FI82928B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva inden- och naftalenderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva inden- och naftalenderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82928B FI82928B FI861379A FI861379A FI82928B FI 82928 B FI82928 B FI 82928B FI 861379 A FI861379 A FI 861379A FI 861379 A FI861379 A FI 861379A FI 82928 B FI82928 B FI 82928B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- hydroxy
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C15/20—Polycyclic condensed hydrocarbons
- C07C15/24—Polycyclic condensed hydrocarbons containing two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 82928
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten indeeni- ja naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktii-5 visten indeeni- ja naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 10 Rj—(I) jossa 15 Rx merkitsee yhtä tai kahta asemissa 5, 6 tai 7 olevaa, samanlaista tai erilaista substituenttia, joka on hydroksi tai C1.4-alkoksi; R3 on 20 -c tai C=N-N-C^
N~°H N-OH H H ^NH
R5 K5 2 jolloin Rs on vety tai C^-alkyyli; X on -CH2-, -CH2-CH2- tai -CH=CH-; ja 25 n on 0 tai 1, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) yhdiste, jolla on kaava 30
Krv *«., Ioh <ji) 2 82928 jossa R^llä, n:llä ja X:llä on edellä mainitut merkitykset, tai sen happohalogenidi tai -anhydridi saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
5 R
HN\ (III)
OH
jossa R5:llä on edellä mainittu merkitys, tai sen reaktii-10 visen johdannaisen kanssa, jossa vetyatomi on korvattu reaktiivisemmalla ryhmällä, kuten alkalimetallilla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on -c^°
15 XN-0H
R5 (b) yhdiste, jolla on kaava 20 <iv) 25 jossa R^llä, n:llä ja X:llä on edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan edellä olevan kaavan lii mukaisen yhdisteen kanssa tai sen reaktiivisen johdannaisen 30 kanssa, jossa typpiatomiin sitoutunut vety on korvattu reaktiivisemmalla ryhmällä, kuten alkalimetallilla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on
^NH
35 -C\
NOH
R5 li 3 82928 tai (c) yhdiste, jolla on kaava 5 <v>
(CH=CH)n-CHO
10 jossa R^llä, n:llä ja X:llä on edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan aminoguanidiinin tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on 15 -ON-N-C H H ^NH2 ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste 20 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sydäntä vahvistava vaikutus ja erityisesti ne aiheuttavat erittäin voimakasta kasvua sydänlihaksen supistumistehokkuudessa ja -voimassa (positiivinen ionotrooppinen vaikutus).
25 Suomalaisessa patenttijulkaisussa 62 285 ja suoma laisessa hakemusjulkaisussa 803 885 kuvataan yhdisteitä, jotka rakenteellisesti muistuttavat joitakin keksinnön mukaisia yhdisteitä. Suomalaisessa patenttijulkaisussa 62 285 esitetyt yhdisteet eroavat kuitenkin esillä olevan 30 keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä siinä, että niissä on N-hydroksiamidinoryhmä α-asemassa aromaattiseen renkaaseen nähden ja siinä, ettei niiden ei-aro-maattisessa renkaassa, fuusioitunutta aromaattista sidosta lukuunottamatta, ole kaksoissidosta. Myös suomalaisessa 35 patenttihakemusjulkaisussa 803 885 esitetyt yhdisteet 4 82928 eroavat keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä siinä, ettei fuusioituneessa ei-aromaattisessa renkaassa ole kaksoissidosta.
Lisäksi näiden tunnettujen yhdisteiden farmakologi-5 set ominaisuudet ovat erilaisia kuin keksinnön mukaisesti saatujen yhdisteiden vastaavat ominaisuudet. Esillä olevassa hakemuksessa kuvatuilla yhdisteillä on edellä mainittu sydänlihasta vahvistava (positiivinen ionotrooppi-nen) vaikutus, kun taas tunnetuilla yhdisteillä on veren-10 painetta alentavia, verisuonia supistavia ja/tai antitrom-boottisia (verihiutaleiden aggregoitumista ehkäiseviä) vaikutuksia.
Kaavan IV mukainen nitriili voidaan valmistaa yleisellä menetelmällä vastaavasta kaavan II mukaisesta karb-15 oksyylihaposta muuttamalla karboksyylihappo vastaavaksi karboksiamidiksi ja sen jälkeen dehydraamalla karboksiami-di.
Kaavan V mukainen aldehydi voidaan valmistaa monella tavalla. Sitä voidaan valmistaa esimerkiksi pelkistä-20 mällä kaavan II mukainen karboksyylihappo tunnetulla tavalla.
Toisessa tarkoituksenmukaisessa menetelmässä alde-hydin valmistamiseksi vastaava kaavan II mukainen nitriili pelkistetään lievissä olosuhteissa, esimerkiksi metalli-25 hydridin, kuten di-isobutyylialumiinihydridin avulla.
Lähtöainetta, jolla on yleinen kaava II, voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Liitteenä oleva reak-tiokaavio esittää kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa n on 0, valmistuksen. Ketjun pidennys n:n arvoon 1 voidaan to-30 teuttaa muuttamalla kaavan II mukainen karboksyylihappo, jossa n on 0, vastaavaksi aldehydiksi, jossa n on 0, ja saattamalla mainittu aldehydi reagoimaan sopivan fosfo-naattiylidin kanssa käyttäen reaktio-olosuhteita, jotka ovat hyvin tunnettuja suoritettaessa Wittig-reaktiota.
35 Sopivia fosfonaattiylidejä ovat esimerkiksi syaani- metyleenitrifenyylifosforaani, karboksimetyleenitrifenyy-
II
5 82928 lifosforaani ja vastaavat (alkyyli)esterit sekä syaanipro-pen-2-ylideenitrifenyylifosforaani. Tarvittaessa nitriili, joka on saatu tästä Wittig-reaktiosta, voidaan muuttaa vastaavaksi amidiksi tai karboksyylihapoksi.
5 On edullista, että bentsorenkaan substituentit (katso R^ ovat jo lähtöaineen substituentteja. Kuitenkin on hyvin mahdollista muuttaa substituentti Rx toiseksi substituentiksi Rx edellä mainittujen kondensaatioreaktioi-den mukaan.
10 Siten yksi tai useampia hydroksiryhmiä (Rj) voidaan muuttaa alkoksiryhmiksi tavalliseen tapaan. Samoin alkok-siryhmä voidaan hydrolysoida vastaavaksi hydroksiryhmäksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on emäksinen luonne, voidaan saada vapaana emäksenä tai happoadditio-15 suolana. Haluttaessa vapaa emäs voidaan kuitenkin valmistaa suolasta esimerkiksi saattamalla suola reagoimaan emäksisen yhdisteen kanssa tai ioninvaihdolla, kun taas vapaa emäs I voidaan muuttaa yksinkertaisella tavalla hap-poadditiosuolaksi.
20 Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat saadaan hapoista, kuten suolahaposta, propionihaposta, glykolihaposta, maleiinihaposta, fumaarihaposta, maloniha-posta, merkipihkahaposta, viinihaposta, maitohaposta, sitruunahaposta, askorbiinihaposta, salisyylihaposta, bent-25 soehaposta tai metaanisulfonihaposta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on happoluonne, voidaan muuttaa metallisuolaksi, edullisesti alkalimetal-lisuolaksi, kuten natriumsuolaksi.
Termillä "C1.6-alkyyli", jota on käytetty R5:n mää-30 rittelyssä, tarkoitetaan tyydyttynyttä hiilivetyä, jossa on 1 - 6 hiiiatomia, ja edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyy-liä, isobutyyliä, t-butyyliä, pentyyliä ja isopentyyliä.
C1.4-alkoksi on alkoksiryhmä, jossa termillä "alkyy-35 li" on samanalainen merkitys kuin edellä.
6 82928
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan antaan suun kautta, paikallisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, edullisesti päivittäin annoksena, joka on 0,01 - 50 mg/kg ruumiinpainoa kohti. Tätä tarkoitusta var-5 ten yhdisteet jalostetaan sopivaan muotoon annettaviksi suun kautta, paikallisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, esimerkiksi tableteiksi, pillereiksi, kapseleiksi, liuoksiksi, suspensioiksi, emulsioiksi, tahnoiksi tai suihkeiksi. Suun kautta annettava muoto on edullisin 10 antomuoto.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa X on -CH2-CH2-.
