PL114474B1 - Process for preparing novel derivatives of 9-/2-hydroxyethoxymethylo/guanine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 9-/2-hydroxyethoxymethylo/guanine Download PDFInfo
- Publication number
- PL114474B1 PL114474B1 PL1978204885A PL20488578A PL114474B1 PL 114474 B1 PL114474 B1 PL 114474B1 PL 1978204885 A PL1978204885 A PL 1978204885A PL 20488578 A PL20488578 A PL 20488578A PL 114474 B1 PL114474 B1 PL 114474B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmacologically acceptable
- guanine
- phosphorus oxychloride
- Prior art date
Links
- IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=NC=N[C]21 IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 4
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 guanine monophosphate Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N aluminium(1+) Chemical compound [Al+] KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940007076 aluminum cation Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- BALXSYQWXWVVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 BALXSYQWXWVVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- DSJYSRTZHXBOCX-UHFFFAOYSA-N ac1l9i4c Chemical compound O.O.O.O DSJYSRTZHXBOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- CEDDGDWODCGBFQ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;hydron;phosphate Chemical compound NC(N)=N.OP(O)(O)=O CEDDGDWODCGBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229940096405 magnesium cation Drugs 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 9-/2-hydroksyetoksyme- tylo/guaniny.Znane jest dzialanie przeciwwirusowe pochod¬ nych 9-/2-hydroksyetoksymetylowych/puryn, wy¬ kazywane w próbach in vitro i in vivo przeciw wirusom z klasy DNA i RNA. Zwiazki te dzialaja przeciwwirusowo zwlaszcza wobec wirusa Vacci- nia i wirusów z grupy Herpesvirus, takich jak Herpes simplex, Herpes Zoster i Herpes varicella, wystepujacych u ssaków. Wymienione wirusy po¬ woduja takie choroby, jak opryszczkowe zapale¬ nie rogówki u królików i opryszczkowe zapalenie mózgu u myszy.Obecnie stwierdzono, ze monofosforan 9-/2-hydro- ksyetoksymetylo/guaniny wykazuje dzialanie prze¬ ciwwirusowe równe dzialaniu zwiazku nie zawie¬ rajacego grupy fosforylowej, a przy tym jego roz¬ puszczalnosc, przynajmniej przy wartosciach pH 1—7,5 jest o wiele wyzsza.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we pochodne 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny o ogólnym wzorze 1, w którym W i Z sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub farmako¬ logicznie dopuszczalne kationy.Farmakologicznie dopuszczalnym kationem moze byc kation sodowy, potasowy, litowy, wapniowy*1/*, magnezowy'V2, glinowy*V3 lub amonowy. Okresle¬ nie kation wapniowy*1/* lub magnezowy*1/* ozna¬ cza, ze kation wapniowy lub magnezowy zwia- 10 15 20 25 30 zany jest wiazaniami jonowymi z dwoma atomami tlenu grupy fosforylowej, a okreslenie kation gli- nowyVa oznacza, ze kation glinowy zwiazany jest wiazaniami jonowymi z trzema atomami tlenu grupy fosforylowej. W korzystnych zwiazkach o wzorze 1 Z oznacza kation sodowy, potasowy lub amonowy, a W oznacza atom wodoru, natomiast w szczególnie korzystnych zwiazkach o wzorze 1 Z oznacza kation sodowy lub amonowy, a W ozna¬ cza atom wodoru.