 is 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 lig 869 Faze organiczna odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac lepki, ciekly produkt, który poddaje sie krystalizacji dla wydzielenia substancji barwy bialej zawierajacej racemiczna zasade Wp-cWorofenylcV-3-azabieykloi[3,l,0]heksa- nu. Substancje te rozpuszcza sie w etanolu, zakwa¬ sza etanolowym roztworem chlorowodoru i doda¬ je eter uzyskujac chlorowodorek w postaci bia¬ lych krysztalów. Poddaje sie je rekrystalizacji z etanolu, otrzymujac biale krysztaly o tempera¬ turze topnienia 215—217°C.W sposób analogiczny nizej podane imidy redu¬ kuje sie bis-/2-metoksyetoksy/glinowiodorkiem so¬ du, otrzymujac odpowiadajace produkty redukcji. 1S Produkt redukcji Chlorowodorek 1-feny- lo-5-metylo-3-azabicy- klo(3,l,0]heksanu o tem¬ peraturze topnienia 161—163°C Chlorek 3-metylo-l- -/3,4,5-trójmetoksyfeny- lo/-3-azabicyklo(3,l,0] heksanu o temperatu¬ rze topnienia 243— —245°C l-/p-tolilo/-3,6-dwume- tylo-3-azabicyklo|[3,l,0] heksan Imid l-fenylo-2-metylo-l,2- -cyklopropanodwukar- boksyimid (przyklad 15 opisu patentowego St.Zjedn. Am. nr 3 166 571) Nnmetylo-l-/3,4,5-trój- metaksyfenylo/-1,2-cy- klopropanodwukarbo- ksyimid (przyklad 4 o- pisu patentowego St.Zjedn. Am. nr 3 166 571) l-/p-tolilo/-3,N-dwume- tylo-l,2-cyklopropano- dwukarbaksyimid (przy¬ klad 1 opisu patento¬ wego St. Zjedn. Am. nr 3166 571) Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku /—./-l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyikloi[3,l,0]heksenu Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis-/2nme- toksyetoksy/glinowodorku sodu (70% roztwór ben¬ zenowy) wkrapla sie roztwór 6,6 g /—/-l-/p-chlo- rofenylo/-l,2-cyklopropanodwukairboksyimidu we- dlu opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 892 772 w 500 ml benzenu w czasie ponad 3 godz. w tem¬ peraturze pokojowej w atmosferze azotu. Klarow¬ ny roztwór barwy zóltej utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 90 mi¬ nut i pozostawia na noc w temperaturze pokojo¬ wej. Nadmiar wodorku rozklada sie przez doda¬ nie 25 ml 5 N wodorotlenku sodu. Nastepnie mie¬ szanine rozciencza sie 200 ml wody. Faze benzeno¬ wa oddziela sie i faze wodna ekstrahuje sie chlo¬ roformem.Polaczone fazy benzenowe i chloroformowe su¬ szy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac /—/-l-/p- -chlorofenylo/-3-azabicyklo([3,l,0]heksan w postaci stalej barwy zóltej. Substancje ta rozpuszcza sie w etanolu i zakwasza 10 ml 2,3 N etanolowego roztworu chlorowodoru. Dodanie eteru powoduje wytracenie chlorowodorku tej zasady w postaci stalej, który zbiera sie i suszy, uzyskujac kryszta¬ ly barwy bialej o temperaturze topnienia 197— ^200°C [a] CH»OH= —67.Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku /+/-l-/!P-chlorofenylo/-3-azabicyklo[V^]h^^anul 10 15 20 25 35 55 Racemiczny kwas cis-l-/p-chlarofenylo/-l,2-cy- klopropanodwukarboksylowy wedlug opisu pa¬ tentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 892 772 w ilo¬ sci 192,5 g i 142 g /—/-2-aminobutanolu w 1600 ml acetonu pozostawia sie do odstania w ciagu 48 godz., saczy i przemywa acetonem, otrzymujac substancje stala. Substancje ta rozpuszcza sie w 460 ml cieplej wody i zakwasza.Substancje stala odsacza sie i suszy powietrzem.Do 892 ml acetonu dodaje sie 107,5 g otrzymane¬ go /+/-dwukwasu i 79,3 g /^/-2-arninobutanolu i pozostawia do odstania kilka godzin. Substancje stala odsacza sie, suszy, rozpuszcza w 200 ml cie¬ plej wody, zakwasza stezonym kwasem solnym, chlodzi i saczy. Substancje stala retoystalizuje sie z acetonitrylu, uzyskujac kwas /+/-cis-/p-chloro- fenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksylowy o MCHsOH= +180°.D Otrzymany /+/-dwukwas w ilosci 10,5 g i 3,9 g mocznika w 325 ml ksylenu miesza sie, a nastep¬ nie ogrzewa utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 1/2 godz., i pozosta¬ wia^ na noc do odstania. Oddestylowanie ksylenu, chlodzenie i saczenie daje substancje stala barwy bialej, która rekrystalizuje sie z etanolu, uzysku¬ jac /H-/-l-/p-chloroflenylo/-l,2-cyklopropanodwu- karboksyimid o [«]CH*OH = +63°.Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis/2-me- toksyetoksy/glinowodorku sodu (70*/o roztwór ben¬ zenowy) wkrapla sie roztwór 4,5 g /+/-l-/p-chlo~ rofenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksyimidu w 400 ml benzenu w czasie 45 min w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Klarowny roztwór barwy zóltej ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 min i pozostawia na noc w temperaturze pokojowej.Nadmiar wodorku rozklada sie przez dodanie 25 ml 5 N wodorotlenku sodu. Mieszanine rozciencza sie 200 ml wody i oddziela faze benzenowa. Faze wodna ekstrahuje sie chloroformem. Polaczone fazy benzenowe i chloroformowe suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac /+/-l-/p-chlorofenylo/-3-a- zabicyklo[3,l,0]heksan w postaci stalej barwy zól¬ tej. Substancje ta rozpuszcza sie w etanolu i za¬ kwasza 20 ml 2,3 N etanolowego roztworu chlo¬ rowodoru.Nastepnie dodaje sie 200 ml eteru, przy czym tworza sie krysztaly. Krysztaly te rekrystalizuje sie z acetonitrylu. Otrzymujac chlorowodorek w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 190—192°C, [a] CHsOH = +63°C.Przyklad IV. Wytwarzanie racemicznego chlorowodorku l-fenylo-3^azabicyklo[3,l,0]heksanu Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis/2-me- toksyetoksy/glinowodorku sodu (70°/o roztwór ben¬ zenowy) wkrapla sie roztwór 6,6 g l-fenylo-1,2- -cyklopropanodwukarboksyimidu wedlug przykla¬ du 8 opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3166 571 w 400 ml benzenu w czasie 1 godz w temperatu¬ rze pokojowej w atmosferze azotu. Nastepuje mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie utrzymujac w sta-11S 869 13 14 nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 90 minut.Nadmiar wodorku rozklada sie przez dodanie 25 ml 10 N wodorotlenku sodu. Mieszanine rozcien¬ cza sie 200 ml wody i faze benzenowa oddziela sie. Faze wodna ekstrahuje sie chloroformem i po¬ laczone ekstrakty organiczne suszy nad siarcza¬ nem magnezu. Roztwór zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, uzyskujac substancje ciekla bar¬ wy brazowej, która rozpuszcza sie w etanolu i za¬ kwasza 5 ml 2,3 N etanolowego roztworu chloro¬ wodoru.Dodanie eteru powoduje wytracenie osadu który rekrystalizuje sie z acetonitrylu, otrzymujac krysz¬ taly barwy bialej o temperaturze topnienia 166— —168°C.Przyklad V. Wytwarzanie racemicznego chlo¬ rowodorku 3-metylo-l-£enylo-3-azabicyklop,l,0] heksanu Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis/2-me- toksyetoksy/glinowodorku sodu (70P/o roztwór ben¬ zenowy) wkrapla sie roztwór 5,5 g N-metylo-1-fe- nylo^l,2-cyWopropanodwukarboksyiimidu wedlug przykladu 1 opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3166 571 w 400 ml benzenu w czasie ponad jed¬ na godzine w temperaturze pokojowej w atmosfe¬ rze azotu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w atmosfarze azotu w ciagu 90 minut. Nadmiar wodorku rozklada sie przez dodanie 25 ml 10 N wodorotlenku sodu, a nastepnie rozciencza woda, do objetosci 200 ml.Faze benzenowa oddziela sie, a faze wodna eks¬ trahuje sie chloroformem.Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac ciecz, która rozpuszcza sie w etanolu i zakwasza 15 ml 2,3 N etanolowego roz¬ tworu chlorowodoru. Dodanie eteru powoduje wy¬ tworzenie substancji stalej, która rekrystalizuje sie z mieszaniny alkohol izopropylowy — heksan otrzymujac krysztaly barwy bialej o temperatu¬ rze topnienia 158—(160°C.Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku 1- -/m-chlorofenylo/-3-azabicyiklo(;3,l,0]heksanu.Wytworzony przez estryfikacje odpowiadajacego kwasu ester etylowy kwasu mnchlorofenylooctowe- go w ilosci 53,6 g 51,5 g N-bromosukcynimidu i 1 g nadtlenku benzoilu w 1,25 1 czterochlorku we¬ gla miesza sie mieszadlem Nichromowym i utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godz.Mieszanine chlodzi sie, saczy i zateza do wytwo¬ rzenia oleju barwy pomaranczowej. Destylacja prózniowa daje jako produkt ester etylowy kwa¬ su a-bromo-m-chlorofenylooctowego.Podczas mieszania do zawiesiny 4,4 g wodorku sodu w 500 ml eteru w atmosferze azotu dodaje sie 0,5 ml etanolu. Mieszanine 27,8 g wytworzonego powyzej estru, 10 g estru etylowego kwasu akry¬ lowego i 1 ml etanolu wkrapla sie i mieszanine miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy.W celu rozlozenia nieprzereagowanego wodorku sodu dodaje sie etanol i mieszanine przemywa sie 100 ml wody, 50 ml 1 N kwasu solnego, trzykrot¬ nie rozcienczonym roztworem wodoroweglanu so¬ du i na zakonczenie 100 ml wody. Produkt suszy sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzyj mujac ester dwuetylowy kwasu l-/m-chlorofeny- 5 lo/-l,2-cyklopropanodwukarboksylowy w postaci cieczy barwy zóltej.Porcje 22 g otrzymanego dwuestru w 150 ml e- tanolu i 150 ml 1 N wodorotlenku potasu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny, a nastepnie pozostawia do odstania w temperaturze pokojowej w ciagu no¬ cy. Faze wodna zakwasza sie 1 N kwasem solnym, ekstrahuje trzykrotnie chloroformem, suszy i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem z otrzymaniem oleju barwy zóltej, który krystalizuje sie z mie¬ szaniny octan etylu-eter naftowy. Otrzymuje sie kwas cis-1-/m-chlorofenylo/-l,2-cyklopropanodwu- karboksylowy w postaci stalej barwy bialej: Porcje 5,7 g tego kwasu i 2,02 g mocznika w 200 ml ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godz., chlodzi, rozciencza benzenem i przemywa woda. Warstwe organiczna rozciencza sie chloroformem, suszyc za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem i rekrystalizuje z octanu etylu i eteru naftowego, otrzymujac 1- -/m-chlorofenylo/l,2Kiyklopropanodwukarboksy- imid.Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis/2-me^ toksyetoksy/glinowodorlcu sodu (70°/o roztwór ben¬ zenowy) wkrapla sie roztwór 4,0 g l-/m-cluoro- fenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksyimidu w 400 ml benzenu w czasie 1 godz. w temperaturze po¬ kojowej w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyj^ na utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut w atmosferze azotu.Nadmiar wodorku rozklada sie w 25 ml 10 N wo¬ dorotlenku sodu i mieszanine rozciencza sie 200 ml wody.Faze benzenowa usuwa sie, a faze wodna eks¬ trahuje chloroformem. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac lepka ciecz barwy pomaranczowo-brazowej. Ciecz te rozpusz¬ cza sie w etanolu i zakwasza 2,3 N etanolowego roztworu chlorowodoru. Dodatek eteru powoduje wytracenie osadu, który rekrystalizuje sie z izo- propanolu, otrzymujac chlorowodorek l-/m-chloro- fenylo/-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu w postaci krysz¬ talów barwy bialej o temperaturze topnienia 182— —184°C.Przyklad VII. Wytwarzanie chlorowodorku l-/m-fluorofenylo/-3-azabicyklo(3,l,0Jheksanu Porcje 46,2 g kwasu l-/m-fluorofenylo/octowego 55 rozpuszcza sie w 120 ml etanolu. Nastepnie dodaje sie 12 ml kwasu siarkowego. Mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godz. a nastepnie pozostawia dp od¬ stania w temperaturze pokojowej w ciagu nocy.W Po czym dodaje sie porcje 400 ml wody i mie¬ szanine ekstrahuje sie trzykrotnie eterem, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie ciecz, która pod¬ daje sie destylacji prózniowej z uzyskaniem l-/m- w -fluorofenylo/octanu etylu. 