CH637929A5 - Process for the preparation of optically active azabicycloalkanes - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung neuer Azabicycloalkane, die analgetisch wirksame Arzneimittelwirkstoffe darstellen. The invention thus relates to a process for the preparation of new azabicycloalkanes which are active analgesic drugs.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen, optisch aktiven Azabicycloalkane haben die allgemeine Formel: The new, optically active azabicycloalkanes obtainable according to the invention have the general formula:

fjrO fjrO

x worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Amino-gruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und x wherein the phenyl radical is unsubstituted or mono- or disubstituted with halogen atoms, straight-chain alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, mono-branched alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups, acetamido groups and / or hydroxyl groups is and

X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CnH:nRi, X is a hydrogen atom, a straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a group of the general formula CnH: nRi,

in der n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und Ri für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen, in which n stands for an integer with a value from 1 to 3 and Ri for a phenyl group or a p-fluorobenzoyl group,

bedeutet. means.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von razemi-schen Mischungen dieser Verbindungen, ihrer Spiegelisomeren und der nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen. The invention also relates to the preparation of racemic mixtures of these compounds, their mirror isomers and the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts of these compounds.

Bevorzugt werden unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen diejenigen, bei denen der Phenylrest unsubstituiert oder durch ein Halogenatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetami-dogruppe oder eine Hydroxygruppe monosubstituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Preferred among the compounds obtainable according to the invention are those in which the phenyl radical is unsubstituted or by a halogen atom, a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a nitro group, an amino group, one Acetami-dogruppe or a hydroxy group is monosubstituted and X has the meanings given above.

Unter diesen weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen X ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt. Among these, those in which X represents a hydrogen atom or a straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms are further preferred.

Unter den letzteren weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung durch eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Among the latter, those compounds are further preferred in which the phenyl radical in the para or meta position is substituted by a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom or a trifluoromethyl group and X has the meanings given above.

Unter den letzteren weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung durch eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Among the latter, those compounds are further preferred in which the phenyl radical is substituted in the para or meta position by a methyl group, an ethyl group, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom or a trifluoromethyl group and X has the meanings given above.

Unter den letzteren weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in der obigen Weise substituiert ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt. Among the latter, those compounds in which the phenyl radical substituted in the above manner represents a hydrogen atom or a methyl group are further preferred.

Die Salze der neuen Verbindungen können beispielsweise die Hydrochloride, die Hydrobromide, die Hydrojodide, die Sulfate, die Nitrate, die Phosphate, die Maleate, die Succi-nate und dergleichen sein. The salts of the new compounds can be, for example, the hydrochlorides, the hydrobromides, the hydroiodides, the sulfates, the nitrates, the phosphates, the maleates, the succinates and the like.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I sowie die racemischen Mischungen, Spiegelisomeren und pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel: According to the invention, the compounds of the formula I and the racemic mixtures, mirror isomers and pharmaceutically acceptable salts of these compounds are prepared by using a compound of the general formula:

worin der Phenylrest unsubstituiert oder wie oben substituiert ist, X die obige Bedeutung hat, ein R für eine Oxogruppe oder eine Hydroxygruppe steht und das andere R ein Wasserstoffatom oder ebenfalls eine Oxogruppe bzw. Hydroxygruppe bedeutet, bei einer Temperatur von -70°Cbis 125°C mit einem Hydridreduktionsmittel in einem inerten, aproti-schen Lösungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre Spiegelisomeren spaltet und/oder in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt. wherein the phenyl radical is unsubstituted or substituted as above, X has the meaning given above, one R represents an oxo group or a hydroxyl group and the other R represents a hydrogen atom or also an oxo group or hydroxyl group, at a temperature of -70 ° C to 125 ° C is reacted with a hydride reducing agent in an inert, aprotic solvent and the compound obtained is optionally split into its mirror isomers and / or converted into its pharmaceutically acceptable salts.

Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydro-furan und dergleichen, gelöst und mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhy-drid, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 125°C, vorzugsweise von 25 bis etwa 80°C, während einer Zeitdauer von 1 bis 4 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, versetzt. Dann engt man die organische Schicht ein und gewinnt das Produkt durch Filtrieren. According to a particular embodiment of the invention, the compounds of general formula II are dissolved in a solvent, such as benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran and the like, and with a reducing agent, such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride , at a temperature from about 0 to about 125 ° C, preferably from 25 to about 80 ° C, for a period of 1 to 4 hours. The reaction mixture is cooled and a strong base such as potassium hydroxide is added. Then the organic layer is concentrated and the product is obtained by filtration.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man eine Vielzahl von anderen Hydridreduktionsmitteln verwenden, wie Diboran oder Lithiumalumi-nium-hydrid. In diesem Fall suspendiert man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Tetrahydrofuran, gibt das Reduktionsmittel zu und führt die Reaktion während 1 bis 4 Stunden bei 0 bis 80°C durch. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, säuert mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, an, trennt die wässrige Schicht ab und setzt das Produkt durch Zugabe einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, frei. A large number of other hydride reducing agents, such as diborane or lithium aluminum hydride, can be used to prepare the compounds of the general formula I. In this case, the compounds of the general formula I are suspended in tetrahydrofuran, the reducing agent is added and the reaction is carried out at 0 to 80 ° C. for 1 to 4 hours. The reaction mixture is then cooled, acidified with an acid such as hydrochloric acid, the aqueous layer is separated off and the product is released by adding a strong base such as potassium hydroxide.

Beispielsweise kann man die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I dadurch herstellen, dass man ein Lactam der folgenden allgemeinen Formeln x For example, the compounds of the general formula I above can be prepared by adding a lactam of the following general formulas x

oder s or S

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

637929 637929

4 4th

/ \ / \

N/ns N / ns

0 0

worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-alumini-umhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0 bis s 80°C während 1 bis 6 Stunden umsetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel I wird in der Weise isoliert, wie es bezüglich der Reduktion der entsprechenden Imide der allgemeinen Formel II beschrieben ist. wherein X has the meanings given above, with a suitable reducing agent, such as lithium aluminum hydride, diborane, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, in an aprotic solvent, such as ether, benzene or tetrahydrofuran, at a temperature of 0 to s 80 ° C for 1 to 6 hours. The compound of general formula I is isolated in the manner described for the reduction of the corresponding imides of general formula II.

Man kann die obige Reaktion unter Verwendung einer io begrenzten Menge der erwähnten Reduktionsmittel durchführen, so dass, wenn X für ein Wasserstoffatom steht, man die Zwischenprodukte der folgenden allgemeinen Formeln oder erhält, während man dann, wenn X kein Wasserstoffatom bedeutet, man die Zwischenprodukte der folgenden allgemeinen Formeln oder erhält. The above reaction can be carried out using a limited amount of the reducing agents mentioned, so that if X represents a hydrogen atom, the intermediates of the following general formulas or are obtained, while if X is not a hydrogen atom, the intermediates of the following general formulas or receives.

Die Verbindungen werden dann in der oben beschriebenen Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I reduziert. The compounds are then reduced to the compounds of the general formula I in the manner described above.

Die aus Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der obigen allgemeinen Formel II, worin beide R Oxo-gruppen bedeuten, können gemäss der folgenden Reaktions-35 gleichung hergestellt werden: The compounds of the general formula II above, in which both R are oxo groups, used from starting materials can be prepared according to the following reaction equation:

+ XWHCONHX- + XWHCONHX-

COOH C00H COOH C00H

/ \ / \

nA n / A

o ^ v o o ^ v o

I I.

X X

(IIa) (IIa)

worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. wherein X has the meanings given above.

Hierzu erhitzt man die Ausgangsmaterialien in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Xylol, während 6 bis 24 Stunden und gewinnt dann das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels. For this purpose, the starting materials are heated in an aprotic solvent, such as xylene, for 6 to 24 hours, and the product is then obtained by evaporating the solvent.

Gewisse cis-Dicarbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel: Certain cis-dicarboxylic acids of the following general formula:

CL CL

u in der U und V, die gleichartig oder verschieden sein können, Gruppen der allgemeinen Formel -CO2R4, in der R4 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder Cya-50 nogruppen bedeuten, mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Wasser, während etwa 3 bis etwa 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 30 bis etwa 100°C erhitzt und anschliessend die freie 55 Säure mit einer geeigneten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, freisetzt. u in which U and V, which may be the same or different, groups of the general formula -CO2R4, in which R4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or Cya-50 no groups, with a suitable base, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide , in a suitable solvent, such as methanol, ethanol or water, heated to a temperature of about 30 to about 100 ° C. for about 3 to about 18 hours and then the free acid is released with a suitable mineral acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in der U für eine Cyanogruppe und V für eine Gruppe der Formel -CO2R4 stehen, kann man durch Umsetzen eines Bromesters 60 der allgemeinen Formel kann man dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel: The compounds of the above general formula, in which U represents a cyano group and V stands for a group of the formula -CO2R4, can be prepared by reacting a bromine ester 60 of the general formula by preparing a compound of the following general formula:

hc02r4 hc02r4

in der R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit in which R4 has the meanings given above, with

5 5

637 929 637 929

einem Acrylnitril der allgemeinen Formel RHC = CRCN, in der Weise, wie es für die Herstellung der Diester beschrieben ist, bereiten. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in denen U für eine Gruppe der allgemeinen Formel -CO2R4 und V für eine Cyanogruppe stehen, kann man durch Umsetzen eines Bromphenylacetonitrils der allgemeinen Formel an acrylonitrile of the general formula RHC = CRCN, in the manner described for the preparation of the diesters. The compounds of the above general formula in which U is a group of the general formula -CO2R4 and V is a cyano group can be reacted with a bromophenylacetonitrile of the general formula

:hcn : hcn

Br mit einem oben beschriebenen Acrylsäureester herstellen. Die Lactame der folgenden allgemeinen Formel kann man aus den oben beschriebenen Cyanoestern der allgemeinen Formel cn in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Ct-Cs-Alkylgruppe bedeutet, durch Reduktion mit Diboran in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, während etwa 1 bis etwa 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 60°C und Umsetzen des gebildeten Zwischenproduktes mit einer Mineralsäure, wie 6n Chlorwasserstoffsäure, herstellen. Br using an acrylic acid ester described above. The lactams of the following general formula can be derived from the above-described cyanoesters of the general formula cn in which Ri represents a hydrogen atom or a Ct-Cs-alkyl group, by reduction with diborane in a solvent such as tetrahydrofuran, for about 1 to about 3 hours a temperature of about 0 ° to about 60 ° C and reacting the intermediate formed with a mineral acid such as 6N hydrochloric acid.

In ähnlicher Weise kann man die Lactame der folgenden allgemeinen Formel in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, dadurch herstellen, dass man einen Cyanoester der folgenden allgemeinen Formel c02r3 cn in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in der oben beschriebenen Weise reduziert. Similarly, the lactams of the following general formula in which R has the meanings given above can be prepared by reducing a cyanoester of the following general formula c02r3 cn in which R3 has the meanings given above in the manner described above.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen liegen in Form von optischen Isomeren vor, das heisst, der linksdrehenden Form, der rechtsdrehenden Form und des Razemats, deren alle Herstellung Gegenstand der Erfindung ist. Die optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I kann man durch Anwendung einer Vielzahl von Methoden zur Aufspaltung in die optischen Isomeren herstellen. The compounds which can be prepared according to the invention are in the form of optical isomers, that is to say the left-handed shape, the right-handed shape and the racemate, the manufacture of which is the subject of the invention. The optical isomers of the compounds of formula I can be prepared by using a variety of methods to split them into the optical isomers.

Zunächst kann man von optisch aktiven Ausgangsprodukten der Formel II ausgehen und auf diese das erfindungs-gemässe Verfahren anwenden. First, one can start from optically active starting products of formula II and apply the method according to the invention to them.

Gemäss einer Methode kann man eine cis-Dicarbonsäure der folgenden allgemeinen Formel: According to one method, a cis-dicarboxylic acid of the following general formula:

mit einem optisch aktiven Amin, beispielsweise (—)-a-(l-Naphthyl)-äthylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Ace-tonitril, zu einem Salz umsetzen, das 1 Mol-Äquivalent der (+)-Dicarbonsäure und 1 Mol-Äquivalent des obigen (—)-Amins enthält. In gewissen Fällen, und insbesondere wenn der Phenylrest mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert ist, und insbesondere wenn es sich bei dem Aryl-rest um die p-Tolylgruppe handelt, ist es von Vorteil, als Lösungsmittel eine Mischung aus Tetrahydrofuran und Äther zu verwenden. with an optically active amine, for example (-) - a- (l-naphthyl) ethylamine, in a suitable solvent such as methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran or acetonitrile, to form a salt which is 1 molar equivalent of (+) - Dicarboxylic acid and 1 mole equivalent of the above (-) - amine contains. In certain cases, and in particular when the phenyl radical is substituted by one or more alkyl groups, and in particular when the aryl radical is the p-tolyl group, it is advantageous to use a mixture of tetrahydrofuran and ether as the solvent.

Die oben beschriebene razemische Dicarbonsäure kann man auch in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es oben beschrieben wurde, mit (—)-2-Amino- 1-butanol zu einem Salz umsetzen, das als Säurerest die (+)-Dicarbonsäure enthält. Die in dieser Weise gebildeten Salze kann man in die entsprechende (H-)-Dicarbonsäure umsetzen, indem man sie mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Kaliumcarbonat behandelt und anschliessend die wässrige Lösung mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, ansäuert. Zur Bildung der (-)-Dicarbonsäure kann man eine cis-Dicarbonsäure der folgenden allgemeinen Formel mit einem optisch aktiven Amin, wie Brucin oder (+)-a-(l-Naphthyl)-äthylamin oder (+)-2-Amino-1-butanol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es oben beschrieben wurde, zu einem Salz umsetzen, das als Säurerest die (—^Dicarbonsäure enthält. The racemic dicarboxylic acid described above can also be reacted with (-) - 2-amino-1-butanol in a suitable solvent, as described above, to give a salt which contains the (+) - dicarboxylic acid as the acid residue. The salts formed in this way can be converted into the corresponding (H -) - dicarboxylic acid by treating them with a suitable base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide or potassium carbonate, and then the aqueous solution with a suitable acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid , acidified. To form the (-) - dicarboxylic acid, a cis-dicarboxylic acid of the following general formula with an optically active amine, such as brucine or (+) - a- (l-naphthyl) ethylamine or (+) - 2-amino-1 -butanol in a suitable solvent, as described above, to a salt which contains the (- ^ dicarboxylic acid as an acid residue.

Diese Salze kann man in der oben beschriebenen Weise in die entsprechende (-)-Dicarbonsäure umsetzen. Die oben beschriebenen (+)- oder (-)-Dicarbonsäuren kann man in der oben beschriebenen Weise in die (+)- oder (-^Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel: These salts can be converted into the corresponding (-) - dicarboxylic acid in the manner described above. The (+) - or (-) - dicarboxylic acids described above can be converted into the (+) - or (- ^ compounds of the following general formula:

5 5

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

637 929 637 929

in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzen. Diese Imide kann man dann in der oben beschriebenen Weise reduzieren, so dass man die optisch aktiven linksdrehenden oder rechtsdrehenden Formen der Verbindungen der Formel I erhält. in which X has the meanings given above, implement. These imides can then be reduced in the manner described above, so that the optically active left-handed or right-handed forms of the compounds of the formula I are obtained.

Alternativ kann man eine razemische Verbindung der Formel I mit einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Mandelsäure, (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Di-O-benzoylweinsäure oder (+)- oder (-)-Di-O-(p-toluoyl)-weinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Salz umsetzen. Durch Umsetzen des gebildeten Salzes mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und anschliessendes Alkalischstellen der wässrigen Lösung mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Natriumcarbonat, erhält man die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form. Alternatively, you can a racemic compound of formula I with an optically active acid such as (+) - or (-) - mandelic acid, (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) - di-O -benzoyltartaric acid or (+) - or (-) - di-O- (p-toluoyl) -tartaric acid in a suitable solvent, such as methanol, ethanol, acetone, acetonitrile or tetrahydrofuran, to the corresponding salt. By reacting the salt formed with a suitable acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and then making the aqueous solution alkaline with a base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide or sodium carbonate, the compounds of the formula I are obtained in optically active form.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Azabi-cyclohexane sind die folgenden: The following are particularly preferred azabi-cyclohexanes obtainable according to the invention:

1 -(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexän, 1 -Phenyl-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan, 3-Methyl-l-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, l-(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, l-(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, l-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, 3-Benzyl-l-phenyl-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan, 3-Phenäthyl-l-phenyl-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan, 1 -(p-Trifluormethylphenyl)-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan, 3-Äthyl-l-phenyl-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan, l-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, 3-Äthyl-l-(p-aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, l-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, l-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan, (+)-Phenyl-3-methyl-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan, 1 -(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan, l-(p-Acetamidophenyl)-3-äthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, 1 - (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane, 1 -phenyl-3-azabicyclo [3.1. Ojhexane, 3-methyl-l-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane, l- (m-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane, l- (m-fluorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane, l- (p-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [ 3.1.0] hexane, 3-benzyl-l-phenyl-3-azabicyclo [3.1.Ojhexane, 3-phenethyl-l-phenyl-3-azabicyclo [3.1.Ojhexane, 1 - (p-trifluoromethylphenyl) -3-azabicyclo [ 3.1 .Ojhexane, 3-ethyl-l-phenyl-3-azabicyclo [3.1.Ojhexane, l- (p-methoxyphenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane, 3-ethyl-l- (p-aminophenyl) - 3-azabicyclo [3.1.0] hexane, l- (3,4-dichlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane, l- (m-methoxyphenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.Ojhexane, (+) - Phenyl-3-methyl-3-azabicyclo [3.1. Ojhexane, 1 - (4-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -3-azabicyclo [3.1. Ojhexane, l- (p -Acetamidophenyl) -3-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane,

I -(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan, l-(p-Nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan, l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid, l-(o-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan. I - (m-Hydroxyphenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1. Ojhexane, l- (p-nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.1. Ojhexane, l- (p-tolyl) -3-azabicyclo [3.1. OJhexane hydrochloride, l- (o-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.Ojhexane.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind nützliche analgetische Mittel für Warmblüter, was sich bei entsprechenden pharmakologischen Untersuchungen gezeigt hat. Eine Untersuchungsmethode ist eine Abänderung der Methode von Randall und Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn., The compounds obtainable according to the invention are useful analgesic agents for warm-blooded animals, which has been shown in corresponding pharmacological studies. An investigation method is a modification of the method of Randall and Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn.,