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym W i Z oznaczaja atomy wodoru, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze srodkiem fosforylujacym, po czym na otrzymany zwiazek dziala sie zasada lub sola, wymieniajac jeden lub oba podstawniki W i Z na farmakologicznie dopuszczalne kationy.Jako srodki fosforylujace korzystnie stosuje sie pochodne kwasu fosforowego wytworzone przez podstawienie jednej, dwóch albo trzech grup hy¬ droksylowych atomami chlorowców, np. atomem chloru, takie jak tlenochlorek fosforu. Jedna lub dwie grupy hydroksylowe w kwasie mozna rów¬ niez zastapic grupami alkoksylowymi, ewentual¬ nie podstawionymi innymi podstawnikami, uzysku¬ jac np. grupy benzyloksylowe. Takie pochodne fosfochlorowcowe lub fosforany stosuje sie w sro¬ dowisku obojetnym lub zasadowym, przy czym w srodowisku zasadowym korzystnie prowadzi sie aktywacje np. za pomoca karboimidu, takiego jak 114 4743 114 474 4 dwucykloheksylokarbodwuimid, z wyjatkiem przy¬ padku, gdy pochodne lub fosforany maja postac bezwodników.Gdy zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z pochodna kwasu fosforowego, w której co naj¬ mniej dwie grupy hydroksylowe zostaly.zastapio¬ ne atomami chlorowca, wówczas po zakonczeniu tej reakcji konieczne jest usuwanie wolnych chlo¬ rowców droga dosc lagodnej hydrolizy za pomoca wody, np. przez uzycie wody w ilosci odpowia¬ dajacej równowaznikowi molowemu, w mieszaja¬ cym sie z woda rozpuszczalniku, takim jak al¬ kohol.Podstawione lub niepodstawione grupy alkoksy- lowe wprowadzone z fosforanem mozna nastepnie zhydrolizowac w odpowiednim srodowisku wod¬ nym w obecnosci zasad. Grupy alkoksylowe pod¬ stawione rodnikami aromatycznymi, np. grupy ben- zyldks^lowe, mozna : poddawac równiez hydroge- nolizie, korzystnie w obecnosci katalizatora, sto¬ sujac zn^ne, metody odszczepiania redukujacego.Zwiazek** wzorze • 2 korzystnie fosforyluje sie poddajacego reakcji z tlenochlorkiem fosforu w obecnosci fosforanu trójalkilowego, zwlaszcza w temperaturze okolo 0°C lub nizszej. Zwiazek o wzorze 2 mozna równiez fosforylowac tlenochlor¬ kiem fosforu w bezwodnej pirydynie.Zwiazek o wzorze 2, który mozna uwazac za zwiazek przejsciowy w procesie wytwarzania zwiazków o wzorze 1, mozna wytwarzac sposoba¬ mi podanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 1523865.Farmakologicznie dopuszczalne sole monofosfo¬ ranu 9-/2-hydroksyetoksymetyloi/guankiy mozna wy¬ twarzac zobojetniajac monofosforan równomolowa iloscia zasady, takiej jak wodorotlenek, wodoro¬ weglan lub weglan, zawierajacej wlasciwy kation, to jest kation sodowy, potasowy, amonowy, wap¬ niowy, litowy, magnezowy lub glinowy. Sole te mozna równiez wytwarzac stosujac reakcje wy¬ miany, w których na jedna sól monofosforanu dziala sie w wodnej zawiesinie siarczanem sodo- nym, soli zawierajacej wlasciwy kation. Przykla¬ dowo, gdy na slabo" rozpuszczalna sól barowa mo¬ nofosforanu 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny dziala sie roztworem^ korzystnie rozltworeiri wod¬ nym otrzymuje sie po usunieciu baru w postaci tnudinorozpuszczaineigo siarczanu barowego roztwór soli sodowej monofosforanu 9-/2-hydroksyetoksy- metylo/guaniny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stanowia substancje czynne srodków farmako¬ logicznych, zawierajacych ponadto farmakologicz¬ nie dopuszczalny nosnik. Nosnikami sa obojetne, nie dzialajace na substancje czynne i dopuszczalne farmakologicznie substancje, majace postac ciala stalego, cieczy lub gazu, stosowane w celu ulat¬ wienia podawania srodków farmakologicznych.Srodki te mozna podawac doustnie, pozajelitowo, w postaci czopków lub pessardów, zewnetrznie w postaci masci, kremów, aerozolu lub zasypki lub jako krople do oczu lub nosa, co zalezne jest od tego, czy preparat stosuje sie w leczeniu zakaze¬ nia wewnetrznego, czy zewnetrznego.Wielkosc dawki zwiazku o wzorze 1 przy za¬ kazeniach wewnetrznych wynosi w przeliczeniu na wolny fosforan 0,1—250 mg/tog, korzystnie 1,0*- 50 mg/kg wagi ciala ssaka. W leczeniu ludzi sto¬ suje sie postac dawek jednostkowych podajac np. 5 jedna lub kilka dawek jednostkowych kilka razy dziennie, przy czym jedna dawka zawiera 1— 800 mg, korzystnie 1—250 mg, a zwlaszcza 10— 200 mg czynnej substancji. Przy podawaniu po¬ zajelitowym lub zewnetrznym w postaci kropli, 10 np. w zakazeniach oczu, wodne roztwflfcy moga zawierac okolo 0,1—10%, korzystnie 0,1—7%, a zwlaszcza 0,2—5% wagowo-objetosciowych zwiazku o wzorze 1. W zakazeniach oczu lub innych tka¬ nek zewnetrznych, np. ust i skóry, korzystne jest jj stosowanie preparatów do uzytku zewnetrznego w postaci roztworów, masci lub kremów o ste¬ zeniu substancji czynnej wynoszacymi okolo 0,1— 10%, korzystnie 0,3—6%, a zwlaszcza 3%. Zakaze¬ nia wirusowe u ssaków leczy sie podajac nietok- M syczna, skuteczna przeciwwirusowo ilosc zwiazku o wzorze 1. Okreslenie „nietoksyczna, przeciwwi¬ rusowo skuteczna ilosc" oznacza okreslona uprzed¬ nio ilosc wykazujaca wystarczajaco skuteczne dzia¬ lanie przeciwwirusowe in vivo. w Przyklad I. Monofosforan 9-/2-hydroksyeto- ksymetylo/guaniny. Do ochlodzonej do tempera¬ tury —10°C mieszaniny 0,225 g 9^2-hydroksyeto- ksylometylo/guaninyi 5ml fosforanu trójetylowego dodaje sie mieszajac 0,76 ml tlenochlorku fosforu, 30 po czym temperatura mieszaniny reakcyjnej wzra¬ sta w ciagu 30 minut do 0°C. Mieszanine utrzy¬ muje sie w tej temperaturze w ciagu 2 godzin, a nastepnie wlewa do mieszaniny wody i lodu i doprowadza odczyn do wartosci pH 7 za pomoca 35 2n wodorotlenku potasowego. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie chloroformem i jeden raz eterem. Odczyn pozostalego roztworu wodne¬ go doprowadza sie do wartosci pH 7,1 za pomoca 2n wodorotlenku potasowego, a nastepnie roztwór 40 poddaje sie liofilizacji. Otrzymane cialo stale bia¬ lej barwy rozpuszcza sie w 7 ml wody i dodaje 7 ml metanolu w celu stracenia nieorganicznych soli, które sie odsacza. Do przesaczu dodaje sie 70 ml acetonu i wytracona zywice bialej barwy 45 rozpuszcza sie w 7 ml wody, dodaje 7 ml etanolu i przesacza mieszanine. Po dodaniu duzego nad¬ miaru (70 ml) acetonu ponownie wytraca sie zy¬ wica, która rozpuszcza sie w okolo 20 ml etanolu.Po usunieciu rozpuszczalnika droga odparowa- 50 nia rzutowego otrzymuje sie 2,6 g proszku bialej _. barwy, stanowiacego mieszanine nieorganicznych soli i zadanego fosforanu Produkt ten rozpuszcza sie w 10 ml wody, umieszcza w kolumnie Bio^Gel P-2 (200^-400 mesz, 2,7X90 cm) i eluuje woda. 55 Glówna czesc monofosforanu zostaje wyeluowana w objetosci 50 ml po odebraniu 166 ml eluatu, co stwierdza sie za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej przy uzyciu celulozowych arkuszy Eastman Chromatogram i ukladu rozpuszczalniko- oo 'wego nnpropanol: woda (70 :30 objetosciowo).Wspólczynnik R* dla fosforanu 9*/2^hydroksyeto- ksymetylo/guaniny wynosi 0,26, a dla soli pota¬ sowej fosforanu 9-/2-hydroksyetoiksymetylo/guani- ny wynosi 0,11. Elualt, liofilizuje sie, otrzymuja? tt 0,28 g ciala stalego, zawierajacego 0,2 g monosfo^I 114 474 Tanu, co stwierdza sie droga spektroskopii UV.Przyklad II. Sól anionowa monofosforanu 9-/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny. 0,28 g fosforanu 9-/2-*hydroiksyetoksymetylo/gua- niny rozpuszcza sie w 30 ml wody i odczyn roztwo¬ ru doprowadza do wartosci pH 6za pomoca 6n kwa¬ su solnego. Produktem tym nasyca sie 14 ml we¬ gla drzewnego (FAscfoer 5-690B, 50—200 mesz, prze¬ myty kwasem i zdezaktywowany toluenem) sta¬ nowiacego wypemienie kolumny. Wegiel przemy¬ wa sie dokladnie woda i eluuje 70 ml 50% Wod¬ nego roztworu etanolu zawierajacego 2% stezone¬ go roztworu wodorotlenku amonowego. Rozpusz¬ czalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 0,048 g soli amonowej monofo¬ sforanu 9-/2-hydro|k«yetofcsymetylo/guandny. Wspól¬ czynnik Rf wynosi 0,30 (celuloza Eastman, uklad rozpuszczalnikowy n-pfropanol: woda w stosunku objetosciowym 70:30).Przyklad IIL Sól dwusodowa fosforanu 9-/2- -hydiroksyetoksymetylo/guanidyny.Do mieszaniny 2& g &-/2-hydrolesyetókBymetyk/ guaniny i 250 ml fosforanu trójetylowegoy chlodzo¬ nej do temperatury od —30° do —20°C, dodaje sie mieszajac w ciagu 3 godzin 54 ml tlenochlorku fosforu. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzra¬ sta do 0°C w ciagu 4S minut, po czym mieszanine utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu dodat¬ kowych 45 minult, a nastepnie wlewa do mie¬ szaniny wody i lodu i odczyn doprowadza do wartosci pH okolo 1 za pomoca 2n wodorotlenku sodowego, Otrzymany roztwór ekstrahuje sie raz chloroformem i raz eterem, po czym odczyn po¬ zostalego roztworu wodnego doprowadza sie do wartosci pH 6,8 za pomoca wodorotlenku sodowe¬ go, a nastepnie do wartosci pH 7,3 za pomoca lOn wodorotlenku sodowego, otrzymujac ostatecz¬ nie objetosc 2,5 litra.Zobojetniony roztwór wprowadza sie do kolum¬ ny zawierajacej 2000 g Dowexu 1X8, zrównowa¬ zonego uprzednio 50 milimolami KHCO3. Do eluo- wania stosuje sie 30 litrów KHC03, którego ste¬ zenie zmienia sie liniowo od 50 do 500 milimo¬ lowego, a nastepnie prowadzi sie przemywanie za pomoca 30 litrów 500 milimolowego roztworu KHCO3. Frakcje zawierajace produkt laczy sie i wiekszosc KHCO3 usuwa dodajac Dowex 50 —H+, a C02 odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem do objetosci 2 litrów i wytraca produkt dodajac w temperaturze 4°C 10 litrów acetonu. 55 g wysuszonego osadu umieszcza sie w kolum¬ nie 10X110 cm Bio-Gel P-2 i eluuje woda, otrzy¬ mujac 22 g stalej substancji. Substancje te prze- krystalizowuje sie w temperaturze 4°C z roztwo¬ ru wodnego o wartosci pH 3, otrzymujac sól jed- nowodorowa. Dalsza ilosc tej sok' otrzymuje sie z roztworu macierzystego droga rekrystalizacji z 2\)% etanolu o wartosci pH 3. Sól jednowodorowa rozpuszcza sie w minimalnej objetosci wody, od¬ czyn doprowadza sie do wartosci pH 8,5 za po¬ moca NaOH i straca taka sama objetoscia eta¬ nolu w temperaturze 4°C. Wytracony osad roz¬ puszcza sie w 100 ml wody i wytraca 9 objetos- 'Ciami etanolu w temperaturze 4°C, otrzymujac 10 15,1 g dwuwodziatfiu soli dwusodowej monofosfo- ranu 9-/2-hydiroksyetoksymetylo/guaniny.Czystosc zwiazku potwierdzala wyniki analizy elementarnej i analizy metody wysokocisnieniowej chromatograftt cieczowej oraz widmo UV.Wzór empiryczny: CgHuNsOffP 2Na 2H^O Obliczono: C 24,94%; H 3,66%; N 18,19%; P 8,04%.Stwierdzano: C Z5,Z0%; H 3,63%; N 18,10%; P 7,89%.Widmo UV: 40 45 50 55 60 Rozpusz¬ czalnik 0,1 m HC1 PH 7 0,1 m NaÓH Amax 254 25I5--264 e 12970 14060 11760 Amin 225 219 228 Ostre 1 pasma 272 266 Czystosc oznaczona metoda wysokocisnieniowej chromatografii, cieczowej = 99%. Stosunek zasa¬ da/fosforan = 1,00/1,01.Przyklad IV. W celu wykazania przeciwwi- rusowego dzialania soli sodowej fosforanu 9-/2- -hydroksyetoksymetylo/guaniny przeprowadzono próbe zmniejszania liczby lysinek.Komórki Vero hodowano do uzyskania hodowli zlanej w naczyniach do hodowli tkankowej o sred¬ nicy 60 mm, stosujac jako pozywke plyn odzyw¬ czy Eagla zawierajacy zdezaktywowana termicz¬ nie 10% surowice plodu cielecia. Jednowarstwowe hodowle zakazono wirusem, stosujac 100—200 jed¬ nostek lyisinkotwórczych, po czym pozostawiono je w ciagu 1 godziny dla zajscia adsorbcji. Po godzinie inkubacji w temperaturze 37°C nadmiar pozywki usunieto i naniesiono wierzchnia war¬ stwe agaru skladajacego sie z 0,6% agaru, plynu odzywczego Eagla, 2% surowicy plodu cielecia i poddawanego próbie zwiazku o dzialaniu prze- ciwwirusowym. Po skrzepnieciu agaru hodowle inkubowano w ciagu 4 dni do powstania lysinek.Nastepnie hodowle utrwalano w ciagu 1,5 godziny za pomoca 10% formaliny, po czym