15 » 25 30 35 40 4515 115 869 16 Mieszanine 49,3 g l-y«m-fluorofenylo/-octanu ety¬ lu, 53 g N-bromosukcynimidu i 0,95 g nadtlenku benzoilu i 1,6 1 czterochlorku wegla utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza mieszadlem Nichromowym w ciagu 24 godzin. Po zatezeniu do substancji oleistej barwy pomaran¬ czowej i destylacji prózniowej otrzymuje sie a- -btomo-l-/m-fluorofenylo/octan etylu. tk) zawiesmy 11 g wodorku sodu w oleju mine¬ ralnym w 1 1 eteru w atmosferze azotu podczas mieszania wkrapla sie mieszanine 65 g a-bromo-1- -/m-fluorofenylo/octanu etylu, 25 g akrylanu ety¬ lu i 2 ml etanolu. Temperature podczas miesza¬ nia w ciagu nocy utrzymuje sie-w zakresie 25— —29°C. Mieszanine chlodzi sie, dodaje kilka mili- litrów etanolu dla rozlozenia nieprzereagowanego wodorku sodu i mieszanine przemywa sie sukce¬ sywnie woda, 1 N kwasem solnym, rozcienczonym wodoroweglanem sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Nastepnie zateza sie do uzyskania cieczy, ¦' która poddaje sie destylacji prózniowej, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu l-/m-fluoro- fenylo/-l,2-cyklopropanodwuka!rboksylowego.Mieszanine 20,5 g wymienionego dwuestru i 160 ml 1 N wodorotlenku potasu w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godz. i zateza. Mieszanine zakwasza sie 1 N kwasem solnym, ekstrahuje trzykrotnie chloroformem, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem z wytworzeniem sub¬ stancji stalej. Substancje te rekrystaliizuje sie dwu¬ krotnie z mieszaniny octan etylu-eter naftowy otrzymujac kwas cis-l-/m-fluorofenylo/-l,2-cyklo- propanodwukarboksylowy.Podczas mieszania 8,0 g otrzymanego, kwasu i 2,6 g mocznika w 500 nil ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godz. Roztwór rozciencza sie benzenem, prze¬ mywa woda i suszy nad siarczanem magnezu.Warstwe organiczna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac l-/m-fluorofenylo/-l,2-cy- klopropanodwukarboksyimid w postaci stalej bar¬ wy bialej.Podczas mieszania do roztworu 30 ml bis-/2-me- toksyetoksy/glinowodorku sodu wkrapla sie roz¬ twór 5,6 g l-/m-fluorofenylo/-l,2-cyklopropano- dwukarboksyimidu w 400 ml benzenu w czasie 90 minut, w atmosferze azotu w temperaturze poko¬ jowej. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 90 minut. Nadmiar wodorku rozklada sie przez dodanie 25 ml 10 N wodorotlenku sodu, a nastepnie rozciencza 200 ml wody. Faze benzenowa usuwa sie, a faze wodna ekstrahuje chloroformem.Polaczone roztwory organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac mieszanine oleistego ciala stalego i lepkiej cieczy. Mieszanine rozpuszcza sie w etanolu i zakwasza etanolowym roztworem chlorowodoru. Dodanie eteru powoduje wytracenie osadu, który rekrystalizuje sie z acetonitrylu, uzy¬ skujac chlorowodorek l-/m-fluorofenylo/-3-azabi- cyklop,l,0]heksanu w postaci krysztalów barwy szarej o temperaturze topnienia 140—146°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie chlorowodorku /-^-1-fenylo-3-azabicy klol[3,1,0]heksanu Podczas mieszania do zawiesiny 18,7 g /—/-il-fe- nylo-l,2-cyklopropanodwukarboksyirnidu w 500 ml benzenu w atmosferze azotu dodaje sie 150 ml bis/2-metoksyetoksy/^glinowodorku sodu (70f/o roz¬ twór benzenowy) w czasie ponad 10 min. Miesza¬ nine miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 2 godz. utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godz., a nastepnie pozostawia do odstania w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godz. Po czym podczas ciaglego mie¬ szania dodaje sie 150, ml 10 N wodorotlenku so¬ du.Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac oleista pozostalosc barwy zóltej, która rozpuszcza sie w 300 ml ete¬ ru. Nastepnie belkotka wprowadza sie gazowy chlorowodór, az do wytracenia osadu i mieszani¬ ne saczy sie, uzyskujac bezbarwne krysztaly. Po rekrystalizacji z acetonitrylu uzyskuje sie krysz¬ taly barwy jasnobrazowej o temperaturze topnie¬ nia 170—172°C.Przyklad IX. Wytwarzanie racemicznego 1- -fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Stosujac l-fenylo-l,2-cyklopropanodwukarboksy- imid (przyklad 8 opisu patentowego St. Zjedn.Am. nr 3166 571) w sposobie wedlug przykladu VIII bez dodawania gazowego chlorowodoru wy¬ twarza sie racemiczny l-fenylo-3-azabicyklo([3,l,0] heksan o temperaturze 130—133°C/15 mm Hg.Przyklad X. Wytwarzanie chlorowodorku /-^/-3-metylo-l-fenylo-3-azabicyklol[3,l,0jheksanu.Do roztworu 18,7 g /-^/-l-fenylo-l,2-cykloprapa- nodwukarboksyimidu w 100 ml bezwodnego dwu- metyloformamidu dodaje sie 5,0 g wodorku sodu (50*/o w oleju mineralnym) w czasie ponad 15 mi- 40 ""^ Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut, a na¬ stepnie w czasie ponad 5 minut dodaje 10 ml jo- dometanu. Mieszanine pozostawia sie do odstania w ciagu 15 minut, ogrzewa na lazni parowej w 4B ciagu 15 minut, chlodzi i wlewa do 250 ml wody.Mieszanine saczy sie, a krysztaly przemywa ete¬ rem naftowym i suszy. Otrzymuje sie /—/-N-me- tylo-l-fenylo-l,2-cyklopropanodwukarboksyimid.Do roztworu 5,0 g /-^/-N-metylo-l-fenylo-l,2-cy- M klopropanodwukarboksyimidu w 125 ml benzenu w atmosferze azotu dodaje sie 30 ml bis/2-meto- ksyetoksy/glinowodorku sodu (70*/o roztwór ben¬ zenowy) w czasie ponad 10 minut. Mieszanine u- trzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica j5 zwrotna w ciagu 5 godz. chlodzi, dodaje sie w sposób ciagly 60 ml 10 N wodorotlenku sodu.Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac substancje oleista w barwy bursztynowej. Substancje ta rozpuszcza sie w 250 ml eteru, nasyca chlorowodorem i saczy. O- trzymuje sie bezbarwne krysztaly, które po rekry¬ stalizacji z acetonitrylu maja temperature topnie¬ nia 194—196°C, m£h«oh = —73°. w Przyklad XI. Wytwarzanie chlorowodorku17 115869 18 /—/-l-p-chlorofenylo/-3-metylo-3-azabicykloi[3,l,0] heksanu Do roztworu 22,1 g /—/-l-/p^chlorofenylo/-l,2-cy- klopropanodwukarboksyimiidu w 100 ml bezwodne¬ go dwumetyloformamidu dodaje sie 5,0 g wodor¬ ku sodu (54fy© w oleju mineralnym) w czasie po¬ nad 15 mirut. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 min i dodaje w czasie ponad 5 min 10 ml jodome- tanu. Mieszanine pozostawia sie do odstania w cia¬ gu 15 minut, ogrzewa na lazni parowej 15 min., chlodzi i wlewa do 250 ml wody. Krysztaly od¬ sacza sie, przemywa eterem naftowym i suszy po¬ wietrzem. Otrzymuje sie /—/-NHmetylo-l-/p-chloro- fenylo/l,2-cyklopropanodwukarboksyimid w posta¬ ci bezbarwnych krysztalów.Podczas mieszania do roztworu 11,8 g otrzy¬ manego produktu w 250 ml benzenu w atmosferze azotu dodaje sie 60 ml bis/2-metoksyetoksy/glino- wodorku sodu (70% roztwór benzenowy) w czasie ponad 10 minut. Mieszanine utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godz, chlodzi i dodaje ostroznie 60 ml 10 N wodorotlen¬ ku sodu. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie substancje oleista barwy burszty¬ nowej, która rozpuszcza sie w 250 ml eteru, nasy¬ ca chlorowodorem i odsacza bezbarwne krysztaly.Po rekrystalizacji z acetonitrylu uzyskuje sie bez¬ barwne krysztaly o temperaturze topnienia 211— -212°C, [a] CH»OH = —68°.D Przyklad XII. Wytwarzanie c hlorowodorku /+/-l-/p-chlorofenylo/-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0] heksanu Podczas mieszania do roztworu 11,08 g /+/-l-/lp- -.ohloTKfenylo/-l,2-cyklopropan)odwuikariboksyimidu w 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie 2,5 g wodorku sodu (54*/© w oleju mineralnym) w czasie ponad 15 minut w atmosferze azotu. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu 30 minut i w czasie ponad 5 minut dodaje 5 ml jodometanu.Mieszanine pozostawia sie do odstania w cza¬ sie 15 min i ogrzewa na lazni parowej w 15 min, chlodzi i wlewa do 125 ml wody. Mieszanine sa¬ czy sie, przemywa eterem naftowym i suszy. O- trzymuje sie bezbarwne krysztaly /+/-N-metylo- -l-/p-chlorofenylo/-l,2-cyklopropanodwukar!boksy- imidu.Podczas mieszania do roztworu 3,92 g /+/-N-me- tylo-l-/-p-chlorofenylo/-l,2-cyklopropanodwiukar- boksyimidu w 100 ml benzenu w atmosferze azo¬ tu dodaje sie 20 ml bis/2Hmetoksyetoksy/glinowo- dorku sodu (70*/© roztwór benzenowy) w czasie 10 min. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godz. w temperaturze pokojowej a nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godz. Ostroznie dodaje sie 20 ml 10 N wodoro¬ tlenku sodu. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem.- Otrzymuje sie substancje oleista, która rozpusz¬ cza sie w 200 ml eteru i nasyca suchym chlorowo¬ dorem. Uzyskuje sie bezbarwna krystaliczna ge¬ sta zawiesine, z której po rekrystalizacji z aceto¬ nitrylu otrzymuje sie chlorowodorek /+/-l-/p-chlo- rofenylo/-3^metylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu w po¬ staci krysztalów barwy jasnobrazowej o tempera- 5 turze topnienia 209—2t0°C, [«] CH*OH = +67°.Przyklad XIII. Wytwarzanie racemicznego 1- -/p-chlorofenylo/-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksa- nu Podczas mieszania do roztworu 44,2 g racemicz- 10 nego l-/p-chlorofenylo/-l,2-cyklopropanodwukarbo- ksyimidu w 200 ml bezwodnego dwumetyloforma¬ midu dodaje sie 10,0 g wodorku sodu (50*/© w o- leju mineralnym) w czasie ponad 5 min. Nastepnie powoli podczas mieszania dodaje sie 20 ml jodo- ii metanu w czasie ponad 5 min.Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w cia¬ gu 30 min. chlodzi i wlewa do 500 ml wody.Substancje stala zbiera sie przez saczenie i rekry- stalizuje z- mieszaniny heptan-octan etylu. Otrzy- 20 muje sie bezbarwne krysztaly racemicznego N-me- tylo-l-/p-chlorofenylo/-l,2-cyklopropanodwukarbo- ksyimidu.Podczas mieszania1 do roztworu 11,8 g otrzyma¬ nego produktu w 250 ml benzenu w atmosferze a- 25 zotu dodaje sie 60 ml bis/2-metoksyetoksy/glino- wodorku sodu (70% roztwór benzenowy) w cza¬ sie ponad 10 min. Po odstaniu w czasie 16 godz. mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godz., chlodzi i do- 3© daje ostroznie 60 ml 10 N wodorotlenku sodu.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem so¬ du, nastepnie suszy nad siarczanem magnezu, sa¬ czy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie wolna zasade w postaci oleju 35 barwy jasnozóltej. Zasade te rozpuszcza sie w 200 ml eteru i nasyca suchym, gazowym chlorowodo¬ rem. Substancje stala oddziela sie i krystalizuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie plytki barwy jasno- bursztynowej o temperaturze topnienia 180—182°C. 40 Przyklad XIV. Wytwarzanie chlorowodorku 3-benzylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Do 37,4 g i-fenylo-l,2^yklopropanodwukarbo- ksyimidu w 200 ml bezwodnego dwumetyloforma¬ midu dodaje sie podczas mieszania 10 g wodorku 45 sodu (50°/© w oleju mineralnym).Nastepnie wkrapla sie 25,4 ml chlorku benzylu, po czym dodaje sie 20 mg jodku potasu. Miesza¬ nine miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 2 godz. po czym wlewa do 1 1 wody, a wytwo- 50 rzona reszte o konsystencji gumy zadaje sie ete¬ rem naftowym.Otrzymuje sie N-benzylo-l-fenylo-l,2-cyklopro- panodwukarboksydmid w postaci krysztalów bar¬ wy jasnozóltej. 55 Podczas mieszania do roztworu 13,87 g otrzy¬ manego produktu w 250 ml benzenu w atmosferze azotu dodaje sie 60 ml bis/2-metoksyetoksy/glino- wodorku sodu (70*/© roztwór benzenowy) w czasie ponad 10 min. Mieszanine utrzymuje sie w stanie *o wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godz., chlodzi i ostroznie dodaje 60 ml 10 N wodorotlen¬ ku sodu. Warstwe benzenowa przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.W Otrzymuje sie substancje oleista barwy burszty-115 m 1$ 20 nowej, która rozpuszcza sie w ..eterze, dodaj* ga¬ zowy, suchy chlorowodór i wydziela substancje stala, która rekrystalizuje sie z alkoholu izopro¬ pylowego. Wytwarza sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 194—il96°C.Przyklad XV. Wytwarzanie chlorowodorku 3-cyklopropylo-metylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0] heksanu Podczas mieszania do roztworu 61,2 g 1-fenylo- -1,2-cyklopropanodwukarboksyimidu: (przyklad VIII opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3166 571) w 2 1 benzenu dodaje sie 400 ml bis/2-metoksyeto- ]tsy/-glinowodorku sodu (70% roztwór w benzenie) w atmosferze azotu. Mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 20 godz. Nastepnie ostroznie podczas mieszania dodaje sie 400 ml 10 N wodorotlenku sodu. Warstwe organiczna prze¬ mywa sie dwukrotnie rozcienczonym wodorotlen¬ kiem sodu, a nastepnie woda, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje.Otrzymuje sie oleista substancje barwy burszty¬ nowej, która rozpuszcza sie w rozcienczonym kwa¬ sie Solnym, przemywa eterem, saczy. Przesacz al- kalizuje sie wodorotlenkiem sodu, ekstrahuje ben¬ zenem, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie l-fenylo-3-azabicyklo [3,l,0]heksan w postaci oleju barwy bursztyno¬ wej. Do roztworu 15,9 g l-fenylo-3-azabicyklo(3,l,0] heksanu w 100 ml benzenu i 20 ml trójetyloaminy dodaje sie 11,0 g chlorku kwasu cyfcLopropano- karboksylowego w 20 ml benzenu w czasie ponad 5 min..Mieszanine miesza sie w ciagu 30 min. i dodaje 50 ml wody. Warstwe benzenowa ekstrahuje sie rozcienczonym wodoroweglanem sodu, nastepnie rozcienczonym kwasem solnym, po czym woda, su¬ szy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzy¬ mujac oleisty 3-cyiklopropylokarbonylo-l-fenylo-3- -azabicyklo{3,l,0]heksan barwy brazowej.Do roztworu 11,35 g otrzymanego 3-cyklopropy- lokarbonylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu w 100 ml benzenu podczas mieszania dodaje sie do 25 ml bis/2-metoksyetoksy/glinowodorku sodu (70% roztwór benzenowy). Mieszanine pozostawia sie do odstania w ciagu 18 godzin, utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godz. chlodzi i powoli dodaje 25 ml 10 N wodorotlenku sodu. Warstwe organiczna przemywa sie nasyco¬ nym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje.Otrzymuje sie oleista substancje barwy brazo¬ wej, która rozpuszcza sie w eterze i wprowadza przez nia suchy, gazowy chlorowodór za pomoca belkotki. Wytwarzaja sie krysztaly barwy rózo¬ wej, które rekrystalizuje sie z alkoholu izopropy¬ lowego, otrzymujac krysztaly barwy rózowej o temperaturze topnienia 164^165°C.W sposób analogiczny l-/p-tolilo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan (przyklad 36) poddaje sie reakcji z chlorkiem cyklopropanokarbonylu. Otrzymuje sie 3-cyklopropanokarbonylo-l-/p-tolilo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan, który redukuje sie z wytworzeniem chlorowodorku 3^cyklopropylometylo-l-/p-tolilo/-3- 10 15 as -azabicy,kloi[3,l,0]heksanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 180—182°C.Przyklad XVI. Wytwarzanie chlorowodorku 3-fenetylo-l-fenylo-3-azabicyklo(3,l,0]heiksanu Podczas mieszania do roztworu 9,35 g 1-fenylo- -1,2-cyklopropanodwuikarboksyirniidu w 50 ml dwu- metyloformamidu dodaje sie 2,5 g wodorku sodu (50% w oleju mineralnym). Mieszanine ogrzewa sie i miesza w ciagu 1/2 godz., dodaje 0,1 g jodku potasu, a nastepnie 9,25 g bromku fenetylu. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu 1/2 godziny ogrzewa na lazni parowej w ciagu 15 min., miesza w tempe¬ raturze pokojowej w czasie 15 min. po czym wle¬ wa do 1 1 wody zakwaszonej kwasem octowym.Mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, roztwór laczy sie z 50 g krzemianu magnezu i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc w postaci proszku wprowadza sie na kolum¬ ne z krzemianem magnezu i eluuje 1 1 eteru naf¬ towego, 500 ml chlorku metylenu i 11 chlorofor¬ mu. Po odparowaniu otrzymuje sie N-fenetylo-i- -fenylo-l,2-cyklopropanodwukarboksyimidu w po¬ staci bezbarwnego oleju.Do roztworu 5,80 g otrzymanego zwiazku w 50 ml benzenu podczas mieszania dodaje sie 10 ml bis/2-metoksyetoksy/-glinowodorku sodu (70% roz¬ twór benzenowy). Mieszanine pozostawia sie do odstania na 18 godz., utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godz. chlo¬ dzi i zadaje 10 ml 10 N wodorotlenku sodu jak opisano w przykladzie XV. Otrzymuje sie kry¬ staliczny produkt o temperaturze topnienia 207— 209°C.Przyklad XVII. Wytwarzanie chlorowodorku 3-izopropylo-l-fenylo-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu.Mieszanine 20,6 g kwasu l-fenylo-l,2-cyklopro- panodwukarboksylowego i 15 g 1,3-dwuizopropylo- mocznika w 500 ml ksylenu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godz., saczy i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie substan¬ cje oleista, która absorbuje sie na krzemianie magnezu w 500 ml chlorku metylenu.Rozpuszczalnik odparowuje sie. Otrzymuje sie proszek, który dodaje sie do krzemianu magnezu na saczku Buchner'a i eluuje 500 ml eteru nafto¬ wego, a nastepnie 1 1 chlorku metylenu. Chlorek metylenu odparowuje sie, uzyskujac N-izopropylo- -l-fenylo-l,2-cyklopropanodwukarboksyimid w po¬ staci bezbarwnego oleju.Do roztworu 9,17 g otrzymanego produktu w 100 ml benzenu podczas mieszania dodaje sie 20 ml bis/2-metoksyeioksy/gliaowodorku sodu (70% w benzenie). Mieszanine pozostawia sie do odsta¬ nia w ciagu 18 godz. utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godz., chlo¬ dzi i powoli dodaje 20 ml 10 N wodorotlenku so¬ du, a nastepnie 30 ml 5 N wodorotlenku sodu.Wodna warstwe ekstrahuje sie rozcienczonym kwasem solnym.Wodny ekstrakt alkalizuje sie wodorotlenkiem sodu, ekstrahuje eterem, suszy nad siarczanem magnezu i wprowadza do niego za pomoca bel¬ kotki suchy, gazowy chlorowodór. Otrzymuje siefcl 115 869 22 substancje o konsystencji gumy, która rozciera sie eterem i krystalizuje z acetonu, uzyskujac kryszta¬ ly barwy brazowej o temperaturze topnienia 141— -^144°C.W sposób analogiczny z kwasu l-/p-chlorofeny- lo/-l,2-cyklopropanodwukarboksylowego i 1,3-dwu- fenylomocznika otrzymuje sie N,l-dwu£enylo-l,2- -dwufenylo-l,2-cyklopropanodwukarboksyimid, który poddaje sie nastepnie redukcji bis/2-meto- ksyetoksy/glinowodorkieim sodu (70% w benzenie) z wytworzeniem l,3-dwufenylo-3-azabicykloI3,l,0] heksanu.Przyklad XVIII. Wytwarzanie chlorowodorku Wp-trójfluorometylofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]hek- sanu Postepujac w sposób opisany w przykladzie VI ester etylowy kwasu p-/trójfluorometylo/fenylooc- towego o temperaturze wrzenia 92—95°C (0,4 mm Hg) poddaje sie reakcji z estrem etylowym kwasu akrylowego i wodorkiem sodu, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu l-/p-tr6jfluorometylofenylo/- -1,2-cykloprapanodwukarboksylowego o tempera¬ turze wrzenia 108—110°C) 0,2 mm Hg.Po hydrolizie za pomoca wodoirotlenku potasu otrzymuje sie kwas cis-l^/p-ijrójfluorometylofeny- lo/-l,2-cyklapropanodwukarboksylowy w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 161—162°C. Otrzymany kwas poddaje sie reakcji z mocznikiem, przy czym wytwarza sie l-/p-trój fluorometylofenylo/-1,2-cyklopropanodwufcarboksy- imid w postaci bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 164—il65°C.Do roztworu 3,5 g otrzymanego imidu w 75 ml benzenu dodaje sie 20 ml bis/2Hmetoksyetoksy/-gli- nowodorek sodu (70% roztwór benzenowy). Na¬ stepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godz., chlodzi do tempe¬ ratury pokojowej i nadmiar wodorku rozklada 20 ml 10 N wodorotlenku sodu. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magne¬ zu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, o- trzymujac substancje oleista barwy bursztynowej.Substancje te rozpuszcza sie w eterze i wprowa¬ dza do roztworu bezwodny, gazowy chlorowodór za pomoca belkotki. Wytworzony osad zbiera sie przez saczenie i rekrystalizuje z alkoholu izopro¬ pylowego. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 249—221°C.Przyklad XIX. Wytwarza sie 3-/p-chloroben- zylo/-l-/p^chlorofenylo/-3-3azabicykloi[3,l,0]heksanu Próbke 19,35 g l-p-chlorofenylo-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu, 10,59 g weglanu sodu i 17,5 g chlor¬ ku p^chlorobenzoilu poddaje sie reakcji w benze¬ nie. Benzen odparowuje sie, a pozostalosc barwy ciemnopurpurowej rozpuszcza sie w 200 ml chloro¬ formu i sukcesywnie przemywa 5% weglanem so¬ du, 0,5 N kwasem solnym, a nastepnie woda i su¬ szy nad siarczanem sodu. Otrzymuje sie substancje oleista barwy ciemnopurpurowej. Dodanie eteru powoduje wytracenie krysztalów barwy szarej to jest 3-p-chlorobenzoilo-l-/p^chlorofenylo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 98— —100°C. 10 15 25 30 50 55 W 160 ml benzenu rozpuszcza sie 16,60 g 3-/p- ^hlorobenzoilo/-2-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu i wkrapla 55,5 g bis/metoksyetoksy/ glinowodorku sodu (70% roztwór benzenowy). Mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godz., chlodzi i powoli zadaje 10 N wodorotlenkiem sodu. Nastepnie doda¬ je sie wode. Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa trzykrotnie woda, a nastepnie suszy nad siarczanem magnezu. Po oddzieleniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie substancje stala barwy bia¬ lej o temperaturze topnienia 88—'92°C.W sposób analogiczny przeprowadza sie reduk¬ cje nizej podanych amidów za pomoca bis/2-meto- ksyetoksy/glinowodorku sodu z wytworzeniem na¬ stepujacych produktów.Amid A 3-/2-naftylokarbonylo/- -l-/p-chlorofenylo/-3- -azabicy:klo[3,l,0]heiksan B 3-/5-norboreno-2-ylo- karbonylo/-l-/p-chloro- fenylo/-3-azabicykloi[3,l 0]heksan C 3-acetylo-l-/p-amino- fenylo/-3-azabicyklo![3,1, 0]heksan D l-/p-chlorofenylo/-3- -propionylo-3-azabicy- klo(3,l,0]heksan Produkt reakcji 3-/2-naftylometylo/-l- -/p-chlorofenylo/-3-aza- bicyklo[3,l,0]heksan 3-/5-norboreno-2-ylome- tylo/-l-/p-chlorofenylo/- -3-azabicyklo[3,l,0]hek- san 3-etylo-l-/p-aminofeny- lo/-3-azabicykloi[3,l,0]- heksan l-/p-chlorofenylo/-3- -propargilo-3-azabicy- klo{3,l,0]heksan 99? Powyzsze pólprodukty A, B, C i D wytwarza sie przez acylowanie odpowiadajacych 3-azabicy- klo(3,l,0]heksanów odpowiednimi chlorkami kwa¬ sowymi, analogicznie jak opisano w przykladzie XIX. 3-acetylo-/p-aminofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]hek- san wytwarza sie przez acetylowanie l-/p-nitrofe- nylo/-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu (przyklad XXXIV) jak opisano w przykladzie XIX przez redukcje palladem na weglu drzewnym w czterowodoro- furanie.Przyklad XX. Wytwarzanie 3-/l-adamantylo- metylo/-l-/p^chlorofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksa- nu W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XXXVI poddaje sie reakcji 19,35 g 1-p-chlo- rofenylo-3-azabicyklol[3,l,0]heksanu, 10,59 g wegla¬ nu sodu i 19,87 g chlorku kwasu 1-adamantano- karboksylowego z wytworzeniem 3r/l-adamantylo- karbonylo/-l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]hek- sanu w postaci stalej barwy bialej o temperatu¬ rze topnienia 163—165°C.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XIX traktuje sie 17,7 g otrzymanego heksa¬ nu z wytworzeniem substancji oleistej barwy zól¬ tej, z której po krystalizacji uzyskuje sie sub¬ stancje stala barwy bialej o temperaturze top¬ nienia 72—75°C. . ¦ ,115 869 23 24 Przyklad XXI. Wytwarzanie chlorowodorku 3-allilo-l-fenylo-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu Do 18,7 g l-fenylo-l,2-cyklopropanodwukarboksy- imidu w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 5 g wodorku sodu (50% w oleju mineralnym).Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej i w ciagu 5 minut podczas mieszania dodaje sie 9 ml bromku allihi. Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1/2 godz., a nastepnie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2 godz. wlewa do 1 1 wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. War¬ stwe organiczna miesza sie z 50 g krzemianu mag¬ nezu i odparowuje na wyparce rotacyjnej.Nastepnie mieszanine dodaje sie do 200 g krze¬ mianu magnezu na saczku Buchnera i eluuje 1 1 eteru naftowego, a nastepnie 1 1 chloroformu.Frakcje chloroformowa odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac N-allilo-1-fenylo- -l,2Hcyklopropanodwukarboksyimid w postaci bez¬ barwnego oleju.Do roztworu 8,0 g otrzymanego produktu w 70 ml benzenu dodaje sie 17,5 ml bis/2-metoksy- etoksy/glinowodorku sodu (70% roztwór benzeno¬ wy). Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XIX uzyskuje sie za¬ dany produkt, który ma temperature topnienia 124^-128°C.W sposób analogiczny l-/p-tollilo/-l,2-cyklopro- panodwukarboksyimid (przyklad XXXVI) poddaje sie reakcji z bromkiem propargilu, otrzymujac N- -,propar!gilojl/p-tolilo/-l,2-azacykloipro;panoidwuka- rboksyimid, który nastepnie poddaje sie redukcji z wytworzeniem chlorowodorku 3-propargilo-l-/p- -tolilo/-l,2-azacyklopropanodwukarboksyimidu, a nastepnie poddaje redukcji analogicznie jak opi¬ sano powyzej z wytworzeniem chlorowodorku 3- -propargilo-l-/p-tolilo/-3-azabicyklol[3,l,0]heksanu.Przyklad XXII. Wytwarzanie chlorowodorku 3-etylo-l-fenylo-3-azabicyklof3,l,0]heksanu Do 15,9 g l-renylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu w 20 ml pirydyny dodaje sie 20 ml bezwodnika octo¬ wego. Mieszanine pozostawia sie do odstania w ciagu nocy w temperaturze pokojowej i odparo¬ wuje. Otrzymana substancje oleista rozpuszcza sie w mieszaninie eteru i chlorku metylenu, prze¬ mywa rozcienczonym kwasem solnym, a nastep¬ nie wodoroweglanem sodu i suszy nad siarcza¬ nem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie ciecz barwy jasnobursztynowej, która krystalizuje sie z heksanu, uzyskujac 3-acetylo-l-fenylo-3-aza- bicyklo[3,l,0]heksan o temperaturze topnienia 63— —65°C. 10 g otrzymanego 3-acetylo-l-fenylo-3-azabicy- klo[3,l,0]heksanu w 100 ml benzenu poddaje sie dzialaniu 25 ml bis/2-metoksyetoksy/glinowodorku sodu (70% roztwór benzenowy) w sposób opisany w przykladzie XIX. Otrzymuje sie produkt w postaci krysztalów barwy jasnobrazowej o tem¬ peraturze topnienia 148—152°C.Przyklad XXIII. Wytwarzanie chlorowodorku 10 15 3-cykloheksylometylo/-l-fenylo-azabicykloC3,l,0]hek- sanu Do 60 ml benzenu dodaje sie 6,4 g l-fenylo-3- azabicyklo[3,l,0]heksanu. Podczas mieszania doda¬ je sie 4,2 g weglanu sodu w 40 ml wody. Na¬ stepnie do mieszaniny dodaje sie 5,9 chlorku cy- kloheksylokarbonylu w 40 ml benzenu i pozosta¬ wia do odstania w ciagu nocy. Substancje olei¬ sta z warstwy wodnej ekstrahuje sie chlorofor¬ mem. Ekstrakty przemywa sie woda i rozcienczo¬ nym kwasem solnym, suszy nad siarczanem mag¬ nezu, saczy i odparowuje. Oleista pozostalosc eks¬ trahuje sie eterem, otrzymujac 3-cykloheksylokai- bonylo-l-fenylo-3-azabicyklo(3,l,0]heksan w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 81—82°C.Do 50 ml benzenu dodaje sie 7r0 g 3-cykloheksy- lokarbonylo-l-fenylo-3-azabicykla[3,l,0]heksanu i za¬ daje sie 13 ml bis/2nmetoksyetoksy/glinowodorikiem 20 sodu (70% roztwór benzenowy) i 13 ml 10 ^ wo¬ dorotlenku sodu w sposób opisany w przykladzie XIX. Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly chloro¬ wodorku, który ma temperature topnienia 215— —218°. 25 Przyklad XXIV. Wytwarzanie chlorowodorku l-/p-metoksyfenylo/-3-azabfcyklo(3,l,0]heksanu Mieszanine 2,6 g estru dwuetylowego kwasu 1- -/p-metoksyfenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksylo- wego otrzymanego sposobem opisanym w przykla¬ dzie VI z estru etylowego kwasu etylo-p-metoksy- fenylooctowego i 20 ml 1 N wodorotlenku pota¬ su utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godz. i usuwa etanol przez zatezenie. Nastepnie dodaje sie 20 ml 1 N kwasu solnego oraz ekstremalna ilosc kwasu az do uzy¬ skania wartosci pH 1. Mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie chloroformem suszy i zateza. Otrzy¬ muje sie substancje stala barwy zóltej, która re- krystalizuje sie z octanu etylu-heksamu, otrzymu¬ jac kwas cis-l-/p^metoksyfenylo/-l,2-cyklopropano- dwukarboksylowy w postaci stalej barwy jasno- zóltej. 6,6 g otrzymanego kwasu 2,4 g mocznika i 300 45 ml ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 24 godz. Mie¬ szanine chlodzi sie, rozciencza 25 ml benzenu, przemywa woda, suszy, zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac substancje stala, która re- 50 krystalizuje sie z octanu etylu-heksanu, uzysku- jac 1-/p-metoksyfenylo/-1,2-cyklopropanodwukarbo- ksyimid. 3,0 otrzymanego produktu miesza sie z 70 ml benzenu i dodaje podczas mieszania w ciagu 55 5 min 20 ml bis/2-metoksyetoksy/-glinowodorek sodu (70% roztwór benzenowy). Po mieszaniu w ciagu 1/2 godz. i utrzymywaniu w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz., mie¬ szanine chlodzi sie i dodaje 20 ml 10 N wodo- 60 rotlenku sodu, po czym nasyca chlorkiem sodu.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje. Otrzymana substan¬ cje oleista rozpuszcza sie w eterze i wprowadza r do niej za pomoca belkotki gazowy chlorowodór.•* Wytworzona substancje stala rekrystalizuje sie z 3525 115869 alkoholu izopropylowego, otrzymujac plytki bar¬ wy jasnorózowej o temperaturze topnienia 174— —175°C.Przyklad XXV. Wytwarzanie chlorowodorku (+)-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Podczas mieszania do roztworu 10 g /+/-l-feny- lo-l,2-cyklopropanodwukarboksyimidu w 300 ml benzenu w atmosferze azotu dodaje sie 80 ml bis/2-metoksyetoksy/glinowodorku sodu (70% roz¬ twór benzenowy). Mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2 godz. utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godz., miesza w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 20 godz. a nastepnie dodaje powoli podczas mieszania 80 ml 10 N wodorotlenku sodu.Warstwe organiczna przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu, woda, suszy nad siar¬ czanem magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie, dodaje eteru i wprowadza za pomoca belkotki gazowy chlorowodór. Produkt wydziela sie przez saczenie i rekrystalizuje z acetonitrylu, otrzymu¬ jac bezbarwne igielki produktu o temperaturze topnienia 169—171°C [a]^OH = +686C.Przyklad XXVI. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-/p-chlorofenylo/-3-/o-fluorobenzylo/-3-azabicy- kloi[3,l,0]heksanu. 19,53 g l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]hek- sanu, 10,59 g weglanu sodu i 15,8 g chlorku o- -fluorobenzoilu poddaje sie reakcji, z wytworze¬ niem 3-/o-fluorobenzoilo/-l-/p-chlorofenylo/-3-aza- bicyklo[3,l,0]heksanu w postaci gumy barwy bra¬ zowej.W sposób opisany w przykladzie XIX 13,9 g 3-/o-fluorobenzoilo/-l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo- [3,l,0]heksan poddaje sie reakcji z 50 ml bis/2-me- toksyetoksy/glinowodorkiem sodu (70^/i roztwór benzenowy). Otrzymuje sie substancje oleista bar¬ wy jasnozóltej, która zadaje sie etanolowym roz¬ tworem kwasu solnego i eterem, uzyskujac chlo¬ rowodorek w postaci stalej barwy bialej o tem¬ peraturze topnienia 204-^206°C.W sposób analogiczny 3-/p-fluorobenzoilo/-l-fe- nylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksan poddaje sie redukcji bis/2-metoksyetoksy/gIinowodorkiem sodu. Otrzy¬ muje sie 3-/p-fluorobenzylo/-l-fenylo-3-azabicyklo- [3,l,0]heksan.Podobnie 3-/m-fluorobenzoilo/-l-fenylo-3-azabicy- cyklo[3,l,0]heksan przeprowadza sie w 3-/m-fluoro- benzylo/-1-fenylo-3-azabicy,klo(3,l,0]heksan.Przyklad XXVII. Wytwarzanie l-/3,4-dwu- chlorofenylo/-3-azabicyklo{3,l,0]heksanu Roztwór 59,5 g kwasu 3,4-dwuchlorofenyloocto- wego w 500 ml absolutnego metanolu nasyconego bezwodnym chlorowodorem, a nastepnie utrzymu¬ je w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godz. Mieszanine zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci 200 ml, rozcien¬ cza 200 ml i zobojetnia stezonym wodorotlenkiem amonu. Wodna mieszanine ekstrahuje sie trzykrot¬ nie chloroformem. Po zatezeniu i odbarwieniu eks¬ traktów chloroformowych uzyskuje sie ester ety¬ lowy kwasu 3,4-dwuchlorofenylooctowego w po¬ staci oleju barwy zóltej.Do trójszyjnej kolby zaopatrzonej w mieszadlo 10 80 35 40 45 50 55 Nichromowe i chlodnice zwrotna wprowadza sie sie 7,0 estru etylowego kwasu 3,4Hdwuchlorofeny- looctowego, 5,9 g N-bromosukcyimidu, 0,1 g nad¬ tlenku behzoilo i 150 ml czterochlorku wegla.Nastepnie mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godz, chlodzi i saczy. Przesacz z czterochlorkiem wegla zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac ciecz barwy ciemnopomaranczowej. Desty¬ lacja prózniowa w temperaturze 115—120°iC/0,5 mm Hg daje ester etylowy kwasu cMbromo-3,4-dwuchlo- rofenylooctowego w postaci cieczy barwy jalsno- zóltej.Produkt ten przeprowadza sie w ester dwuety- lowy kwasu cis-l-/3,4-dwuchlorofenylo/-l,Z-cyklo- prapanodwukarboksyJowego sposobem opisanym przez L. L. McCoy w J. A. C. S., 80, 6558 (1958).^Mieszanine 150 g tego dwuestru i 66 g 85f/o KOH w 500 ml wady i 500 ml etanolu utrzymuje sie w ciagu 6 godz., po czym chlodzi lodem. Sub¬ stancje oleista ekstrahuje sie eterem i warstwe wodna zakwasza sie 100 ml 12 N kwasu solnego.Nizsza oleista warstwa krystalizuje powoli, przy czym wytwarza sie bezbarwna substancja krysta¬ liczna, która rekrystalizuje sie z mieszaniny eta¬ nolu i octanu etylu. Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly kwasu l-/3,4-dwuchlorofenylo/-l,2-cyklo- propanodwukarboksylowego.Mieszanine 30,3 g otrzymanego kwasu i 12,6 g mocznika w 1 1 ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godz.Rozpuszczalnik usuwa sde pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a z krystalicznej pozostalosci wytwarza sie zawiesine w wodzie. Wytworzone, bezbarwne krysztaly zbiera sie przez saczenie, przemywa wo¬ da i suszy powietrzem. Otrzymuje sie l-/3,4^dwu- chlorofenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksyimid.Do 40 ml 1 molarnego roztworu borowodoru w ezterowodorofuranie w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodaje sie roztwór 2,56 g otrzy¬ manego imidu w 50 ml czterowodorofuranu w czasie 15 min. Roztwór ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej w ciagu 1 godz.' a nastepnie chlodzi lo¬ dem, po czym dodaje 20 ml 6 N kwasu solnego i usuwa czterowodorofuran pod zmniejszonym cis- cisnieniem. Pozostalosc alkalizuje sie 75 ml 5 N wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem.Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu, sa¬ czy i przesacz nasyca chlorowodorem. Wytracone krysztaly zbiera sie przez saczenie i rekrystali¬ zuje z alkoholu izopropylowego, otrzymujac 1,70 g chlorowodorku l-/3,4-dwuchlorofenylo/-3-azabicyklo [3,l,0]beksanu w postaci bezbarwnych krysztalów o, temperaturze topnienia 180—il81°C.W sposób analogiczny do opisanego powyzej redukuje sie nastepujace imidy do odpowiadaja¬ cych 3-azabicykloi[3,l,0]heksanów.. 85 Itnid l-/p-etyloferiylo/-'i,2- -cyklo-propanodwukar- beksyimid o tempera¬ turze topnienia 102— —1Q49C Produkt redukcji chlorowodorek l-/^p- -etylofenylo/-3-azabicy- klo{3,1,0]heksanu o tem¬ peraturze topnienia 207—209°Ctr 115 869 2* l-/p-heksylofenylo-l,2- -cyklopropanodwukar- boksyimid o tempera¬ turze topnienia 115— —117°C l-/m-tolilo/-l,2-cyklo- propanodwukarboksy- imid o temperaturze topnienia 164r—166°C l-/p-bromofenylo/-l,2- -cyklopropanodwukar- boksyimid o temperatu rze topnienia 150— —151°C l-/p-fluorofenylo/-l,2- -cyklopropanodwukar- boksyimid o tempera¬ turze topnienia 146— —148°C chlorowodorek l-/p- -heksylofenylo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 181—183°C chlorowodorek l-/m-to- lilo/-3-azabicyklo[3,l,0]- heksanu o temperatu¬ rze topnienia 129— —131°C chlorów idorek l-/p-bro- mofenylo/-3-azabicyklo- [3,l,0]heksanu o tempe¬ raturze topnienia 231— —233°C chlorowodorek 1 -/p-flu- orofenylo/-3-azab[cyklo¬ pi,Q]heksanu o tempe¬ raturze topnienia 170— —172°C.W sposób analogiczny do powyzszego N-benzoilo- -l-/p-bromofenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksyi- mid wytwarza sie na drodze reakcji l-/p-bromo- fenylo/-l,2-cyklopropanodwukarboksyimidu z chlor¬ kiem benzoilu i jak w przykadzie XIX przepro¬ wadza sie w 3-benzylo-l-/p-bromofenylo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksan o temperaturze topnienia 69— —70°G.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-/m-metoksyfenylo/-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0] -heksanu W 225 ml stezonego kwasu solnego, 150 ml wo¬ dy i 150 g lodu rozpuszcza sie 92,3 g m-anizydyny i chlodzi do temperatury 0°C. Mieszanine poddaje sie pelnemu dwuazowaniu podczas intensywnego mieszania w temperaturze 0—5°C razem z 52,5 g azotku sodu w 120 ml wody. Nastepnie miesza¬ nine dodaje sie do 83,25 g N-metylomalaimidu w 225 ml acetonu w temperaturze 0°C. Wartosc pH doprowadza sie do 3,0 i dodaje podczas miesza¬ nia jedna porcje 25,5 g dwuwodzianu chlorku mie- dziawego, po czym 200 ml acetonu. Po odparowa¬ niu acetonu i dekantacji warstwy wodnej pozo¬ staje pozostalosc barwy czarnej która ogrzewa sie do wrzenia w 1 1 benzenu, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i saczy, przez lejek Buchnera zawie¬ rajacy 50 g deaktywowanego krzemianu magne¬ zu.Pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z 1 1 ben¬ zenu i saczy przez deaktywowany krzemian mag¬ nezu. Przesacz barwy szarej odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po czym ogrzewa w cia¬ gu 10 min. z 100 ml 2,6-lutydyny dla zapewnie¬ nia dehydrochlorowania. Roztwór laczy sie z 500 ml wody i 400 ml pirydyny i saczy. Krystalicz¬ na zawiesine uwalnia sie przez prasowanie od substancji oleistej barwy szarej i ogrzewa do wrzenia z 500 ml 90*/o etanolu, po czym chlo¬ dzi i saczy. Otrzymuje sie 2-/m^metoksyfenylo/- -N^metylomaleimid w postaci krysztalów barwy pomaranczowej o temperaturze topnienia 138— 146°C. Produkt ten sposobem P. T. Izzo opisa¬ nym w J. Organie. Chemistry, 28, 1713 (1963). 10 15 20 25 30 40 45 50 00 Do mieszaniny 3,0 g otrzymanego imidu w 70 ml benzenu podczas mieszania dodaje sie 20 ml bis/2-metoksyetoksy/-glinowodorku sodu (70*/o roz¬ twór benzenowy) w czasie ponad 5 min. w atmo¬ sferze azotu. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 min. utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 1 godz., chlodzi i dodaje 20 ml 10 N wodorotlenku sodu, po czyni nasy¬ ca chlorkiem sodu.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje, otrzymujac kry¬ sztaly, które rekrystalizuje sie z eteru. Po reak¬ cji z gazowym chlorowodorem i rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego uzyskuje sie krysta¬ liczny produkt stanowiacy chlorowodorek l-/m- -metoksyfenylo/-3-metylo-3-azabicyklo![3,1,01heksanu o temperaturze topnienia 148—150°C.Przyklad XXIX. Wytwarzanie chlorowodorku /+/-l-fenylo-3-metylo-3-azabicyklol[3,l,0]heksanu Mieszanine 10 g /+/-l-fenylo-l,2-cyklopropano- dwukarboksyimidu, 2,67 g wodorku sodu (50% w oleju mineralnym), 50 ml dwumetylofoirmamidu i 5 ml jodku metylu poddaje sie reakcji i wle¬ wa do 500 ml wody. Mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Pozostalosc adsorbuje sie na aktywowanym krze¬ mianie magnezu na lejku Buchnera i przemywa 250, ml benzenu. Eluent przemywa sie 500 ml chlorku metylenu i odparowuje, otrzymujac /+/-1- -fenylo-N-metylo-l,2-cyklopropanodwukarboksydmid w postaci krysztalów barwy zielonej. 3 g imidu w 70 ml suchego benzenu poddaje sie reakcji z 20 ml bis/2-metoksyetoksy/glinowo- dorku sodu. Mieszanine miesza sie w ciagu 15 min. w temperaturze pokojowej i na lazni parowej w ciagu 15 min. Po ochlodzeniu postepuje sie z mieszanina reakcyjna w sposób opisany w przy¬ kladzie XII. Otrzymuje sie chlorowodorek /+/-1- -fenylo-3-metylo-3-azabicyklcf3,l,0]heksanu w po¬ staci krysztalów o temperaturze topnienia 188— —190°C, m£h*oh= +72°.Przyklad XXX. Wytwarzanie chlorowodorku l-/4^chloro-«,«va-trójfluoro-m-tolilo/-3-azabicyklo- [3,l,0]heksanu Postepujac w sposób opisany w przykladzie VI ester metylowy kwasu /4-chloro^a,«,a-trójfluoro-m- -toliloZ-octowego przeprowadza sie w ester mety¬ lowy kwasu /4ichloro-«,«,«^trójfluoro-m-tolilo/oc- towego i poddaje sie go reakcji z mieszanina me- tylu-wodorek sodu, otrzymujac ester dwumetylo- wy kwasu l-M-chloro-^^ja-trójfluoro-^m-tolilo/cyk- lopropanodwukarboksylowego. Po hydrolizie 1 N wodorotlenkiem potasu otrzymuje sie kwas cis-1- -/4-chloro- nodwukarboksylowy w postaci bezbarwnych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 167—169°C, któ¬ ry poddaje sie reakcji z mocznikiem. Otrzymuje sie l-/4-chloro-«,a^-trójfluoro-m-tolilo/-l,2Hcyklo- propanodwukarboksyimid w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 123—124°C.Do roztworu 0,28 g l-/4^chloro-a,«,«-trójfluoro- -m-tolilo/cyklopropanodwiikarboksyiimidu w 10 ml benzenu dodaje sie 1,0 ml bis/2^metoksyetoksy/gli-29 115 869 U howodorku sodu (70*/o roztwór benzenowy) i utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz. Chlodzi do temperatury pokojowej.Nadmiar wodorku rozklada sie za pomoca 1 ml 10 N wodorotlenku sodu. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem mag¬ nezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Otrzymuje sie substancje oleista barwy burszty¬ nowej, która nasyca sie suchym chlorowodorem, przez wprowadzenie za pomoca belkotki. Wytwo¬ rzony osad zbiera sie przez saczenie i rekrysta- lizuje z alkoholu izopropylowego. Otrzymuje sie chlorowodorek l-/4-chloro-a,a,«-trójfluoro-m-tolilo/- -3-azabicyklo[3,l,0]heksanu. Po oczyszczeniu chloro¬ wodorku przez rekrystalizacje z acetonitrylu o- trzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 164^166°C.Przyklad XXXI. Wytwarzanie chlorowodorku 3,6-dwumetylo-l-fenylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Podczas mieszania do roztworu N,3-dwumetylo- cyklopropano-l,2-dwukarboksyimidu (przyklad 2 opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 31C6 571) w benzenie dodaje sie bis-/2-metoksyetoksy/glino- wodorku sodu (70% roztwór benzenowy) w ciagu kilku minut. Roztwór miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu kilku godzin, utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz. i przeprowadza w chlorowodorek w spo¬ sób opisany w przykladzie XI, otrzymujac zadany produkt.Przyklad XXXII. Wytwarzanie l-/p-acetami- dofenylo/--3-etylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Do zawiesiny 3-etylo-l-/p-aminofenylo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksanu (przyklad XIX) w wodnym roz¬ tworze octanu sodu dodaje sie bezwodnik octowy.Po podgrzaniu na lazni parowej w ciagu kilku minut i przesaczeniu otrzymuje sie produkt.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie l-/m-hydro- ksyfenylo/-3-metylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Roztwór l-/m-metoksyfenylo/-3-metylo-3-azabicy- klo[3,l,0]heksan w 48% kwasie bromowodorowym utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin, po czym alkalizuje wodoroweglanem sodu. Zadany fenol zbiera sie przez saczenie.Przyklad XXXIV. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-/p-nitrofenylo/-3-azabicykla[3,l,0]heksanu Podczas mieszania do zawiesiny 20,6 g kwasu l-fenylo-cyklopropano-l,2-dwukarboksylowego w 25 ml stezonego kwasu siarkowego w temperaturze 0°C dodaje sie 15 ml stezonego kwasu azotowe¬ go w ciagu 30 min. Wytworzony roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 min. po czym wlewa na lód. Krystaliczny produkt re- krystalizuje sie z heksanu i ootanu etylu, otrzy¬ mujac bezbarwne krysztaly o temperaturze top¬ nienia 138^144°C.Otrzymany kwas sposobem opisanym w przy¬ kladzie VI przeprowadza sie w l-/:p-nitrofenylo/- -1,2-cyklopropanodwukarboksyimid o temperaturze topnienia 171—I73°C.Roztwór otrzymanego imidu w czterowodorofu- raute dodaje sie do I N roztworu borowodoru w czterowodofuranie w temperaturze 0°C w at* mosferze azotu. Roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz., chlodzi do temperatury 0°C i dodaje 6 N kwas 5 solny.Czterowodorofuran usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostala substancje rozdziela sie miedzy eterem i wodorotlenkiem sodu. Roztwór eterowy zawierajacy l-/p-nitrofenylo/-3-azabicyk- 10 lo[3,l,0Jheksan suszy sie nad siarczanem magnezu i saczy. Do przesaczu dodaje sie chlorowodór.Otrzymuje sie produkt staly barwy brazowej o temperaturze topnienia 215—217°C.Przyklad XXXV. Wytwarzanie chlorowodor- 15 ku l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo{3,l,0]heksanu Podczas mieszania do mieszaniny 36,9 estru me¬ tylowego kwasu o-chlorofenylooctowego, 36,0 g N- -bromosukcynimidu i 2 kropli 48% kwasu bromo- wodorowego w 500 ml czterochlorku wegla u- » trzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godz. a nastepnie saczy przez krzemian magnezu. Po odparowaniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-bromo-o-chlorofenylooctowego w postaci 25 barwy slomkowej.Podczas mieszania do zawiesiny 4,8 g wodor¬ ku sodu (50% w oleju mineralnym) w 100 ml mieszaniny benzen-N,N-dwumetyloformamid (1 : 1) dodaje sie mieszanine 26,3 g otrzymanego bromo- 30 estru i 8,69 g akrylanu metylu w ciagu ponad 1/2 godziny. Mieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 4 godz. Nadmiar wo¬ dorku sodu rozklada sie 2 ml metanolu i miesza¬ nine wlewa sie do 500 ml wody. 35 Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymu¬ jac ester dwumetylowy kwasu l-/o-chlorofenylo/- -1,2-cyklopropanodwukarboksylowego w postaci o- leju barwy brazowej. 40 Podczas mieszania do zawiesiny 4,8 g wodorku sodu (50% w oleju mineralnym) w 100 ml mie¬ szaniny benzen-N,N-dwumetyloformamid (1 : 1) dodaje sie mieszanine 26,3 g otrzymanego bromo- estru i 8,69 g akrylanu metylu w ciagu ponad 1/2 godziny. Mieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 4 godz. Nadmiar wodor¬ ku sodu rozklada sie 2 ml metanolu i miesza- niine wlewa sie do 500 ml wody. u Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i i odparowuje, otrzy¬ mujac ester dwumetylowy kwasu l-/o^chlorofeny- lo/-l,2-cyklopropanodwukaxboksylowego w postaci oleju barwy brazowej. 55 17,35 g otrzymanego dwuestru i 200 ml 1 N wodorotlenku potasu w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godz. Roztwór zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do polowy objetosci i zakwasza, ae Otrzymuje sie kwas l-/o-chlorofenylo/-l,2-cyklopro- panodwukarboksyiowy w postaci oleju barwy bra¬ zowej.Mieszanine 10;0 g otrzymanego kwasu i 3,4 g mocznika w 500 ml ksylenu utrzymuje sie w Sta¬ ff nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0 godz.31 115 869 32 Roztwór przemywa, sie woda i wodoroweglanem sodu, a nastepnie suszy nad siarczanem magnezu.Otrzymuje sie substancje stala barwy jasnobra- zowej. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskuje sie l-/o-chlorofenylo/-l,?-cyklop.ropanodwukarboksyi- mid w postaci bezbarwnych krysztalów w tem¬ peraturze topnienia 154—156°C.Do 1,35 g otrzymanego imidu w 30 ml benzenu dodaje sie 9 ml bi,s/2-metoksyetoksy/-glinowodor- ku sodu (70°/o roztwór benzenowy) w ciagu po¬ nad 2 min podczas mieszania. Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 min, po czym utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 30 min. Do ochlodzone¬ go roztworu dodaje1 sie 10 ml 10 N wodorotlen¬ ku sodu i warstwe benzenowa przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem magnezu i saczy. Prze¬ sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze.Do roztworu dodaje sie bezwodny gazowy chlo¬ rowodór. Wytracony produkt rekrystalizuje sie z alkoholu izopropylowego. Otrzymuje sie bezbarw¬ ne krysztaly chlorowodorku l-/o^chlorofenylo/-3- -azabicyklo[3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 188—190°C.Przyklad XXXVI. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-/p-tolilo/-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu Do 120 g kwasu p-tolilooctowgeo dodaje sie 230 ml chlorku tionylu i roztwór pozostawia sie do odstania w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godz., po czym ogrzega do temperatury 60°C w czasie 1 godz. Do roztworu dodaje sie 285 g N-bromosukcynimidu i 10 kropli 48Vo kwasu bro- mowodorowego, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni olejowej o temperaturze 90°C w ciagu 1 godz.Dodaje sie 90 ml chlorku tionylu i nadal utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut.Mieszanine destyluje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem dla usuniecia 250 ml chlorku tionylu i pozostala ciecz wlewa sie do 500 ml zimnego metanolu podczas mieszania i chlodzenia lodem w czasie ponad 15 min.Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie substancje oleista barwy ciemnej, która rozpuszcza sie w 100 ml chloro¬ formu. Roztwór przemywa sie 500 ml wody, su¬ szy nad siarczanem magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, o- trzymujac substancje oleista barwy ciemnej, któ¬ ra destyluje sie. Otrzymuje sie 94 g •bromoestru w postaci cieczy barwy jasnozóltej o temperatu¬ rze wrzenia 115—120°C/0,05 mm Hg. Ciecz bar¬ wy jasnozóltej poddaje sie reakcji z mieszanina akrylan metylu-wodorek sodu w eterze (jak w przykladzie VI).Otrzymuje sie ester dwumetylowy kwasu cis- -l-/p-tolilo/-l,2^cyklOipcopanodwukarboksylowegQ o temperaturze topnienia 58—59°C. Po hydrolizie 1 N wodorotlenkiem potasu, nastepnie zakwaszeniu kwasem solnym (ja^ ..w przykladzie VI) ©trzyr muje sie kwas cis-X-/p-tolUg/-l,2-cyklQ(propanodwu- karboksylowy w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 188—190°C.Otrzymany kwas poddaje sie reakcji z moczni¬ kiem jak przedstawiono w przykladzie V. Otrzy¬ muje sie kwas cis-l-/p-tolilo/-l,2-cykloprapano- dwukarboksylowy w postaci bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 188—190°C. Na¬ stepnie otrzymany kwas poddaje sie reakcji z mocznikiem jak opisano w przykladzie VI. Uzy¬ skuje sie l-/p-tolilo/-l,2^cyklopTopanodwukarboiksy- imid w postaci krysztalów barwy jasnozóltej o temperaturze topnienia 82—85°C.Do mieszaniny 20,1 g otrzymanego imidu bis/2- -metoksyetoksy/glinowodoriku sodu w 600 ml ben¬ zenu dodaje sie 160 ml i reakcje prowadzi sie jak opisano w przykladzie VIII, po czym nad¬ miar reagenta rozklada sie 160 ml 10 N wodoro¬ tlenku sodu. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i saczy.Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymana substancje oleista barwy ciem¬ nej rozpuszcza sie w eterze, po czym do roztwo¬ ru za pomoca belkotki wprowadza suchy chloro¬ wodór. Wytworzony osad zbiera sie przez sacze¬ nie i rekrystalizuje z acetonitrylunmetanolu. O- trzymuje sie 12,1 g chlorowodorku l-/p-tolilo/-3- azabicyiklo[3,l,0]heksanu w postaci plytek barwy jasnobrazowej o temperaturze topnienia 207—208°C.W sposób analogiczny do powyzszego przykla¬ du z l-/p-kumylo/-l,2-cyiklopixpanodwukarboksy- imidu o temperaturze topnienia 147—|148°C otrzy¬ muje sie chlorowodorek l-/p-kumylo/-3-azabicyklo- [3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 231—232°C.W analogiczny sposób nizej podane imidy re¬ dukuje sie do odpowiadajacych chlorowodorków aminy.Imid 45 50 55 60 6ft l-/a,a,a-trójJ;luoro-m- -tolilo/-1,2-cyklopropa- nodwukariboiksyimid o temperaturze topnienia 94—95,5°C l-/3-hromo-4^metoksy- fenylo/-l,2-cyklopropa- nodwukarboksyiimid: o temperaturze topnienia 184—186°C l-/o-tolilo/-l,2-cyklopro- panodwukarboksyimid 1-/p-cykloheksyloieny- lo/-l,2-cyklopropano- dwukarboksyimid 1-/4- -bifenylo/-l,2-cyklopro- panodwukarboksyimid san chlorowodorek l-/a^afa- -trójfluor-m-toliio/-3- -azabicyklo/-3-azabicy- klo[3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 146-^148°C chlorowodorekl-/3-bro- mo-4nmetoksyfenylo/-3- -azabicykloL3,l,0}heksa- nu o temperaturze top¬ nienia 146^148°C chlorowodorek l-/o-to- lilo/-3-azabicyiklo[3,1,0]- heksanu l-Zp-cykiolieksyloieny- lo/-3-azabicykio[3,1,0]- heksan l-/4-biienylo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksan Przyklad XXXVII. Wytwarzanie chlorowo¬ dorku /+/-l-/p-tolilo/r-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Roztwór 94,8 g racemicznego kwasu Wp-tolilo/- -1,2-cyklopropanodwukarboksylowego (przyklad XXXVI) i 73,8 g /—/-<«-/i-naftyloM^aminy w 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6ft 3-azabicyklo[3,l,0]hek- san chlorowodorek l-/a^afa- -trójfluor-m-toliio/-3- -azabicyklo/-3-azabicy- klo[3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 146-^148°C chlorowodorekl-/3-bro- mo-4nmetoksyfenylo/-3- -azabicykloL3,l,0}heksa- nu o temperaturze top¬ nienia 146^148°C chlorowodorek l-/o-to- lilo/-3-azabicyklo[3,1,0]- heksanu l-Zp-cykiolieksyloieny- lo/-3-azabicykio[3,1,0]- heksan l-/4-biienylo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksan*s iiS 10 15 3Ó0 ml czterowodorofuranu rozciencza sie 300 ml eteru etylowego i pozostawia do odstania w tem¬ peraturze pokojowej az do calkowitej krystaliza¬ cji. Mieszanine saczy sie i zbiera krysztaly. Kry¬ sztaly przemywa sie zimnym czterowodorofura¬ nem.Otrzymuje sie 4,95 g soli zawierajacej jeden równowaznik molowy /+/-l-/p-tolilo/-l,2-cyklopro- panodwukarboksylowego i jieden równowaznik mo¬ lowy /—/^a-/na£tylo/etyloaminy. Faze wodna za¬ kwasza sie 12 N kwasem solnym i produkt zbie¬ ra sie przez saczenie. Otrzymuje sie 26,0 g kwa¬ su /+/-l-/p-tolilo/-l,2-cyklopropanodwukarboksylo- wego w postaci bezbarwnych krysztalów o [«] SH*°H = +192°.W stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 5 godz. podczas mieszania utrzymuje sie 15,0 g kwasu /+/-l-/p-tolilo/-l,2-cyklopropanodwukarbok- sylowego, 6,6 g mocznika i 500 ml ksylenu. Mie- 2t szanine reakcyjna saczy sie na goraco i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie /+/-l-/p-tolilo/-l,2Hcykloprapanodwukar- boksyimid w postaci bezbarwnych krzysztalów o temperaturze 148—155°C. 25 Z 420 ml benzenu miesza sie 14 g otrzymanego produktu i dodaje w czasie ponad 15 min pod¬ czas ogrzewania 112 ml bis/2-metoksyetoksy/-gli- nowodorku sodu. Po 1 1/2 godz. utrzymywania w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszani- 30 ne chlodzi sie i dodaje 160 ml 10 N wodorotlen¬ ku sodu. Warstwe organiczna suszy sie nad siar¬ czanem sodu, saczy i odparowuje. Otrzymana olei¬ sta pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i wpro¬ wadza za pomoca belkotki gazowy chlorowodór. 35 Wytworzona substancje stala rekrystalizuje sie z acetonitrylu, otrzymujac chlorowodorek /+/-l-/p- -toliIo/-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu w postaci bezbar¬ wnych krysztalów o temperaturze topnienia 208— —210,5°C [«]gHsOH= +64,5°. 40 Otrzymany racemiczny kwas laczy sie z równo- molowa iloscia brucyny w etanolu, przy czym u- zyskuje sie jeden równowaznik kwasu /—/-l-/p- -tolilo/-l,2-cyklopropanodwukarboksylowego i jeden równowaznik molowy brucyny [a]§H,OH = —46.Z otrzymana sola postepuje sie jak przedstawio¬ no wyzej, uzyskujac kwas /-^M^p-tolilo/-l,2-cyklo- propanodwukarboksylowy w postaci bezbarwnych krysztalów o [a]£H,OH = —189°. M W sposób wyzej opisany kwas /—/-il-/p-tolilo/- -1,2-^cyklopropanodwukarboksylowy przeprowadza sie w /—/-l-/p-tolilo/-l,2^cyklopropanodwukarbok- syimid o temperaturze topnienia 145^148°C, [«] D-tOH = —70° i nastepnie do redukcji opisa- 55 nej uzyskuje sie chlorowodorek /—/-l-/p-tolilo/- -3-azabicykloi[3,l,0]heksanu w postaci bezbarwnych krzysztalów o temperaturze topnienia 204—207°C, [a] %H*OH ^ —64°.Przyklad XXXVIII. Wytwarzanie chlorowo- *9 dorku 3-metylo-l-/p-tolilo/-3-azabicykioi[3,l,0]heksa- nu Mieszanine 4,19 g chlorowodorku l-/p-tolilo/-3- -aza lizuje sie wodorotlenkiem sodu.i mieszanine eks- • 34 strahuje sie eterem. Eter odparowuje sie. Otrz^-1 mana substancje oleista laczy sie z 40 ml 97% kwasu mrówkowego i 35 ml 37*/» formaldehydu.Roztwór chlodzi sie, alkalizuje wodorotlenkiem so¬ du i ekstrahuje eterem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz nasyca sie chlorowodorem.Wytracone krysztaly zbiera sie i rekrystalizuje z alkoholu izopropylowego, otrzymujac chlorowo¬ dorek 3^metylo-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu w posta¬ ci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 197—198°C.W sposób powyzszy nastepujace aminy przepro¬ wadza sie w N^metylowe pochodne.Amina / +/-Wp-tolilo/-3-azabi- cykio [3,1,0]heksan /—/-l-/p-tolilo/-3-azabi- cyklo[3,l,0]heksan N-metylowe pochodne / +/-3-,metyIó-Wp-toli- lo-/3-azabicyklo[3,l,0]he- ksan /—/-3-metylo-l/-toli- lo-/3-azabicyklo[3,l,0]he- ksan Przyklad XXXIX. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-/p-hydroksyfenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Do zawiesiny 7,2 g (0,15 mola) wodorku sodu (50*/o dyspersja w oleju) w 170 ml N,N^dwumety- loforrnamidu w temperaturze 0—5°C dodaje sie roztwór 10,1 ml etanotiolu w 85 ml N,N-dwume- tyloformamidu w czasie ponad 15 min. Nastep¬ nie dodaje sie 3,16 g wodorku sodu, po czym 14,4 g chlorowodorku l-/p^metoksyfenylo/-3-azabi- cyklc[3,l,0]heksanu. Po dodaniu 40 ml N,N^iwu- metyloformamidu, mieszanine utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godz., po czym usuwa rozpuszczalnik.Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml wody i mineralna substancje oleista ekstrahuje sie ete¬ rem. Roztwór wodny zakwasza sie kwasem octo¬ wym i wytracone krysztaly zbiera sie przez sa¬ czenie. Otrzymuje sie 9,8 g 3-formylo-l-/p-hydro- ksyfenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu w postaci krysztalów barwy jasnobrazowej o temperaturze topnienia 166-^167°C.Roztwór 4,50 g otrzymanej pochodnej N-formy- lowej w 40 ml 1,25 N wodorotlenku sodu ogrze¬ wa sie na lazni parowej w ciagu 3 godz. w at¬ mosferze azotu. Ochlodzony roztwór zobojetnia sie kwasem octowym i saczy. Otrzymuje sie 3,30 g aminy w postaci proszku barwy jasnobrazowej o temperaturze topnienia 174—177°. Amine rozpusz¬ cza sie w 20 ml absolutnego etanolu i wprowa¬ dza za pomoca belkotki gazowy chlorowodór. Po odparowaniu cieczy uzyskuje sie 3,78 g chloro¬ wodorku /p-hydroksyfenylp/-3-azabicyklo[3,l,0]hek- sanu w postaci krysztalów barwy jasnobrazowej o temperaturze topnienia 195—196°C.Przyklad XL. Wytwarzanie chlorowodorku 1- -/m-hydroksyfenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XXXIX chlorowodorek l-/m-metoksytfenylo/- -.3-azabicyklo[3,1,0] heksanu przeksztalca sie w 3- -formylo-l/m-hydroiksyfenylo/-3-azabifcyklol3,l,0] heksan o temperaturze topnienia 129—130°C, O-115 869 S6 trzymana substancje hydrolizuje sie wodorotlen¬ kiem sodu, jak opisano powyzej. Uzyskuje sie chlo¬ rowodorek 1-/m-hydroksyfenylo/-3-azabicyklo[3,1,0] heksanu w postaci krysztalów barwy jasnobrazo- wej o temperaturze topnienia 209—210°C.Przyklad XLI. Wytwarzanie chlorowodorku l/p-e.toksyfenylo/-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu Podczas mieszania do mieszaniny 1,0 g 3-for- mylo-l-/p-hydroksyf^nylo/-3-azabicykloi[3,l,0]hek- sanu i 0,8 g weglanu potasu w 25 ml absolutnego etanolu dodaje sie roztwór 3,2 g jodku etylu w 10 ml absolutnego etanolu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia ppd chlodnica w ciagu 2 godz. po czym saczy i odparowuje.Pozostala mieszanine cieczy i krysztalów laczy sie z woda i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje.Otrzymuje sie 1,0 g bezbarwnej, lepkiej cieczy, która krystalizuje po odstaniu, po rekrystalizacji z heksanu uzyskuje sie 0,31 g 3-formylo-l/p-eto- ksyfenylo/-3-azabieyklo![3,l,0]heksanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 48—51°C.Roztrów 2,0 g otrzymanego zwiazku w 50 ml etanolu i 20 ml 5 N wodorotlenku sodu ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 30 min. Nastepnie u- suwa sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i odparowu¬ je.Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly l-/p-etoksy- fenylo/-3-azabicykk([3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 48—49°C. Otrzymany zwiazek laczy sie z etanolowym roztworem chlorowodoru, uzyskujac bezbarwne krysztaly chlorowodorku l-/p-etoksyie- nylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 192—193°C.Przyklad XLII. Wytwarzanie chlorowodorku l-/m-chlorofenylo/-3-metylo-3-azabicykloi[3,l,0]hek- sanu Sposobem opisanym w przykladzie X z l-/m- -chlorofenylo/-N-metylo-l,2-cyklopropanodwukar- boksyimidu o temperaturze topnienia 72—73°C o- trzymanego z l/m-chlorofenylo/-l,2^yklopropano- dwukarboksyimidu (przyklad VI) i jodku metylu wytwarza sie chlorowodorek l-/m^chlorofenylo/-3- -metylo-3-azabicykloi[3,l,0]heksanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 180^182°C.Przyklad XLIII. Wytwarzanie l-/p-chlorofe- nylo/-3-etylo-3-azabicykloi[3,jl,0]heksanu Sposobem opisanym w przykladzie XIX, l-/p- -chlorofenylo/-3-azabicyklO![3,l,0]heksan (przyklad I) poddaje sie reakcji z chlorkiem acetylu. Otrzy¬ muje sie 3-acetylo-l-/p-ehlorofenylo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksan, który nastepnie poddaje sie konwer- sji l-/p-chlorofenylo/-3-etylo-3-azabicyklo[3,1,0]hek- sanu w postaci oleju barwy brazowej.Przyklad XLIV. Wytwarzanie fumaranu 3- -[3,4-bis/p-fluorofenyio/butylo]-l-fenylo-3-azabicy- klo(3,l,0Jheksanu Mieszanine wodorku sodu i l-fenylo-l,2-cyklo- propanodwukarbaksyimid« (opis patentowy St.Zjedn. Am, nr 3M9'67l) w bezwodnym N,N-dwu- metyloformamidzie miesza sie az do spowodowa¬ nia wydzielania wodoru. Nastepnie dodaje sie 1- -chloro-4,4-bis-/4-fluorofenylo/butan i mieszanine miesza sie w ciagu 20 godz. w temperaturze poko- 5 jowej, a nastepnie ogrzewa krótko w temperaturze 100°C.Mieszanine laczy sie z woda i ekstrahuje ete¬ rem. Po odparowaniu ekstraktu otrzymuje sie N- -[4,4-bis/p-fluorofenylo/butylo]-l-fenylo-l,2-cyklo- 10 propanodwukarboksyimid w postaci bezbarwnego szkla.Po redukcji otrzymanego zwiazku w sposób opi¬ sany w przykladzie X.i polaczeniu zasady z Jcwa- sem fumarowym otrzymuje sie fumaran 3-i[44-bis/ 15 /p-fluorofenylo/butylo]-l-fenylo-3-azabicyklol[3,i,0] heksanu w postaci bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 153—155°C.W sposób analogiczny l-/p-chlorofenylo/-l,2-cy- klopropanodwukarboksyimid (opis patentowy St. 20 Zjedn. Am. nr 3 344 026) przeksztalca sie w N-[4,4- -bis/p-fluorofenylo/butylo]-{l-/p-chlorofenylo/-l,2- -cyklopropanodwukarboksyimid o temperaturze topnienia 98—99°C. Zwiazek ten poddaje sie re¬ dukcji w sposób opisany w przykladzie XXVII i 25 otrzymana zasade laczy sie z kwasem fumarowym.Otrzymuje sie fumaron 3-/4,4^bis/p-fluorofenylo/- -butylo]-l-/p-chlorofenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]hek- sanu w postaci bezbarwnych krysztalów o* tempe¬ raturze topnienia 152—154°C. 30 Przyklad XLV. Wytwarzanie chlorowodorku 3-[3-p-fluorobenzoilo/propylo]-l-fenylo-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu Mieszanine 15,9 g l-fenylo-3-azabicyklof3,l,0]hek- sanu (przyklad IX), 20,1 g y-chloro-p-fluorobuty- 35 rofenonu i 10 g jodku potasu w 100 ml toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godz. Po saczeniu otrzymuje sie 1,6 g chlorowodorku l-fenylo-3-azabicykloi[3,l,0] heksanu o temperaturze topnienia 166—167°C. Po 40 odparowaniu przesaczu otrzymuje sie substancje oleista barwy brazowej, która laczy sie z 2 N kwasem solnym i chloroformem.Wytworzone w warstwie chloroformowej krysz¬ taly zbiera sie przez saczenie i rekrystalizuje z 4& etanolu. Otrzymuje sie 3,10 g chlorowodorku 3- -[3-/p-fluorobenzoilo/prapylo]-l-fenylo-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu w postaci krysztalów barwy jasno- brazowej o temperaturze topnienia 151—153°C.Przyklad XLVI. Wytwarzanie chlorowodorku so l-/m-metoksyfenylo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Ester metylowy kwasu m-metoksymigdalowego poddaje sie reakcji z trójbromkiem fosforawym metoda I. P. Belotskaya, Zh< Ofoshch. Khim., 34, 321 (1964). Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 85 bromo/-m-metoksyfenylo/octowego w postaci cie¬ czy barwy jasnozóltej, który stosuje sie w sposo¬ bie opisanym ponizej bez dalszego oczyszczania.W sposób analogiczny nizej podane estry kwa¬ su migdalowego mozna przeprowadzic w odpowia- 60 dajace bromoestry.Ester kwasu migdalo¬ wego ester-etylowy kwasu /p- is -heksylo/-migdalowego Bromoester ^ester etylowy kwasu &romo-/p-heksylofeny- lo/oc$owe$Q47 115 869 a* ester etylowy kwasu /p- -izopropylo/migdalowe- go ester metylowy kwasu /m-metylo/-migdalowe- go ester metylowy kwasu /o-metylo/-migdalowe- go ester etylowy kwasu bromo/-p-kumylo/octo- wego ester metylowy kwasu bromo/m-tolilo/octowe- go ester metylowy kwasu bromo/o-tolilo/octowego Mieszanine 37,0 g estru dwumetylowego kwa¬ su l-/m-metoksyfenylo/-l,2-cyklopropanadwu'karbo- ksylowego (otrzymanego sposobem wedlug przy¬ kladu VI z estru metylowego kwasu bromo-/m- -metoksyfenylo/octowego i akrylanu metylu), 20 g wodorotlenku potasu i 200 ml mieszaniny woda- -metanol (1: 1) utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godz. i metanol wydziela sie przez zatezenie. Nastepnie dodaje sie stezony kwas solny w zwiekszonych porcjach az pH osiagnie wartosc równa 1. Mieszanine ekstra¬ huje sie trzykrotnie eterem, suszy i zateza. Otrzy¬ muje sie kwas cis-l-/m-metoksyfenylo/-l,2-cyklo- propanodwukarboksylowy w postaci gumy barwy jasnozóltej.Porsje 34,7 g otrzymanego kwasu, 12 g moczni¬ ka i 750 ml ksylenu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia i miesza w ciagu 5 godz. Mieszanine chlodzi sie, a roztwór powierzchniowy dekantuje, saczy przez krzemian magnezu i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie substan¬ cje stala, z której po rekrystalizacji uzyskuje sie 1-/m^metoksyfenylo/-1,2-cyklopropanodwukarbo- ksyimid o temperaturze topnienia 125—127°C. 3 g powyzszego produktu miesza sie z 75 ml benzenu i do roztworu dodaje sie 20 ml wodorku sodowo-bis/2-metoksyetoiksy/-glinowego (70*/o roz¬ twór benzenowy) w ciagu 5 minut, w trakcie mie¬ szania. Mieszanine miesza sie w ciagu 0,5 godz. a nastepnie w ciagu 1 godz. utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia i dodaje 20 ml 10 N wodorotlenku sodu, po czym wysyca chlorkiem sodu. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu, przesa¬ cza i odparowuje do uzyskania oleju. Olej roz¬ puszcza sie w eterze i przez roztwór przepuszcza za pomoca belkotki gazowy chlorowodór. Otrzy¬ many osad przekrystalizowuje sie z acetonitrylu, ctrzymujac bezbarwne krysztaly chlorowodorku 1- -/m-metoksyfenylo/-3-azabkyklo[3,l,0]heiksanu o temperaturze topnienia 150^152°C.Przyklad XLVII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-/m-hydroksyfenylo/-3-metylo-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XL poddaje sie reakcji l-/m^metoksyfenylo/- -3-metylo-3-azabicyklo{3,l,0]heksanu z wodorkiem sodu i etanotiolu w N,N-dwumelyloformamidzie, otrzymujac chlorowodorek l-/m-hydroksyfenylo/-3- -metylo-3-azabicyklo{3,l,0]heksanu.Przyklad XLVIII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-f/p-metoksymetylo/fenylo]-3-azabicyWo[3,l,0] heksanu 10 15 20 35 40 45 50 55 -cyklopropanodwukarboksylanu (przyklad XXXVI), 1,78 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego i 5 mg azabicyklobutyronitrylu w 50 ml czterochlorku we¬ gla naswietla sie lampa wolframowa o mocy 500 W w ciagu 2 godzin. Po przesaczeniu i odparowa¬ niu przesaczu otrzymuje sie krysztaly cis-dwume- tylo-1-/a-bromo-p-tolilo/-l,2ncyklopropanodwukar- boksylan, który stosuje sie do nastepnego prze¬ ksztalcania bez oczyszczania.Powyzszy bromek benzylu miesza sie z metano¬ lowym roztworem metanolanu sodu w ciagu 2 godz. i nastepnie utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin i odpa¬ rowuje metanol.Pozostalosc rozdziela sie miedzy wode i dwu- chlorometan. Roztwór organiczny odparowuje sie otrzymujac ester cis-dwumetylowy kwasu l-[/p- -metoksymetyloi/fenylo]-l,2-cyklopropanodwukar- boksylowego w postaci oleju barwy ciemnej, któ¬ ry stosuje sie do dalszego wytwarzania bez o- czyszczania.Otrzymany ester poddaje sie hydrolizie etanolo- wym roztworem wodorotlenku potasu jak opisano w przykladzie VI. Otrzymuje sie kwas cis-l-[/p- -metoksymetylo/fenylo]-l,2-cyklopropanodwukar- boksylowy w postaci oleju barwy brazowej.Otrzymany kwas dwukarboksylowy utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna razem z mocznikiem w ksylenie jak opisano w przykla¬ dzie VI. Wytwarza sie l-[/p-metoksymetylo/feny- lo]-l,2-cyklopropanodwukarboksyimid w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 122—124°C.Uzyskany imid poddaje sie redukcji roztworem boranu w czterowodorofuranie jak opisano w przy¬ kladzie XXVII. Otrzymuje sie chlorowodorek 1- H[/p^metoksymety(lo/-fenylo]-3-azabicy(klo(3,l,0]hek- sanu. , Przyklad XLIX. Wytwarzanie 3-/n-heksylo/- -l-/p-tolilo/-3-azabicyklo[3,l,0]heksanu Reakcje l-/p-tolilo/-3razabicyklo[3,l,0]heksanu (przyklad XXXVI) z borowodorkiem sodu i kwa¬ sem heksanakarboksylowym z zastosowaniem re¬ dukcyjnego alkilowania przeprowadza sie sposo¬ bem opisanym przez G. W. Gribble i wspólpracow¬ ników w Synthesis, 702 (1975). Otrzymuje sie chlo¬ rowodorek 3-/n-heksylo/-l-/p-tolilo/-3-azabicyklo [3,l,0]heksanu o temperaturze topnienia 182-^184°C.Przyklad L. Wytwarzanie l-/p-tolilo/-3-aza- bicykloH[3,l,0]heksanonu-2 Do zawiesiny 5,0 g wodorku sodu (50*/o zawie¬ sina w oleju mineralnym) w 350 ml eteru i 0,5 ml metanolu dodaje sie roztwór 24,0 g estru me¬ tylowego kwasu bromo-p-tolilooctowego, 8,0 g ace¬ tonitrylu i 1,0 ml metanolu w temperaturze 20— —28°C w ciagu pól godziny. Po mieszaniu dodat¬ kowo w ciagu 1 godziny dodaje sie 10 ml metano¬ lu i roztwór eterowy przemywa sie woda. Faze or¬ ganiczna suszy sie nad siarczanem sodu i prze¬ saczony roztwór odparowuje sie do sucha. Otrzy¬ muje sie 5,5 g produktu w postaci krysztalów bar¬ wy zóltej. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskuje sie Mieszanine 2,48 g cis-dwumetylo-l-/p-tolilo/-l,2- 65 3,50 g cis-2-cyjano-l-metoksykarbonylo-l-/p-toiilo/1151 $9 /cyklopropan w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 88—91°C.Do roztworu 2,15 g otrzymanego cyjanoestru w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu w tempe- 5 raturze 0°C dodaje sie 7,5 ml 1 M roztworu boru w czterowodorofuranie. Roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 min., po czym w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godz. Do oziebionego roztworu dodaje sie 10 ml 1Q 6 N kwasu solnego i roztwór ogrzewa sie na lazni parowej £rzez 15 min, po czym odparowuje. Po¬ zostalosc ekstrahuje sie dwuchlorometanem i od¬ parowuje. Otrzymuje sie Wp-tolilo/-3-azabiicyklo [3,l,0]heksanon w postaci bezbarwnego oleju o 15 wartosci LR. wynoszacej 5,90 mikronów.Przyklad LI. Wytwarzanie chlorowodorku 2- -metylo-l-/p-tolilo/-3-azabicyklol[3,l,0]heksanu.Postepujac w sposób opisany przez M, Takeda i wspólpracowników w Chem. Pharm. Buli., 24, 2312 M (1976) l-/p-tolilo/-3-azabicyklol[3,l,0]heksanon-2 pod¬ daje sie reakcji z metylolitem, a nastepnie boro¬ wodorkiem sodu. Nadmiar reagenta rozklada sie za pomoca metanolu, nastepnie 1 N kwasem sol¬ nym po czym 1 N wodorotlenkiem sodu. w Po odparowaniu roztworu otrzymuje sie pozo¬ stalosc, która rozpuszcza sie w eterze. Roztwór suszy sie nad siarczanem sodu i saczy. Do przesa¬ czu dodaje sie bezwodny chlorowodór. Po przesa¬ czeniu zawiesiny otrzymuje sie chlorowodorek 2- -metylo-l-/p-tolilo/-3-azabicyklol[3,l,0]heksanu.Przyklad LII. Wytwarzanie l-/p-chlorofeny- lo/-4-etylo-3-azabicykla[3,l,0]heksanu Do 4,43 g l-/p^chlorofenylo/-l,2-cyklopropano- 35 dwukarboksyimidu w 100 ml eteru dodaje sie 16,4 ml 2 M etylowego roztworu bromku magnezu.Mieszanine pozostawia sie do odstania w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 18 godz., a nastepnie laczy z woda. Roztwór eterowy suszy sie nad siar- 40 czanem sodu i odparowuje.Otrzymuje Sie 4,05 g pólstalego produktu bar¬ wy rózowej. Pb krystalizacji z eterowego roztwo¬ ru heksanu otrzymuje sie l-/p-chlorofenylo/-4-e- tylo-4-hydroksy-3-azabicyiklot3,l;0]heksan w postaci 4§ bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 154--i5r€.Fo odparowaniu cieczy macierzystej z przepro¬ wadzonej krystalizacji otrzymuje sie l-/p-chlorofe- hyIo/-4-etylo-4-hydroksy-3^azabicyklo([3,l,0]heksa- *• non-2 w postaci bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 117—il24°C.Po redukcji otrzymanych hydroksylaktamów o temperaturze topnienia 117—124°C i 154^-157°C za m pomoca borowodorku sodu w metanolu otrzymuje sie epimeryczna mieszanine l-/p-chlorofenylo/-4-e- tylp-3-azabicykloI3ll,0]heksanu.Przyklad LIII- Wytwarzanie chlorowodorku lVp-tolilo/-3^azabicyklq([34,Q}heksanu M Mieszanine 3-/p-toHlylo/-3*|ireliny, jodku mety¬ lenu i sproszkowanej miedzi w stosunku molowym 1:Z:4 ogrzewa sie w benzenie w ciagu okolo 50 godz. Po przesaczeniu i odparowaniu roztworu o- triyamjo *i$ !Vp-toli|oM^uablcy 40 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych optycznie czyn¬ nych pochodnych fenylo-3-azabicyiklol3^1,0]heksanu o wzorze 1, w którym grupa fenylowa jest niepod- stawiona lub podstawiona jednym albo dwoma ta¬ kimi podstawnikami jak atom chlorowca, prosto- lancuchowa lub zawierajaca jedno odgalezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa al- koksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójflu- orometylowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hydroksylowa, a X oznacza atom wodoru, prosto- lancuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze CnH^Rj, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza grupe feny¬ lowa lub p-fluorobenzoilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma takimi podstawnikami jak atom chlorow¬ ca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odga¬ lezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometyiowa, aminowa, acetamidowa lub hy¬ droksylowa, X oznacza atom wodoru, prostolan¬ cuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub' grupe o wzorze CnHonRi, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza grupe fenylo¬ wa lub p-fluorobenzoilowa, a R we wzorze 2 o- znacza atom wodoru lub tlenu pod warunkiem, ze co najmniej jeden z podstawników R oznacza atom tlenu, poddaje sie reakcji z wodorkowym Srodkiem redukujacym, w obojetnym rozpuszczal¬ niku aprotycznym, w temperaturze od —70aC do 125°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis/-2-metoksyetoksy/glinowy, wo¬ dorek litowo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czte- rowodorofuran, eter lub toluen, a reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze 0—120°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis/-2-metoksy-etoksy/glinowy, ja¬ ko obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, a reakcje prowadzi sie w temperaturze 25—80°C. 4. Sposób wytwarzania optycznie czynnego zwiaz¬ ku o wzorze 1, w którym grupa fenylowa jest nie- podstawiona lub podstawiona jednym albo dwoma ' takimi podstawnikami jak atom chlorowca, prosto¬ lancuchowa lub zawierajaca jedno odgalezienie grupa alkilowa o 1-^5 atomach wegla, grupa alko¬ ksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluoro¬ metyiowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hy¬ droksylowa, a X oznacza atom wodoru, prostolan¬ cuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wiórze CnH2nRi, w którym n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza grupe fe¬ nylowa lub p-fluorobenzoilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym grupa fenylowa jest niepodsfcawiona lub podstawiona jednym albo dwoma takimi podstawnikami jako atom chlorow¬ ca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odga-41 115 8^ 42 lezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, acetamido- wa lub hydroksylowa, X oznacza atom wodoru, prostolancuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze CnH2nRi, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza gru¬ pe fenylowa lub p-fluorobenzoilowa, a R we wzo¬ rze 2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylo¬ wa, ped warunkiem, ze co najmniej jeden z pod¬ stawników R oznacza grupe hydroksylowa, podda¬ je sie reakcji z wodorkowym srodkiem redukuja¬ cym, w obojetnym rozpuszczalniku aprotycznym, w temperaturze od —70°C do 125°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje, sie wodorek sodowo-bis/2-metoksyetoksy/glinowy, wo¬ dorek litowo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czte¬ rowodorofuran, eter lub ^oluen, a reakpie prowa¬ dzi sie w temperaturze 0-^120°C. 6. Sposób wytwarzania optycznie czynnego zwiazku o wzorze 3, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym albo* dwoma takimi podstawnikami jak atom chlorów? 10 15 25 ca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odga¬ lezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, gru¬ pa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trój¬ fluorometylowa, nitrowa, acetamidowa, lub hydro¬ ksylowa, a R' oznacza grupe cyikloalkilowa o §—6 atomach wegla lub grupe fenylowa, znamienny nym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym grupa fe¬ nylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jed¬ nym albo dwoma takimi podstawnikami jak atom chlorowca, prostolancuchowa lub zawierajaca jed¬ no odgalezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa, grupa trójfluoromety¬ lowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hydro¬ ksylowa, a R' oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenylowa, poddaje sie reakcji z wodorkowym srodkiem redukujacym, w obojetnym rozpuszczalniku aprotycznym w tem¬ peraturze od —70°C do 125°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis/2-metoksyetoksy/glinowy, wo¬ dorek litowo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czte¬ rowodorofuran, eter lub toluen, a reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 0—120°C.V WZÓR 1 4 ,*ÓP'~ *' Y R' WZÓR 3 c=o I .R' WZÓR U115 869 CH2"i3 "C^CH2~CJ WZÓR 5 WZÓR 6 r^F (CH2)3CH WZÓR 7 (CH2)3CO-{3-F WZÓR 8 // WF DN-3, z. 160/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Claims (7)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych optycznie czyn¬ nych pochodnych fenylo-3-azabicyiklol3^1,0]heksanu o wzorze 1, w którym grupa fenylowa jest niepod- stawiona lub podstawiona jednym albo dwoma ta¬ kimi podstawnikami jak atom chlorowca, prosto- lancuchowa lub zawierajaca jedno odgalezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa al- koksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójflu- orometylowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hydroksylowa, a X oznacza atom wodoru, prosto- lancuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze CnH^Rj, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza grupe feny¬ lowa lub p-fluorobenzoilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma takimi podstawnikami jak atom chlorow¬ ca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odga¬ lezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometyiowa, aminowa, acetamidowa lub hy¬ droksylowa, X oznacza atom wodoru, prostolan¬ cuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub' grupe o wzorze CnHonRi, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza grupe fenylo¬ wa lub p-fluorobenzoilowa, a R we wzorze 2 o- znacza atom wodoru lub tlenu pod warunkiem, ze co najmniej jeden z podstawników R oznacza atom tlenu, poddaje sie reakcji z wodorkowym Srodkiem redukujacym, w obojetnym rozpuszczal¬ niku aprotycznym, w temperaturze od —70aC do 125°C.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis/-2-metoksyetoksy/glinowy, wo¬ dorek litowo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czte- rowodorofuran, eter lub toluen, a reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze 0—120°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis/-2-metoksy-etoksy/glinowy, ja¬ ko obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, a reakcje prowadzi sie w temperaturze 25—80°C.
4. Sposób wytwarzania optycznie czynnego zwiaz¬ ku o wzorze 1, w którym grupa fenylowa jest nie- podstawiona lub podstawiona jednym albo dwoma ' takimi podstawnikami jak atom chlorowca, prosto¬ lancuchowa lub zawierajaca jedno odgalezienie grupa alkilowa o 1-^5 atomach wegla, grupa alko¬ ksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluoro¬ metyiowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hy¬ droksylowa, a X oznacza atom wodoru, prostolan¬ cuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wiórze CnH2nRi, w którym n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza grupe fe¬ nylowa lub p-fluorobenzoilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym grupa fenylowa jest niepodsfcawiona lub podstawiona jednym albo dwoma takimi podstawnikami jako atom chlorow¬ ca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odga-41 115 8^ 42 lezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, acetamido- wa lub hydroksylowa, X oznacza atom wodoru, prostolancuchowa grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze CnH2nRi, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—3, a Ri oznacza gru¬ pe fenylowa lub p-fluorobenzoilowa, a R we wzo¬ rze 2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylo¬ wa, ped warunkiem, ze co najmniej jeden z pod¬ stawników R oznacza grupe hydroksylowa, podda¬ je sie reakcji z wodorkowym srodkiem redukuja¬ cym, w obojetnym rozpuszczalniku aprotycznym, w temperaturze od —70°C do 125°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje, sie wodorek sodowo-bis/2-metoksyetoksy/glinowy, wo¬ dorek litowo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czte¬ rowodorofuran, eter lub ^oluen, a reakpie prowa¬ dzi sie w temperaturze 0-^120°C.
6. Sposób wytwarzania optycznie czynnego zwiazku o wzorze 3, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym albo* dwoma takimi podstawnikami jak atom chlorów? 10 15 25 ca, prostolancuchowa lub zawierajaca jedno odga¬ lezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, gru¬ pa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupa trój¬ fluorometylowa, nitrowa, acetamidowa, lub hydro¬ ksylowa, a R' oznacza grupe cyikloalkilowa o §—6 atomach wegla lub grupe fenylowa, znamienny nym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym grupa fe¬ nylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jed¬ nym albo dwoma takimi podstawnikami jak atom chlorowca, prostolancuchowa lub zawierajaca jed¬ no odgalezienie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupa alkoksylowa, grupa trójfluoromety¬ lowa, nitrowa, aminowa, acetamidowa lub hydro¬ ksylowa, a R' oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenylowa, poddaje sie reakcji z wodorkowym srodkiem redukujacym, w obojetnym rozpuszczalniku aprotycznym w tem¬ peraturze od —70°C do 125°C.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako wodorkowy srodek redukujacy stosuje sie wodorek sodowo-bis/2-metoksyetoksy/glinowy, wo¬ dorek litowo-glinowy lub boroetan, jako obojetny rozpuszczalnik aprotyczny stosuje sie benzen, czte¬ rowodorofuran, eter lub toluen, a reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 0—120°C. V WZÓR 1 4 ,*ÓP'~ *' Y R' WZÓR 3 c=o I . R' WZÓR U115 869 CH2"i3 "C^CH2~CJ WZÓR 5 WZÓR 6 r^F (CH2)3CH WZÓR 7 (CH2)3CO-{3-F WZÓR 8 // WF DN-3, z. 160/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72340276A | 1976-09-15 | 1976-09-15 | |
US05/809,341 US4118393A (en) | 1977-06-23 | 1977-06-23 | Phenyl azabicyclohexanones |
US05/809,339 US4131611A (en) | 1975-07-31 | 1977-06-23 | Azabicyclohexanes |
US05/809,340 US4118417A (en) | 1977-06-23 | 1977-06-23 | Process for resolving cis-1-substituted phenyl-1,2-cyclopropanedicarboxylic acids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL200831A1 PL200831A1 (pl) | 1980-02-11 |
PL115869B1 true PL115869B1 (en) | 1981-05-30 |
Family
ID=27505564
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1977200831A PL115869B1 (en) | 1976-09-15 | 1977-09-14 | Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5337656A (pl) |
AR (2) | AR220684A1 (pl) |
AT (2) | AT367036B (pl) |
AU (1) | AU519620B2 (pl) |
BE (1) | BE858683A (pl) |
CH (2) | CH637929A5 (pl) |
DD (1) | DD133943A5 (pl) |
DE (1) | DE2740562A1 (pl) |
DK (3) | DK146245C (pl) |
FR (1) | FR2375212A1 (pl) |
GR (1) | GR72713B (pl) |
HU (1) | HU177531B (pl) |
NL (1) | NL189041C (pl) |
PL (1) | PL115869B1 (pl) |
SE (2) | SE435384B (pl) |
YU (2) | YU39499B (pl) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4183857A (en) * | 1978-07-06 | 1980-01-15 | Shell Oil Company | 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione |
IL65843A (en) * | 1977-08-11 | 1986-12-31 | American Cyanamid Co | Pharmaceutical compositions for the treatment of depression containing 3-aza-bicyclo(3.1.0)hexane derivatives and certain novel compounds of this type |
CA1117127A (en) * | 1978-06-27 | 1982-01-26 | Janet A. Day | Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation |
US4225499A (en) * | 1978-07-06 | 1980-09-30 | Shell Oil Company | Process for preparing 3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2-carbonitrile |
JPS6332100A (ja) * | 1986-07-25 | 1988-02-10 | 東京電力株式会社 | シ−ルド掘進機 |
JPH0658037B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-08-03 | 日本鋼管株式会社 | シールド掘進装置 |
US6372919B1 (en) | 2001-01-11 | 2002-04-16 | Dov Pharmaceutical, Inc. | (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent |
US6569887B2 (en) | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
AU2005266997A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Wyeth | Method for treating nervous system disorders and conditions |
RU2007102292A (ru) * | 2004-07-22 | 2008-08-27 | Вайет (Us) | Способ лечения расстройств и заболеваний нервной системы |
US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
AU2006275870B2 (en) | 2005-07-27 | 2013-01-10 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
US8138377B2 (en) | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1351754A (en) * | 1970-07-02 | 1974-05-01 | Allen & Hanburys Ltd | Indenopyrrole derivatives |
-
1977
- 1977-08-16 GR GR54169A patent/GR72713B/el unknown
- 1977-08-26 AR AR268968A patent/AR220684A1/es active
- 1977-09-01 AU AU28441/77A patent/AU519620B2/en not_active Ceased
- 1977-09-02 NL NLAANVRAGE7709691,A patent/NL189041C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-08 DE DE19772740562 patent/DE2740562A1/de active Granted
- 1977-09-13 CH CH1118977A patent/CH637929A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-13 YU YU2174/77A patent/YU39499B/xx unknown
- 1977-09-14 BE BE180894A patent/BE858683A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-14 HU HU77AE508A patent/HU177531B/hu unknown
- 1977-09-14 FR FR7727755A patent/FR2375212A1/fr active Granted
- 1977-09-14 PL PL1977200831A patent/PL115869B1/pl unknown
- 1977-09-14 DK DK407577A patent/DK146245C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-14 AT AT0661577A patent/AT367036B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-15 SE SE7710367A patent/SE435384B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-15 DD DD77201039A patent/DD133943A5/xx unknown
- 1977-09-16 JP JP11064777A patent/JPS5337656A/ja active Granted
-
1978
- 1978-09-19 AR AR273764A patent/AR227507A1/es active
-
1980
- 1980-05-30 AT AT0288280A patent/AT367037B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-16 DK DK438480A patent/DK438480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-10-16 DK DK438580A patent/DK438580A/da not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-04-05 CH CH209382A patent/CH637931A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-03 SE SE8203437A patent/SE452610B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 YU YU1885/82A patent/YU43523B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL115869B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane | |
US4435419A (en) | Method of treating depression using azabicyclohexanes | |
US4131611A (en) | Azabicyclohexanes | |
US4161538A (en) | Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
US4231935A (en) | 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes | |
JPH0261465B2 (pl) | ||
US4196120A (en) | Azabicyclohexanes, method of use and preparation of the same | |
GB1576007A (en) | Hypolipidaemic compositions | |
FI82928B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva inden- och naftalenderivat. | |
US4180509A (en) | α-Ethynyl tryptophanes | |
US3984412A (en) | Amino derivatives of pyrido[2,3-b]pyrazine carboxylic acids and esters | |
US4081552A (en) | Oxime ethers having anti-depressive activity | |
US5185362A (en) | Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use | |
Neumeyer et al. | Pharmacologically active acetylene compounds. II. Propynyl-substituted indole derivatives | |
CA1157030A (en) | .alpha.-VINYL AMINO ACIDS | |
US4537906A (en) | Substituted phenylalkenoic acids and esters | |
EP0157399A2 (en) | 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds | |
US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
US4540806A (en) | Benzocycloalkane amines | |
US4101553A (en) | Imidazo[2,1-a]isoquinolines | |
FI70893C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en analgetisk antiinflammatorisk och antipyretisk 1-(1,3-bensodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon | |
IE43706B1 (en) | Substituted haloacetophenone oximes | |
US3849438A (en) | 2-substituted-3-disubstituted-4,5,6,7-substituted or unsubstituted phthalimidines | |
US4192893A (en) | Anti-depressive compounds |