II (1957) 409J. Bei dieser Untersuchung wird die Schmerzschwelle von Ratten untersucht, deren Pfoten man durch Injektion von 0,1 ml einer 20%igen wässrigen Suspension von Brauhefe in die Sohlenhaut der linken hinteren Pfote druckempfindlich gemacht hat. Dann übt man einen ständig zunehmenden Druck ( 16 g/sec) unter Verwendung eines Analgesiemessgerätes (Analgesy Meter, Ugo Basile) auf die geschwollene Pfote aus. Der Druck wird bei einer Kraft von 250 g unterbrochen, wenn sich keine Reaktion einstellt (Freikämpfen oder Schreie). Kontrollratten, die lediglich mit dem Stärke-Trägermaterial behandelt worden sind, sprechen bei einem Druck von etwa 30 g an. Die Druck-Schmerz-Schwellwerte werden mehrere Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung (bei der geschätzten Maximalwirkung) bei Dosierungen von bis zu 200 mg/kg, die oral gegeben werden, ermittelt. Die Brauhefe wird zwei Stunden vor Messung der Schmerz-Schwellwerte verabreicht. Es werden die Verhältnisse der Werte der behandelten Tiere (T) und der Kontrolltiere (C) errechnet und dazu benützt, die Aktivität festzustellen, die Wirkungsstärke über Dosis-Reak- II (1957) 409J. This study examines the pain threshold of rats whose paws have been made sensitive to pressure by injecting 0.1 ml of a 20% aqueous suspension of brewer's yeast into the sole skin of the left rear paw. Then you apply a constantly increasing pressure (16 g / sec) to the swollen paw using an analgesia meter (Analgesy Meter, Ugo Basile). The pressure is interrupted at a force of 250 g if there is no reaction (free fighting or screaming). Control rats that have only been treated with the starch carrier material respond at a pressure of approximately 30 g. The pressure-pain threshold values are determined several hours after the administration of the compound to be examined (with the estimated maximum effect) at doses of up to 200 mg / kg which are given orally. The brewing yeast is administered two hours before the pain threshold values are measured. The ratios of the values of the treated animals (T) and the control animals (C) are calculated and used to determine the activity and the potency via dose-response.

tions-Experimente zu ermitteln und/oder die analgetische Wirksamkeit zu ermitteln (die um so höher ist, je grösser das T/C-Verhältnis ist). Beispielsweise kann man die untersuchten Verbindungen als (in signifikanter Weise im Vergleich zu Kontrolluntersuchungen) aktiv bezeichnen, wenn sie zu einer Erhöhung des Schmerz-Schwellwertes von 100% führen (T/C^2,0). Erzielt man Ergebnisse, bei denen sich eine Aktivität zeigt, so kann man eine oder mehrere der folgenden Untersuchungen durchführen: wiederholte Untersuchung bei der gleichen Dosis zur Bestätigung; Untersuchung bei einer geringeren Dosis; Bestimmung der Dauer und des Zeitpunkts der Maximalwirkung; Dosis-Reaktions-Abschät-zungen der Wirkungsstärke; Bestimmung der maximalen Wirksamkeit (Maximalwert von T/C), wozu man an sich bekannte Untersuchungsmethoden anwendet. tion experiments and / or to determine the analgesic efficacy (which is higher the greater the T / C ratio). For example, the compounds examined can be described as active (in a significant way compared to control examinations) if they lead to an increase in the pain threshold of 100% (T / C ^ 2.0). If results are obtained which show activity, one or more of the following tests can be carried out: repeated test at the same dose for confirmation; Examination at a lower dose; Determination of the duration and the time of the maximum effect; Dose-response estimates of potency; Determination of the maximum effectiveness (maximum value of T / C), for which one uses known test methods.

Repräsentative Vertreter der Verbindungen (I) zeigen ferner eine analgetische Wirkung, wenn sie mit einer Methode untersucht werden, die einer Modifizierung der Methode von D. C. Atkinson und A. Cowan [J. Pharm, phar-macol. 26 ( 1974) 727J untersucht werden. Representative representatives of the compounds (I) also show an analgesic effect when examined by a method which is a modification of the method by D. C. Atkinson and A. Cowan [J. Pharm, phar-macol. 26 (1974) 727J.

Bei dieser Untersuchung hält man männliche Albinoratten des Stammes Wistar von den Royalhart-Farmen mit einem Gewicht von 120 bis 150 g während etwa 20 Stunden nüchtern. Dann injiziert man eine 40%ige Suspension von Brauhefe in physiologischer Salzlösung in einer Konzentration von 0,25 ml/Ratte in die Sohlenoberfläche der linken Hinterpfote einer jeden Ratte. Drei Stunden später, nach welcher Zeit sich die Entzündung der injizierten Pfote entwickelt hat, bewertet man das Laufvermögen der Ratte vor der Verabreichung des zu untersuchenden Wirkstoffs unter Anwendung des folgenden Bewertungsmassstabs: In this study, male albino rats of the Wistar strain from the Royalhart farms weighing 120 to 150 g were fasted for about 20 hours. A 40% suspension of brewing yeast in physiological saline at a concentration of 0.25 ml / rat is then injected into the sole surface of the left hind paw of each rat. Three hours later, after which time the inflammation of the injected paw has developed, the running ability of the rat is assessed before the administration of the active substance to be investigated using the following evaluation scale:

0 = normale Gangart in Gegenwart einer stark entzündeten Pfote. Die Fusssohle wird ständig benützt. 0 = normal gait in the presence of a severely inflamed paw. The sole of the foot is used continuously.

0,5 = wie oben bei zeitweiligem schwachem Hinken. 1,0 = ständiges Hinken, jedoch ständige Benutzung der Fusssohle. 0.5 = as above for temporary weak limping. 1.0 = constant limping, but constant use of the sole of the foot.

1,5 = Hinken bei teilweise dreibeiniger Gangart (wobei die Pfote hochgehoben wird) oder bei intermittierender Verwendung der Zehen in Kombination mit der Fusssohle. 2,0 = ständige Gangart auf drei Pfoten und/oder den Spitzen der Zehen, die die Bodenoberfläche berühren, wobei die Fusssohle nicht benützt wird. 1.5 = limp with a partially three-legged gait (raising the paw) or with intermittent use of the toes in combination with the sole of the foot. 2.0 = constant gait on three paws and / or the tips of the toes that touch the surface of the floor, whereby the sole of the foot is not used.

Mehr als 95% der Ratten zeigen vor der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung eine Bewertung der Gangart von 2. Dann werden die Verbindungen in einem geeigneten Trägermaterial auf oralem Wege über eine Sonde in einem Volumen von 0,5 ml/100 g des Körpergewichts verabreicht. Dann wird in der oben beschriebenen Weise eine und/oder zwei Stunden später die Bewertung der Gangart nach Verabreichung des Wirkstoffs untersucht. Die ermittelte Bewertungsziffer wird dann mit der Bewertungsziffer vor der Verabreichung des Wirkstoffs verglichen. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse werden zur Ermittlung der Aktivität, der Abschätzung des Ansprechens auf die Dosis, der Wirkungsstärke etc. verwendet. Wenn beispielsweise Übersichtsuntersuchungen durchgeführt werden, bei denen drei Tiere pro Dosis eingesetzt werden, kann man eine Bewertungsziffer vor der Behandlung mit dem Wirkstoff von 6 (2,0 x 3) und eine Bewertungsziffer nach der Behandlung mit dem Wirkstoff von 4 (für 3 Tiere) als signifikante Wirkung gegenüber der Kontrolle betrachten. Zur Abschätzung des Ansprechens auf die Dosis kann man davon ausgehen, dass ein einzelnes Tier dann eine analgetische Wirkung zeigt, wenn gegenüber der Bewertungsziffer der Gangart vor der Verabreichung des Wirkstoffs (2,0) eine Verbesserung der Bewertung der abnormalen Gangart von ^ 50% erreicht wird (was einer Bewer6 More than 95% of the rats show a gait rating of 2 before administration of the compound to be examined. The compounds are then administered orally in a suitable carrier material via a probe in a volume of 0.5 ml / 100 g of body weight. Then, in the manner described above, one and / or two hours later, the gait evaluation after administration of the active ingredient is examined. The determined evaluation number is then compared with the evaluation number before administration of the active ingredient. The results obtained are used to determine activity, estimate dose response, potency, etc. If, for example, overview examinations are carried out in which three animals are used per dose, an evaluation number before the treatment with the active ingredient of 6 (2.0 × 3) and an evaluation number after the treatment with the active ingredient of 4 (for 3 animals) as a significant effect over control. To estimate the dose response, it can be assumed that a single animal will have an analgesic effect if the gait score improves the gait score by ^ 50% prior to drug administration (2.0) will (what an evaluator6

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

7 7

637 929 637 929

tungsziffer nach der Verabreichung des Wirkstoffs von ^ 1,0 entspricht). number after administration of the active ingredient corresponds to ^ 1.0).

Eine weitere Methode zur Bestimmung der Wirkung der Verbindungen der Formel I ist der «Krampfsyndrom»-Test von Siegmund et al [Proc. Soc. Exp. Biol. und Med. 95 (1957) 729], der in gewisser Weise abgewandelt wird. Diese Methode basiert auf der Verminderung der Zahl von Krampfbewegungen, die sich nach der intraperitonealen Injektion von 1 mg Phenyl-p-chinon pro kg des Körpergewichts an männliche Albinomäusen des Stammes Swiss mit einem Gewicht von 18 bis 25 g einstellen. Das Syndrom zeigt sich durch charakteristische intermittierende Kontraktionen des Bauches, Verdrehen und Verwinden des Rumpfes und Strecken der Hinterpfoten, was 3 bis 5 Minuten nach der Injektion des Phenyl-p-chinons erfolgt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf oralem Wege in der angegebenen Dosierung an Gruppen von jeweils zwei Mäusen 30 Minuten vor der Injektion des Phenyl-p-chinons verabreicht. Die Gesamtzahl der Krampfbewegungen, die bei einer jeden s Gruppe von Mäusen festzustellen ist, wird während einer Zeitdauer von 3 Minuten untersucht, welche Zeitdauer 15 Minuten nach der Injektion des Phenyl-p-chinons zu laufen beginnt. Eine Verbindung ist als aktiv zu betrachten, wenn sie die Gesamtzahl der Krampfbewegungen bei zwei unter-10 suchten Mäusen von einem Kontrollwerfvon etwa 30 pro Paar auf einen Wert von 18 oder weniger vermindert. Another method for determining the action of the compounds of the formula I is the “convulsive syndrome” test by Siegmund et al [Proc. Soc. Exp. Biol. And Med. 95 (1957) 729], which is modified in a certain way. This method is based on the reduction in the number of convulsive movements which occur after the intraperitoneal injection of 1 mg phenyl-p-quinone per kg of body weight in male albino mice of the Swiss strain with a weight of 18 to 25 g. The syndrome is characterized by characteristic intermittent contractions of the abdomen, twisting and twisting of the trunk and stretching of the hind paws, which occurs 3 to 5 minutes after the phenyl-p-quinone injection. The compounds to be investigated are administered orally in the specified dosage to groups of two mice 30 minutes before the injection of the phenyl-p-quinone. The total number of spasms observed in each group of mice is examined over a 3 minute period, which time period begins 15 minutes after the phenyl-p-quinone injection. A compound is considered active if it reduces the total number of convulsions in two under-10 mice sought from a control cast of approximately 30 per pair to a value of 18 or less.

Die mit repräsentativen Verbindungen der Formel I bei einer oder mehreren der oben beschriebenen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 15 I und II zusammengestellt. The results obtained with representative compounds of the formula I in one or more of the tests described above are summarized in Tables 15 I and II below.

Tabelle I Table I

Untersuchung der analgetischen Wirkung Investigation of the analgesic effect

X X

Untersuchungsmethode Examination method

Phenyl- Phenyl

X X

Wiederherstellung der Wirkung gegen Restoring the effect against

Schmerzempfinden der Pain sensation of the

Substituent Substituent

normalen Gangart (Ratte) Krampfbewegungen (Maus) normal gait (rat) convulsions (mouse)

entzündeten Pfote (Ratte) inflamed paw (rat)

p-Cl p-Cl

H H

A(100)* A (100) *

A(50)* A (50) *

A(100)* A (100) *

p-Cl p-Cl

H(-)-Isomeres H (-) - isomer

A(100) A (100)

p-Cl p-Cl

H(+)-Isomeres H (+) - isomer

A(50) A (50)

A(100) A (100)

A(50) A (50)

H H

H H

A(150) A (150)

A(100) A (100)

A(200) A (200)

H H

Me Me

A(150) A (150)

A(100) A (100)

A(200) A (200)

m-Cl m-Cl

H H

A(50) A (50)

A(200) A (200)

A(50) A (50)

m-F m-F

H H

A(100) A (100)

A(50) A (50)

H H

H(—)-Isomeres H (-) - isomer

A(100) A (100)

A(50) A (50)

H H

Me(—)-Isomeres Me (-) - isomer

A(50) A (50)

p-Cl p-Cl

Me(—)-Isomeres Me (-) - isomer

A(100) A (100)

p-Cl p-Cl

Me(+)-Isomeres Me (+) - isomer

A(150) A (150)

A(100) A (100)

p-Cl H p-Cl H

Me Me

-CH2-<£^ -CH2- <£ ^

A(200) A (200)

A(100) A (100)

« «

H H

-CH:CH2_<f^ -CH: CH2_ <f ^

A(100) A (100)

p-CFs p-CFs

H W H W

A(150) A (150)

A(50) A (50)

H H

Et Et

A(200) A (200)

p-MeO p-MeO

H H

A(100) A (100)

A(50) A (50)

H H

H(+)-Isomeres H (+) - isomer

A(200) A (200)

A(50) A (50)

A(50) A (50)

3,4-Di-Cl 3,4-di-cl

H H

A(200) A (200)

p-Et p-Et

H H

A(25) A (25)

A(50) A (50)

m-Me m-me

H H

A(50) A (50)

A(25) A (25)

A(50) A (50)

p-Br p-Br

H H

A(200) A (200)

p-F p-F

H H

A(100) A (100)

A(50) A (50)

A(50) A (50)

p-Br p-Br

-ch2-<2> -ch2- <2>

A(200) A (200)

m-MeO m-MeO

Me Me

A(100) A (100)

A(50) A (50)

A(50) A (50)

H H

Me(+)-Isom. Me (+) - Isom.

A(200) A (200)

4-C1-3-CF3 4-C1-3-CF3

H H

A(200) A (200)

p-NO: p-NO:

H H

A(200) A (200)

p-Me p-me

H H

A(200) A (200)

A(60) A (60)

A(50) A (50)

m-CF3 m-CF3

H H

A(25) A (25)

A(50) A (50)

3-Br-4-MeO 3-Br-4-MeO

H H

A(200) A (200)

p-Me p-me

H(+)-Isom. H (+) - Isom.

A(50) A (50)

A(25) A (25)

A(50) A (50)

p-Me p-me

H(-)-Isom. H (-) - Isom.

A(100) A (100)

A(50) A (50)

p-Me p-me

Me Me

A(100) A (100)

A(50) A (50)

* Aktiv (in der angegebenen Dosis in mg/kg, die oral gegeben wird). Me = Methyl; Et - Äthyl * Active (at the specified dose in mg / kg given orally). Me = methyl; Et - ethyl

637929 637929

Untersuchung der analgetischen Wirkung Investigation of the analgesic effect

8 8th

Tabelle I (Fortsetzung) Table I (continued)

'N 'N

Phenyl-Substituent Phenyl substituent

Untersuchungsmethode Examination method

X X

Wiederherstellung der normalen Gangart (Ratte) Restoration of normal gait (rat)

Wirkung gegen Schmerzempfinden der Effect against pain sensation of the

Krampfbewegungen (Maus) entzündeten Pfote (Ratte) Cramping movements (mouse) inflamed paw (rat)

p-OH p-EtO p-Cl H p-OH p-EtO p-Cl H

m-MeO m-MeO

H A(200) H A (200)

H A(50) H A (50)

Et ^ Et ^

-(CH2>CO p A(200) - (CH2> CO p A (200)

H A(200) H A (200)

A(50) A (50)

A(100) A (100)

Me = Methyl; Et = Äthyl Me = methyl; Et = ethyl

Die Azabicyclohexane der Formel I können auf oralem Wege verabreicht werden, beispielsweise unter Verwendung eines inerten Verdünnungsmittels oder eines assimilierbaren, essbaren Trägers, oder man kann sie in harte oder weiche Gelatinekapseln einbringen, zu Tabletten verpressen oder direkt mit dem Nahrungsmittel oder dem Futter verabreichen. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann man die Wirkstoffe in übliche Hilfsstoffe einarbeiten und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dergleichen verwenden. Diese Zubereitungen und Präparate sollten mindestens 0,1% der wirksamen Verbindung enthalten. Der Prozentsatz dieser Verbindungen in den Zubereitungen und Präparaten kann natürlich variieren und macht in geeigneter Weise etwa 5 bis etwa 75% oder mehr des Gewichts der Dosiseinheit aus. Die Menge des Wirkstoffs in solchen therapeutisch nützlichen Zubereitungen oder Präparaten ist so gross, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die bevorzugten Zubereitungen oder Präparate werden derart bereitet, dass die oral zu verabreichende Einheitsdosierungsform 10 bis 400 mg des Wirkstoffs enthält. Eine bevorzugteste Ausführungsform des Arzneimittels ist eine oral zu verabreichende Dosierungsform, die etwa 50 bis etwa 250 mg des Wirkstoffs enthält. The azabicyclohexanes of formula I can be administered orally, for example using an inert diluent or an assimilable, edible carrier, or they can be placed in hard or soft gelatin capsules, compressed into tablets or administered directly with the food or feed. For oral therapeutic administration, the active ingredients can be incorporated into customary auxiliaries and used in the form of tablets, lozenges, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers and the like. These preparations and preparations should contain at least 0.1% of the active compound. The percentage of these compounds in the formulations and preparations can, of course, vary and suitably make up about 5 to about 75% or more of the weight of the unit dose. The amount of the active ingredient in such therapeutically useful preparations or preparations is so large that a suitable dosage is achieved. The preferred preparations or preparations are prepared such that the unit dosage form to be administered orally contains 10 to 400 mg of the active ingredient. A most preferred embodiment of the drug is an oral dosage form containing about 50 to about 250 mg of the active ingredient.

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können weiterhin folgendes enthalten: ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; ein Trägermaterial, wie Dicalciumphosphat; ein den Tablettenzerfall begünstigendes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; und einen Süssstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; sowie Aromastoffe, wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel darstellt, kann sie neben den Materialien der obigen Art flüssige Träger, wie ein Fettöl, enthalten. Es können auch verschiedene andere Materialien vorhanden sein, wie Überzüge oder ähnliche Produkte, um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren; beispielsweise können die Tabletten, Pillen oder Kapseln die Wirkstoffe, Saccharose als Süssstoff, Methyl- und Propyl-paraben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Kirscharoma oder Orangenaroma, enthalten. Natürlich sollten die zur Herstellung irgendwelcher Einheits-dosierungsformen verabreichten Materialien pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewandten Mengen nicht toxisch sein. The tablets, troches, pills, capsules and the like may further contain the following: a binder such as tragacanth, acacia, corn starch or gelatin; a carrier material such as dicalcium phosphate; a tablet disintegrating agent such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like; a lubricant such as magnesium stearate; and a sweetener such as sucrose, lactose or saccharin; as well as flavorings such as peppermint, wintergreen oil or cherry aroma. When the dosage form is a capsule, it may contain liquid carriers such as a fatty oil in addition to the materials of the above type. Various other materials may also be present, such as coatings or similar products, to modify the physical form of the dosage unit; for example, the tablets, pills or capsules can contain the active ingredients, sucrose as a sweetener, methyl and propyl paraben as a preservative, a colorant and a flavoring such as cherry or orange. Of course, the materials administered to produce any unit dosage forms should be pharmaceutically pure and essentially non-toxic in the amounts used.

Man erhält Zubereitungen mit der gewünschten Klarheit, Stabilität und Eignung für die parenterale Verwendung durch Auflösen von 0,10% bis 10,0 Gew.-% des Azabicyclohe-xans in einem Trägermaterial, bei dem es sich um eine Mischung aus nichtflüchtigen, normalerweise flüssigen Poly-äthylenglykolen, die in Wasser und organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 1500 aufweisen, handelt. Solche Mischungen von Polyäthylenglykolen sind im Handel erhältlich und werden im allgemeinen durch Kondensieren von Glykol mit Äthylenoxid gebildet. Obwohl die Menge des in dem obigen Trägermaterial gelösten Azabicyclohexans von 0,10 bis 10,0 Gew.-% variieren kann, sollte die verwendete Menge vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-% betragen. Obwohl man verschiedene Mischungen aus den oben ewähnten, nichtflüchtigen Polyäthylenglykolen verwenden kann, setzt man vorzugsweise eine Mischung aus nichtflüchtigen Polyäthylenglykolen ein, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 400 besitzen. Eine solche Mischung wird im allgemeinen als Polyäthylenglykol-400 bezeichnet. Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst eine klare Lösung, die etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-% Azabicyclohexan gelöst in einer wässrigen Lösung von Polyäthylenglykol-400 enthält. Neben dem Azabicyclohexan können die parenteral zu verabreichenden Lösungen zusätzlich verschiedene Konservierungsmittel enthalten, die dazu verwendet werden können, Bakterien- und Pilz-Verunreinigungen oder eine chemische Zersetzung des Präparats zu verhindern. Preparations with the desired clarity, stability and suitability for parenteral use are obtained by dissolving 0.10% to 10.0% by weight of the azabicyclohexane in a carrier material which is a mixture of non-volatile, normally liquid Polyethylene glycols that are soluble in water and organic liquids and have a molecular weight of about 200 to about 1500. Such mixtures of polyethylene glycols are commercially available and are generally formed by condensing glycol with ethylene oxide. Although the amount of azabicyclohexane dissolved in the above carrier material can vary from 0.10 to 10.0% by weight, the amount used should preferably be about 3.0 to about 9.0% by weight. Although various mixtures of the non-volatile polyethylene glycols mentioned above can be used, a mixture of non-volatile polyethylene glycols which have an average molecular weight of about 400 is preferably used. Such a mixture is generally referred to as polyethylene glycol-400. A preferred embodiment comprises a clear solution which contains about 3.0 to about 9.0% by weight of azabicyclohexane dissolved in an aqueous solution of polyethylene glycol-400. In addition to azabicyclohexane, the solutions to be administered parenterally may additionally contain various preservatives which can be used to prevent bacterial and fungal contamination or chemical decomposition of the preparation.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und befassen sich mit der Herstellung von repräsentativen Verbindungen der Formel I. The following examples serve to explain the invention further and deal with the preparation of representative compounds of the formula I.

Beispiel 1 example 1

Herstellung von razemischen l-(p-ChlorphenyI)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Production of racemic l- (p-chlorophenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Man behandelt eine Lösung von 2 g l-(p-Chlorphenyl)-cis-60 1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthylester (US-PS 3 344026, Beispiel 1) in 25 ml Äthanol mit 13,5 ml einer In Kaliumhydroxidlösung. Dann erhitzt man die Reaktionsmischurig während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss und lässt sie dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man zieht das 65 Äthanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert die wässrige Lösung mit Äther zur Entfernung einer geringen Menge des Mineralöls. Man behandelt die wässrige Lösung mit 13,5 ml In Chlorwasserstoffsäure und 2 ml 6n Chlorwas30 A solution of 2 g of l- (p-chlorophenyl) cis-60 1,2-cyclopropanedicarboxylic acid diethyl ester (US Pat. No. 3,344,026, Example 1) in 25 ml of ethanol is treated with 13.5 ml of an in potassium hydroxide solution. The reaction mixture is then heated to reflux for 3.5 hours and then left to stand at room temperature overnight. The ethanol is removed under reduced pressure and the aqueous solution is extracted with ether to remove a small amount of the mineral oil. The aqueous solution is treated with 13.5 ml of hydrochloric acid and 2 ml of 6N chlorwas30

35 35

40 40

45 45

50 50

9 9

637929 637929

serstoffsäure. Die Öl-Wasser-Mischung extrahiert man viermal mit Chloroform. Man trocknet die Chloroformlösung, entfernt sie und engt sie unter vermindertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs ein. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einer Äthylacetat/Petroläther(30° bis s 70°C)-Mischung erhält man 0,85 g 1 -(p-Chlorphenyl)-cis-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form eines weissen Feststoffs, der bei 162 bis 163°C schmilzt. seric acid. The oil-water mixture is extracted four times with chloroform. The chloroform solution is dried, removed and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid. By recrystallizing twice from an ethyl acetate / petroleum ether (30 ° to 70 ° C) mixture, 0.85 g of 1 - (p-chlorophenyl) -cis-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid is obtained in the form of a white solid which is at 162 to 163 ° C melts.

Man erhitzt 5,7 g der in der obigen Weise erhaltenen Säure und 2,02 g Harnstoff in 200 ml Xylol während 22 Stunden io zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab, verdünnt mit Benzol und wäscht mit Wasser. Man verdünnt die organische Schicht mit Chloroform, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und kristallisiert aus Äthylacetat und Petroläther um und erhält l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid. is 5.7 g of the acid obtained in the above manner and 2.02 g of urea in 200 ml of xylene are heated to reflux for 22 hours, cooled, diluted with benzene and washed with water. The organic layer is diluted with chloroform, dried, concentrated under reduced pressure and recrystallized from ethyl acetate and petroleum ether to give l- (p-chlorophenyl) -1, 2-cyclopropanedicarboximide. is

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me-thoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,2 g 1 -(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclo- 20 propandicarboximid in 100 ml Benzol. Man erwärmt das Reaktionsgefäss schwach, um die Materialien gelöst zu halten. Dann erhitzt man die klare gelbe Lösung während 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden am Rückfluss. Man kühlt die Lösung ab und zersetzt das über- 25 schüssige Reagenz mit 5n Natriumhydroxidlösung. Man versetzt die Mischung mit Wasser und trennt die Benzolphase ab. Die wässrige Phase extrahiert man mit Äther, worauf man die Ätherextrakte mit der Benzolphase vereinigt und über Magnesiumsulfat trocknet. Diese organische Phase dampft 30 man unter vermindertem Druck zu einer viskosen Flüssigkeit ein, die zu einem klebrigen, schmutzig-weissen Feststoff aus-kristallisiert, der razemischen l-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]hexan in Form der Base enthält. Diesen Feststoff löst man in Äthanol, stellt mit äthanolischer Chlorwasserstoff- 35 säurelösung sauer und versetzt mit Äther, wodurch man das Hydrochlorid in Form von schmutzig-weissen Kristallen erhält. Man kristallisiert das Hydrochlorid aus Äthanol um und erhält schmutzig-weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217°C. 40 To a stirred solution of 30 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene), a solution of 2.2 g is added dropwise over a period of 30 minutes at room temperature under a nitrogen atmosphere 1 - (p-chlorophenyl) -1,2-cyclo-20-propanedicarboximide in 100 ml of benzene. The reaction vessel is warmed slightly to keep the materials dissolved. The clear yellow solution is then heated under reflux for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The solution is cooled and the excess reagent is decomposed with 5N sodium hydroxide solution. Water is added to the mixture and the benzene phase is separated off. The aqueous phase is extracted with ether, whereupon the ether extracts are combined with the benzene phase and dried over magnesium sulfate. This organic phase is evaporated under reduced pressure to a viscous liquid which crystallizes out to form a sticky, dirty-white solid, the racemic l- (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo- [3.1.0] hexane in the form the base contains. This solid is dissolved in ethanol, made acidic with ethanolic hydrochloric acid solution and mixed with ether, whereby the hydrochloride is obtained in the form of dirty-white crystals. The hydrochloride is recrystallized from ethanol and dirty-white crystals with a melting point of 215 to 217 ° C. are obtained. 40

Beispiel 2 Example 2

Herstellung von (-)-l-(p-Chlorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Preparation of (-) - l- (p-chlorophenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me- 45 thoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlauf von 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 6,6 g (-)-l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarb-oximid (US-PS 3 892 772) in 500 ml Benzol. Man erhitzt die so klare gelbe Lösung während 90 Minuten unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluss und bewahrt sie dann über Nacht bei Raumtemperatur auf. Das überschüssige Hydridreagenz zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 5n Natriumhy-droxidlösung. Dann verdünnt man die Mischung mit 200 ml ss Wasser. Man trennt die Benzolphase ab, extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten Benzol-und Chloroformphasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man (-)-l-(p-Chlor-phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in Form eines gelben Fest- 60 stoffs erhält. Diesen Feststoff löst man in Äthanol und stellt ihn mit 10 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Durch die Zugabe von Äther fällt das Hydrochlorid dieser Base in Form eines Feststoffs aus, den man abtrennt und unter Bildung von weissen Kristallen trocknet. 65 F = 197 bis 200°C. To a stirred solution of 30 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene), a solution of 6 is added dropwise over 3 hours at room temperature under nitrogen. 6 g (-) - l- (p-chlorophenyl) -l, 2-cyclopropanedicarboximide (US Pat. No. 3,892,772) in 500 ml of benzene. The yellow solution, which is so clear, is heated to reflux under nitrogen for 90 minutes and then kept at room temperature overnight. The excess hydride reagent is decomposed by carefully adding 25 ml of 5N sodium hydroxide solution. Then the mixture is diluted with 200 ml of pure water. The benzene phase is separated off, the aqueous phase is extracted with chloroform, the combined benzene and chloroform phases are dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, giving (-) - l- (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1 .0] hexane in the form of a yellow solid. This solid is dissolved in ethanol and made acidic with 10 ml of 2.3N ethanolic hydrochloric acid solution. By adding ether, the hydrochloride of this base precipitates in the form of a solid, which is separated off and dried to form white crystals. 65 F = 197 to 200 ° C.

[a]gHl0H = —67°C. [a] gHl0H = -67 ° C.

Beispiel 3 Example 3

Herstellung von (+)-l-(p-Chlorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Preparation of (+) - l- (p-chlorophenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Man lässt eine Mischung aus 192,5 g razemischer cis-l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure (US-PS 3 892 772) und 142 g (-)-2-Aminobutanol in 1600 ml Aceton während 48 Stunden stehen, filtriert und wäscht den Feststoff mit Aceton. Den Feststoff löst man in 460 ml warmem Wasser und stellt sauer. Man filtriert den Feststoff ab und trocknet ihn an der Luft. Man lässt eine Mischung aus 107,5 g dieser rohen (+)-Dicarbonsäure und 79,3 g (—)-2-Aminobu-tanol in 892 ml Aceton während mehrerer Stunden stehen. Dann filtriert man den Feststoff ab, trocknet ihn, löst ihn in 200 ml warmem Wasser, stellt mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer, kühlt ab und filtriert. Diesen Feststoff kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man (-t-)-cis-l-(p-Chlorphenyl)-l ,2-cyclopropandicarbonsäure erhält. A mixture of 192.5 g of racemic cis-l- (p-chlorophenyl) -l, 2-cyclopropanedicarboxylic acid (US Pat. No. 3,892,772) and 142 g of (-) - 2-aminobutanol in 1600 ml of acetone is left in for 48 hours stand, filtered and washed the solid with acetone. The solid is dissolved in 460 ml of warm water and made acidic. The solid is filtered off and dried in air. A mixture of 107.5 g of this crude (+) - dicarboxylic acid and 79.3 g (-) - 2-aminobutanol in 892 ml of acetone is left to stand for several hours. The solid is then filtered off, dried, dissolved in 200 ml of warm water, acidified with concentrated hydrochloric acid, cooled and filtered. This solid is recrystallized from acetonitrile to give (-t -) - cis-l- (p-chlorophenyl) -l, 2-cyclopropanedicarboxylic acid.

[cc]gH)0H = +180°C. [cc] gH) 0H = + 180 ° C.

Man rührt 10,5 g dieser (+)-Dicarbonsäure und 3,9 g Harnstoff in 325 ml Xylol, erhitzt dann während 7,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss und lässt dann über Nacht stehen. Durch Abdestillieren des Xylols, Abkühlen und Filtrieren, erhält man einen weissen Feststoff, den man aus Äthanol umkristallisiert, wobei man (+)-l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclo-propandicarboximid erhält. 10.5 g of this (+) - dicarboxylic acid and 3.9 g of urea are stirred in 325 ml of xylene, then heated to reflux for 7.5 hours and then left to stand overnight. By distilling off the xylene, cooling and filtering, a white solid is obtained, which is recrystallized from ethanol to give (+) - l- (p-chlorophenyl) -l, 2-cyclo-propanedicarboximide.

[a]gHj0H = +63°C. [a] gHj0H = + 63 ° C.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me-thoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 45 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur und unter Stickstoff eine Lösung von 4,5 g (+)-l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclo-propandicarboximid in 400 ml Benzol. Man erhitzt die klare gelbe Lösung unter Stickstoff während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss und bewahrt dann über Nacht bei Raumtemperatur auf. Das überschüssige Hydridreagenz zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 5n Natriumhydroxidlösung. Man verdünnt die Mischung dann mit 200 ml Wasser und trennt die Benzolphase ab. Man extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten Benzol- und Chloroformphasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man (+)-l-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in Form eines klebrigen gelben Feststoffs erhält. Diesen Feststoff löst man in Äthanol und stellt mit 20 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Man gibt 200 ml Äther zu, wobei sich Kristalle bilden, die man aus Acetonitril umkristallisiert, so dass man das Hydrochlorid in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C erhält. To a stirred solution of 30 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene) is added dropwise a solution of 4 in the course of 45 minutes with stirring at room temperature and under nitrogen. 5 g (+) - l- (p-chlorophenyl) -l, 2-cyclo-propanedicarboximide in 400 ml benzene. The clear yellow solution is heated to reflux under nitrogen for 90 minutes and then kept at room temperature overnight. The excess hydride reagent is decomposed by carefully adding 25 ml of 5N sodium hydroxide solution. The mixture is then diluted with 200 ml of water and the benzene phase is separated off. The aqueous phase is extracted with chloroform, the combined benzene and chloroform phases are dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, giving (+) - l- (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane in the form of a sticky yellow solid. This solid is dissolved in ethanol and acidified with 20 ml of 2.3N ethanolic hydrochloric acid solution. 200 ml of ether are added, crystals forming, which are recrystallized from acetonitrile, so that the hydrochloride is obtained in the form of white crystals with a melting point of 190 to 192 ° C.

[a]gHs0H = +63°C. [a] gHs0H = + 63 ° C.

Beispiel 4 Example 4

Herstellung von razemischem l-Phenyl-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Production of racemic l-phenyl-3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me-thoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 1 Stunde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff eine Lösung von 6,6 g 1 -Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 166 571, Beispiel 8) in 400 ml Benzol. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung während 90 Minuten unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluss. Das überschüssige Hydridreagenz zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von 25 ml lOn Natriumhydroxidlösung. Man verdünnt die Mischung mit 200 ml Wasser, trennt die Benzolphase ab, extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat. Dann engt man die Lösung unter vermindertem Druck ein und erhält eine braune Flüssigkeit, die man in Äthanol löst A solution of 6.6 g is added dropwise to a stirred solution of 30 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene) over the course of 1 hour at room temperature and under nitrogen 1-phenyl-1,2-cyclopropanedicarboximide (U.S. Patent 3,166,571, Example 8) in 400 ml of benzene. The reaction mixture is then heated to reflux under nitrogen for 90 minutes. The excess hydride reagent is decomposed by carefully adding 25 ml 10N sodium hydroxide solution. The mixture is diluted with 200 ml of water, the benzene phase is separated off, the aqueous phase is extracted with chloroform and the combined organic phases are dried over magnesium sulfate. The solution is then concentrated under reduced pressure and a brown liquid is obtained which is dissolved in ethanol

637 929 637 929

10 10th

und mit 5 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure ansäuert. Die Zugabe von Äther führt zur Ausfällung eines Feststoffs, den man aus Acetonitril unter Bildung von weissen Kristallen umkristallisiert. F = 166° bis 168°C. and acidified with 5 ml of 2.3N ethanolic hydrochloric acid. The addition of ether leads to the precipitation of a solid which is recrystallized from acetonitrile to form white crystals. F = 166 ° to 168 ° C.

Beispiel 5 Example 5

Herstellung von razemischem 3-Methyl-l-phenyl-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Production of racemic 3-methyl-1-phenyl-3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me-thoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 5,5 g N-Methyl-l-phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 166 571, Beispiel 1) in 400 ml Benzol. Man erhitzt die Mischung während 90 Minuten unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluss. Dann zersetzt man das überschüssige Hydridreagenz durch vorsichtige Zugabe von 25 ml lOn Natriumhydroxidlösung und verdünnt dann mit Wasser auf 200 ml. Dann trennt man die Benzolphase ab, extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck unter Bildung einer Flüssigkeit ein. Die Flüssigkeit löst man in Äthanol und stellt sie mit 15 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Durch die Zugabe von Äther wird ein Feststoff gebildet, den man aus einer Isopropylalkohol/Hexan-Mischung unter Bildung von weissen Kristallen umkristallisiert. F158 bis 160°C. * To a stirred solution of 30 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene), a solution of 5.5 g of N is added dropwise over a period of 1 hour at room temperature under nitrogen -Methyl-l-phenyl-1,2-cyclopropanedicarboximide (US Pat. No. 3,166,571, Example 1) in 400 ml of benzene. The mixture is heated under reflux under nitrogen for 90 minutes. Then the excess hydride reagent is decomposed by carefully adding 25 ml of 10N sodium hydroxide solution and then diluted to 200 ml with water. Then the benzene phase is separated off, the aqueous phase is extracted with chloroform, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure Formation of a liquid. The liquid is dissolved in ethanol and made acidic with 15 ml of 2.3N ethanolic hydrochloric acid solution. The addition of ether forms a solid, which is recrystallized from an isopropyl alcohol / hexane mixture to form white crystals. F158 to 160 ° C. *

Beispiel 6 Example 6

Herstellung von I-(m-Chlorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Preparation of I- (m-chlorophenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Unter Rühren mit einem Metallrührer aus einer Nickel-Chrom-Legierung (Nichrome) erhitzt man 53,6 g m-Chlor-phenylessigsäureäthylester (den man durch Verestern der entsprechenden Säure hergestellt hat), 51,5 g N-Bromsuccinimid und 1 g Benzoylperoxid in 1,25 Liter Tetrachlorkohlenstoff während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Mischung ab, filtriert und engt sie zu einem orangefarbenen Öl ein. Durch Destillation im Vakuum erhält man das Produkt, d.h. a-Brom-m-chlorphenylessigsäure-äthyl-ester. While stirring with a metal stirrer made of a nickel-chromium alloy (nichrome), 53.6 g of ethyl m-chlorophenylacetate (which has been prepared by esterifying the corresponding acid), 51.5 g of N-bromosuccinimide and 1 g of benzoyl peroxide are heated in 1.25 liters of carbon tetrachloride at reflux for 20 hours. Then the mixture is cooled, filtered and concentrated to an orange oil. The product is obtained by distillation in vacuo, i.e. a-Bromo-m-chlorophenylacetic acid ethyl ester.

Zu einer gerührten Suspension von 4,4 g Natrium in 500 ml Äther gibt man unter Stickstoff 0,5 ml Äthanol. Dann gibt man tropfenweise eine Mischung aus 27,8 g des in der obigen Weise gebildeten Esters und 10 g Äthylacrylat in 1 ml Äthanol zu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Zersetzung des nichtumgesetzten Natriumhydrids gibt man Äthanol zu, wäscht die Mischung mit 100 ml Wasser, 50 ml In Chlorwasserstoffsäure, dreimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit 100 ml Wasser, worauf man das Produkt trocknet und unter vermindertem Druck zu einer gelben Flüssigkeit umkristallisiert, die aus dem l-(m-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicar-bonsäurediäthylester besteht. 0.5 ml of ethanol is added to a stirred suspension of 4.4 g of sodium in 500 ml of ether under nitrogen. A mixture of 27.8 g of the ester formed in the above manner and 10 g of ethyl acrylate in 1 ml of ethanol is then added dropwise and the mixture is stirred overnight at room temperature. To decompose the unreacted sodium hydride, ethanol is added, the mixture is washed with 100 ml of water, 50 ml in hydrochloric acid, three times with dilute sodium bicarbonate solution and finally with 100 ml of water, whereupon the product is dried and recrystallized under reduced pressure to a yellow liquid which consists of the l- (m-chlorophenyl) -l, 2-cyclopropandicar-bonsäurediäthylester.

Man erhitzt 22 g dieses Diesters in 150 ml Äthanol und 150 ml In Kaliumhydroxidlösung während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss und lässt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man engt die Mischung ein und extrahiert mit Äther. Die wässrige Phase stellt man mit In Chlorwasserstoffsäurelösung sauer, extrahiert dreimal mit Chloroform, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man ein gelbes Öl erhält, das man aus einer Äthylacetat/Petrolä-ther-Mischung umkristallisiert, wobei man die cis-l-(m-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure in Form eines weissen Feststoffs erhält. 22 g of this diester are heated in 150 ml of ethanol and 150 ml in potassium hydroxide solution at reflux for 3.5 hours and then left to stand at room temperature overnight. The mixture is concentrated and extracted with ether. The aqueous phase is made acidic in hydrochloric acid solution, extracted three times with chloroform, dried and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil which is recrystallized from an ethyl acetate / petroleum ether mixture, the cis-l- (m-chlorophenyl) -1, 2-cyclopropanedicarboxylic acid in the form of a white solid.

Man erhitzt 5,7 g dieser Säure und 2,02 g Harnstoff in 200 ml Xylol während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab, verdünnt mit Benzol und wäscht mit Wasser. Dann verdünnt man die organische Schicht mit Chloroform, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und kristallisiert aus Äthylacetat und Benzoläther um und erhält l-(m-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid. 5.7 g of this acid and 2.02 g of urea in 200 ml of xylene are refluxed for 22 hours, cooled, diluted with benzene and washed with water. Then the organic layer is diluted with chloroform, dried, concentrated under reduced pressure and recrystallized from ethyl acetate and benzene ether to give l- (m-chlorophenyl) -l, 2-cyclopropanedicarboximide.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me-thoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff eine Lösung von 4,0 g l-(m-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicar-boximid in 400 ml Benzol. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann zersetzt man das überschüssige Hydridreagenz durch Zugabe von 25 ml lOn Natriumhydroxidlösung und verdünnt die Mischung mit 200 ml Wasser. Man trennt die Benzolphase ab, extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck unter Bildung einer viskosen, orange-braunen Flüssigkeit ein. A solution of 4.0 g is added dropwise over a period of one hour at room temperature and under nitrogen to a stirred solution of 30 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene) l- (m-chlorophenyl) -l, 2-cyclopropanedicar-boximide in 400 ml of benzene. The reaction mixture is heated to reflux under nitrogen for 90 minutes. Then the excess hydride reagent is decomposed by adding 25 ml of 10N sodium hydroxide solution and the mixture is diluted with 200 ml of water. The benzene phase is separated off, the aqueous phase is extracted with chloroform, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to form a viscous, orange-brown liquid.

Diese Flüssigkeit löst man in Äthanol und stellt sie mit 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Durch die Zugabe von Äther wird ein weiterer Feststoff ausgefällt, den man aus Isopropylalkohol unter Bildung des l-(m-Chlor-phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorids in Form von weissen Kristallen umkristallisiert. F182 bis 184°C. This liquid is dissolved in ethanol and made acidic with 2.3N ethanolic hydrochloric acid solution. The addition of ether precipitates another solid, which is recrystallized from isopropyl alcohol to form l- (m-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride in the form of white crystals. F182 to 184 ° C.

Beispiel 7 Example 7

Herstellung von 1 -(m-Fluorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Preparation of 1 - (m-fluorophenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Man löst 46,2 g l-(m-Fluorphenyl)-essigsäure in 120 ml Äthanol, gibt 12 ml Schwefelsäure zu, erhitzt die Mischung während 4,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss und lässt sie dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man 400 ml Wasser zu, extrahiert die Mischung dreimal mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck zu einer Flüssigkeit ein. Durch Destillation im Vakuum erhält man den l-(m-Fluorphenyl)-essigsäureäthyl-ester. 46.2 g of l- (m-fluorophenyl) acetic acid are dissolved in 120 ml of ethanol, 12 ml of sulfuric acid are added, the mixture is heated to reflux for 4.5 hours and then left to stand at room temperature overnight. Then 400 ml of water are added, the mixture is extracted three times with ether, dried over magnesium sulfate and concentrated to a liquid under reduced pressure. The l- (m-fluorophenyl) acetic acid ethyl ester is obtained by distillation in vacuo.

Unter Rühren mit einem Metallrührer aus einer Nickel-Chrom-Legierung (Nichrome) erhitzt man eine Mischung aus 49,3 g l-(m-Fluorphenyl)-essigsäureäthylester, 53 g N-Bromsuccinimid und 0,95 g Benzoyl-peroxid in 1,6 Liter Tetrachlorkohlenstoff während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluss, engt zu einem orangefarbenen Öl ein und destilliert im Vakuum, wobei man den a-Brom-l-(m-fluorphenyl)-essig-säureäthylester erhält. While stirring with a metal stirrer made of a nickel-chromium alloy (nichrome), a mixture of 49.3 g of ethyl l- (m-fluorophenyl) -acetate, 53 g of N-bromosuccinimide and 0.95 g of benzoyl peroxide in 1 is heated. 6 liters of carbon tetrachloride at reflux for 24 hours, concentrated to an orange oil and distilled in vacuo to give the ethyl a-bromo-l- (m-fluorophenyl) acetic acid.

Zu einer Suspension von 11 g Natriumhydrid in Mineralöl in 1 Liter Äther unter Stickstoff gibt man tropfenweise unter Rühren eine Mischung aus 65 g a-Brom-l-(m-fluorphenyl)-essigsäureäthylester, 25 g Äthylacrylat und 2 ml Äthanol. Man rührt über Nacht bei einer Temperatur von 25 bis 29°C. Dann kühlt man die Mischung ab, setzt einige ml Äthanol zur Zersetzung des nichtumgesetzten Natriumhydrids zu, wäscht die Mischung nacheinander mit Wasser, mit In Chlorwasserstoffsäurelösung, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung, engt dann zu einer Flüssigkeit ein, die man im Vakuum destilliert, wobei man den 1 -(m-Fluorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthyl-ester erhält. A mixture of 65 g of ethyl a-bromo-l- (m-fluorophenyl) -acetate, 25 g of ethyl acrylate and 2 ml of ethanol is added dropwise to a suspension of 11 g of sodium hydride in mineral oil in 1 liter of ether under nitrogen. The mixture is stirred overnight at a temperature of 25 to 29 ° C. Then the mixture is cooled, a few ml of ethanol are added to decompose the unreacted sodium hydride, the mixture is washed successively with water, with in hydrochloric acid solution, dilute sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, then concentrated to a liquid which is distilled in vacuo, with receives the 1 - (m-fluorophenyl) -1,2-cyclopropanedicarboxylic acid diethyl ester.

Man erhitzt eine Mischung aus 20,5 g des obigen Diesters und 160 ml In Kaliumhydroxidlösung in 150 ml Äthanol während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss und engt dann ein. Dann stellt man die Mischung mit In Chlorwasserstoffsäurelösung sauer, extrahiert dreimal mit Chloroform, trocknet und engt unter vermindertem Druck zu einem Feststoff ein. Den Feststoff kristallisiert man zweimal aus einer Äthylacetat/Petroläther-Mischung um, wobei man die cis-1-(m-Fluorphenyl)-l ,2-cyclopropandicarbonsäure erhält. A mixture of 20.5 g of the above diester and 160 ml in potassium hydroxide solution in 150 ml of ethanol is heated under reflux for 3.5 hours and then concentrated. The mixture is then acidified with hydrochloric acid solution, extracted three times with chloroform, dried and concentrated to a solid under reduced pressure. The solid is recrystallized twice from an ethyl acetate / petroleum ether mixture, giving the cis-1- (m-fluorophenyl) -1, 2-cyclopropanedicarboxylic acid.

Man erhitzt eine Mischung aus 8,0 g der obigen dicarbon- A mixture of 8.0 g of the above dicarbonate is heated

5 5

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

11 11

637929 637929

säure und 2,6 g Harnstoff in 500 ml Xylol unter Rühren während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Man verdünnt die Lösung mit Benzol, wäscht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man engt die organische Schicht unter vermindertem Druck ein und erhält 1 -(m-Fluorphenyl)-1,2- s cyclopropandicarboximid in Form eines schmutzig-weissen Feststoffs. acid and 2.6 g of urea in 500 ml of xylene with stirring at reflux for 22 hours. The solution is diluted with benzene, washed with water and dried over magnesium sulfate. The organic layer is concentrated under reduced pressure and 1 - (m-fluorophenyl) -1,2-s cyclopropanedicarboximide is obtained in the form of a dirty-white solid.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-me-thoxyäthoxy)-aluminiumhydrid gibt man tropfenweise im Verlauf von 90 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur io eine Lösung von 5,6 g 1-(m-Fluorphenyl)-1,2-cy cl opropandi-carboximid in 400 ml Benzol. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann zersetzt man das überschüssige Hydridreagenz durch vorsichtige Zugabe von 25 ml lOn Natriumhydro- is xidlösung und verdünnt die Mischung dann mit 200 ml Wasser. Man trennt die Benzolphase ab und extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform. Die vereinigten organischen Lösungen trocknet man über Magnesiumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck zu einer Mischung aus einem 20 öligen Feststoff und einer viskosen Flüssigkeit ein. Diese Mischung löst man in Äthanol und stellt mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Die Zugabe von Äther führt zu einer Ausfällung, die man aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1 -(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- 25 Hydrochlorid in Form von grauen Kristallen anfällt. A solution of 5.6 g of 1- (m-fluorophenyl) -1.2 is added dropwise to a stirred solution of 30 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride over 90 minutes under nitrogen at room temperature -cy cl opropandi-carboximide in 400 ml of benzene. The reaction mixture is heated to reflux under nitrogen for 90 minutes. Then the excess hydride reagent is decomposed by carefully adding 25 ml of 10N sodium hydroxide solution and the mixture is then diluted with 200 ml of water. The benzene phase is separated off and the aqueous phase is extracted with chloroform. The combined organic solutions are dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to a mixture of an oily solid and a viscous liquid. This mixture is dissolved in ethanol and made acidic with ethanolic hydrochloric acid solution. The addition of ether leads to a precipitation which is recrystallized from acetonitrile, 1 - (m-fluorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-25 hydrochloride being obtained in the form of gray crystals.

F 140 bis 146°C. F 140 to 146 ° C.

Beispiel 8 Example 8

Herstellung von (—)-l-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- 30 Hydrochlorid. Preparation of (-) - l-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-30 hydrochloride.

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 18,7 g (—)-l-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in 500 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 150 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form 35 einer 70%igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss und lässt dann während 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man vorsichtig unter Rühren 150 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu. 40 Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl ein. Dieses Öl löst man in 300 ml Äther. To a stirred slurry of 18.7 g of (-) - l-phenyl-l, 2-cyclopropanedicarboximide in 500 ml of benzene, 150 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form 35 a 70% solution in benzene). The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, heated to reflux for 4 hours and then left to stand at room temperature for 20 hours. Then 150 ml of 10N sodium hydroxide solution are carefully added with stirring. 40 The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to a yellow oil under reduced pressure. This oil is dissolved in 300 ml of ether.

Dann leitet man trockenes Chlorwasserstoffgas durch, bis keine Ausfällung mehr erfolgt und filtriert die Mischung 45 dann unter Bildung von farblosen Kristallen. Diese Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert und ergeben hellgelbbraune Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172°C. Dry hydrogen chloride gas is then passed through until precipitation no longer occurs and the mixture is then filtered 45 to form colorless crystals. These crystals are recrystallized from acetonitrile and give light yellow-brown crystals with a melting point of 170 to 172 ° C.

Beispiel 9 50 Example 9 50

Herstellung von razemischem 1 -Phenyl-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan. Preparation of racemic 1-phenyl-3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane.

Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 8 l-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 166 571, Beispiel 8) und gibt keinen gasförmigen Chlorwasserstoff zu, ss so erhält man razemisches l-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.Ojhexan. Kp.is = 130 bis 133°C. If, in the process of Example 8, l-phenyl-1,2-cyclopropanedicarboximide (US Pat. No. 3,166,571, Example 8) is used and no gaseous hydrogen chloride is added, racemic l-phenyl-3-azabicyclo [3.1. Ojhexane. Kp.is = 130 to 133 ° C.

Beispiel 10 Example 10

Herstellung von (-)-3-Methyl-l-phenyl-3-azabi- 60 Preparation of (-) - 3-methyl-1-phenyl-3-azabi-60

cyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid. cyclo [3.1 .OJhexane hydrochloride.

Zu einer Lösung von 18,7 g (-)-l-Phenyl-l,2-cyclopropan-dicarboximid in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 15 Minuten 5,0g Natriumhydrid (54% in Mineralöl). Man rührt die Mischung während 30 6s Minuten und gibt dann im Verlauf von 5 Minuten 10 ml Jodmethan zu. Man lässt die Mischung während 15 Minuten stehen, erhitzt während 15 Minuten auf einem Dampfbad, 5.0 g of sodium hydride (54% in mineral oil) are added to a solution of 18.7 g of (-) - l-phenyl-l, 2-cyclopropane-dicarboximide in 100 ml of anhydrous dimethylformamide in the course of 15 minutes. The mixture is stirred for 30 6 seconds and then 10 ml of iodomethane are added over the course of 5 minutes. The mixture is left to stand for 15 minutes, heated on a steam bath for 15 minutes,

kühlt ab und giesst in 250 ml Wasser. Man filtriert die Mischung, wäscht die Kristalle mit Benzoläther, trocknet sie an der Luft und erhält (—)-N-Methyl-l-phenyl-l,2-cyclopro-pandicarboximid. cools and poured into 250 ml of water. The mixture is filtered, the crystals are washed with benzene ether, dried in air and (-) - N-methyl-1-phenyl-1, 2-cyclopro-pandicarboximide is obtained.

Zu einer gerührten Lösung von 5,0 g (-)-N-Methyl-l-phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in 125 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 30 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und gibt vorsichtig 60 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Dieses Öl löst man in 250 ml Äther, sättigt mit Chlorwasserstoff und filtriert die farblosen Kristalle ab. Diese Kristalle kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196°C erhält. [ct]gHl0H = -73°C. 30 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) - are added to a stirred solution of 5.0 g of (-) - N-methyl-l-phenyl-l, 2-cyclopropanedicarboximide in 125 ml of benzene over the course of 10 minutes. aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene). The mixture is heated to reflux for 5 hours, cooled and carefully added 60 ml 10N sodium hydroxide solution. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to an amber oil under reduced pressure. This oil is dissolved in 250 ml of ether, saturated with hydrogen chloride and the colorless crystals are filtered off. These crystals are recrystallized from acetonitrile, giving colorless crystals with a melting point of 194 to 196 ° C. [ct] gHl0H = -73 ° C.

Beispiel 11 Example 11

Herstellung von (~)-l-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabi-cyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid. Preparation of (~) -l- (p-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabi-cyclo [3.1.OJhexane hydrochloride.

Zu einer Lösung von 22,1 g (-)-l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 15 Minuten 5,0 g Natriumhydrid (54% in Mineralöl). Man rührt die Mischung während 30 Minuten und gibt dann im Verlauf von 5 Minuten 10 ml Jodmethan zu. Man lässt die Mischung während 15 Minuten stehen, erhitzt sie auf einem Dampfbad während 15 Minuten, kühlt ab und giesst in 250 ml Wasser. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit Petroläther und trocknet sie an der Luft, wobei man (—)-N-Methyl-l-(p-chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen erhält. 5.0 g of sodium hydride (54% in mineral oil) are added to a solution of 22.1 g of (-) - l- (p-chlorophenyl) -l, 2-cyclopropanedicarboximide in 100 ml of anhydrous dimethylformamide in the course of 15 minutes. The mixture is stirred for 30 minutes and then 10 ml of iodomethane are added over the course of 5 minutes. The mixture is left to stand for 15 minutes, heated on a steam bath for 15 minutes, cooled and poured into 250 ml of water. The crystals are filtered off, washed with petroleum ether and dried in air, giving (-) - N-methyl-l- (p-chlorophenyl) -l, 2-cyclopropanedicarboximide in the form of colorless crystals.

Zu einer gerührten Lösung von 11,8g des obigen Produktes in 250 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 60 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-alumi-niumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und gibt vorsichtig 60 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Man löst das Öl in 250 ml Äther, sättigt mit Chlorwasserstoff und filtriert die farblosen Kristalle ab. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 212°C. [a]gH)OH = - 68°C. 60 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% strength solution in benzene) are added to a stirred solution of 11.8 g of the above product in 250 ml of benzene in the course of 10 minutes. The mixture is heated to reflux for 5 hours, cooled and carefully added 60 ml 10N sodium hydroxide solution. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to an amber oil under reduced pressure. The oil is dissolved in 250 ml of ether, saturated with hydrogen chloride and the colorless crystals are filtered off. Recrystallization from acetonitrile gives colorless crystals with a melting point of 211 to 212 ° C. [a] gH) OH = - 68 ° C.

Beispiel 12 Example 12

Herstellung von (+)-l-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabi-cyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid. Preparation of (+) - l- (p-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabi-cyclo [3.1 .OJhexane hydrochloride.

Zu einer gerührten Lösung von 11,08 g (+)-l-(p-Chlor-phenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 15 Minuten unter Stickstoff 2,5 g Natriumhydrid (54% in Mineralöl). Man rührt die Mischung während 30 Minuten, gibt dann im Verlauf von 5 Minuten 5 ml Jodmethan zu, lässt die Mischung während 15 Minuten stehen, erhitzt während 15 Minuten auf einem Dampfbad, kühlt ab und giesst in 125 ml Wasser. Man filtriert die Mischung, wäscht mit Petroläther und trocknet und erhält (+)-N-Methyl-1 -(p-chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen. To a stirred solution of 11.08 g of (+) - l- (p-chlorophenyl) -l, 2-cyclopropanedicarboximide in 50 ml of anhydrous dimethylformamide, 2.5 g of sodium hydride (54% in mineral oil). The mixture is stirred for 30 minutes, then 5 ml of iodomethane are added in the course of 5 minutes, the mixture is left to stand for 15 minutes, heated on a steam bath for 15 minutes, cooled and poured into 125 ml of water. The mixture is filtered, washed with petroleum ether and dried and (+) - N-methyl-1 - (p-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanedicarboximide is obtained in the form of colorless crystals.

Zu einer gerührten Lösung von 3,92 g (+)-N-Methyl-l-(p-chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung To a stirred solution of 3.92 g (+) - N-methyl-l- (p-chlorophenyl) -l, 2-cyclopropanedicarboximide in 100 ml of benzene, 20 ml of sodium bis (2 -methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene). The mixture is stirred

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während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss, gibt vorsichtig 20 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu, wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem Öl ein. Man löst das Öl in 200 ml Äther, sättigt mit trockenem Chlorwasserstoff und erhält einen farblosen Kristallkuchen, den man aus Acetonitril umkristallisiert, wobei (+)-l-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von schwachgefärbten Kristallen anfällt. F 209 bis 210°C. for 2 hours at room temperature, then heated to boiling under reflux for 2 hours, carefully added 20 ml 10N sodium hydroxide solution, washed the benzene layer with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to an oil under reduced pressure. The oil is dissolved in 200 ml of ether, saturated with dry hydrogen chloride and a colorless crystal cake is obtained, which is recrystallized from acetonitrile, where (+) - l- (p-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride is obtained in the form of weakly colored crystals. F 209 to 210 ° C.

[a]gH'0H = +67°C. [a] gH'0H = + 67 ° C.

Beispiel 13 Example 13

Herstellung von razemischem l-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Preparation of racemic l- (p-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Zu einer gerührten Lösung von 44,2 g razemischem l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 5 Minuten 10,0 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl). Dann gibt man langsam unter Rühren im Verlauf von 5 Minuten 20 ml Jodmethan zu. Man erhitzt die Mischung während 30 Minuten auf einem Dampfbad, kühlt ab und giesst in 500 ml Wasser. Man filtriert den Feststoff ab und kristallisiert ihn aus einer Heptan-äthylacetat-Mischung um, wobei razemi-sches N -methyl-1 -(p-chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbox-imid in Form von farblosen Kristallen anfällt. 10.0 g of sodium hydride (50% in mineral oil) are added to a stirred solution of 44.2 g of racemic l- (p-chlorophenyl) -1, 2-cyclopropanedicarboximide in 200 ml of anhydrous dimethylformamide in the course of 5 minutes. Then 20 ml of iodomethane are slowly added with stirring over the course of 5 minutes. The mixture is heated on a steam bath for 30 minutes, cooled and poured into 500 ml of water. The solid is filtered off and recrystallized from a heptane / ethyl acetate mixture, resulting in racemic N -methyl-1 - (p-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanedicarboximide in the form of colorless crystals.

Zu einer gerührten Lösung von 11,8 g des in der obigen Weise gebildeten Produkts in 250 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 60 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Nach dem Stehen während 16 Stunden erhitzt man die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und gibt vorsichtig 60 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat und dann über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man die freie Base in Form eines hellgelben Öls erhält. Man löst das Öl in 200 ml Äther und sättigt mit trockenem Chlorwasserstoffgas. Man trennt den Feststoff ab und kristallisiert ihn aus Acetonitril unter Bildung von hellgelb-braun gefärbten Plättchen um. F180 bis 182°C. 60 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% strength solution) are added to a stirred solution of 11.8 g of the product formed in the above manner in 250 ml of benzene over the course of 10 minutes Benzene). After standing for 16 hours, the mixture is heated to reflux for 4 hours, cooled and carefully added 60 ml of 10N sodium hydroxide solution. The organic layer is dried over sodium sulfate and then over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to give the free base in the form of a light yellow oil. The oil is dissolved in 200 ml of ether and saturated with dry hydrogen chloride gas. The solid is separated off and recrystallized from acetonitrile to form pale yellow-brown colored platelets. F180 to 182 ° C.

Beispiel 14 Example 14

Herstellung von 3-Benzyl-l-phenyl-3-azabi-cyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid. Preparation of 3-benzyl-1-phenyl-3-azabi-cyclo [3.1 .OJhexane hydrochloride.

Zu 37,4g l-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man unter Rühren 10 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl). Dann gibt man tropfenweise 25,4 ml Benzylchlorid zu, versetzt mit 20 mg Kaliumjodid, rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und giesst dann in 11 Wasser unter Bildung eines harzigen Rückstandes, den man mit Petroläther behandelt, wobei man N-Benzyl-l-phenyl-l,2-cyclopropan-dicarboximid in Form von hellgelben Kristallen erhält. 10 g of sodium hydride (50% in mineral oil) are added to 37.4 g of l-phenyl-1,2-cyclopropanedicarboximide in 200 ml of anhydrous dimethylformamide. Then 25.4 ml of benzyl chloride are added dropwise, 20 mg of potassium iodide are added, the mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then poured into 11 water to form a resinous residue, which is treated with petroleum ether, giving N-benzyl-1 -phenyl-l, 2-cyclopropane-dicarboximide in the form of light yellow crystals.

Zu einer gerührten Lösung von 13,87 g des in der obigen Weise gebildeten Produkts in 250 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 60 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt und gibt vorsichtig 60 ml 1 On Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Man löst das Öl in Äther, gibt trockenes Chlorwasserstoffgas zu, trennt den Feststoff ab und kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol unter Bildung von weissen Kristallen um. F194 bis 196°C. 60 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% strength solution) are added to a stirred solution of 13.87 g of the product formed in the above manner in 250 ml of benzene over the course of 10 minutes Benzene). The mixture is heated to boiling under reflux for 5 hours, cooled and carefully added 60 ml of 1 on sodium hydroxide solution. The benzene layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to an amber oil under reduced pressure. The oil is dissolved in ether, dry hydrogen chloride gas is added, the solid is separated off and recrystallized from isopropyl alcohol to form white crystals. F194 to 196 ° C.

Beispiel 15 Example 15

Herstellung von 1 -Pheny l-3-azabicyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid. Preparation of 1-pheny l-3-azabicyclo [3.1.OJhexane hydrochloride.

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 61,2 g 1 -Phenyl-s l,2-cyclopropandicarboximid(US-PS3 166 571, Beispiel8) in 21 Benzol gibt man unter Stickstoff400 ml einer 70%igen Lösung von Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhy-drid in Benzol. Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden io am Rückfluss und rührt dann während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man vorsichtig unter Rühren 400 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu, wäscht die organische Schicht zweimal mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und is dampft zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Dieses Öl löst man in verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäscht mit Äther, filtriert und stellt das Filtrat mit Natriumhydroxid basisch. Das basische Filtrat wird mit Benzol extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft und ergibt 20 l-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in Form eines bernsteinfarbenen Öls. 400 ml of a 70% solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) are added under nitrogen to a stirred slurry of 61.2 g of 1-phenyl-1, 2-cyclopropanedicarboximide (US Pat. No. 3 166 571, Example 8) in 21 benzene. aluminum hydride in benzene. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, refluxed for 4 hours and then stirred for 20 hours at room temperature. Then 400 ml of 10N sodium hydroxide solution are carefully added with stirring, the organic layer is washed twice with dilute sodium hydroxide solution and then with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to an amber oil. This oil is dissolved in dilute hydrochloric acid, washed with ether, filtered and the filtrate made basic with sodium hydroxide. The basic filtrate is extracted with benzene, dried over magnesium sulfate, filtered off and evaporated to give 20 l-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane in the form of an amber oil.

Beispiel 16 Example 16

Herstellung von 3-Phenäthyl-l-phenyl-3-azabi-2s cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Preparation of 3-phenethyl-l-phenyl-3-azabi-2s cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Zu einer gerührten Lösung von 9,35 g l-Phenyl-l,2-cyclo-propandicarboximid in 50 ml Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 5 Minuten 2,5 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl). Man erwärmt die Mischung, rührt sie während Vi 30 Stunde, gibt 0,1 g Kaliumjodid zu und setzt dann 9,25 g Phen-äthylbromid zu. Man rührt die Mischung während Vi Stunde, erhitzt während 15 Minuten auf einem Dampfbad, rührt bei Raumtemperatur während 15 Minuten und giesst dann in 11 Wasser, das mit Essigsäure sauer gestellt ist. Man extrahiert 35 die Mischung mit Methylenchlorid, vereinigt diese Lösung mit 50 g Magnesiumsilikat und dampft unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene Pulver trägt man auf eine mit Magnesiumsilikat gefüllte Säule auf und eluiert mit 11 Petroläther, 500 ml Methylenchlorid, 11 Chloroform und erhält 40 durch Eindampfen der eluierten Fraktion N-Phenäthyl-1-phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in Form eines farblosen Öls. 2.5 g of sodium hydride (50% in mineral oil) are added to a stirred solution of 9.35 g of l-phenyl-1,2-cyclo-propanedicarboximide in 50 ml of dimethylformamide in the course of 5 minutes. The mixture is warmed, stirred for 30 hours, 0.1 g of potassium iodide is added and then 9.25 g of phen-ethyl bromide are added. The mixture is stirred for half an hour, heated on a steam bath for 15 minutes, stirred at room temperature for 15 minutes and then poured into 11 water which has been acidified with acetic acid. The mixture is extracted with methylene chloride, this solution is combined with 50 g of magnesium silicate and evaporated under reduced pressure. The powder obtained is applied to a column filled with magnesium silicate and eluted with 11 petroleum ether, 500 ml of methylene chloride, 11 chloroform and 40 is obtained by evaporating the eluted fraction N-phenethyl-1-phenyl-l, 2-cyclopropanedicarboximide in the form of a colorless oil .

Zu einer Lösung von 5,80 g der in dieser Weise erhaltenen Verbindung in 50 ml Benzol gibt man unter Rühren 10 ml 45 Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man lässt die Mischung während 18 Stunden stehen, erhitzt sie während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und behandelt mit 10 ml lOn Natriumhydroxidlösung, wie es in Beispiel 15 so beschrieben ist, wobei man das Produkt in Form von Kristallen erhält, die bei 207 bis 209°C schmelzen. To a solution of 5.80 g of the compound obtained in this way in 50 ml of benzene, 10 ml of 45 sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene) are added with stirring. The mixture is left to stand for 18 hours, heated to reflux for 2 hours, cooled and treated with 10 ml of 10N sodium hydroxide solution as described in Example 15 to give the product in the form of crystals which Melt at 207 to 209 ° C.

Beispiel 17 Example 17

Herstellung von l-(p-Trifluormethylphenyl)-3-azabi-55 cyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid. Preparation of l- (p-trifluoromethylphenyl) -3-azabi-55 cyclo [3.1 .OJhexane hydrochloride.

Unter Anwendung der Methode von Beispiel 6 wandelt manp-(Trifluormethylphenyl)-phenyl-essigsäureäthylester in a-Brom-p-(trifluormethyl)-phenylessigsäureäthylester (Kp.o.4 = 92 bis 95°C) um, den man mit Äthylacrylat/Natri-60 umhydrid in l-(p-Trifluormethylphenyl)-l,2-cyclopropandi-carbonsäure-diäthylester umwandelt (Kp.o,2 = 108 bis 110°C). Durch Hydrolyse mit In Kaliumhydroxidlösung erhält man eis-1 -(p-Trifluormethylphenyl)-1,2-cyclopropan dicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen, F161 bis 162°C. 65 Diese Dicarbonsäure setzt man dann mit Harnstoff zu 1 -(p-T rifluormethy lphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid um, das in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165°C anfällt. Using the method of Example 6, manp- (trifluoromethylphenyl) phenyl-acetic acid ethyl ester is converted into a-bromo-p- (trifluoromethyl) -phenylacetic acid ethyl ester (bp.o.4 = 92 to 95 ° C), which is treated with ethyl acrylate / natri -60 umhydrid in l- (p-trifluoromethylphenyl) -l, 2-cyclopropandi-carboxylic acid diethyl ester converted (bp o, 2 = 108 to 110 ° C). Hydrolysis with in potassium hydroxide solution gives ice-1 - (p-trifluoromethylphenyl) -1,2-cyclopropane dicarboxylic acid in the form of colorless crystals, F161 to 162 ° C. 65 This dicarboxylic acid is then reacted with urea to give 1 - (p-trifluoromethylphenyl) -1,2-cyclopropanedicarboximide, which is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 164 to 165 ° C.

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Zu einer Lösung von 3,5 g dieses Imids in 75 ml Benzol gibt man 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur und zersetzt das überschüssige Hydridreagenz durch Zugabe von 20 ml lOn Natriumhydroxidlösung. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Dieses Öl löst man in Äther, wonach man trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung einleitet, den gebildeten Niederschlag abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man das Produkt erhält, das bei 249 bis 251 °C schmilzt. 20 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene) are added to a solution of 3.5 g of this imide in 75 ml of benzene. The reaction mixture is heated to boiling under reflux for 1 hour, cooled to room temperature and the excess hydride reagent is decomposed by adding 20 ml of 10N sodium hydroxide solution. The benzene layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to an amber oil under reduced pressure. This oil is dissolved in ether, after which dry hydrogen chloride gas is introduced into the solution, the precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropyl alcohol, giving the product which melts at 249 to 251 ° C.

Beispiel 18 Example 18

Herstellung von l-(p-Methoxyphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Preparation of l- (p-methoxyphenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Man erhitzt eine Mischung aus 2,6 g l-(p-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthylester (den man nach der Methode von Beispiel 6 aus p-Methoxyphenylessigsäure-äthylester hergestellt hat), 20 ml In Kaliumhydroxidlösung und 20 ml Äthanol während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss, worauf man das Äthanol durch Eindampfen abzieht. Dann gibt man 20 ml In Chlorwasserstoffsäurelösung in einzelnen Portionen zu, bis der pH-Wert 1 beträgt. Dann extrahiert man die Mischung dreimal mit Chloroform, trocknet und engt zu einem gelben Feststoff ein. Diesen Feststoff kristallisiert man aus einer Äthylacetat/Hexan-Mischung um, wobei cis-l-(p-Methoxyphenyl)-l,2-cyclopro-pandicarbonsäure in Form eines hellgelben Feststoffs anfällt. A mixture of 2.6 g of diethyl l- (p-methoxyphenyl) -1,2-cyclopropanedicarboxylate (which was prepared from ethyl p-methoxyphenylacetate by the method of Example 6), 20 ml of potassium hydroxide solution and 20 ml of ethanol are heated during 3.5 hours at reflux, after which the ethanol is removed by evaporation. Then add 20 ml in hydrochloric acid solution in individual portions until the pH is 1. Then the mixture is extracted three times with chloroform, dried and concentrated to a yellow solid. This solid is recrystallized from an ethyl acetate / hexane mixture, whereby cis-l- (p-methoxyphenyl) -l, 2-cyclopropandicarboxylic acid is obtained in the form of a light yellow solid.

Man erhitzt 6,6 g dieser Dicarbonsäure, 2,4 g Harnstoff und 300 ml Xylol während 24 Stunden unter Rühren zum Rückfluss. Dann kühlt man die Mischung ab, verdünnt mit 25 ml Benzol, wäscht mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und erhält einen Feststoff, den man aus einer Äthylacetat/Hexan-Mischung umkristallisiert, wobei man 1 -(p-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid erhält. 6.6 g of this dicarboxylic acid, 2.4 g of urea and 300 ml of xylene are heated to reflux with stirring for 24 hours. The mixture is then cooled, diluted with 25 ml of benzene, washed with water, dried, concentrated under reduced pressure and a solid is obtained, which is recrystallized from an ethyl acetate / hexane mixture, 1 - (p-methoxyphenyl) - 1,2-cyclopropanedicarboximide obtained.

Man vermischt 3,0 g des in der obigen Weise erhaltenen Produkts mit 70 ml Benzol und gibt im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren 20 ml Natrium-bis(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) zu. Nach dem Rühren während Vi Stunde und dem Erhitzen zum Sieden am Rückfluss während 1 Stunde kühlt man ab, gibt 20 ml lOn Natriumhydroxidlösung und schliesslich gesättigte Natriumchloridlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zu einem Öl ein. Das Öl löst man in Äther, wonach man Chlorwasserstoffgas in die Lösung einleitet, wobei sich ein Feststoff bildet, den man aus Isopropylalkohol zu hellrosa Plättchen umkristallisiert. 3.0 g of the product obtained in the above manner are mixed with 70 ml of benzene and 20 ml of sodium bis (2-methoxy-ethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% strength solution in benzene) are added over the course of 5 minutes ) too. After stirring for half an hour and heating to reflux for 1 hour, the mixture is cooled, 20 ml of 10N sodium hydroxide solution and finally saturated sodium chloride solution are added. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to an oil. The oil is dissolved in ether, after which hydrogen chloride gas is passed into the solution, a solid being formed which is recrystallized from isopropyl alcohol to form light pink plates.

F174 bis 175°C. F174 to 175 ° C.

Beispiel 19 Example 19

Herstellung von (+)-l-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Preparation of (+) - l-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 10 g (+)-l-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in 300 ml Benzol gibt man unter Stickstoff 80 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt während 4 Stunden zum Rückfluss, rührt während 20 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann langsam unter Rühren 80 rtil lOn Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man ein, worauf man den Rückstand mit Äther versetzt und trockenes Chlorwasserstoffgas einleitet. Man filtriert das Produkt ab und kristallisiert es aus Acetonitril um, wobei farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171°C anfallen. 80 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene) are added to a stirred slurry of 10 g (+) - l-phenyl-l, 2-cyclopropanedicarboximide in 300 ml of benzene ). The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, heated to reflux for 4 hours, stirred for 20 hours at room temperature and then 80 parts of sodium hydroxide solution are slowly added with stirring. The organic layer is washed with saturated sodium chloride solution and water, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated, whereupon the residue is mixed with ether and dry hydrogen chloride gas is introduced. The product is filtered off and recrystallized from acetonitrile, colorless needles having a melting point of 169 to 171 ° C. being obtained.

[a]gHi0H= +68°C. [a] gHi0H = + 68 ° C.

Beispiel 20 Example 20

Herstellung von l-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan. Preparation of l- (3,4-dichlorophenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane.

Man sättigt eine Lösung von 59,5 g 3,4-Dichlorphenyles-sigsäure in 500 ml absolutem Äthanol mit wasserfreiem Chlorwasserstoff und erhitzt dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann engt man die Mischung unter vermindertem Druck auf200 ml ein, verdünnt mit 200 ml Wasser und neutralisiert mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung. Diese wässrige Mischung extrahiert man dreimal mit Chloroform. Durch Einengen und Entfärben der Chloroformextrakte erhält man 3,4-Dichlorphenylessigsäu-reäthylester in Form eines gelben Öls. A solution of 59.5 g of 3,4-dichlorophenyl acetic acid in 500 ml of absolute ethanol is saturated with anhydrous hydrogen chloride and then heated to reflux for 2 hours. The mixture is then concentrated to 200 ml under reduced pressure, diluted with 200 ml of water and neutralized with concentrated ammonium hydroxide solution. This aqueous mixture is extracted three times with chloroform. Concentration and decolorization of the chloroform extracts gives ethyl 3,4-dichlorophenylacetate in the form of a yellow oil.

Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer aus einer Nickel-Chrom-Legierung (Nichrome) und einem Rückflusskühler ausgerüstet ist, mit 7,0 g 3,4-Dichlor-phenylessigsäureäthylester, 5,9 g N-Bromsuccinimid, 0,1 g Benzoylperoxid und 150 ml Tetrachlorkohlenstoff. Man erhitzt die Mischung während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und filtriert. Das Tetrachlorkohlenstoff-filtrat engt man unter vermindertem Druck ein, wobei man eine dunkelorange gefärbte Flüssigkeit erhält. Durch Destillation im Vakuum bei 115 bis 120°C (0,5 mm Hg) erhält man a-Brom-3,4-dichlorphenylessigsäure-äthylester in Form einer hellgelben Flüssigkeit. A three-necked flask, which is equipped with a stirrer made of a nickel-chromium alloy (Nichrome) and a reflux condenser, is charged with 7.0 g of ethyl 3,4-dichlorophenylacetic acid, 5.9 g of N-bromosuccinimide, 0.1 g Benzoyl peroxide and 150 ml carbon tetrachloride. The mixture is heated to reflux for 18 hours, cooled and filtered. The carbon tetrachloride filtrate is concentrated under reduced pressure, giving a dark orange colored liquid. Distillation in vacuo at 115 to 120 ° C (0.5 mm Hg) gives ethyl a-bromo-3,4-dichlorophenylacetate in the form of a light yellow liquid.

Man wandelt das Produkt nach der Methode von L. L. McCoy [J. A. C. S. 80 (1958) 6568] in cis-l-(3,4-Dichlor-phenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthylester um. The product is converted according to the method of L. L. McCoy [J. A.C. S. 80 (1958) 6568] into cis-1- (3,4-dichlorophenyl) -1,2-cyclopropanedicarboxylic acid diethyl ester.

Man erhitzt eine Mischung aus 150 g dieses Diesters und 66 g 85%iger Kaliumhydroxidlösung in 500 ml Wasser und 500 ml Äthanol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluss und kühlt dann in Eis. Dann extrahiert man das ölige Material mit Äther und stellt den wässrigen Äther mit 100 ml 12n Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Die untere ölige Schicht kristallisiert langsam aus und ergibt einen farblosen Kristallkuchen. Man kristallisiert ihn aus einer Mischung aus Äthanol und Äthylacetat um und erhält l-(3,4-Dichlor-phenyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen. A mixture of 150 g of this diester and 66 g of 85% potassium hydroxide solution in 500 ml of water and 500 ml of ethanol is refluxed for 6 hours and then cooled in ice. Then the oily material is extracted with ether and the aqueous ether is acidified with 100 ml of 12N hydrochloric acid solution. The lower oily layer crystallizes slowly and results in a colorless crystal cake. It is recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate and l- (3,4-dichlorophenyl) -1, 2-cyclopropanedicarboxylic acid is obtained in the form of colorless crystals.

Man erhitzt eine Mischung aus 30,3 g dieser Dicarbonsäure und 12,6 g Harnstoff in 11 Xylol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann zieht man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und schlämmt den kristallinen Rückstand in Wasser auf. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergeben l-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2-cyclopro-pandicarboximid. A mixture of 30.3 g of this dicarboxylic acid and 12.6 g of urea in 11 xylene is heated to boiling under reflux for 6 hours. The solvent is then stripped off under reduced pressure and the crystalline residue is slurried in water. The colorless crystals are filtered off, washed with water and air-dried and give l- (3,4-dichlorophenyl) -l, 2-cyclopro-pandicarboximide.

Zu 40 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und unter Stickstoff bei 0CC im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 2,56 g dieses Imids in 50 ml Tetrahydrofuran. Man erwärmt die Mischung während 1 Stunde auf einem Dampfbad, kühlt dann in Eis, gibt 20 ml 6n Chlorwasserstoffsäurelösung zu und zieht das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand stellt man mit 75 ml 5n Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Äther. Den Extrakt trocknet man über Magnesiumsulfat und filtriert, worauf man das Filtrat mit Chlorwasserstoff sättigt. Man filtriert die ausgefallenen Kristalle ab, kristallisiert sie aus Isopropylalkohol um, wobei man 1,70 g l-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen erhält. F180 bis 181°C. A solution of 2.56 g of this imide in 50 ml of tetrahydrofuran is added to 40 ml of a 1 molar solution of borane in tetrahydrofuran with stirring and under nitrogen at 0CC over the course of 15 minutes. The mixture is heated on a steam bath for 1 hour, then cooled in ice, 20 ml of 6N hydrochloric acid solution are added and the tetrahydrofuran is stripped off under reduced pressure. The residue is made alkaline with 75 ml of 5N sodium hydroxide solution and extracted with ether. The extract is dried over magnesium sulfate and filtered, whereupon the filtrate is saturated with hydrogen chloride. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from isopropyl alcohol, giving 1.70 g of l- (3,4-dichlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride in the form of colorless crystals. F180 to 181 ° C.

Die im folgenden angegebenen Imide, die man in der s The imides given below, which can be found in the s

10 10th

is is

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

637 929 637 929

14 14

obigen Weise hergestellt hat, werden in ähnlicher Weise zu den entsprechenden 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanen reduziert. prepared above are similarly reduced to the corresponding 3-azabicyclo [3.1.0] hexanes.

Imid Imid

Reduktionsprodukt Reduction product

1 -(p-Äthylphenyl)-1,2-cycIo-propandicarboximid, F102-104°C. 1 - (p-ethylphenyl) -1,2-cyclo-propanedicarboximide, F102-104 ° C.

1 -(p-Hexylphenyl)-1,2-cyclo-propandicarboximid, F115-117°C. 1 - (p-Hexylphenyl) -1,2-cyclo-propanedicarboximide, F115-117 ° C.

1 -(m-Tolyl)-l ,2-cyclopropan-dicarboximid, 1 - (m-tolyl) -1, 2-cyclopropane-dicarboximide,

F164-166°C. F164-166 ° C.

1 -(p-Bromphenyl)-l ,2-cyclo-propandicarboximid, F150-151°C. 1 - (p-Bromophenyl) -l, 2-cyclo-propanedicarboximide, F150-151 ° C.

1 -(p-Fluorphenyl)-1,2-cyclo-propandicarboximid, F 146-148°C 1 - (p-fluorophenyl) -1,2-cyclo-propanedicarboximide, F 146-148 ° C

1 -(p-Äthylphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.O]hexan-Hydro-chlorid, F 207-209°C. 1 - (p-ethylphenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.O] hexane hydrochloride, F 207-209 ° C.

1 -(p-Hexylphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1 .Ojhexan-Hydro-chlorid, F 181-183°C. 1 - (p-Hexylphenyl) -3-azabi-cyclo [3.1. Ojhexane hydrochloride, F 181-183 ° C.

1 -(m-T olyl)-3 -azabi-cyclo[3.1.O]hexan-Hydro-chlorid, F 129-131°C. 1 - (m-T olyl) -3-azabi-cyclo [3.1.O] hexane hydrochloride, F 129-131 ° C.

1 -(p-Bromphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.O]hexan-Hydro-chlorid, F231-233°C. 1 - (p-Bromophenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.O] hexane hydrochloride, F231-233 ° C.

1 -(p-Fluorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.O]hexan-Hydro-chlorid, F 170-172°C. 1 - (p-fluorophenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.O] hexane hydrochloride, F 170-172 ° C.

Beispiel 21 Example 21

Herstellung von l-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabi-cyclo[3.1 .Ojhexan-Hydrochlorid. Preparation of l- (m-methoxyphenyl) -3-methyl-3-azabi-cyclo [3.1. Ojhexane hydrochloride.

Man löst 92,3 g m-Anisidin in 225 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 150 ml Wasser und 150 g Eis und kühlt auf 0°C. Dann diazotiert man die Mischung vorsichtig unter heftigem Rühren bei 0 bis 5°C mit 52,5 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser. Dann gibt man die Mischung bei 0°C zu 83,25 g N-Methyl-maleinsäureimid in 225 ml Aceton. Man stellt den pH-Wert auf 3,0 und gibt dann unter Rühren 25,5 g Kupfer(I)-chlorid-dihydrat in einer Portion und schliesslich 200 ml Aceton zu. Durch Verdampfen des Acetons und Abdekantieren der wässrigen Schicht erhält man einen schwarzen Rückstand, den man mit 11 Benzol kocht, über Magnesiumsulfat trocknet und über einen Büchner-Trichter filtriert, der 50 g aktiviertes Magnesiumsilikat enthält. Den Rückstand erhitzt man mit 11 Benzol zum Sieden, worauf man über aktiviertes Magnesiumsilikat filtriert. Das dunkle Filtrat dampft man unter vermindertem Druck ein, erhitzt den Rückstand während 10 Minuten mit 100 ml 2,6-Lutidin, um die Dehydrochlorierung sicherzustellen. Die erhaltene Lösung vereinigt man mit 500 ml Wasser und 400 ml Pyridin und filtriert. Aus dem Kristallkuchen presst man ein dunkles Öl aus, worauf man den Kuchen mit 500 ml 90%igem Äthanol kocht. Man kühlt ab und filtriert und erhält 2-(m-Methoxyphenyl)-N-methylmaleinsäureimid in Form von orangefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 146°C. 92.3 g of m-anisidine are dissolved in 225 ml of concentrated hydrochloric acid, 150 ml of water and 150 g of ice and the mixture is cooled to 0.degree. Then the mixture is carefully diazotized with vigorous stirring at 0 to 5 ° C. with 52.5 g of sodium nitrite in 120 ml of water. Then the mixture is added at 0 ° C. to 83.25 g of N-methyl-maleimide in 225 ml of acetone. The pH is adjusted to 3.0 and then 25.5 g of copper (I) chloride dihydrate are added in one portion with stirring, and finally 200 ml of acetone. Evaporation of the acetone and decanting off the aqueous layer gives a black residue, which is boiled with 11 benzene, dried over magnesium sulfate and filtered through a Buchner funnel containing 50 g of activated magnesium silicate. The residue is heated to boiling with 11 benzene, whereupon it is filtered through activated magnesium silicate. The dark filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is heated for 10 minutes with 100 ml of 2,6-lutidine to ensure dehydrochlorination. The solution obtained is combined with 500 ml of water and 400 ml of pyridine and filtered. A dark oil is pressed out of the crystal cake and the cake is boiled with 500 ml of 90% ethanol. The mixture is cooled and filtered and 2- (m-methoxyphenyl) -N-methylmaleimide is obtained in the form of orange crystals with a melting point of 138 to 146 ° C.

Dieses Produkt wird nach der Methode von P. T. Izzo [J. Organic Chemistry, 28 (1963) 1713] in l-(m-Methoxy-phenyl)-N-methyl-1,2-cyclopropandicarboximid umgewandelt. This product is manufactured according to the method of P. T. Izzo [J. Organic Chemistry, 28 (1963) 1713] converted to 1- (m-methoxy-phenyl) -N-methyl-1,2-cyclopropanedicarboximide.

Zu einer Mischung aus 3,0 g dieses Imids und 70 ml Benzol gibt man im Verlauf von 5 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-alumini-umhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung während 30 Minuten, erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und gibt dann 20 ml lOn Natriumhydroxidlösung und dann gesättigte Natriumchloridlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein, 20 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% strength solution in benzene) are added to a mixture of 3.0 g of this imide and 70 ml of benzene in the course of 5 minutes under nitrogen and with stirring ). The mixture is stirred for 30 minutes, refluxed for 1 hour, cooled, and then 20 ml of 10N sodium hydroxide solution and then saturated sodium chloride solution are added. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated,

wobei man Kristalle erhält, die man aus Äther umkristallisiert. Durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas und Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man l-(m-Methoxy-phenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in s Form eines kristallinen Produkts, das bei 148 bis 150°C schmilzt. whereby crystals are obtained which are recrystallized from ether. Reaction with hydrogen chloride gas and recrystallization from isopropyl alcohol gives l- (m-methoxy-phenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride in the form of a crystalline product which melts at 148 to 150 ° C. .

Beispiel 22 Example 22

Herstellung von (+)-l'-Phenyl-3-methyl-3-azabi-lo cyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid. Preparation of (+) - l'-phenyl-3-methyl-3-azabi-lo cyclo [3.1 .OJhexane hydrochloride.

Man setzt eine Mischung aus 10 g (+)-l-Phenyl-l,2-cyclo-propancarboximid, 2,67 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl), 50 ml Dimethylformamid und 5 ml Methyljodid um und giesst die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser. Man is extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Den Rückstand adsorbiert man an in einem Büchner-Trichter vorliegendem aktiviertem Magnesiumsilikat und wäscht mit 250 ml Benzol. Das Eluat wäscht man mit 250 ml Methy-20 lenchlorid und dampft ein, wobei man (+)-l-Phenyl-N-methyl-1,2-cyclopropandicarboximid in Form von grünen Kristallen erhält. A mixture of 10 g (+) - l-phenyl-l, 2-cyclo-propane carboximide, 2.67 g sodium hydride (50% in mineral oil), 50 ml dimethylformamide and 5 ml methyl iodide is reacted and the reaction mixture is poured into 500 ml Water. The mixture is extracted with methylene chloride, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is adsorbed on activated magnesium silicate in a Büchner funnel and washed with 250 ml of benzene. The eluate is washed with 250 ml of methylene chloride and evaporated to give (+) - 1-phenyl-N-methyl-1,2-cyclopropanedicarboximide in the form of green crystals.

Man setzt 3,0 g dieses Imids in 70 ml trockenem Benzol mit 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in 25 Form einer 70%igen Lösung in Benzol) um. Man rührt die Mischung während 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann während 15 Minuten auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen behandelt man die Reaktionsmischung nach der Verfahrensweise des Beispiels 12, wobei (+)-l-Phenyl-3-30 methyl-3-azabicyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid in Form von Kristallen anfällt, die bei 188 bis 190°C schmelzen. 3.0 g of this imide are reacted in 70 ml of dry benzene with 20 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene). The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature and then for 15 minutes on a steam bath. After cooling, the reaction mixture is treated according to the procedure of Example 12, with (+) - l-phenyl-3-30 methyl-3-azabicyclo [3.1.OJhexane hydrochloride being obtained in the form of crystals which are at 188 to 190 ° C. melt.

[a]gHl0H= +72°C. [a] gHl0H = + 72 ° C.

35 Beispiel 23 35 Example 23

Herstellung von l-(4-Chlo'r-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Preparation of l- (4-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 wandelt man (4-Chlor-a,a,a-trifIuor-m-tolyl)-essigsäuremethylester in 40 Brom-(4-chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-essigsäuremethylester um, den man mit Methylacrylat/Natriumhydrid in den l-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-cyclopropandicarbonsäuredi-methylester umwandelt. Die Hydrolyse dieses Diesters mit In Kaliumhydroxidlösung ergibt cis-l-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-45 m-tolyI)-l,2-cyclopropandicarbonsäurein Form von farblosen Kristallen, die bei 167 bis 169°C schmelzen. Man setzt die Dicarbonsäure dann mit Harnstoff zu l-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-l,2-cyclopropandicarboximid um, das in Form von farblosen Kristallen anfällt, die bei 123 bis 124°C so schmelzen. According to the procedure of Example 6, methyl (4-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -acetate is converted into 40 bromo- (4-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -acetic acid methyl ester um, which is converted with methyl acrylate / sodium hydride into the 1- (4-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -cyclopropanedicarboxylic acid di-methyl ester. Hydrolysis of this diester with in potassium hydroxide solution gives cis-l- (4-chloro-a, a, a-trifluoro-45 m-tolyI) -l, 2-cyclopropanedicarboxylic acid in the form of colorless crystals that melt at 167-169 ° C. The dicarboxylic acid is then reacted with urea to give l- (4-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -l, 2-cyclopropanedicarboximide, which is obtained in the form of colorless crystals at 123 to 124 ° C so melt.

Zu einer Lösung von 0,28 g l-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-cyclopropandicarboximido in 10 ml Benzol gibt man 1,0 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die ss Reaktionsmischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur ab und zersetzt das überschüssige Hydridreagenz durch Zugabe von 1 ml 1 On Natriumhydroxidlösung. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft unter so vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Man löst das Öl in Äther und leitet trockenen Chlorwasserstoff in die Lösung ein. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 1 -(4-Chlor-a,a,a-trifiuor-m-tolyl)-3-azabi-65 cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid erhält. Das Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt und ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166°C. To a solution of 0.28 g of l- (4-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) cyclopropanedicarboximido in 10 ml of benzene is added 1.0 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride ( in the form of a 70% solution in benzene). The ss reaction mixture is heated to boiling under reflux for 1 hour, cooled to room temperature and the excess hydride reagent is decomposed by adding 1 ml of 1 on sodium hydroxide solution. The benzene layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to an amber oil under such reduced pressure. The oil is dissolved in ether and dry hydrogen chloride is introduced into the solution. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from isopropyl alcohol, giving 1 - (4-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -3-azabi-65 cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride. The hydrochloride is purified by recrystallization from acetonitrile and gives colorless crystals with a melting point of 164 to 166 ° C.

15 15

637929 637929

Beispiel 24 Example 24

Herstellung von l-(p-Nitrophenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid. Preparation of l- (p-nitrophenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.OJhexane hydrochloride.

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 20,6 g 1-PhenyI-cyclopropan-l,2-dicarbonsäure in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man im Verlauf von 30 Minuten bei 0°C 15 ml konzentrierte Salpetersäure. Die erhaltene Lösung rührt man während 30 Minuten bei Raumtemperatur und giesst sie dann auf Eis. Man kristallisiert das kristalline Produkt aus einer Hexan/Äthylacetat-Mischung um und erhält l-(p-Nitrophenyl)-cyclopropan-l,2-dicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 144°C. To a stirred slurry of 20.6 g of 1-phenyl-cyclopropane-l, 2-dicarboxylic acid in 25 ml of concentrated sulfuric acid, 15 ml of concentrated nitric acid are added over 30 minutes at 0 ° C. The solution obtained is stirred for 30 minutes at room temperature and then poured onto ice. The crystalline product is recrystallized from a hexane / ethyl acetate mixture and l- (p-nitrophenyl) -cyclopropane-1,2-dicarboxylic acid is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 138 to 144 ° C.

Die obige Dicarbonsäure wandelt man nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 in l-(p-Nitrophenyl)-l,2-cyclo-propan-dicarboximid um. F171 bis 173°C. The above dicarboxylic acid is converted according to the procedure of Example 6 into 1- (p-nitrophenyl) -1, 2-cyclo-propane-dicarboximide. F171 to 173 ° C.

Man gibt eine Lösung des in der obigen Weise gebildeten Imids in Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0°C zu einer Im Lösung von Boran in Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Lösung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, kühlt auf 0°C ab und gibt dann 6n Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Man zieht das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab und verteilt das zurückbleibende Material zwischen Äther und Natriumhydroxidlösung. Die l-(p-Nitrophenyl)-3-aza-bicyclo[3.1.Ojhexan enthaltende Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, wonach man das Filtrat mit Chlorwasserstoff versetzt und das Produkt in Form eines braunen Feststoffs erhält. F 215 bis 217°C. A solution of the imide formed in the above manner in tetrahydrofuran is added under nitrogen at 0 ° C. to an im solution of borane in tetrahydrofuran. The solution is heated to reflux for 1 hour, cooled to 0 ° C. and then 6N hydrochloric acid solution is added. The tetrahydrofuran is removed under reduced pressure and the remaining material is distributed between ether and sodium hydroxide solution. The ether solution containing l- (p-nitrophenyl) -3-aza-bicyclo [3.1.Ojhexane is dried over magnesium sulfate and filtered, after which the filtrate is mixed with hydrogen chloride and the product is obtained in the form of a brown solid. F 215 to 217 ° C.

Beispiel 25 Example 25

Herstellung von l-(o-Chlorphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid. Preparation of l- (o-chlorophenyl) -3-azabi-cyclo [3.1 .OJhexane hydrochloride.

Man erhitzt eine gerührte Mischung aus 36,9 g o-Chlor-phenyl-essigsäure-methylester, 36,0 g N-Bromsuccinimid und 2 Tropfen 48%iger Brom wasserstoffsäure mit 500 ml Tetrachlorkohlenstoff während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluss, filtriert dann über Magnesiumsilikat und erhält nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck a-Brom-o-chlorphenyl-essigsäure-methylester in Form einer strohfarbenen Flüssigkeit. A stirred mixture of 36.9 g of o-chloro-phenyl-acetic acid methyl ester, 36.0 g of N-bromosuccinimide and 2 drops of 48% hydrobromic acid with 500 ml of carbon tetrachloride is boiled under reflux for 20 hours, then filtered through Magnesium silicate and obtained after evaporation under reduced pressure a-bromo-o-chlorophenyl-acetic acid methyl ester in the form of a straw-colored liquid.

Zu einer gerührten Suspension von 4,8 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) in 100 ml einer Benzol/N,N-Dimethyl-formamid-Mischung (1/1) gibt man im Verlauf von Vi Stunde eine Mischung aus 26,3 g des in der obigen Weise hergestellten Bromesters und 8,69 g Methylacrylat. Man rührt die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur, zersetzt dann das überschüssige Natriumhydrid mit 2 ml Methanol und giesst die Mischung in 500 ml Wasser. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie über Magenesiumsulfat und dampft sie ein, wobei man l-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-dimethylester in Form eines braunen Öls erhält. A mixture of 26.3 g is added to a stirred suspension of 4.8 g of sodium hydride (50% in mineral oil) in 100 ml of a benzene / N, N-dimethylformamide mixture (1/1) over the course of 6 hours of the bromo ester prepared in the above manner and 8.69 g of methyl acrylate. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature, then the excess sodium hydride is decomposed with 2 ml of methanol and the mixture is poured into 500 ml of water. The organic layer is washed with water, dried over gastric sodium sulfate and evaporated to give dimethyl l- (p-chlorophenyl) -1,2-cyclopropanedicarboxylate in the form of a brown oil.

Man erhitzt 17,35 g des in dieser Weise gebildeten Diesters und 200 ml In Kaliumhydroxidlösung in 50 ml Äthanol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann engt man die Lösung unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen ein und erhält l-(o-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropan-dicarbonsäure in Form eines braunen Öls. 17.35 g of the diester thus formed and 200 ml of potassium hydroxide solution in 50 ml of ethanol are heated to reflux for 6 hours. The solution is then concentrated to half the volume under reduced pressure and l- (o-chlorophenyl) -1, 2-cyclopropane-dicarboxylic acid is obtained in the form of a brown oil.

Man erhitzt eine Mischung aus 10,0 g der in der obigen Weise erhaltenen Dicarbonsäure und 3,4 g Harnstoff in 500 ml Xylol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann wäscht man die Lösung mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und erhält einen gelb-braunen Feststoff. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man l-(o-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandi-carboximid in Form von farblosen Kristallen. F 154 bis 156°C. A mixture of 10.0 g of the dicarboxylic acid obtained in the above manner and 3.4 g of urea in 500 ml of xylene is heated under reflux for 6 hours. The solution is then washed with water and sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and a yellow-brown solid is obtained. Recrystallization from ethanol gives l- (o-chlorophenyl) -l, 2-cyclopropanedi-carboximide in the form of colorless crystals. F 154 to 156 ° C.

Zu 1,35 g des in der obigen Weise gebildeten Imids in 30 ml To 1.35 g of the imide formed in the above manner in 30 ml

Benzol gibt man im Verlauf von 2 Minuten unter Rühren 9 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol). Man rührt die Lösung während 15 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt sie dann während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Zu der abgekühlten Lösung gibt man 10 ml 1 On Natriumhydroxidlösung, wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck ein, worauf man das zurückbleibende Öl in Äther löst und in diese Lösung wasserfreies Chlorwasserstoffgas einleitet. Das ausgefällte Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und ergibt l-(o-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F188 bis 190°C. 9 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution in benzene) are added to benzene over the course of 2 minutes with stirring. The solution is stirred for 15 minutes at room temperature and then heated to reflux for 30 minutes. 10 ml of 1% sodium hydroxide solution are added to the cooled solution, the benzene layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure, whereupon the residual oil is dissolved in ether and anhydrous hydrogen chloride gas is passed into this solution. The precipitated product is recrystallized from isopropyl alcohol and gives l- (o-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1 .OJhexane hydrochloride in the form of colorless crystals. F188 to 190 ° C.

Beispiel 26 Example 26

Herstellung von l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid. Preparation of l- (p-tolyl) -3-azabicyclo [3.1.OJhexane hydrochloride.

Zu 120 g p-Tolylessigsäure gibt man 230 ml Thionyl-chlorid, worauf man die Lösung während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt, wonach man sie während 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Zu dieser Lösung gibt man 285 g N-Bromsuccinimid und 10 Tropfen 48%ige Bromwasserstoffsäure, worauf man die Mischung während 1 Stunde auf einem bei 90°C gehaltenen Ölbad zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Dann gibt man weitere 90 ml Thionylchlorid zu und setzt das Sieden am Rückfluss während 45 Minuten fort. Man destilliert die Mischung unter vermindertem Druck, um 250 ml Thionylchlorid abzudestillieren, wonach man die zurückbleibende Flüssigkeit unter Rühren in 500 ml kaltes Methanol giesst und während 15 Minuten mit Eis kühlt. Man dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein und erhält ein dunkles Öl, das man in 100 ml Chloroform löst. Man wäscht die Lösung mit 500 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl ein, das bei der Destillation 94 g des Bromesters in Form einer hellgelben Flüssigkeit ergibt. Kp.o.os = 115 bis 120°C. Die hellgelbe Flüssigkeit wird dann (nach der Verfahrensweise von Beispiel 6) mit Methylacrylat/Natriumhydrid in Äther umgesetzt und ergibt eis-1 -(p-Toly 1)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-dime-thylester, der bei 58 bis 59°C schmilzt. Die Hydrolyse mit In Kaliumhydroxidlösung, gefolgt durch das Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure (nach der Verfahrensweise des Beispiels 6), ergibt cis-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropandicarbon-säure in Form von farblosen Kristallen. F 188 bis 190°C. Diese Dicarbonsäure wird dann (nach der Verfahrensweise des Beispiels 6) mit Harnstoff umgesetzt und ergibt l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in Form von hellgelben Kristallen. F 82 bis 85°C. 230 ml of thionyl chloride are added to 120 g of p-tolylacetic acid, and the solution is left to stand at room temperature for 2 hours, after which it is heated to 60 ° C. for 1 hour. 285 g of N-bromosuccinimide and 10 drops of 48% hydrobromic acid are added to this solution, whereupon the mixture is refluxed for 1 hour on an oil bath kept at 90 ° C. Then another 90 ml of thionyl chloride are added and the reflux is continued for 45 minutes. The mixture is distilled under reduced pressure to distill off 250 ml of thionyl chloride, after which the remaining liquid is poured into 500 ml of cold methanol with stirring and cooled with ice for 15 minutes. The solution is evaporated under reduced pressure and a dark oil is obtained which is dissolved in 100 ml of chloroform. The solution is washed with 500 ml of water, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure to give a dark oil which, when distilled, gives 94 g of the bromine ester in the form of a light yellow liquid. Kp.o.os = 115 to 120 ° C. The light yellow liquid is then (according to the procedure of Example 6) reacted with methyl acrylate / sodium hydride in ether and gives eis-1 - (p-Toly 1) -1,2-cyclopropanedicarboxylic acid dimethyl ester at 58 to 59 ° C. melts. Hydrolysis with in potassium hydroxide solution followed by acidification with hydrochloric acid (following the procedure of Example 6) gives cis-l- (p-tolyl) -l, 2-cyclopropanedicarboxylic acid in the form of colorless crystals. F 188 to 190 ° C. This dicarboxylic acid is then (according to the procedure of Example 6) reacted with urea and gives l- (p-tolyl) -1, 2-cyclopropanedicarboximide in the form of light yellow crystals. F 82 to 85 ° C.

Zu einer Mischung von 20,1 g dieses Imids in 600 ml Benzol gibt man 160 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-alu-miniumhydrid, führt die Reaktion nach der Verfahrensweise des Beispiels 8 durch und zersetzt dann das überschüssige Reagenz durch Zugabe von 160 ml lOn Natriumhydroxidlösung. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl ein, das man in Äther löst, wonach man trockenen Chlorwasserstoff in die Lösung einleitet. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Acetonitril/Methanol-Mischung umkristallisiert, wobei man 12,1 g l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid in Form von hellgelb-braun gefärbten Plättchen erhält. F 207 bis 208°C. 160 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride are added to a mixture of 20.1 g of this imide in 600 ml of benzene, the reaction is carried out according to the procedure of Example 8, and the excess reagent is then decomposed by adding 160 ml lOn sodium hydroxide solution. The benzene layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure to a dark oil, which is dissolved in ether, after which dry hydrogen chloride is introduced into the solution. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from an acetonitrile / methanol mixture, giving 12.1 g of l- (p-tolyl) -3-azabicyclo [3.1.OJhexane hydrochloride in the form of pale yellow-brown colored platelets. F 207 to 208 ° C.

In gleicher Weise erhält man nach dem Verfahren dieses Beispiels aus l-(p-Cumyl)-l,2-cyclopropandicarboximid (F147bis 148°C) l-(p-Cumyl)-3-azabicyclo[3.1.0Jhexan-Hydrochlorid (F 231 bis 232°C). In the same way, the procedure of this example gives l- (p-cumyl) -1, 2-cyclopropanedicarboximide (F147 to 148 ° C) l- (p-cumyl) -3-azabicyclo [3.1.0Jhexane hydrochloride (F 231 up to 232 ° C).

s s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

637929 637929

16 16

Die folgenden Imide werden in der obigen Weise zu den entsprechenden Amin-hydrochloriden reduziert. The following imides are reduced to the corresponding amine hydrochlorides in the above manner.

Imid Imid

3-AzabicycIo[3.1.0]hexan 3-Azabicyclo [3.1.0] hexane

1 -(a,cc,a-Trifluor-m-tolyl)-1,2-1 -(a,cc,a-T rifluor-m-tolyl)-3-cyclopropandicarboximid, azabicyclo[3.1 .OJhexan-F 94-95,5°C Hydrochlorid, F 146-148°C. 1 - (a, cc, a-trifluoro-m-tolyl) -1.2-1 - (a, cc, aT rifluor-m-tolyl) -3-cyclopropanedicarboximide, azabicyclo [3.1 .OJhexan-F 94-95, 5 ° C hydrochloride, F 146-148 ° C.

1 -(3-Brom-4-methoxyphenyI)- 1 -(3-Brom-4-methoxy-azacyclopropandicarboximid, phenyl)-3-azabi-F184-186°C cyclo[3.1 .Ojhexan-Hydro chlorid, F108-211°C. 1 - (3-bromo-4-methoxyphenyl) - 1 - (3-bromo-4-methoxy-azacyclopropanedicarboximide, phenyl) -3-azabi-F184-186 ° C cyclo [3.1. Ojhexane hydrochloride, F108-211 ° C.

1 -(o-Tolyl)-1,2-cyclopropandi-1 -(o-Tolyl)-3-azabi-carboximid cyclo[3.1.0]hexan-Hydro- 1 - (o-tolyl) -1,2-cyclopropanedi-1 - (o-tolyl) -3-azabi-carboximide cyclo [3.1.0] hexane hydro-

chlorid. chloride.

Beispiel 27 Example 27

Herstellung von (+)-l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Preparation of (+) - l- (p-tolyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Man verdünnt eine Lösung von 94,8 g razemischer l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure (Beispiel 26) und 73,8 g (—)-a-(l-Naphthyl)-äthylamin in 300 ml Tetrahydrofuran mit 300 ml Äthyläther und lässt die Lösung bei Raumtemperatur stehen, bis die Kristallisation vollständig erfolgt ist. Dann filtriert man die Mischung, wäscht die abgetrennten Kristalle mit kaltem Tetrahydrofuran und erhält 4,95 g eines Salzes aus 1 Mol-Äquivalent (+)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopro-pandicarbonsäure und 1 Mol-Äquivalent (-)-a-(l-Naph-thyl)-äthylamin. Man schüttelt das Salz mit einer Natriumhydroxidlösung und Äther. Dann säuert man die wässrige Phase mit 12n Chlorwasserstoffsäurelösung an und filtriert das Produkt ab, wobei man 26,0 g (+)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclo-propandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhält. [cc]gH'0H = + 192°C. A solution of 94.8 g of racemic l- (p-tolyl) -l, 2-cyclopropanedicarboxylic acid (Example 26) and 73.8 g of (-) - a- (l-naphthyl) -ethylamine in 300 ml of tetrahydrofuran are diluted with 300 ml of ethyl ether and let the solution stand at room temperature until crystallization is complete. Then the mixture is filtered, the separated crystals are washed with cold tetrahydrofuran and 4.95 g of a salt of 1 molar equivalent (+) - l- (p-tolyl) -l, 2-cyclopro-pandicarboxylic acid and 1 molar equivalent are obtained (-) - a- (l-Naphthyl) ethylamine. The salt is shaken with a sodium hydroxide solution and ether. The aqueous phase is then acidified with 12N hydrochloric acid solution and the product is filtered off, giving 26.0 g of (+) - l- (p-tolyl) -1, 2-cyclo-propanedicarboxylic acid in the form of colorless crystals. [cc] gH'0H = + 192 ° C.

Man erhitzt 15,0 g (+)-l-(p-Tolyl)l,2-cyclopropandicar-bonsäure, 6,6 g Harnstoff und 500 ml Xylol während 5 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluss. Dann filtriert man die Reaktionsmischung in der Hitze und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wobei man (+)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen erhält. F148 bis 155°C. 15.0 g of (+) - l- (p-tolyl) l, 2-cyclopropanedicarboxylic acid, 6.6 g of urea and 500 ml of xylene are heated to boiling under reflux for 5 hours. The reaction mixture is then filtered while hot and the filtrate is evaporated under reduced pressure to give (+) - l- (p-tolyl) -l, 2-cyclopropanedicarboximide in the form of colorless crystals. F148 to 155 ° C.

Man vermischt 14 g des in dieser Weise erhaltenen Produkts mit 420 ml Benzol und gibt im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren 112 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-alumi-niumhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) zu. Nach dem Erhitzen während 1 '/> Stunden kühlt man die Mischung ab und gibt 160 ml lOn Natriumhydroxidlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat, filtriert und dampft zu einem Öl ein. Das Öl löst man in Äther, wonach man Chlorwasserstoffgas in die Lösung einleitet. Der sich bildende Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt (+)-l-(p-Tolyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F 208 und 210,5°C. [a]gHj0H = +64,5°C. 14 g of the product obtained in this way are mixed with 420 ml of benzene and 112 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% strength solution in benzene) are added over the course of 15 minutes. After heating for 1 1/2 hours, the mixture is cooled and 160 ml of 10N sodium hydroxide solution are added. The organic layer is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to an oil. The oil is dissolved in ether, after which hydrogen chloride gas is introduced into the solution. The solid which forms is recrystallized from acetonitrile and gives (+) - l- (p-tolyl) -3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride in the form of colorless crystals. F 208 and 210.5 ° C. [a] gHj0H = + 64.5 ° C.

Die obige rezemische Dicarbonsäure vereinigt man mit der äquivalenten Menge Brucin in Äthanol und erhält ein Salz, das aus 1 Mol-Äquivalent (—)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropan-dicarbonsäure und 1 Mol-Äquivalent Brucin besteht. [a]gH,OH = —46°C. The above recurrent dicarboxylic acid is combined with the equivalent amount of brucine in ethanol and a salt is obtained which consists of 1 mole equivalent (-) - l- (p-tolyl) -1, 2-cyclopropane-dicarboxylic acid and 1 mole equivalent of brucine . [a] gH, OH = -46 ° C.

Die Behandlung dieses Salzes in der oben beschriebenen Weise liefert (—)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen. [a]gHl0H = — 189°C. Treatment of this salt in the manner described above provides (-) - l- (p-tolyl) -l, 2-cyclopropanedicarboxylic acid in the form of colorless crystals. [a] gHl0H = - 189 ° C.

In der obigen Weise wandelt man (-)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure in (-)-l-(p-Tolyl)-l,2-cyclopro-pandicarboximid (F145 bis 148°C, [a]gHl0H = -74°C) um, welche Verbindung man dann in der oben beschriebenen In the above manner, one converts (-) - l- (p-tolyl) -l, 2-cyclopropanedicarboxylic acid into (-) - l- (p-tolyl) -l, 2-cyclopro-pandicarboximide (F145 to 148 ° C, [a] gHl0H = -74 ° C), which compound is then described in the above

Weise zu (-)-l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydroch-lorid reduziert, das in Form von farblosen Kristallen anfällt. Reduced to (-) - l- (p-tolyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-hydrochloride, which is obtained in the form of colorless crystals.

. F 204 bis 207°C, [<x]gH,0H = -64°C. . F 204 to 207 ° C, [<x] gH, 0H = -64 ° C.

" s Beispiel 28 "s Example 28

Herstellung von l-(m-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Preparation of l- (m-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 10 erhält man aus l-(m-Chlorphenyl)-N-methyl-l,2-cyclopropandicarboximid io (F72 bis 73°C), das man aus l-(m-Chlorphenyl)-l,2-cyclo-propandicarboximid (Beispiel 6) und Methyljodid hergestellt hat, 1 -(m-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F180 bis 182°C. According to the procedure of Example 10, 1- (m-chlorophenyl) -N-methyl-1,2-cyclopropanedicarboximide io (F72 to 73 ° C.) is obtained from l- (m-chlorophenyl) -l, 2- cyclo-propanedicarboximide (Example 6) and methyl iodide has prepared 1 - (m-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride in the form of colorless crystals. F180 to 182 ° C.

15 15

Beispiel 29 Example 29

Herstellung von l-(m-Methoxyphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Preparation of l- (m-methoxyphenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.0] hexane hydrochloride.

Man setzt m-Methoxymandelsäure-methylester nach der 20 Methode von I. P. Beletskaya [Zh. Obshch. Khim. 34 (1964) 321] mit Phosphortribromid zu Brom-(m-methoxyphenyl)-essigsäureäthylester um, der in Form einer hellgelben Flüssigkeit anfällt und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. Methyl m-methoxymandelic acid is used according to the 20 method of I. P. Beletskaya [Zh. Obshch. Khim. 34 (1964) 321] with phosphorus tribromide to give bromo (m-methoxyphenyl) acetic acid ethyl ester, which is obtained in the form of a light yellow liquid and is used in the next step without further purification.

25 In ähnlicher Weise kann man die folgenden Mandelsäureester in die entsprechenden Bromester umwandeln: 25 In a similar manner, the following mandelic acid esters can be converted into the corresponding bromoesters:

Mandelsäure Almond acid

Bromester Bromester

30 30th

35 35

40 40

p-Hexyl-mandelsäureäthyl-ester p-Isopropyl-mandelsäure-äthylester m-Methyl-mandelsäure-methylester o-Methyl-mandelsäure-methylester p-Hexyl-mandelic acid ethyl ester p-isopropyl-mandelic acid ethyl ester m-methyl-mandelic acid methyl ester o-methyl-mandelic acid methyl ester

Brom-(p-hexylphenyl)-essig-säureäthylester Bromo (p-hexylphenyl) acetic acid ethyl ester

Brom-(p-cumyl)-essigsäure-äthylester Bromo- (p-cumyl) -acetic acid ethyl ester

Brom-(m-tolyl)-essigsäure-methylester Bromomethyl (m-tolyl) acetic acid

Brom-(o-tolyl)-essigsäure-methylester Bromo- (o-tolyl) acetic acid methyl ester

Man erhitzt eine Mischung aus 37,0 g l-(m-Methoxy-phenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-dimethylester [den 45 man nach dem Verfahren des Beispiels 6 aus Brom-(m-met-hoxyphenyl)-essigsäuremethylester und Methylacrylat hergestellt hat], 20 g Kaliumhydroxid und 200 ml einer Wasser/ Methanol-Mischung (1/1) während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluss, worauf man das Methanol durch Einengen so abzieht. Dann gibt man konzentrierte Chlorwasserstoffsäure portionsweise zu, bis der pH-Wert 1 beträgt. Man extrahiert die Mischung dreimal mit Äther, trocknet und engt ein, A mixture of 37.0 g of dimethyl l- (m-methoxy-phenyl) -1,2-cyclopropanedicarboxylate is heated [the 45 of methyl bromo- (m-methoxyphenyl) -acetic acid and methyl acrylate according to the procedure of Example 6 has produced], 20 g of potassium hydroxide and 200 ml of a water / methanol mixture (1/1) for 16 hours at reflux, after which the methanol is removed by concentration. Then concentrated hydrochloric acid is added in portions until the pH is 1. The mixture is extracted three times with ether, dried and concentrated,

wobei man cis-l-(m-Methoxyphenyl)-l,2-cyclopropandicar-bonsäure in Form eines hellgelben Harzes erhält. 55 Man erhitzt eine Mischung aus 34,7 g dieser Dicarbonsäure, 12 g Harnstoff und 750 ml Xylol unter Rühren während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Man kühlt die Mischung ab, dekantiert die überstehende Lösung ab, filtriert über Magnesiumsilikat und engt das Filtrat unter vermin-60 dertem Druck zu einem Feststoff ein, den man aus Äthanol umkristallisiert, wobei man l-(m-Methoxyphenyl)-l,2-cyclo-propandicarboximid erhält. F125 bis 127°C. whereby cis-l- (m-methoxyphenyl) -l, 2-cyclopropanedicarboxylic acid is obtained in the form of a light yellow resin. 55 A mixture of 34.7 g of this dicarboxylic acid, 12 g of urea and 750 ml of xylene is heated to reflux with stirring for 5 hours. The mixture is cooled, the supernatant solution is decanted off, filtered through magnesium silicate and the filtrate is concentrated under reduced pressure to a solid which is recrystallized from ethanol, l- (m-methoxyphenyl) -l, 2- cyclo-propanedicarboximide receives. F125 to 127 ° C.

Man vermischt 3,0 g des in dieser Weise erhaltenen Produkts mit 75 ml Benzol und gibt im Verlauf von 5 Minuten «s unter Rühren 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-alumini-umhydrid (in Form einer 70%igen Lösung in Benzol) zu. Nach dem Rühren während Vi Stunde und dem Erhitzen der Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss kühlt 3.0 g of the product obtained in this way are mixed with 75 ml of benzene and 20 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (in the form of a 70% solution) are added over the course of 5 minutes Benzene). After stirring for half an hour and heating the mixture to reflux for 1 hour

man ab, gibt 20 ml lOn Natriumhydroxidlösung und schliesslich eine gesättigte Natriumchloridlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zu einem Öl ein. Man löst das Öl in Äther und leitet Chlorwasserstoffgas in die Lösung ein. Der sich bildende Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt l-(m-Methoxyphenyl)-3-azabi-cyclo[3.1.OJhexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F150 bis 152°C. one gives off, 20 ml 10N sodium hydroxide solution and finally a saturated sodium chloride solution. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to an oil. The oil is dissolved in ether and hydrogen chloride gas is introduced into the solution. The solid which forms is recrystallized from acetonitrile and gives l- (m-methoxyphenyl) -3-azabi-cyclo [3.1.OJhexane hydrochloride in the form of colorless crystals. F150 to 152 ° C.

Beispiel 30 Example 30

Unter Anwendung der in den vorstehenden Beispielen angegebenen Verfahrensweisen erhält man in analoger Weise: Using the procedures given in the preceding examples, the following is obtained in an analogous manner:

17 637929 17 637929

3-Äthyl-1 -phenyl-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan-Hydrochlorid: gelbbraun gefärbte Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 152°C; 3-ethyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1 .Ojhexane hydrochloride: yellow-brown colored crystals with a melting point of 148 to 152 ° C;

3 -Benzyl-1 -(p-bromphenyl)-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan: 5 F 69 bis 70°C; 3-benzyl-1 - (p-bromophenyl) -3-azabicyclo [3.1. Ojhexane: 5 F 69 to 70 ° C;

3-Methyl- l-(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid: farblose Kristalle, F197 bis 198°C; 3-methyl-l- (p-tolyl) -3-azabicyclo [3.1 .OJhexane hydrochloride: colorless crystals, F197 to 198 ° C;

3-[3-(p-Fluorbenzoyl)propylj-1 -phenyl-3-azabi-10 cyclo[3.1.Ojhexan-Hydrochlorid: hellbraun-gelbe Kristalle, F151 bis 153°C; 3- [3- (p-fluorobenzoyl) propylj-1-phenyl-3-azabi-10 cyclo [3.1.Ojhexane hydrochloride: light brown-yellow crystals, F151 to 153 ° C;

3-(n-Hexyl)-1 -(p-tolyl)-3-azabicyclo[3.1 .OJhexan-Hydrochlorid: F182 bis 184°C. 3- (n-Hexyl) -1 - (p-tolyl) -3-azabicyclo [3.1 .OJhexane hydrochloride: F182 to 184 ° C.

B B

Claims (3)

637929 637929 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydridreduktionsmittel Natrium-bis(2-metho-xyäthoxy)-aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und/oder Diboran verwendet, als inertes, aprotisches Lösungsmittel Benzol, Tetrahydrofuran, Äther und/oder Toluol einsetzt und bei einer Temperatur von 0 bis 120°C arbeitet. 2. The method according to claim 1, characterized in that the hydride reducing agent used is sodium bis (2-methoxy-oxyoxy) aluminum hydride, lithium aluminum hydride and / or diborane, benzene, tetrahydrofuran, ether and / or toluene are used as the inert, aprotic solvent and works at a temperature of 0 to 120 ° C. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydridreduktionsmittel Natrium-bis(2-metho-xyäthoxy)-aluminiumhydrid und als inertes, aprotisches Lösungsmittel Benzol verwendet und bei einer Temperatur von 25 bis 80°C arbeitet. 3. The method according to claim 2, characterized in that sodium bis (2-methoxy-oxyoxy) aluminum hydride is used as the hydride reducing agent and benzene is used as the inert, aprotic solvent, and the temperature is from 25 to 80 ° C. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan aus (+)-l-(p-Tolyl)-l ,2-cyclopropan-dicarboximid herstellt. 4. The method according to claim 3, characterized in that (+) - l- (p-tolyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane from (+) - l- (p-tolyl) -l, 2- cyclopropane dicarboximide produces. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-l-(p-Tolyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan aus (-)-l-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropan-dicarboximid herstellt. 5. The method according to claim 3, characterized in that (-) - l- (p-tolyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane from (-) - l- (p-tolyl) -1,2- cyclopropane dicarboximide produces. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in ihre Spiegelbildisomeren spaltet. 6. The method according to claim 1, characterized in that obtained compounds are split into their mirror image isomers. 30 30th (II) (II) worin der Phenylrest unsubstituiert oder wie oben substituiert wherein the phenyl radical is unsubstituted or substituted as above Von verschiedenen Verbindungen mit einer Azabicyclo-alkan-Struktur, wie Verbindung 1 [J. Med. Chem. 20 (1977), 221], bzw. mit einer Phenylpyrrolidin-Struktur, wie die Pro-fadol genannte Verbindung 2 [Chem. Ind. (London) 1969, 1077], Various compounds having an azabicyclo-alkane structure, such as Compound 1 [J. Med. Chem. 20 (1977), 221], or with a phenylpyrrolidine structure, such as the compound called Pro-fadol 2 [Chem. Ind. (London) 1969, 1077], ist berichtet worden, dass sie Analgetica mit gemischten ago-nistischen-antagonistischen Eigenschaften darstellen. Die gemeinsamen, für die signifikante Aktivität verantwortlichen Merkmale dieser Verbindungen sind offenbar die m-Hydro-xyphenylgruppe und der 1-Methyl- bzw. 1-Alkylsubstituent. has been reported to be analgesics with mixed agoistic-antagonistic properties. The common features of these compounds that are responsible for the significant activity are apparently the m-hydroxyphenyl group and the 1-methyl or 1-alkyl substituent. ss Andererseits war die Verbindung 3 in den Laboratorien der Patentinhaberin Gegenstand von Untersuchungen als mögliches anxiolytisches Mittel. Nun ergab die Reduktion dieser Verbindung das l-(4-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan der Formel 4a: On the other hand, compound 3 was the subject of research in the patentee's laboratories as a possible anxiolytic agent. Now the reduction of this compound gave the l- (4-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane of the formula 4a: 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azabicy-cloalkanen der allgemeinen Formel: PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of optically active azabicycloalkanes of the general formula: / X / X (I) (I) 4. P 4. P x N ' x N ' l l X X worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Tri-fluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acet-amidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und in which the phenyl radical is unsubstituted or mono- or with halogen, straight-chain alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, mono-branched alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups, acetamido groups and / or hydroxyl groups is disubstituted and X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CnH2nRi, X is a hydrogen atom, a straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a group of the general formula CnH2nRi, in der n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und Ri für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen, in which n stands for an integer with a value from 1 to 3 and Ri for a phenyl group or a p-fluorobenzoyl group, bedeutet, der racemischen Mischungen dieser Verbindungen, ihrer Spiegelbildisomeren und der pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: means the racemic mixtures of these compounds, their mirror image isomers and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds, characterized in that a compound of the general formula: 10 10th 20 20th 25 25th ist, X die obige Bedeutung hat, ein R für eine Oxogruppe oder eine Hydroxygruppe steht und das andere R ein Wasserstoffatom oder ebenfalls eine Oxogruppe bzw. Hydroxygruppe bedeutet, bei einer Temperatur von —70°C bis 125°C mit einem Hydridreduktionsmittel in einem inerten, aproti-schen Lösungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt. X is as defined above, one R represents an oxo group or a hydroxyl group and the other R represents a hydrogen atom or also an oxo group or hydroxyl group, at a temperature of -70 ° C to 125 ° C with a hydride reducing agent in an inert , aprotic solvent and optionally converting the compound obtained into a pharmaceutically acceptable salt. 3 3rd 637929 637929 welches bei der Ratte analgetische Wirkung aufwies. Hierauf wurden eine Reihe neuer l-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hexane hergestellt, unter welchen sich insbesondere das p-Methylphenyl-Analoge 4b, auch Bicifadin genannt [J. Am. Med. Assoc. 242 (1979), 1912], bei der Ratte und der Maus als analgetisch wirksam erwiesen hat. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den oben erwähnten (wie u.a. 1 und 2) nicht nur in struktureller Hinsicht, sondern ihre analgetische Wirkung bei der Ratte und der Maus gehört auch nicht dem narkotischen Typus an. which had analgesic effects in the rat. A number of new l-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexanes were then prepared, including the p-methylphenyl analog 4b, also called bicifadine [J. At the. Med. Assoc. 242 (1979), 1912], has been shown to be analgesic in rats and mice. These compounds differ from the ones mentioned above (such as 1 and 2) not only from a structural point of view, but their analgesic effects on rats and mice are also not of the narcotic type.