wierzchnia warstwe zdjeto i komórki zabarwiano w ciagu 10 minut 0,8% roztworem fioletu krystalicznego w 50% stanolu. Hodowle przemyto woda, wysuszono i policzono lysinki. Obliczono wartosci ED» dl?, badanych zwiazków, to jest stezenie badanego zwiazku, przy którym liczba lysinek zmniejsza sie o 50%.Dla soli sodowej fosforanu 9-/2-hydroksyetoksy- metylo/guaniny wartosc ED50 wynosi 0,15 mikro- mola, podczas gdy dla 9-/2-hydroksyetoksymetylo/ guaniny (zwiazek kontrolny) wartosc ta wynosi 0,1 mikromola. Rozpuszczalnosc badanej soli jest jednakze zhacznie wyzsza od rozpuszczalnosci zwiazku kontrolnego. Przykladowo, przy warto¬ sci pH 1 rozpuszczalnosc soli w 0,ln kwasie sol¬ nym wynosi ponad 63 mg/ml^ a przy wartosci pH 7)5 rozpuszczalnosc w roztworze wynosi po¬ nad 73 mg/ml, podczas gdy rozpuszczalnosc zwiaz¬ ku kontrolnego wynosi w tych warunkach odpo¬ wiednio 12 mg/ml i 1,41 mg/ml.114 474 8 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- -/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny o wzorze 1, w którym W i Z sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub farmakologicznie dopuszczalne kationy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze srodkiem fosforylujacym, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym W i Z oznaczaja atomy wodoru, po czym zwiazek ten ewentualnie przeprowadza sie droga reakcji z za¬ wierajaca farmakologicznie dopuszczalny kation zasada lub sola w zwiazek o wzorze 1, w którym jeden z podstawników W i Z oznacza farmako¬ logicznie dopuszczalny kation lub oba te podstaw¬ niki oznaczaja farmakologicznie dopuszczalne ka¬ tiony. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek fosforylujacy stosuje sie pochodna kwasu fosforowego. 3. • Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie pochodna kwasu fosforowego, w której 1—3 grupy hydroksylowe zostaly zastapione atomami chlorowców. 16 15 25 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym,. ze stosuje sie tlenochlorek fosforu. 5. Spoisób wedlug zastrz. 2, znamienny tym,. ze stosuje sie pochodna kwasu fosforowego, w któ¬ rej 1—2 grupy hydroksylowe zostaly przeksztal¬ cone w grupy alkoksylowe, ewentualnie podsta¬ wione dalszymi podstawnikami. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji tleno¬ chlorkiem fosforu, w obecnosci fosforanu trójal- kilowego i w temperaturze 0°C lub nizszej. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym,. ze reakcje zwiazjku o wzorze 2 z tlenochlorkiem, fosforu prowadzi sie w srodowisku bezwodnej pirydyny. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym W i Z ozna¬ czaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji z za¬ sada bedaca wodorotlenkiem, wodoroweglanem^ lub weglanem zawierajacym farmakologicznie dopusz¬ czalny kation. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako farmakologicznie dopuszczalny kation sto¬ suje sie kation sodowy, potasowy, amonowy, wap¬ niowy, litowy, magnezowy lub glinowy. 9 oko-CHa PL PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- -/2-hydroksyetoksymetylo/guaniny o wzorze 1, w którym W i Z sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub farmakologicznie dopuszczalne kationy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze srodkiem fosforylujacym, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym W i Z oznaczaja atomy wodoru, po czym zwiazek ten ewentualnie przeprowadza sie droga reakcji z za¬ wierajaca farmakologicznie dopuszczalny kation zasada lub sola w zwiazek o wzorze 1, w którym jeden z podstawników W i Z oznacza farmako¬ logicznie dopuszczalny kation lub oba te podstaw¬ niki oznaczaja farmakologicznie dopuszczalne ka¬ tiony.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek fosforylujacy stosuje sie pochodna kwasu fosforowego.3. • Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie pochodna kwasu fosforowego, w której 1—3 grupy hydroksylowe zostaly zastapione atomami chlorowców. 16 15 254. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym,. ze stosuje sie tlenochlorek fosforu.5. Spoisób wedlug zastrz. 2, znamienny tym,. ze stosuje sie pochodna kwasu fosforowego, w któ¬ rej 1—2 grupy hydroksylowe zostaly przeksztal¬ cone w grupy alkoksylowe, ewentualnie podsta¬ wione dalszymi podstawnikami.6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji tleno¬ chlorkiem fosforu, w obecnosci fosforanu trójal- kilowego i w temperaturze 0°C lub nizszej.7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym,. ze reakcje zwiazjku o wzorze 2 z tlenochlorkiem, fosforu prowadzi sie w srodowisku bezwodnej pirydyny.8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym W i Z ozna¬ czaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji z za¬ sada bedaca wodorotlenkiem, wodoroweglanem^ lub weglanem zawierajacym farmakologicznie dopusz¬ czalny kation.9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako farmakologicznie dopuszczalny kation sto¬ suje sie kation sodowy, potasowy, amonowy, wap¬ niowy, litowy, magnezowy lub glinowy. 9 oko-CHa PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77177877A | 1977-02-24 | 1977-02-24 | |
GB5390577 | 1977-12-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL204885A1 PL204885A1 (pl) | 1979-04-23 |
PL114474B1 true PL114474B1 (en) | 1981-01-31 |
Family
ID=26267373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978204885A PL114474B1 (en) | 1977-02-24 | 1978-02-24 | Process for preparing novel derivatives of 9-/2-hydroxyethoxymethylo/guanine |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53108999A (pl) |
AR (2) | AR219735A1 (pl) |
AT (1) | AT353286B (pl) |
AU (1) | AU521577B2 (pl) |
CA (1) | CA1094062A (pl) |
CH (1) | CH643858A5 (pl) |
DD (1) | DD134098A5 (pl) |
DE (1) | DE2808096A1 (pl) |
DK (1) | DK147198C (pl) |
ES (2) | ES467300A1 (pl) |
FI (1) | FI68402C (pl) |
FR (1) | FR2381781A1 (pl) |
GR (1) | GR64404B (pl) |
HU (1) | HU178808B (pl) |
IE (1) | IE46210B1 (pl) |
IL (1) | IL54130A0 (pl) |
IN (1) | IN149483B (pl) |
IT (1) | IT1105259B (pl) |
LU (1) | LU79126A1 (pl) |
MC (1) | MC1182A1 (pl) |
NL (1) | NL7802111A (pl) |
NO (1) | NO153260C (pl) |
NZ (1) | NZ186555A (pl) |
PH (1) | PH13996A (pl) |
PL (1) | PL114474B1 (pl) |
PT (1) | PT67706B (pl) |
SE (1) | SE430507B (pl) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0015584A3 (de) * | 1979-03-12 | 1980-12-10 | Kailash Kumar Dr. Prof. Gauri | Neue Nukleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
GB2150570B (en) * | 1983-05-24 | 1987-04-08 | Stanford Res Inst Int | Novel antiviral agents |
US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
FR2733234B1 (fr) * | 1995-04-21 | 1997-07-04 | Centre Nat Rech Scient | Derives de l'acyclovir comme agents antiviraux |
AU5511196A (en) * | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
-
1978
- 1978-02-23 AU AU33560/78A patent/AU521577B2/en not_active Expired
- 1978-02-24 NL NL7802111A patent/NL7802111A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-24 FR FR7805305A patent/FR2381781A1/fr active Granted
- 1978-02-24 DK DK85178A patent/DK147198C/da active
- 1978-02-24 IT IT48192/78A patent/IT1105259B/it active
- 1978-02-24 FI FI780626A patent/FI68402C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 MC MC781287A patent/MC1182A1/xx unknown
- 1978-02-24 PH PH20817A patent/PH13996A/en unknown
- 1978-02-24 PL PL1978204885A patent/PL114474B1/pl unknown
- 1978-02-24 IN IN205/CAL/78A patent/IN149483B/en unknown