Joissakin ryhmistä, jotka on määritelty R3:lla, kaavan I mukaisista yhdisteistä esiintyvää typpi- ja hiili-15 atomin välistä kaksoissidoksen paikkaa ei voida selvästi spesifioida, seuraavien hallitsevien tasapainojen vuoksi:
^NH NH
“C\ «-► -C^
NHOH x N-OH
20
NH /NH
-C=N-N-C ' 4-^ -C=N-N=C
H H VNH2 ^NH2 V 25
Edullinen R3-ryhmä kaavan I mukaisissa yhdisteissä on N-hydroksi(karboksi)imidiamidiryhmä.
Esimerkki 1 A.) 2-bromi-5,6-dimetoksi-indan-l-oni 30 5,6-dimetoksi-indan-l-onia (50 g) liuotettiin klo roformiin (1 040 ml) ja etanoliin (1 040 ml) ja liuosta sekoitettiin ja kuumennettiin 50 °C:seen, minkä jälkeen sitä käsiteltiin annoksittain 7 tunnin ajan kuparibromi-dilla (104 g). Kun kuumennusta oli jatkettu vielä 16 tun-35 tia 50 °C:ssa, suspensio jäähdytettiin ja saostunut kupari-— pitoinen bromidi suodatettiin pois. Suodos pestiin kylläs- I; 7 82928 tetyllä kaliumbikarbonaattiliuoksella ja suolavedellä, ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja jauhettiin dietyyli-eetterin kanssa. Syntynyt keltainen kiinteä aine suodatet-5 tiin ja kuivattiin 60 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 2-bromi-5,6-dimetoksi-indan-l-onia (69,3 g); sp. 159 -160 °C.
B. ) 2-syaani-5,6-dimetoksi-indan-l-onl 2-bromi-5,6-dimetoksi-indan-l-oni (69,1 g) suspen- 10 doitiln etanoliin (1 200 ml) ja suspensio lisättiin liuokseen, jossa oli kaliumsyanidia (70,4 g) vedessä (2 200 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyksellä tunnin ajan ja etanoli tislattiin pois. Tumma liuos jäähdytettiin, sitä sekoitettiin ja neutraloitiin varovasti 15 suolahapolla (5 M, 120 ml) vetokaapissa, jossa oli hyvä ilmanvaihto. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöltlin sitten pieneen tilavuuteen alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt liuos suodatettiin kolonnin läpi, 20 jossa oli karkeaa silikageeliä (0,2 - 0,5 mm, Merck, 300 g), ja kolonnia eluoitiin dikloorimetaanilla. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-syaani-5,6-dimetoksi-indan-l-onia (24,6 g).
Osa kiteytettiin dikloorimetaani/eetteri-seoksesta; 25 sp. 177 - 179 °C.
C. ) 5,6-dimetoksi-lH-indeeni-2-karbonltriili 2-syaani-5,6-dimetoksi-indan-l-onia (18,2 g) sus- pendoitiin etanoliin (360 ml) typen läsnäollessa ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli natriumboorihydridiä (6,57 30 g) vedessä (25 ml) ja etanolia (36 ml). 1½ tunnin kuluttua lisättiin dikloorimetaania (200 ml). 30 minuutin kuluttua lisäyksestä ylimäärä natriumboorihydridiä tuhottiin lisäämällä tipoittain liuos, jossa oli etikkahappoa (2 ml) di-kloorimetaanissa (10 ml). Epäorgaaniset suolat suodatet-35 tiin pois ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa, — minkä jälkeen se uutettiin etyyliasetaattiin (3 x 200 ml).
8 82928
Orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin suolavedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin 2-hydrok-si-5, 6-dimetoksi-indaani-2-karbonitriiliä keltaisena kiinteänä aineena (17,1 g).
5 Käsittelemätön alkoholi (17,1 g) suspendoitiin suo lahappoon (5 M, 170 ml) ja suspensiota sekoitettiin ja kuumennettiin 75 °C:seen. 30 minuutin kuluttua tumma liuos jäähdytettiin jäähauteeseen ja jäljelle jäänyt vihreä kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin 60 °C:ssa.
10 Tuote liuotettiin dikloorimetaaniin, jossa oli karkeaa si-likageeliä (0,2 - 0,5 mm; Merck, 80 g). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,6-dimetoksi-lH-indeeni-2-karbonitriiliä (12,6 g); sp.
140 - 141 °C.
15 D. )_N-hydroksl-5,6-dimetoksi-lH-lndeeni-2-karb- oksi-lmidamidihydrokloridisuola
Natrium-metallia (1,86 g) leikattiin pieniksi paloiksi ja lisättiin sekoitettuun metanoliliuokseen (30 ml) typen läsnäollessa. Kun kaikki natrium oli liuennut, kuu-20 maa liuosta käsiteltiin lämpimällä liuoksella, jossa oli hydroksyyliamiinihydrokloridia (5,65 g) metanolissa (40 ml). Tunnin kuluttua valkoinen natriumkloridisuspensio suodatettiin pois, ja suodos lisättiin 5,6-dimetoksi-lH-indeeni-2-karbonitriiliin (5,5 g). Liuosta sekoitettiin 50 25 °C:ssa 3 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (400 ml), sekoitettiin ja valkoinen kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin käsittelemätöntä N-hydroksi-5,6-dimetoksi-lH-indeeni-2-karboksi-imidamidia. Vapaa emäs liuotettiin metanoliin (120 ml), 30 sekoitettiin ja liuos kyllästettiin vetykloridikaasulla. 5 minuutin kuluttua liuos väkevöitiin, laimennettiin eetterillä ja valkoinen kiinteä aine suodatettiin. Kiteyttämällä metanoli/eetteri-seoksesta (1:2) saatiin puhdasta N-hydroksi-5,6-dimetoksi-lH-indeeni-2-karboksi-imidamidihyd-35 rokloridia (6,2 g); sp. 220 - 229 °C (hajosi).
|: 9 82928
Esimerkki 2 N-hydroksi-5,6-dimetoksi-N-metyyll-lH-indeenl-2- karboksi-imidamidlhydrokloridisuola
Natrium-metallia (0,40 g) leikattiin pieniksi pa-5 loiksi ja lisättiin sekoitettuun metanoliliuokseen (30 ml) typen läsnäollessa. Kun kaikki natrium oli liuennut, liuosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli N-metyylihydrok-syyliamiini-HCl:a (1,45 g) metanolissa (30 ml). 30 minuutin kuluttua valkoinen natriumkloridisuspensio suodatet-10 tiin pois ja suodos lisättiin 5,6-dimetoksi-lH-indeeni-2-karbonitriiliin (3,5 g). Syntynyttä liuosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 5 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin.
Jääänös kromatografoitiin kolonnin läpi, jossa oli 15 karkeaa silikageeliä (0,2 - 0,5 mm, Merck, 150 g) dikloo-rimetaani/metanolissa (85:15 v/v). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin N-hydroksi-5, 6-dimetoksi-N-metyyli-lH-indeeni-3-karboksi-imid-amidia valkoisena kiinteänä aineena (3,2 g). Vapaa emäs 20 liuotettiin etyylialkoholiin (25 ml) ja dikloorimetaaniin (25 ml) ja käsiteltiin sitten liuoksella, jossa oli HC1-kaasulla kyllästettyä kuivaa eetteriä (200 ml). Saostunut keltainen kiinteä aine suodatettiin ja uudelleenkiteytet-tiin etyylialkoholista, jolloin saatiin N-hydroksi-5,6-25 dimetoksi-N-metyyli-lH-indeeni-2-karboksi-imidamidihydro- kloridia (2,6 g); sp. 176 - 182 °C (hajosi).
Esimerkki 3 A.)_5,6-dimetoksi-lH-lndeenl-2-karboksialdehydi 5,6-dimetoksi-lH-indeeni-2-karbonitriili (1,8 g) 30 suspendoitiin kuivaan tolueeniin (40 ml) typen läsnäolles sa. Reaktioseos jäähdytettiin -5 eC:seen ja sitä käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli di-idobuityylialu-miinlhydridiä tolueenissa (1,5 M, 13 ml). 30 minuutin kuluttua liuosta käsiteltiin metanolilla (5 ml), minkä jäl-35 keen se kaadettiin suolahappoon (1 M, 200 ml) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Syntynyt liuos uutettiin di- 10 82928 kloorimetaaniin (4 x 400 ml), sitten orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (1,4 g) kiteytettiin dikloorimetaani/eetteri-seoksesta, jolloin saa-5 tiin 5,6-dimetoksi-lH-indeeni-2-karboksialdehydiä valkoisena kiinteänä aineena; sp. 125 - 128 °C.
B. )_3-(5,6-dimetoksi-lH-inden-2-yyli)-2-propee- nlnitriill
Syaanimetyleenitrifenyylifosforaania valmistettiin 10 S. Trippet'in ja D. M. Walker'in [J. C. S. (1959), ss.
3 874 - 3 876] ja S. S. Norikov'in ja G. A. Schvekhgei-mer'in [C. A. (1961), 55, s. 13 353 g] menetelmän mukaisesti. Seosta, jossa oli 5,6-dimetoksi-lH-indeeni-2-karb-oksialdehydiä (7,50 g) ja syaanimetyleenitrifenyylifosfo-15 raania (22,06 g) kuivassa tolueenissa (270 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyksellä tunnin ajan. Sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli dikloorimetaania (50 ml) ja tolueenia (50 ml), se vietiin läpi kolonnista, jossa oli 20 karkeaa silikageeliä (0,2 - 0,5 mm, Merck, 600 g). Kolonnia eluoitiin tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella (4:1 v/v). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin dikloorimetaani/dietyylieet-teri-seoksesta, jolloin saatiin puhdasta (E)-3-(5,6-dime-25 toksi-lH-inden-2-yyli)-2-propeeninitriiliä (7,01 g); sp.
133 - 134 °C.
C. )_N-hydroksi-3-(5,6-dlmetoksl-lH-inden-2- yyll)prop-2-eeni-imidamidihydroklorldi Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää (E)-3-30 (5,6-dimetoksi-lH-inden-2-yyli)-2-propeeninitriili muu tettiin (E)-N-hydroksi-3-(5,6-dimetoksi-lH-inden-l-yyli)-prop-2-eeni-imidamidihydrokloridiksi; sp. 170 ° (hajosi).
I; 11 82928
Esimerkki 4 5,6-dlmetoksi-lH-indeenl-2-karboksialdehydlamino- iminometyylihydratsonihydrokloridi 5 Aminoguanadiniumvetyukarbonaatti (2,5 g) suspendoi- tiini metanoliin (35 ml) ja seosta käsiteltiin 5 M suolahapolla, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Syntynyt liuos lisättiin suspensioon, jossa oli 5,6-dimetoksi-lH-indeeni-2-karboksialdehydiä (3,7 g) etanolissa (40 ml), ja 10 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia typen läsnäollessa. Valkoinen suspensio laimennettiin dietyyli-eetterillä (250 ml) ja valkoinen kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,6-dimetoksi-lH-indeeni- 2-karboksialdehydiaminoiminometyylihydratsonihydrokloridia 15 (4,9 g). Osan, joka oli kiteytetty metanoli/asetoni-seok- sesta, sp. oli 261 °C (hajosi).
Esimerkki 5 A.) 1,2-dihydro-N-hydroksi-5,6-dimetoksinaftalee- ni-3-karboksiamidi 20 Hydroksyyliamiinihydrokloridia (5,3 g) liuotettiin lämpimään etanoliin. Liuosta sekoitettiin typen läsnäollessa ja sitä käsiteltiin lämpimällä liuoksella, jossa oli kaliumhydroksidia (6,4 g) etanolissa (50 ml). 10 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 10 g 1,2-dihydro-6,7-. 25 dimetoksinaftaleeni-3-karboksyylihappoetyyliesteriä [Org.
Synthesis 26, (1946), s. 28] etanolissa (250 ml), ja syntyneen seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Syntynyt suspensio suodatettiin, jotta saostunut kaliumkloridi saatiin poistetuksi, ja suodos haihdutettiin 30 kuiviin.
Syntynyt keltainen jäännös liuotettiin veteen (250 ml), suodatettiin ja suodos tehtiin happameksi 5 M suolahapolla. Saostunut tuote suodatettiin ja kuivattiin 65 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 1,2-dihydro-N-hydroksi-35 6,7-diemtoksinaftaleeni-3-karboksiamidia (8,1 g). Osa ki teytettiin asetonista; sp. 179 - 180 °C.
12 82928 B. 1,2-dlhydro-N-hydroksi-6,7-dimetoksinafta-leeni-3-karboksiamidlnatriumsuola 1,2-dihydro-N-hydroksi-6,7-dimetoksinaftaleeni-3-5 karboksiamidia (2,5 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli natrium-metallia (0,227 g) metanolissa (55 ml). 15 minuutin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin metanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 2,5 g otsikon tuotetta.
10 Esimerkki 6
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 valmistetaan: 1.2- dihydro-N-hydroksi-6,7-dimetoksinaftaleeni-3-karboksi-imidamidi-HCl:a; sp. 202 - 205 °C; 15 1,2-dihydro-N-6,7-trihydroksinaftaleeni-3-karboksi-imid- amidi-HCl:a; sp. 183 - 185 °C; N-hydroksi-6,7-dimetoksinaf taleeni-2-karboksi-imidamidi-HC1:a; sp. 203 - 207 °C; ja N-6,7-trihydroksinaftaleeni-2-karboksi-imidamidi-HCl:a; 20 sp. 238 - 243 °C.
Esimerkki 7
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3 valmistetaan: (E )-N-hydroksi-3-(1,2-dihydro-6,7-dimetoksinaf taleeni-3-. 25 yyli)prop-2-eeni-imidamidi-HCl:a; sp. 199 - 203 °C. Esimerkki 8
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 4 valmistetaan : 1.2- dihydro-6,7-dimetoksinaftaleeni-3-karboksialdehydiami- 30 noiminometyylihydratsoni-HCl:a.
li
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten indeeni-ja naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava Rl_^jC/>_<CH’CH,n’R3 (I> 10 jossa 1?! merkitsee yhtä tai kahta asemissa 5, 6 tai 7 olevaa, samanlaista tai erilaista substituenttia, joka on hydroksi tai C^-alkoksi;
15 R3 on ^NH ^NH -C -C tai -C=N-N-C '"N-OH ^N-OH H H nnh9 R5 R5 20 b 5 jolloin R5 on vety tai C^-alkyyli ? X on -CHa-, -CH2-CH2- tai -CH=CH-; ja n on 0 tai 1, 25 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava 30 , . s (id ||^ y— (CH=CH)n-C-0H jossa Rjillä, n:llä ja X:llä on edellä mainitut merkityk-35 set, tai sen happohalogenidi tai -anhydridi saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava it 82928 η<*5 <ΙΙΓ> OH 5 jossa R5:llä on edellä mainittu merkitys, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa vetyatomi on korvattu reaktiivisemmalla ryhmällä, kuten alkalimetallilla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on 10 -c-° \ N-OH R5 (b) yhdiste, jolla on kaava R, —Y- I) - (CH=CH) -CN (IV) 1 Γ / n 20 jossa R1:llä, n:llä ja X:llä on edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan edellä olevan kaavan III mukai-25 sen yhdisteen kanssa tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa typpiatomiin sitoutunut vety on korvattu reaktiivisemmalla ryhmällä, kuten alkalimetallilla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on 30 ^NH NOH R5 35 tai II 15 82928 (c) yhdiste, jolla on kaava ν' Il VV (V) R- H— N>— (CH=CH) -CHO 5 1 ' n jossa R2:llä, n:llä ja X:llä on edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan aminoguanidiinin tai sen suolan 10 kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on ^NH -C=N-N-C H H ^NH_ 15 2 ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 20 nen yhdiste, jossa X on -CH2-CH2-.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste 1,2-dihydro-N-hydroksi-6,7-dimetoksinaftalee-ni-3-karboksi-imidamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyt- 25 tävä suola. ie 82928
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8508588 | 1985-04-02 | ||
| GB858508588A GB8508588D0 (en) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | Indene & napthalene derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861379A0 FI861379A0 (fi) | 1986-04-01 |
| FI861379A FI861379A (fi) | 1986-10-03 |
| FI82928B true FI82928B (fi) | 1991-01-31 |
| FI82928C FI82928C (fi) | 1991-05-10 |
Family
ID=10577079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861379A FI82928C (fi) | 1985-04-02 | 1986-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva inden- och naftalenderivat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4705782A (fi) |
| EP (1) | EP0199393B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61246152A (fi) |
| KR (1) | KR860008111A (fi) |
| AU (1) | AU593793B2 (fi) |
| CA (1) | CA1312871C (fi) |
| DE (1) | DE3661356D1 (fi) |
| DK (1) | DK139286A (fi) |
| ES (1) | ES8800122A1 (fi) |
| FI (1) | FI82928C (fi) |
| GB (1) | GB8508588D0 (fi) |
| GR (1) | GR860779B (fi) |
| PT (1) | PT82319B (fi) |
| ZA (1) | ZA862280B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4661522A (en) * | 1984-05-24 | 1987-04-28 | Akzo N.V. | Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives |
| US4882354A (en) * | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
| US4870210A (en) * | 1987-12-18 | 1989-09-26 | American Home Products Corporation | Aminoguanidine derivative as anti-inflammatory agents |
| DE68901424D1 (de) * | 1988-07-05 | 1992-06-11 | Akzo Nv | Verbindungen mit bronchodilatatorischer aktivitaet. |
| US4981865A (en) * | 1989-05-26 | 1991-01-01 | Warner-Lambert Co. | N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents |
| US5093356A (en) * | 1990-01-16 | 1992-03-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indenyl hydroxamic acids and hydroxy ureas as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| US5028629A (en) * | 1990-03-28 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | 5-Lipoxygenase inhibitors |
| US5276052A (en) * | 1990-10-26 | 1994-01-04 | Akzo N.V. | Use of a benzo[b]thiopene-2-carboximidamide derivative |
| IE913683A1 (en) * | 1990-10-26 | 1992-05-22 | Akzo Nv | USE OF A BENZO[b]THIOPHENE-2-CARBOXIMIDAMIDE DERIVATIVE |
| DE19736921A1 (de) * | 1997-08-25 | 1999-03-04 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Cyanoindan-1-onen |
| EP2712655B1 (en) | 2011-04-28 | 2019-12-18 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| CA2880117C (en) | 2012-07-27 | 2021-04-06 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US9914717B2 (en) | 2012-12-20 | 2018-03-13 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB304441A (en) * | 1927-12-19 | 1929-01-24 | Ig Farbenindustrie Ag | The manufacture of naphthol ether carboxy-amides and aminonaphthol ethers |
| US3130232A (en) * | 1963-02-12 | 1964-04-21 | Upjohn Co | Amidinohydrazones of cyclic halovinyl aldehydes |
| US3530165A (en) * | 1967-12-08 | 1970-09-22 | Du Pont | Pharmaceutically active 4 - phenylbicyclo(2.2.2)-octane and oct-2-ene-1-carboxamides and derivatives thereof |
| US3560519A (en) * | 1969-03-28 | 1971-02-02 | Sinclair Research Inc | Aromatic mono(nitrile carbonates) |
| US3829467A (en) * | 1972-07-03 | 1974-08-13 | Rorer Inc William H | Tetrahydronaphthylalkanoic acids and their derivatives |
| JPS5623982B2 (fi) * | 1972-12-07 | 1981-06-03 | ||
| US4013682A (en) * | 1973-08-03 | 1977-03-22 | Akzona Incorporated | N-hydroxy-amidine compounds |
| CH601166A5 (fi) * | 1974-02-14 | 1978-06-30 | Ciba Geigy Ag | |
| NL7407469A (nl) * | 1974-06-01 | 1975-12-03 | Akzo Nv | Nieuwe amidinohydrazonverbindingen. |
| DE2620369C3 (de) * | 1976-05-08 | 1979-01-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Wiedergewinnung von (l-S)-2-Oxo-bornansulfonat-(10) |
| CH630606A5 (en) * | 1977-02-15 | 1982-06-30 | Lafon Labor | Phenylamidine derivatives useful especially in therapeutics |
| DE2824409A1 (de) * | 1977-06-13 | 1978-12-21 | Degussa | 5,6,7-trimethoxy-naphthalin-(2)-carbonsaeure- und -hydronaphthalin-(2)-carbonsaeure-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| NL7908922A (nl) * | 1979-12-12 | 1981-07-16 | Akzo Nv | Carboximidamide derivaten. |
| JPS57179147A (en) * | 1981-04-28 | 1982-11-04 | Torii Yakuhin Kk | Amidine derivative |
| DE3360148D1 (en) * | 1982-02-10 | 1985-06-05 | Beecham Group Plc | Guanidine derivatives |
| EP0097463A3 (en) * | 1982-06-16 | 1985-05-15 | Beecham Group Plc | Amidine derivatives |
| US4661522A (en) * | 1984-05-24 | 1987-04-28 | Akzo N.V. | Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives |
| US4604407A (en) * | 1985-04-04 | 1986-08-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamates |
| US4608390A (en) * | 1985-04-26 | 1986-08-26 | Abbott Laboratories | Lipoxygenase inhibiting compounds |
| US4605669A (en) * | 1985-04-26 | 1986-08-12 | Abbott Laboratories | Lipoxygenase inhibiting naphthohydroxamic acids |
-
1985
- 1985-04-02 GB GB858508588A patent/GB8508588D0/en active Pending
-
1986
- 1986-03-24 DE DE8686200495T patent/DE3661356D1/de not_active Expired
- 1986-03-24 EP EP86200495A patent/EP0199393B1/en not_active Expired
- 1986-03-25 DK DK139286A patent/DK139286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-26 ZA ZA862280A patent/ZA862280B/xx unknown
- 1986-03-26 GR GR860779A patent/GR860779B/el unknown
- 1986-03-26 CA CA000505094A patent/CA1312871C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-26 US US06/844,146 patent/US4705782A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-01 KR KR1019860002448A patent/KR860008111A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-01 ES ES553601A patent/ES8800122A1/es not_active Expired
- 1986-04-01 JP JP61075404A patent/JPS61246152A/ja active Pending
- 1986-04-01 AU AU55396/86A patent/AU593793B2/en not_active Ceased
- 1986-04-01 FI FI861379A patent/FI82928C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-01 PT PT82319A patent/PT82319B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK139286D0 (da) | 1986-03-25 |
| AU593793B2 (en) | 1990-02-22 |
| DE3661356D1 (de) | 1989-01-12 |
| PT82319A (en) | 1986-05-01 |
| PT82319B (pt) | 1988-03-03 |
| GB8508588D0 (en) | 1985-05-09 |
| KR860008111A (ko) | 1986-11-12 |
| ES553601A0 (es) | 1987-10-16 |
| GR860779B (en) | 1986-06-24 |
| FI861379A (fi) | 1986-10-03 |
| FI82928C (fi) | 1991-05-10 |
| ES8800122A1 (es) | 1987-10-16 |
| EP0199393B1 (en) | 1988-12-07 |
| JPS61246152A (ja) | 1986-11-01 |
| ZA862280B (en) | 1986-11-26 |
| CA1312871C (en) | 1993-01-19 |
| DK139286A (da) | 1986-10-03 |
| AU5539686A (en) | 1986-10-16 |
| US4705782A (en) | 1987-11-10 |
| EP0199393A1 (en) | 1986-10-29 |
| FI861379A0 (fi) | 1986-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4665206A (en) | Benzothiophene derivatives | |
| FI82928B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva inden- och naftalenderivat. | |
| US4161538A (en) | Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| JP5400100B2 (ja) | ３−アルカノイル−および３−アルキルインドール類の製造方法 | |
| US6063806A (en) | Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or lipid peroxidation inhibitors | |
| KR890000292B1 (ko) | 항 알레르기제로서 유용한 신규의 산성 인돌화합물 및 그 제조방법 | |
| PL140278B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
| PL131190B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine | |
| HU198060B (en) | Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS633857B2 (fi) | ||
| PL115869B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of phenyl-3-azabicyclo/3,1,0/hexane | |
| CA1219261A (en) | Imidazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR900004587B1 (ko) | 페닐나프티리딘의 제조방법 | |
| CA1136139A (en) | Polycyclic indole derivatives | |
| US4496735A (en) | Certain pyridyloxy-or-thio-phenyl propenoic acid derivatives | |
| US4952571A (en) | Pyridazinone derivatives | |
| US4005206A (en) | [9H]-Pyrido-[3,4-b]-indoles | |
| Suzuki et al. | The Synthesis of α-Methylamino Acids | |
| FI73997C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner och benzylidenpyrido/2,1-b/kinazoliner. | |
| US4228168A (en) | Azepino [1,2,3-lm]-β-carboline compounds and pharmaceutical composition thereof | |
| US4536515A (en) | Substituted phenylalkenoic acids and esters | |
| US4540806A (en) | Benzocycloalkane amines | |
| US4537906A (en) | Substituted phenylalkenoic acids and esters | |
| US4453005A (en) | Process for preparing substituted phenylalkenoic acids | |
| CA1247623A (en) | Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |