DK147198B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-hydroxyethoxymethylguanin-monophosphat eller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-hydroxyethoxymethylguanin-monophosphat eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147198B DK147198B DK085178AA DK85178A DK147198B DK 147198 B DK147198 B DK 147198B DK 085178A A DK085178A A DK 085178AA DK 85178 A DK85178 A DK 85178A DK 147198 B DK147198 B DK 147198B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- monophosphate
- compound
- hydroxyethoxymethyl
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- ATIOWXMQGDQQEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-3h-purin-6-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COCCO ATIOWXMQGDQQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1=C(Cl)NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- -1 phosphorus halogen Chemical class 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000200696 Halictus simplex Species 0.000 description 1
- 241001560589 Hemitaurichthys zoster Species 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037018 Herpes simplex virus encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O Chemical group O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- FSAYQGYJMVKGNO-UHFFFAOYSA-K P(=O)([O-])([O-])[O-].OCCOCN1C=2N=C(NC(C2N=C1)=O)N.[K+].[K+].[K+] Chemical compound P(=O)([O-])([O-])[O-].OCCOCN1C=2N=C(NC(C2N=C1)=O)N.[K+].[K+].[K+] FSAYQGYJMVKGNO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N aluminium(1+) Chemical compound [Al+] KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007076 aluminum cation Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L barium acetate Chemical compound [Ba+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H barium(2+);diphosphate Chemical compound [Ba+2].[Ba+2].[Ba+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940096405 magnesium cation Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INBGYHZFMWKMNX-UHFFFAOYSA-K trisodium 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-1H-purin-6-one phosphate Chemical compound P(=O)([O-])([O-])[O-].OCCOCN1C=2N=C(NC(C2N=C1)=O)N.[Na+].[Na+].[Na+] INBGYHZFMWKMNX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
147198
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 9-hydroxyethoxymethylguanin-monophosphat eller
salte deraf med formlen I
0H
i. N
L T >
H2N 1 I T
CH2.0.CH2.CH2.0-P-0Z 1 ow hvori W og Z er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en farmaceutisk acceptabel kation.
2 147198 9-(2-Hydroxyethoxymethy1)-derivater af puriner vides at have antiviral virkning mod forskellige klasser af DNA- og RNA-virus både ved in-vitro- og in-vivo-forsøg, se beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3926/75. Navnlig er disse forbindelser aktive som antivirale midler mod vaccinia- og herpes-virus, herunder h. simplex, h. zoster og varicella hos pattedyr, hvilke virus forårsager sådanne sygdomme som herpetisk keratitis hos kaniner og her-petisk encephalitis hos mus.
Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne med formlen I og navnlig saltene på én gang udviser en forholdsvis høj antiviral virkning og en høj vandopløselighed, hvilken sidste egenskab er en i høj grad ønsket egenskab for terapeutiske forbindelser, navnlig forbindelser af den foreliggende type. Specielt gælder det, at det omhandlede 9-hydroxyethoxymethylguanin-monophosphat ved omdannelse til de omhandlede salte får forøget vandopløseligheden i langt betydeligere grad end tilfældet er for andre, sammenlignelige estere af 9-hydroxyethoxymethylguanin. For 9-hydroxyethoxymethyl-guanin-monophosphat gælder det desuden, at det har en meget større opløselighed i det mindste ved en pH-værdi på fra 1 til 7,5 sammenlignet med den tilsvarende uphosphorylerede forbindelse.
Den farmaceutisk acceptable kation kan være valgt fra gruppen natrium, kalium, lithium, calcium/2, magnesium/2, aluminium/3 eller ammonium. Forbindelser med formlen I, hvori Z er natrium, kalium eller ammonium, og W er hydrogen, foretrækkes, og forbindelser med formlen I, hvori Z er natrium eller ammonium, og W er hydrogen, er særlig foretrukne.
I den ovenstående definition for W og Z er de polyvalente kationer udtrykt som calcium/2, magnesium/2 og aluminium/3, hvilket skal betyde kationen divideret med dens valens, dvs. Ca /2, Mg /2 og Al+++/3. Dette skal angive, at calcium- eller magnesium-kationen foreligger i ionisk association med to phosphat-oxygenatomer og aluminium- kationen med tre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man
(a) omsætter en forbindelse med formlen II OH
.iyV
. Λ.Α./ 2 ch2.o.ch2.ch2.oh 3 147198 med et phosphoryleringsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori både W og Z er hydrogenatomer, eller
(b) ammonolyserer en forbindelse med formlen III
OH
xX> . ...
Cl I
CH2.0.CH2.CH2.O-P-OH
OH
til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori både W og Z er hydrogenatomer, eller (c) underkaster en forbindelse med formlen I, hvori det ene af eller begge symbolerne W og Z betegner en saltdannende kation, en ombytningsreaktion med en opløsning af et salt indeholdende den ønskede, farmaceutisk acceptable kation, hvorefter man om ønsket omdanner en forbindelse med formlen I, hvori W og Z begge er hydrogen, til en forbindelse, hvori det ene af eller begge symbolerne W og Z er en farmaceutisk acceptabel kation, ved omsætning med en base eller et salt indeholdende den ønskede kation.
Ved fremgangsmåde (a) foretrækkes der til phosphoryleringen derivater af phosphorsyre, hvori 1-3 hydroxygrupper er erstattet af halogenatomer, f.eks. chloratomer, såsom phosphoroxychlorid. Op til to af hydroxygrupperne kan også være erstattet af alkoxygrupper, der eventuelt bærer yderligere substituenter, f.eks. benzyloxy-grupper. Sådanne phosphorhalogenderivater eller phosphater anvendes under de sædvanlige neutrale eller alkaliske betingelser, idet de sidstnævnte fortrinsvis kræver aktivering med eksempelvis carbodi-imider, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, undtagen når det pågældende phosphat foreligger i form af anhydridet.
Når mindst to af hydroxygrupperne i phosphorsyrederivatet er erstattet af halogen, er det efter omsætning med forbindelsen med formlen II nødvendigt at fjerne halogenet ved-nogenlunde mild vandig hydrolyse, f.eks. under anvendelse af et molært askvi valent vand i et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom alkohol.
Substituerede eller usubstituerede alkoxygrupper, der er ind- 147198 4 ført med et phosphat, kan hydrolyseres i et egnet vandigt medium i nærværelse af baser i et efterfølgende trin. Aromatisk substituerede alkoxygrupper, såsom benzyloxygrupper, kan også underkastes hydrogeno-lyse, fortrinsvis i nærværelse af en katalysator, efter de sædvanlige metoder til reduktiv spaltning.
En foretrukken fremgangsmåde til phosphorylering af en forforbindelse med formlen II som defineret ovenfor indebærer omsætning med phosphoroxychlorid i nærværelse af et trialkylphosphat og fortrinsvis ved en temperatur på ca. 0°C eller mindre.
Andre anvendelige fremgangsmåder til fremstilling af monophos-phatet omfatter omsætning af en forbindelse med formlen II med phosphoroxychlorid i tørt pyridin.
Forbindelsen med formlen II kan betragtes som et mellemprodukt ved fremstillingen af forbindelser med formlen I og kan fremstilles ved de fremgangsmåder, der er beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3926/75.
Omdannelsen af en forbindelse med formlen III ved fremgangsmåde (b) kan gennemføres på flere måder, f.eks. kan omdannelsen af chloratomet til en aminogruppe ske som beskrevet i "Heterocyclic compounds - Fused Pyrimidinés Part II Purines", redigeret af D.J.
Brown (1971), publiceret af Wiley - Interscience.
Forbindelser med formlen III kan betragtes som mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelser med formlen I og kan fremstilles på analog måde som ved fremgangsmåde (a).
Farmaceutisk acceptable salte af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin-monophosphat kan fremstilles ved neutralisering af monophos-phatet i dets sure form med en ækvivalent (dvs. ækvinormal) mængde af en base, såsom et hydroxid, hydrogencarbonat eller carbonat, der indeholder den ønskede kation, dvs. natrium, kalium, ammonium, calcium, lithium, magnesium eller aluminium. De kan også fremstilles ved fremgangsmåde c) ifølge opfindelsen ved en cjtbytoingsreaktion, hvorved et salt af monophosphatet behandles med en opløsning, fortrinsvis en vandig opløsning, af et salt, der indeholder den ønskede kation. F.eks. behandles det tungtopløselige bariumsalt af 9—(2— hydroxyethoxymethyl)-guanin-monophosphat i vandig suspension med natriumsulfat til fjernelse af bariumet som det yderst uopløselige bariumsulfat, hvorved der bliver natrium-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin-monophosphat tilbage i opløsning.
147198 5
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin-monophosphat.
Phosphoroxychlorid (0,03 ml) sattes i én portion til en omrørt suspension af 2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-hypoxanthin (20 mg) 1 triethylphosphat (0,3 ml) ved -8°C. Man lod temperaturen stige til 0°C i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes derefter ved 0°C i 40 minutter og ved +5°C i 50 minutter. Den hældtes derefter ud på is, og pH-værdien indstilledes på 7 med 2 N kaliumhydroxidopløsning. Den opnåede opløsning ekstraheredes 2 gange med chloro-form (2x2 ml). Den vandige fase indstilledes til pH 8-8,5 med 2 N kaliumhydroxidopløsning, og der tilsattes bariumacetat (105 mg). Det opnåede bundfald af bariumphosphat fjernedes ved filtrering.
Den overliggende væske behandledes med en stort overskud af ethanol, hvorved der udfældedes råt barium-2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-hypoxanthin-monophosphat. Det faste stof opsamledes ved filtrering og suspenderedes i ethanol. Den ethanoliske suspension opvarmedes derefter på et dampbad i adskillige minutter, afkøledes og filtreredes. Det opsamlede bundfald vaskedes med vandfri ether og tørredes, hvorved der opnåedes barium-2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-hypo-xanthin-monophosphat (26 mg).
Ammoniumsulfat (3,96 mg) sattes til en omrørt suspension af barium-2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-hypoxanthin-monophos-phat (7 mg) i vand (0,5 ml). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 15 minutter og afkøledes derefter i et isbad. Det udfældede bariumsulfat fjernedes ved filtrering og vaskedes med vand (1 ml) og ethanol (10 ml). Det samlede filtrat og vaskevæsker inddampedes under formindsket tryk, og den opnåede remanens opløstes i methanol (3 ml). Den methanoliske opløsning overførtes til en bombe af rustfrit stål foret med Teflon, og desuden indførtes der methanol (8 ml) mættet med gasformig ammoniak ved isbadtemperatur i bomben. Den tæt tillukkede bombe anbragtes i en 122° varm ovn i 4 timer, afkøledes og åbnedes. Opløsningsmidlet afdampedes til opnåelse af et minimalt rumfang. Den tilbageværende reaktionsblanding blev anbragt som pletter på Eastman Chromatogram cellulose-TLC-ark, som derpå fremkaldtes i n-propanol:vand (70:30 vol/vol). Båndene ved Rf 0,16 og 0,34 blev udskåret og suspenderedes i tris-buffer (0,6 ml) med pH 8, og cellulosen fjernedes ved filtrering.
6 1Λ7198
Disse bånd eftervistes at indeholde 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin-monophosphat og 2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-hypoxanthin-monophosphat ved enzymatisk dephosphorylering med alkalisk phospha-tase til dannelse af henholdsvis 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin og 2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-hypoxanthin. Alkalisk phospha-tase (2 yl) fra E. coli sattes til filtratet, og blandingen opvarmedes til 32°C i 2 timer. Den undersøgtes derefter ved tyndtlags-chromatografi på Eastman Chromatogram celluloseark i tre opløsningsmiddelsystemer: (a) n-propanol:vand (70:30 vol/vol) (b) vand (c) n-propanol:kone. ammoniumhydroxid:vand (60:30:10 vol/vol) og der var to pletter til stede i hvert system svarende til 9—(2— hydroxyethoxymethyl)-guanin (A) og 2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-hypoxanthin (B).
Opløsningsmiddelsystem Rf (A) Rf (B) Rf af reaktionsprodukt (a) 0,51 0,64 0,51 og 0,65 (b) 0,68 0,97 0,67 og 0,97 (c) 0,51 0,71 0,51 og 0,71
Eksempel 2 9-(2-Hydroxyethoxymethy1)-guanin-monophosphat.
Phosphoroxychlorid (0,76 ml) sattes til en omrørt, afkølet (-10°C) blanding af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin (0,225 g) og triethylphosphat (5 ml). Man lod temperaturen af reaktionsblandingen stige til 0°C i løbet af 30 minutter, og reaktionsblandingen holdtes ved denne temperatur i 2 timer. Den hældtes derpå ud i en blanding af is og vand, og pH-værdien indstilledes på 7 med 2 n kaliumhydroxidopløsning. Den opnåede opløsning ekstraheredes 2 gange med chloro-form og 1 gang med ether. pH-Værdien af den tilbageværende vandige opløsning indstilledes på 7,1 med 2 N kaliumhydroxid, og opløsningen lyophiliseredes derpå. Det opnåede hvide faste stof opløstes i vand (7 ml), og der tilsattes methanol (7 ml) til udfældning af de uorganiske salte, som derpå fjernedes ved filtrering. Der sattes acetone (70 ml) til filtratet, hvorved der udfældedes et hvidt gummi -agtigt stof. Det gummiagtige stof opløstes i vand (7 ml), der tilsattes ethanol (7 ml), og blandingen filtreredes. Der tilsattes et 147198 7 stort overskud af acetone (70 ml), hvorved det gummiagtige stof udfældedes igen. Det gummiagtige stof opløstes i ethanol (ca. 20 ml), og opløsningsmidlet fjernedes ved momentan-fordampning, hvorved der opnåedes et hvidt pulver (2,6 g), som var en blanding af uorganiske salte og det ønskede phosphat. Det faste stof opløstes i vand (10 ml), hældtes på en Bio-Gel P-2 kolonne (200-400 mesh, 2,7 x 90 cm) og elueredes med vand. Efter at der var opsamlet 166 ml eluat, eluere-des størstedelen af monophosphatet i et volumen på 50 ml, som det påvistes ved tyndtlagschromatografi på Eastman Chromatogram cellulose i n-propanol:vand (70:30 vol/vol); Rf = 0,26 for 9-(2-hydroxyethoxy-methyl)-guanin-phosphat og Rf = 0,11 for kalium-9-(2-hydroxyethoxy-methyl)-guanin-phosphat. Eluatet lyophiliseredes til opnåelse af 0,28 g af et fast stof, som ved ultraviolet spektroskopi eftervistes at indeholde 0,2 g monophosphatprodukt.
Eksempel 3
Ammonium-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin-monophosphat.
9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin-phosphat (0,28 g) opløstes i vand (30 ml), og opløsningens pH-værdi indstilledes på 6 med 6 N saltsyre. Produktet adsorberedes på 14 ml pakket aktivt kul (Fischer 5-690B, 50-200 mesh, syrevasket og deaktiveret med toluen). Det aktive kul vaskedes godt med vand og elueredes med 70 ml 50%'s vandigt ethanol indeholdende 2% koncentreret ammoniumhydroxid. Opløsningsmidlet afdampedes under formindsket tryk til opnåelse af ammonium-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin-monophosphat (0,048 g); Rf = 0,30 på Eastman cellulose i n-propanol:vand (70:30 vol/vol).
Eksempel 4
Dinatrium-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin-phosphat.
Phosphoroxychlorid (54 ml) sattes i løbet af et tidsrum på 3 timer til en omrørt, afkølet (-30 til -20°C) blanding af 9—(2— hydroxyethoxymethyl)-guanin (25 g) og triethylphosphat (250 ml).
Man lod reaktionsblandingens temperatur stige til 0°C i løbet af 45 minutter, og reaktionsblandingen holdtes ved denne temperatur i yderligere 45 minutter. Den hældtes derpå ud i en blanding af is og vand, og pH-værdien indstilledes på ca. 1 med 2 N natriumhydroxidopløsning. Den opnåede opløsning ekstraheredes 1 gang med chloroform og 1 gang med ether. pH-Værdien af den tilbageværende 147198 8 vandige opløsning indstilledesrpå 6,8 med 2 N natriumhydroxidopløsning og derefter på 7,3 med 10 N natriumhydroxidopløsning til opnåelse af et slutrumfang på 2,5 liter.
Den neutraliserede opløsning hældtes på en kolonne indeholdende 2000 g Dowex 1x8, som var var blevet ligevægtsindstillet med 50 mM KHCO^. Elueringen blev foretaget med en 30 1 lineær gradient af 50 til 500 mM KHC03 efterfulgt af 30 1 vaskevæske af 500 mM KHCOo. De produktholdige fraktioner hældtes sammen, og J + det meste af KHCO^'et fjernedes ved tilsætning af Dowex 50-H og fjernelse af CO2 under vakuum. Rumfanget formindskedes til 2 1 i vakuum, og produktet udfældedes ved 4°C ved tilsætning af 10 1 acetone. Det tørrede bundfald, der udgjorde 55 g, hældtes på en 10 x 110 cm Bio-Gel P-2 kolonne og elueredes med H^O. Der opnåedes 22 g fast stof. Materialet omkrystalliseredes ved 4°C son roonokaliumsaltet fra en opløsning af pH 3 i vand, og der opnåedes mere materiale fra moderluden ved krystallisation fra 20%’s ethanol ved pH 3.Monokaliumsaltet opløstes i et minimalt rumfang H20, som var indstillet på pH 8,5 med NaOH, og udfældedes med 2 rumfang ethanol ved 4°C. Dette bundfald opløstes i 100 ml H20 og udfældedes med 9 rumfang ethanol ved 4°C til opnåelse af 15,1 g 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin-mono-phosphat-dinatriumsalt-dihydrat.
Renheden bekræftedes ved elementæranalyse, højtryksvæske-chromatografi og UV-spektroskopi.
Empirisk formel: CgH^NjOgP · 2Na · 2H20 Beregnet: C 24,94%; H 3,66%; N 18,19%; P 8,04%
Fundet : 25,20%; H 3,63%; N 18,10%; ' P 7,89% UV-spektrer: Opløsningsmiddel λ max_ε λ min skulder 0,1M HC1 254 12970 225 272 pH 7 249 14060 219 266 0,lm NaOH 255-264 11760 228
Renhed bestemt ved højtryksvæskechromatografi = 99%. Base/phosphat-forhold = 1,00/1,01.
Claims (1)
147198 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 9-hydroxyethoxymeth-ylguanin-monophosphat eller salte deraf med formlen I OH tV> h2n 1 I τ CH2.0.CH2.CH2.0-P-0Z a ow hvori W og Z er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en farmaceutisk acceptabel kation, kendetegnet ved, at man (a) omsætter en forbindelse med formlen II OH j. N .JOO HjN I ch2.o.ch2.ch2.oh med et phosphoryleringsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori både W og Z er hydrogenatomer, eller (b) ammonolyserer en forbindelse med formlen III OH i *N rr y o 111 C1 I I CH2.0.CH2.CH2.O-P-OH OH til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori både W og Z er hydrogenatomer, eller (c) underkaster en forbindelse med formlen I, hvori det ene af eller begge symbolerne W og Z betegner en saltdannende kation,
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77177877A | 1977-02-24 | 1977-02-24 | |
US77177877 | 1977-02-24 | ||
GB5390577 | 1977-12-24 | ||
GB5390577 | 1977-12-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK85178A DK85178A (da) | 1978-08-25 |
DK147198B true DK147198B (da) | 1984-05-14 |
DK147198C DK147198C (da) | 1984-11-12 |
Family
ID=26267373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK85178A DK147198C (da) | 1977-02-24 | 1978-02-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-hydroxyethoxymethylguanin-monophosphat eller salte deraf |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53108999A (da) |
AR (2) | AR219735A1 (da) |
AT (1) | AT353286B (da) |
AU (1) | AU521577B2 (da) |
CA (1) | CA1094062A (da) |
CH (1) | CH643858A5 (da) |
DD (1) | DD134098A5 (da) |
DE (1) | DE2808096A1 (da) |
DK (1) | DK147198C (da) |
ES (2) | ES467300A1 (da) |
FI (1) | FI68402C (da) |
FR (1) | FR2381781A1 (da) |
GR (1) | GR64404B (da) |
HU (1) | HU178808B (da) |
IE (1) | IE46210B1 (da) |
IL (1) | IL54130A0 (da) |
IN (1) | IN149483B (da) |
IT (1) | IT1105259B (da) |
LU (1) | LU79126A1 (da) |
MC (1) | MC1182A1 (da) |
NL (1) | NL7802111A (da) |
NO (1) | NO153260C (da) |
NZ (1) | NZ186555A (da) |
PH (1) | PH13996A (da) |
PL (1) | PL114474B1 (da) |
PT (1) | PT67706B (da) |
SE (1) | SE430507B (da) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0015584A3 (de) * | 1979-03-12 | 1980-12-10 | Kailash Kumar Dr. Prof. Gauri | Neue Nukleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
GB2150570B (en) * | 1983-05-24 | 1987-04-08 | Stanford Res Inst Int | Novel antiviral agents |
US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
FR2733234B1 (fr) * | 1995-04-21 | 1997-07-04 | Centre Nat Rech Scient | Derives de l'acyclovir comme agents antiviraux |
AU5511196A (en) * | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
-
1978
- 1978-02-23 AU AU33560/78A patent/AU521577B2/en not_active Expired
- 1978-02-24 NL NL7802111A patent/NL7802111A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-24 FR FR7805305A patent/FR2381781A1/fr active Granted
- 1978-02-24 DK DK85178A patent/DK147198C/da active
- 1978-02-24 IT IT48192/78A patent/IT1105259B/it active
- 1978-02-24 FI FI780626A patent/FI68402C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 MC MC781287A patent/MC1182A1/xx unknown
- 1978-02-24 PH PH20817A patent/PH13996A/en unknown
- 1978-02-24 PL PL1978204885A patent/PL114474B1/pl unknown
- 1978-02-24 IN IN205/CAL/78A patent/IN149483B/en unknown
- 1978-02-24 DE DE19782808096 patent/DE2808096A1/de active Granted
- 1978-02-24 SE SE7802140A patent/SE430507B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 PT PT67706A patent/PT67706B/pt unknown
- 1978-02-24 DD DD78203838A patent/DD134098A5/xx unknown
- 1978-02-24 IE IE397/78A patent/IE46210B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 ES ES467300A patent/ES467300A1/es not_active Expired
- 1978-02-24 AT AT134678A patent/AT353286B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 HU HU78WE571A patent/HU178808B/hu unknown
- 1978-02-24 CA CA297,833A patent/CA1094062A/en not_active Expired
- 1978-02-24 JP JP2077878A patent/JPS53108999A/ja active Pending
- 1978-02-24 CH CH204078A patent/CH643858A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 GR GR55543A patent/GR64404B/el unknown
- 1978-02-24 LU LU79126A patent/LU79126A1/xx unknown
- 1978-02-24 IL IL54130A patent/IL54130A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 NZ NZ186555A patent/NZ186555A/xx unknown
- 1978-02-24 AR AR271214A patent/AR219735A1/es active
- 1978-02-24 NO NO780644A patent/NO153260C/no unknown
- 1978-05-31 ES ES470383A patent/ES470383A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-27 AR AR276336A patent/AR218718A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6555676B2 (en) | Biologically active phosphotriester-type compounds | |
EP0454427B1 (en) | Antiretroviral bases | |
Prisbe et al. | Synthesis and antiherpes virus activity of phosphate and phosphonate derivatives of 9-[(1, 3-dihydroxy-2-propoxy) methyl] guanine | |
CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
JPH0433798B2 (da) | ||
SLOTIN | Current methods of phosphorylation of biological molecules | |
Reese et al. | Synthesis of D-myo-inositol 1, 4, 5-triphosphate | |
EP0138656B1 (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions | |
NO145936B (no) | Apparat til fraskilling av filetene fra fisker | |
DK147198B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-hydroxyethoxymethylguanin-monophosphat eller salte deraf | |
US4590269A (en) | Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines | |
Parikh et al. | Analogs of Nucleotides. II. Phosphonate Esters of Ribose and Glucopyranosyl Purine Derivatives1 | |
WO1998011121A1 (en) | Biologically active phosphotriester-type compounds | |
Holý et al. | Preparation of 5'-O-phosphonylmethyl analogues of nucleoside-5'-phosphates, 5'-diphosphates and 5'-triphosphates | |
Seita et al. | The synthesis of nucleoside and nucleotide analogs | |
SU991951A3 (ru) | Способ получени 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанинфосфатов | |
Buck et al. | An unambiguous synthesis of adenylosuccinic acid and its constituent nucleoside | |
Weisburger et al. | Improved Preparation of Phosphorylethanolamine and Phosphorylcholine. | |
US2815342A (en) | Synthesis of pyrimidine nucleoside phosphates | |
WO2004087939A1 (en) | A process for the preparation of fludarabine phosphate from 2-fluoroadenine and fludarabine phosphate salts with amines or ammonia | |
CS263955B1 (cs) | Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází | |
Baddiley et al. | 724. Coenzyme A. Part VI. The identification of pantothenic acid-4′ and-2′: 4′ phosphates from a hydrolysate | |
CS248005B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu | |
SU487887A1 (ru) | Способ получени хлорангидридов нуклеозид-5" -монофосфорных кислот | |
Franchetti et al. | Synthesis of Unsaturated Analogues of 9-[2 (Phosphono-Methoxy) Propyl] Guanine as Antiviral Agents |