- 1978-02-24 DE DE19782808096 patent/DE2808096A1/de active Granted
- 1978-02-24 SE SE7802140A patent/SE430507B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 PT PT67706A patent/PT67706B/pt unknown
- 1978-02-24 DD DD78203838A patent/DD134098A5/xx unknown
- 1978-02-24 IE IE397/78A patent/IE46210B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 ES ES467300A patent/ES467300A1/es not_active Expired
- 1978-02-24 AT AT134678A patent/AT353286B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 HU HU78WE571A patent/HU178808B/hu unknown
- 1978-02-24 CA CA297,833A patent/CA1094062A/en not_active Expired
- 1978-02-24 JP JP2077878A patent/JPS53108999A/ja active Pending
- 1978-02-24 CH CH204078A patent/CH643858A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 GR GR55543A patent/GR64404B/el unknown
- 1978-02-24 LU LU79126A patent/LU79126A1/xx unknown
- 1978-02-24 IL IL54130A patent/IL54130A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 NZ NZ186555A patent/NZ186555A/xx unknown
- 1978-02-24 AR AR271214A patent/AR219735A1/es active
- 1978-02-24 NO NO780644A patent/NO153260C/no unknown
- 1978-05-31 ES ES470383A patent/ES470383A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-27 AR AR276336A patent/AR218718A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0074306B1 (en) | Anti-viral guanine derivatives | |
CA2155673C (en) | N-alkyl-2-substituted atp analogues | |
Lefebvre et al. | Mononucleoside phosphotriester derivatives with S-acyl-2-thioethyl bioreversible phosphate-protecting groups: intracellular delivery of 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine 5'-monophosphate | |
US4287188A (en) | Purine derivatives | |
NO154751B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksykarbonylfosfonsyreestere. | |
NO174510B (no) | Anlogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 9-(2- fosfonylmethoxyethyl)-adenin | |
EP0165164A1 (en) | Anti-viral compounds, their preparation and anti-viral compositions | |
US3703507A (en) | Process for the production of 9-(beta-d-arabinofuranosyl) adenine,5'-phosphate and salts thereof | |
US5879700A (en) | Nucleoside analogue phosphates for topical use | |
EP0138656B1 (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions | |
CA1204107A (en) | 1-.beta.-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL) URACIL-5'-PHOSPHATE, PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF | |
PT97478B (pt) | Processo de producao de derivados n-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropilo) de bases puricas e pirimidicas heterociclicas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
Meyer et al. | Synthesis and biological activity of several 6-substituted 9-β-D-ribofuranosylpurine 3', 5'-cyclic phosphates | |
PL114474B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 9-/2-hydroxyethoxymethylo/guanine | |
GB2122198A (en) | Antiviral guanine derivatives | |
EP0138683A2 (en) | Purine derivatives, their application in anti-viral compositions | |
GB1590500A (en) | Phosphorus containing guanine derivatives having antiviral activity | |
NO155842B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutiske aktive 2-beta-d-ribofuranosylselenazol-4-carboxamider. | |
WO1996033201A1 (en) | Acyclovir derivatives as antiviral agents | |
US2815342A (en) | Synthesis of pyrimidine nucleoside phosphates | |
US3868361A (en) | s-Triazolo{8 2,3-A{9 {0 pryimidine nucleosides | |
NO784332L (no) | Amidderivater, farmasoeytiske preparater og fremgangsmaate til bekjempelse av virusinfeksjoner | |
CS248003B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu | |
CS248005B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu | |
EP0381533A2 (en) | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides |