NO784332L - Amidderivater, farmasoeytiske preparater og fremgangsmaate til bekjempelse av virusinfeksjoner - Google Patents
Amidderivater, farmasoeytiske preparater og fremgangsmaate til bekjempelse av virusinfeksjonerInfo
- Publication number
- NO784332L NO784332L NO784332A NO784332A NO784332L NO 784332 L NO784332 L NO 784332L NO 784332 A NO784332 A NO 784332A NO 784332 A NO784332 A NO 784332A NO 784332 L NO784332 L NO 784332L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- same meaning
- stated above
- acid
- cycloalkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 65
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title description 56
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 122
- -1 hydroxycarbonylphosphonic acid triester Chemical class 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- VNVRRNRPVIZREH-UHFFFAOYSA-N carbamoylphosphonic acid Chemical compound NC(=O)P(O)(O)=O VNVRRNRPVIZREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N hydroxycarbonylphosphonic acid Natural products OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 13
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 10
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 10
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 9
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 9
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 2
- 206010062639 Herpes dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZOSUESMUNBCBIF-UHFFFAOYSA-L disodium;n,n-diethyl-1-phosphonatoformamide Chemical compound [Na+].[Na+].CCN(CC)C(=O)P([O-])([O-])=O ZOSUESMUNBCBIF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- IZWWUWVUAGTWGV-UHFFFAOYSA-N ethylcarbamoylphosphonic acid Chemical compound CCNC(=O)P(O)(O)=O IZWWUWVUAGTWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- OESSYCYJMBTCNP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-diphenoxyphosphorylformamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 OESSYCYJMBTCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XUIXGKWPABGYBC-UHFFFAOYSA-N trisilyl phosphite Chemical compound [SiH3]OP(O[SiH3])O[SiH3] XUIXGKWPABGYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDCSCRMSZXLSAE-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-n,n-diethylformamide Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)N(CC)CC IDCSCRMSZXLSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARQYLCXWTZBKOV-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-n-ethylformamide Chemical compound CCNC(=O)P(=O)(OCC)OCC ARQYLCXWTZBKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- DPEZMZLOBGTORZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)P(O)(O)=O.C(C)[Na] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)P(O)(O)=O.C(C)[Na] DPEZMZLOBGTORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000701372 Iridovirus Species 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- RHUODGTXEYJWLD-UHFFFAOYSA-N NC(=O)OP(O)=O Chemical class NC(=O)OP(O)=O RHUODGTXEYJWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBHYIYZHIRRBAA-UHFFFAOYSA-N OP(C(OCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)(O)=O Chemical compound OP(C(OCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)(O)=O NBHYIYZHIRRBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000519995 Stachys sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010094 Visna Diseases 0.000 description 1
- CXHHBMRYVJHQAM-UHFFFAOYSA-N [SiH3]OP(=O)O[SiH3] Chemical class [SiH3]OP(=O)O[SiH3] CXHHBMRYVJHQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- ZQPCSYKQYDZVKF-UHFFFAOYSA-N benzylcarbamoylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZQPCSYKQYDZVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- GKRAALFEJXXZCF-UHFFFAOYSA-N bis(phenylmethoxy)phosphorylformamide Chemical class C=1C=CC=CC=1COP(=O)(C(=O)N)OCC1=CC=CC=C1 GKRAALFEJXXZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXCMWFFSQBGPD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-diethoxyphosphorylformamide Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 IFXCMWFFSQBGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCZNEGTXVXAAS-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanol Chemical compound OC(F)(F)F WZCZNEGTXVXAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/3891—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye farmasøytiske preparater samt en ny fremgangsmåte for selektiv bekjempelse av vir-us, så som herpesvirus, influensavirus, RNA svulstvirus,. etc, som kan forårsake forskjellige sykdommer hos dyr og mennesker.
Slike sykdommer inbefatter både vanlige infeksjoner og neoplastiske lidelser, f.eks. kreft. I de tilfelle hvor den aktive ingrediens i preparatet er en ny forbindelse, så
inbefatter oppfinnelsen også de nye forbindelser som sådanne.
Effekten av virus på forskjellige kropps-funksjonér er sluttresultatet av forandringer som opptrer på
det cellulære og subcellulære nivå. De patogene forandringer på de cellulære nivå er.forskjellige for forskjellige kombinasjoner av virus og verts celler. Mens noen virus frembringer en generell nedbrytning (dreping) av disse celler, så kan andre typer virus omdanne celler til neoplastisk tilstand.
Viktige vanlige virusinfeksjoner er herpes dermatitis (heri ingår herpes labialis), herpes keratitis,
herpes genitalis, herpes zoster, herpes encephalitis, smittsom mononucleose og cytomegalovirusinfeksjoner, som alle forårsakes av virus som horer til herpesvirusgruppen. Andre viktige virussykdommer er influensa A og B som forårsakes av influensa A og B virus henholdsvis. En annen viktig og vanlig virussykdom er virushepatit, og da spesielt hepatit B virusinfeksjoner som har stor spredning. Effektiv og selektiv antivirale midler er folgelig nodvendig og onskelig for behandling av disse sykdommer og lidelser.
Flere forskjellige virus av både DNA og RNA typen har vist seg å kunne frembringe svulster hos dyr. Effekten av cancerogene kjemikalier på dyr kan resultere i aktivering av latente svulstvirus. Det er mulig at svulstvirus inngår også hos menneskesvulster. De mest sannsynlige tilfelle man kjenner hos mennesket idag er leukemi, sarcoma, brystkarcinoma, Burkitt lymphoma, nasopharyngeal carcinoma og cervicalkreft
hvor RNA svulstvirus og herpesvirus er indikert. Dette gjor det meget viktig å kunne finne selektive hemmere for tumoppgen virus og deres funksjoner, hvorved man kunne få et effektivt middel for bekjempelse og behandling av kreft.
Det viktigste og vanligste trekk ved samvirkningen mellom virus og celler er repeteringen eller transkriberingen av spesifikk viral genetisk informasjon, som bæres av virusets nukleinsyrer. Disse virale nucleinsyrer er av to typer, desoksy-ribonukleinsyre (DNA) eller ribonukleinsyre (RNA). Den primære genetiske informasjon i cellen bæres av cellens DNA. DNA og RNA syntesen inbefatter komplekse enzymer som kalles DNA og RNA polymeraser henholdsvis. Den genetiske.informasjon overfores til de nye nukleinsyrer fra en såkalt template nukleinsyre. Det er fire vanlige måte ved hjelp av hvilke disse nukleinsyrer
kan repiteres eller transkriveres.
Prosessen 1 og 3 brukes av cellene. , DNA virus så som herpesvirus kan også bruke prosess eller fremgangsmåte 1, men enzymet er forskjellig fra det som finnes i cellen.
RNA virus så som influensavirus bruker prosess 2 og RNA svulstvirus (retrovirus) kan transkribere sin RNA til DNA ved hjelp av fremgangsmåte 4*
De virale polymeråser og den virale nukleidsyre-syntesen er ikke viktig bare for vanlig (produktiv) virusinfeksjoner, men også for oral omformning av celler til en neoplastisk tilstand som forer til kreft (tumorogenfunksjon av virus).
I det sistnevnte tilfelle kan DNA fremstillet av DNA virus så som herpesvirus eller transkribert fra RNA av RNA svulstvirus og som bærer den genetiske informasjon som er nodvendig for celletrans-formasjon, integreres i vertscellens DNA. Denne integrering, eller senere som en konsekvens av integrering ( så. som en samvirkning med cancerogene kjemikalier), kan f6re til omdannelse av vertscellen. De implikasjoner som kan oppstå ved hemming av reverstranskriptase for celleomdannelse er blant annet beskrevet i U.S. patent 3.979.511.
Siden virale polymeraser i de fleste tilfelle er forskjellig fra.de som finnes i cellene, så er disse virus-enzymér og virusnukleinsyresynteser gode mål for spesifikk antiviral kjemoterapi, sa som kjemoterapy mot kreft forårsaket av virus. Det skal bemerkes at mange forbinels.er som for tiden brukes for kjemoterapi mot kreft er hemmere av nuklinsyresynteser. Det er derfor mulig at antivirale forbindelser som også er hemmere av nukleinsyresyntesen, kan påvirke kreftcellene direkte. Det er folgelig et behov for et effektivt antiviralt middel
som fortrinnsvis har en selektiv hemmende effekt på en specifikk viral funksjon i det virus som skal. bekjempes. Det er folgelig en generell hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for bekjempelse av virusinfeksjonene ved at man bruker et antiviralt middel som utover en selektiv hemmende effekt på virusfunksjoner, men som bare har svak eller en neglisjerbar hemmende effekt på vertscellenes funksjoner.
Man har ifolge foreliggende oppfinnelse funnet
at folgende forbindelser:
hvor R-j_ og R2som er de samme eller f orsk jellige, og hver er valgt fra gruppen bestående.av hydrogen, alkylgrupper med fra 1-6 karbonatomer; cykloalkylgrupper med fra 3-6 karbonatomer; cykloalkyl-alkylgrupper med fra 4-6 karbonatomer;
fenyl og benzyl, og hvor R^og R^er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen, bestående av hydrogen, alkyl-
grupper med fra 1-6 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 4-6 karbonatomer, fenyl, og benzyl; eller hvor R^
og R^ sammen med nitrogenatomet kan danne en pyrrolidin
eller piperidinring; samt fysiologisk akseptable salter av disse forbindelser, hemmer visse virusfunksjoner så som svulst-frembringende funksjoner og formeringen av virus...
Det er underforstått at med begrepet "fysiologisk akseptable salter" av forbindelser med formel i i den foreliggende beskrivelse og etterfølgende krav, bare angår slike forbindelser som kan danne salter. Forbindelser hvor minst en av gruppene R-^og Rg er hydrogen kan danne salter. Forbindelser hvor både R-^ og R^ er forskjellig fra hydrogen danner ikke salter.
Ettersom forbindelsene med formel I, når R^og Rg er forskjellige, inneholder et assymmetrisk sentrum,
så kan de eksistere i form av optisk aktive former og kan folgelig ved hjelp av kjente fremgangsmåter opploses i sine optiske antipoder.
I den foreliggende beskrivelse er forbindelser ifolge oppfinnelsen angitt som derivater av forbindelsen hydroksykarbonylfosfonsyre, og denne er også kjent under navnet fosfonomaursyre.
Forbindelser med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan brukes ved terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av virussykdommer og kan folgelig brukes ved terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av kreft forårsaket av virus.
Forskjellige karbamoylfosfonater er f.eks. beskrevet i US patentene nr. 2.909.558, 3.849.102,' 3.929.448, 3.952.074, 3.997.544 og i Chemical Abstracts Vol. 50, 793
(1956) og.Vol. 45. 542 (1951). Imidlertid er ingen av disse forbindelser blitt foreslått brukt for noe farmakologisk formål.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer folgende fremgangsmåter.
A. En fremgangsmåte for behandling av lidelser og sykdommer som skyldes virus i dyr og mennesker, som inbefatter at man tilforer et dyr eller ehslik pasient en terapeutisk' effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
B. Fremgangsmåte for behandling av virus-induserte. neoplastiske lidelser eller sykdommer i. dyr og mennesker ved at man hemmer omdannelsen av virus-infiserte celler,karakterisertved at man tilforer dyret eller pasienten en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av denne. C. En fremgangsmåte for behandling av sykdommer som skyldes virus' i dyr og mennesker ved at man hemmer aktiviteten på den virale polymerasen,karakterisert vedat man tilforer dyret eller pasienten en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse i en tilstrekkelig stor mengde til åt man hemmer aktiviteten på nevnte virale polymerase. D. En fremgangsmåte for å hemme aktiviteten for reverse transkriptaser av virus i.dyr og mennesker, ved at man tilforer dyret eller pasienten en forbindelse med formel I
eller et fysiologisk akseptabelt salt av denne i en tilstrekkelig
stor mengde til at man hemmer aktiviteten på nevnte reverse transkriptåse. Spesielle reverse transkriptaser er reverse transkriptaser for retrovirus, så som visna, sarkoma og leukemivirus.
E. Fremgangsmåte for å hemme formeringen ,av virus, da spesielt herpesvirus, influensavirus og hepatit B virus, samt retrovirus i dyr og mennesker, ved at man tilforer dyret eller pasienten en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av denne i tilstrekkelig stor mengde til at man hemmer nevnte formering.
F. Fremgangsmåte for å hemme veksten av virusomdannede celler i dyr og mennesker,karakterisert vedat man tilforer dyret eller pasienten en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av denne i tilstrekkelig stor mengde til at man hemmer nevnte vekst.
G. Fremgangsmåte for behandling av virus-induserte neoplastiske sykdommer i dyr og mennesker, ved at man hemmer formeringen av svulstvirus,karakterisert vedat man tilforer dyret eller pasienten en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse i tilstrekkelig stor mengde til at man hemmer en slik formering.
H. Fremgangsmåte for behandling av virus-induserte neoplastiske sykdommer i dyr og mennesker ved at man hemmer aktiviteten på revers transkriptåse,karakterisert vedat man tilforer dyret eller pasienten en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt herav i tilstrekkelig stor mengde til at man hemmer aktiviteten på nevnte reverse transkriptåse. I. En fremgangsmåte for behandling av neoplastiske sykdommer i dyr og mennesker,karakterisert vedat man til-'forer dyret eller pasienten en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
Oppfinnelsen angår videre bruken av en forbindelse med formel I eller fysiologisk akseptable salter av slike forbindelser i hver av de ovenfor gitte fremgangsmåter A, B, C, D,
E, F, G, H, ogl. Således angar oppfinnelsen f.eks. bruken av
en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, for (a) for å hemme formeringen av virus i dyr og mennesker, da spesielt herpesvirusinfluensavirus og hepatit B virus, og (b) for.å hemme veksten av virus-omdannet celle i dyr og mennesker.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske preparater som inbefattes som aktiv ingrediens i en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel. Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av medisiner med antiviral aktivitet,karakterisert vedat en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse opparbeides-i en tilforselsform som er egnet for terapeutiske formål, samt de ferdig formede preparater som oppnås ved en slik fremgangsmåte..
De fleste forbindelser med formel I er
nye forbindelser, og i de tilfelle hvor den aktive ingrediens'er en slik forbindelse så inbefatter altså oppfinnelsen også de nye'forbindelser som sådanne..
Spesielt kan det angis at forbindelser med formel I og deres fysiologisk akseptable salter hvor R^, Rg og R^.og R^ er kombinert på folgende måte, er ikke beskrevet tidligere:
a) Forbindelser hvor både R-^ og R^er hydrogen)'
b) Forbindelser hvor R-^er hydrogen og Rg er fenyl, benzyl, cykloalkyl eller .cykloalkyl-alkyl;
c) Forbindelser hvor minst en av gruppene R^, R^, R^og R^
er cykloalkyl eller cykloålkyl-alkyl; d) Forbindelser hvor minst en av gruppene R^og R^ er benzyl.
I de nedenforstående tabeller er angitt de
forbindelser med formel I som er tidligere kjente . Oppfinnelsen inbefatter som sådan også de forbindelser som sådan med formel I og som tidligere ikke er kjente. Videre. inngår grupper av nye forbindelser som har de foretrukne grupper av radikale slik dette er angitt i de etterfSigende tabeller. De individuelle forbindelser som er angitt i de nedenforstående tabeller, eller som er ekemplisert i eksemplene og som tidligere ikke er angitt som kjente, ansees å være nye og inngår i oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I kan hydrolyseres
in vivo til fosfonomaursyre eller ioniserte former av denne, som er virksomme antivirale midler.- Rent generelt inbefatter således oppfinnelsen bruken av alle fysiologidk akseptable forbindelser (heri inngår fysiologisk akseptable salter)
med formel I, hvor R-p Rg, R^og R^er enhver farmasøytisk akseptabel organisk gruppe, som ved en in vivo hydrolyse er istand til å danne fosfonomaursyre eller et fysiologisk akseptabelt salt av denne i mennesker eller dyr (dvs. bioforloperforbindelser for fosfonomaursyre), for derved å
få en behandling av virusinfeksjoner og nærstående lidelser og sykdommer slik dette er beskrevet tidligere, både i dyr og mennesker, foruten at oppfinnelsen inbefatter farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser.
Fosfonomaursyre og dens fysiologisk akseptable salter hemmer virusfunksjoner så som polymeraser heri inngår revers -transkriptåse og virusformering som sådan, og har effekter på virusinfeksjoner og virus-beslektede svulster både hos mennesker og dyr. Den antivirale effekt av trinatriumfosfonoformat er beskrevet av Helgstrand et.al. o Science 201, 819 (1978).
En viktig trekk ved foreliggende oppfinnelse er at radikalene R-^, Rg, R^og R^ i formel I kan velges på en slik måte at forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter får mere gunstige farmakokinetiske egenskaper enn f osf onomaursyre og dens fysiologisk akseptable salter.. Slike gunstige farmakokinetiske egenskaper inbefatter bedre vevsintrengning, bedre oral absorbsjon og forlenget aktivitet.
bedre oral absorbsjon og forlenget aktivitet.
Skjont foreliggende oppfinnelse angår generelt en ny fremgangsmåte for selektiv bekjempelse av virussykdommer hos dyr og mennesker , samt farmasøytiske preparater som kan brukes ved en slik behandling, så er foreliggende oppfinnelse spesielt anvendbar ved behandling av herpesvirusinfeksjoner, influensavirusinfeksjoner, hepatitis B virusinfeksjoner og kreft forårsaket av herpesvirus og RNA-svulstvirus.
Et spesielt viktig trekk ved foreliggende oppfinnelse er bruken av preparater ved behandlingen av herpes-virusinf eks joner . Blant dé herpesvirus som kan behandles kan nevnes herpes simplex type 1 og 2, varicella (Herpes zoster), virus som forårsaker smittsom mononukleosis (f.eks. Epstein-Barr virus), og cytomegalovirus. Viktige sykdommer som skyldes herpesvirus er herpes dermatitis, (heri ingår herpes labialis) herpes genitalis, herpes keratitis og herpes encefalitis. Et annet viktig område er bruken av de: foreliggende preparater for behandling av infeksjoner som skyldes ortomyxoyirus, f.eks. influensavirus av type A og type B. Videre kan preparatene brukes for behandling av infeksjoner som er forårsaket av virus og som hepatitvirus A og hepatitvirus B, papillomavirus, adenovirus og poxvirus.
Videre kan preparater ifolge foreliggende oppfinnelse brukes for behandling av infeksjoner som skyldes pikornavirus, togavirus heri ingår arbovirus, retrovirus (f.eks. leukovirus), arenavirus, koronavirus, rhabdovirus, paramyxovirus, hepatitis non A og non B virus, iridovirus, papovavirus, parvo-virus, reovirus og bunyavirus.
Andre mulige områder for anvendelse av de foreliggende preparater, er behandling av kreft og svulster, spesielt de som skyldes virus. Denne effekten kan oppnås på forskjellige måter, f.eks. ved at man hemmer omdannelsen av virus-infiserte celler til en neoplastisk tilstand, ved at man hemmer spredningen av virus fra de omdannede celler til andre normale celler og ved at man stanser veksten av virusomdannede celler. Et spesielt område for. bruk av de foreliggende oppfinnelser er hemmingen av . reverse transkriptåse hos RNA svulstvirus. Virus i denne gruppe inbefatter alle de omdannende sarkoma C-typevirus,
leukemi C-type virus og brystkreft B-type-virus. Andre mulige områder for anvendelse av de foreliggende preparater med hensyn til kreftkjemoterapi er behandling av leukemi, lymfoma heri ingår Burkitt lyfoma og Hodgkins sykdom, sarkoma, brystkarcinoma, nasofaryngeal karcinoma og cervikal kreft I hvor RNA svulstvirus og herpesvirus' er indikert. Andre mulige j områder for bruk av de foreliggende preparater med hensyn.til j kreftkjemoterapi er behandlingen av muliple myeloma og kreft i i lungene ( og bronkiene), i maven, leveren, tykktarmen, urin- i blæren, leppene, ben og lever, samt eggstokker, prostata, pancreas , j hudkreft (melanoma), rectum, spyttkjertlene, munnen, esofagus,".i
r testes, hjernen, (og kranial meninges) thyroidkjertelen, j galleblæren,(og galleganger) nesen, larynx, sammenbindende vev, j penis, yulvas, vagina, corpus uteri, tungen, bryst og cervix.
Illustrerende eksempler på betydningen av radikalene R^, R^, R^og R^er folgende:
De ovenfor angitte eksempler er ment å illustrere betydningen av alle radikalene R^, R^, R^og R^med hensyn til antall karbonatomer som er angitt for hvert enkelt radikal.
Foretrukne grupper av radikalene R-^ og R^er folgende: 1. gruppen bestående av rette og grenede alkylgrupper med fra 1-6 karbonatomer, fenyl og benzyl,
2. gruppen bestående av rette og grenede alkylgrupper med fra 1-4 karbonatomer, fenyl og benzyl, 3. gruppen bestående av rette og grenede alkylgrupper med fra 1-6 karbonatomer, 4. gruppen bestående av rette alkylgrupper med fra 1-4
karbonatomer, d.vs. metyl,.etyl, n-propyl og butyl
5- fenyl,
6. benzyl,
7'hydrogen, (nye forbindelser)
Det er spesielt foretrukket av R-^og R^ er
de samme.
Foretrukne grupper av radikalene R^og R^ er folgende:
8.R^ og R^ er de samme eller forskjellige og hver valgt fra
en gruppe bestående av hydrogen, alkylgrupper med fra 1-4-karbonatomer, fenyl og benzyl.,
9'R a og R^er de samme eller forskjellige og er valgt fra grupper bestående av hydrogen og alkylgrupper med fra 1-4 karbonatomer, 10. R^og R^er de samme eller forskjellige og hver valgt fra hydrogen og fenyl, 11. R^j_ og R^er de samme eller forskjellige og hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen og benzyl,
12. R^ og R^er begge hydrogen,
13. R^er hydrogen og R^er valgt fra gruppen bestående av alkylgrupper inneholdende 1-4 karbonatomer,
14. R^er hydrogen og R^ er benzyl,
15. R^er hydrogen og R^ er valgt fra cykloålkylgrupper med fra 4-6 karbonatomer.
Foretrukne kombinasjoner av R^'og Rg samt R^
og R^ er folgende:
1. R-j_ og Rg. er de samme og valgt fra rette eller grenede
alkylgrupper inneholdende 1-6 karbonatomer, fenyl og benzyl, mens R^og R^er som definert i.enhver av gruppene 8 - 15 ovenfor,
2. Rj og Rg er.de samme og valgt fra rette eller grenede alkylgrupper med fra 1-4 karbonatomer, fenyl og benzyl, mens
.R^og R^er som definert i enhver av gruppene 8 - 15 ovenfor,
3. R-]_ og Rg er de samme og valgt fra rette og grenede alkylgrupper med fra 1-6 karbonatomer, mens-R^og R^er som definert i enhver av gruppene 8 - 15 ovenfor, 4- R}, og Rp .er fenyl, mens R^og R^ er som definert i enhver av gruppene 8-15 ovenfor, 5. R-^ og Rg er benzyl, mens R^og R^er som definert i enhver av gruppene 8 - 15 ovenfor (nye forbindelser), 6. R-^og Rg er hydrogen, mens R^og R^ er som definert i enhver av gruppene 8^15 ovenfor..
I de ovenfor angitt seks foretrukne kombinasjoner av R-L og Rg samt R^og R^, er det foretrukket at R^og R^er de samme eller forskjellige og at hver er valgt fra gruppene bestående av hydrogen, alkylgrupper med fra 1-4 karbonatomer, fenyl og benzyl.
Eksempler på foretrukne forbindelser ifolge oppfinnelsen er gitt i den etterfølgende tabell. I den hoyre kolonnen er det angitt hvorvidt forbindelsen spesielt har vært beskrevet i litteraturen tidligere; méns alle de andre forbindelsene ansees å være nye og således inngår i oppfinnelsen.
og fysiologisk akseptable salter av disse forbindelser.
Salter av de aktive forbindelsene
Fysiologisk akseptable salter av de aktive forbindelser som har formel I som kan danne salter,, kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente og som er illustrert i det etterfølgende. Metallsalter kan fremstilles ved å reagere et metallhydroksyd med den aktive forbindelse i syreform. Eksempler på metallsalter av den aktive forbindelse som kan fremstilles på denne måte, er salter som inneholder Li, Na, K, Ca, Mg, Zn, Mn og Ba. Et mindre opploselig metall-salt kan utfelles av en oppløsning .av et mer opploselig salt ved tilsetning av en egnet metallforbindelse. Således kan f.eks. Ca, Ba, Zn, Mg og Mnsalter av de aktive forbindelsene fremstilles fra deres natriumsalter. Metallionet i et metall-salt i den aktive forbindelse kan utbyttes med hydrogenjoner, andre metallioner, ammoniumioner og ammoniumioner substituert med en eller flere organiske radikaler, ved å bruke en kationutbytter som vist i de etterfølgende eksempler.
Eksempler på andre brukbare salter som kan fremstilles på denne måte, er salter med formelen
hvor n. er 1 eller 2 og X er en saltdannende forbindelse C6H13NH2, (CH3)2NH; (C^H^NH, (C^HgJgNH, ((^H-^NH, (C6H13)2NH, (CH3)3N, (C2H5)3N, (C^H^N, (C^H^N, (C^-^N, (C5H13)3N, CgH5CH2NH2, HOCHgCHgNHg, (H0CH2CH2)2NH, (HOCH2CH2)3N, CgH^NHfCHgCHgOH), CgH^N- (CH2CH2OH)2,
Andre eksempler på brukbare salter som kan fremstilles ved ioneutbytningsteknikken er kvaternære ammoniumsalter av de aktive forbindelser, d. vs. salter hvor hydrogenatomene i de aktive forbindelser (strukturformel i)
er blitt substituert med kvaternære ammoniumioner så som (<CH>3)4<N,>(<C>2<H>5)4<N,>(C3H7)4N,- (C^^N,. (C^-^N, (Cg<H>^^<N>
og C2H^N(CH2CH2OH)3. Lipofiliske salter av denne typen kan også fremstilles ved å blande et salt av den aktiye forbindelse med et kvaternært ammoniumslat i vann og så ekstrahere ut det resulterende kvaternære ammoniumsalt av den aktive forbindelse med et organisk opplosningsmiddél, så som diklormetan, kloroform, etylacetat eller metylisobutylketon.
De foreliggende forbindelser kan opparbeides slik
at de kan brukes som medisiner både for dyr og mennesker,
både for terapeutisk og profylaktisk bruk. Forbindelsene kan brukes i form av et fysiologisk akseptabelt salt. Egnede salter er f.eks. aminsalter, f.eks. dimetylamin og trietylaminsalt, ammoniumsalt, tetrabutylammoniumsalt, cykloheksylaminsalt,. di-cykloheksylaminsalt, og metallsalter, f.eks. mono- og dinatrium-salt, mono- og dikaliumsalt, magnesiumsalt, kalsiumsalt og sink-salt.
Forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse er spesielt fordelaktige for systemisk behandling av virusinfeksjoner ved oral ti]førsel eller ved injeksjon. Sammenlignet med fosfononomaursyre er de vanligvis mer stabile i syreopplosninger, og folgelig blir de vanskeligere dekomponert i mavesekken.
Sammenlignet med fosfonomaursyre er forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse mere lipofile og er således bedre egnet for behandling av virusinfeksjoner i organer hvor det er viktig med en gjennomtrengning av lipidbarriærer.
I klinisk praksis vil forbindelsene vanligvis tilfores topikalt, oralt, intranasalt eller ved injeksjon eller ved en inhalering .i form av et farmasøytisk preparat som inbefatter den
aktive ingrediens i form av en opprinnelig forbindelse eller eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt av denne,
sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel som kan være et fast, semi-fast eller flytende stoff eller . en fordoybar kapsel, og slike preparater inngår videre i oppfinnelsen. Forbindelsen kan også brukes uten fortynningsmiddel.
Som eksempler på farmasøytiske preparater kan nevnes tabletter, dråper så som nese- eller oyedråper,.preparater for topikal anvendelse så som salver, kremer og suspensjoner, aerosoler for inhalering, nesesproyter, liposomer, etc. Vanligvis vil den aktive forbindelse utgjore fra 0,05 til 99»eller mellom 0,1
og 99 vektsprosent av preparatet, f.eks. mellom 0,5 og 20%
for preparater som skal brukes for injeksjon, og mellom 0,1
og 50% for preparater som skal brukes for oral tilforsel.
For å fremstille farmasøytiske preparater i form av doseringsenheter for oral anvendelse inneholdende en forbindelse
ifolge foreliggende oppfinnelse, kan den aktive ingrediens blandes med et fast pulveraktig bærestoff, f.eks. laktose, sakarose, sorbitol, mannitol, en stivelse så som potetstivelse, maisstivelse,amylopektin, laminariapulver eller sitrusskallpulver>
et cellulosederivat eller gelatin og kan videre inbefatte smoremidler som magnesium eller kalsiumstearat eller en Carbowax eller andre polyetylenglykolvokser, og sammensetningen,
kan presses til tabletter eller kjerner for belagte tabletter. Hvis det sistnevnte er onskelig kan kjernene belegges for eksempel med konsentrerte sukkeropplosninger som kan inneholde gummiarabikum, talkum og/eller titandioksyd, eller alternativt med et film-dannende middel opplost i lett flyktige organiske opplosningsmidler eller blandinger av organiske opplosningsmidler. Farvestoffer kan tilsettes disse belegg, f.eks. for å kunne skille mellom forskjellige innhold av aktive stoffer. For å fremstille myke gelatinkapsler bestående av gelatin og f.eks. glycerol som mykningsmiddel eller tilsvarende lukkede kapsler,,
så kan den aktive forbindelse blandes med en Carbowax eller en egnet olje så som sesamolje, olivenolje, eller jordnottolje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive forbindelse sammen med faste pulveraktige bærestoffer eller for-tynningsmidler, så som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin, og kan dessuten inbefatte magnesiumstearat eller stearinsyre som smoremidler.
Ved å bruke flere lag av den aktive forbindelse,... skilt av langsomt oppløsende belegg, kan man få tabletter med langsom frigjoring. En annen-vei for å fremstille slike
tabletter er å oppdele dosen av deri aktive forbindelse i granulater med belegg med forskjellig tykkelse, og presse granulatene sammen til tabletter med et bærestoff. Den aktive forbindelse kan også inkorporeres i langsomt opplosende tabletter fremstillet f.eks. av fett og vokstype eller jevnt fordeles i en
tablett av et uoppløselig stoff så som fysiologisk inert plast-stoff.
For å oppnå doseringsenheter for oral tilforsel,
tabletter, kapsler, etc.., som er utformet slik at de hindrer en frigjoring av og en mulig dekomponering av den aktive forbindelse i mavesaften, kan man fremstille tabletter som er såkalt enterisk, belagt, dvs. at de er utstyrt med et lag av mavesaftresistent enterisk film eller belegg som har slike egenskaper at det ikke loser seg opp ved den sure pH man har i mavesekken. Således vil det aktive stoff ikke bli frigjort for preparatet når tynntarmen. Som eksempel på slike kjente enteriske belegg kan nevnes celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcellulose-ftalater, f.eks. av den type som selges under v?aremerkene HP 55 og HP 50, og EudragitL og Eudragit S.
Brusende pulvere kan fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med ikke-toksiske karbonater eller hydrogen-karbonater f.eks. av natrium, kalium eller kalsium, så som kalsiumkarbonat, kaliumkarbonat og- kaliumhydrogenkarbonat,
faste, ikke-toksiske syrer så som tartarsyre, askorbinsyre og sitronsyre, og f.eks. aromastoffer.
Flytende preparater for oral anvendelse kan være
i form av eliksirer, sirup eller suspensjoner, f.eks. opplosninger inneholdende fra 0, 1% til 20% aktiv ingrediens, sukker, samt blandinger av etanol, vann, glycerol, propylenglykol og eventuelt aromastoffer, sakkarin og/eller karboksymetylcellulose som dispergeringsmiddel.
For parenteral anvendelse kan injeksjonspreparater inbefatte en vandig suspensjon av den aktive forbindelse ifolge foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon på fra 0,5 - 10%, og eventuelt et stabiliserende middel og/eller buffer-stoffer i vandig opplosning. Doseringsenheter av oppløsningen
1 kan fordelaktig innelukkes i ampuller.
For topikal anvendelse, spesielt for behandling
av herpesvirusinfeksjoner på huden, kjønnsorganene og i munnen og øynene kan-preparatene egnet være i form av en opplosning,
en salve, en gel, en. suspensjon, en krem eller lignende.
Mengden av aktiv forbindelse kan variere, f.eks. mellom 0,05 og
20 vektsprosent av preparatet. Slike preparater for topikal anvendelse kan fremstilles på kjent måte ved å blande den aktive forbindelse med kjente bærestoffer så som isopropanol, glycerol, paraffin, stearylalkohol, polyetylenglykol, etc. Det farmasøytisk akseptable bærestoff kan videre inbefatte en kjent kjemisk absorpsjonsfremmende forbindelse. Eksempler på slike forbindelser er f.eks. dimetylacetamin (U.S. patent nr. 3•472.931)>triklor-etand eller trifluormetanol (U.S. patent nr. 3.891-757)>visse alkoholer og blandinger av disse (britisk patent nr. 1.001.949)*
Et bærestoff for topikal anvendelse på hel hud er også beskrevet
i britisk patent nr. 1.464.975»som beskriver et bærestoff bestående av et opplosningsmiddel inbefattende fra 40-70% (volum/ volum) isopropanol og 0- 60% (volum/volum) glycerol, og hvor resten, hvis noe er tilstede, er et inert stoff av et fortynningsmiddel som ikke overstiger /\. 0% av det totale volum av oppldsnings-midlet.
Den dose ved hvilken den.aktive ingrediens til-
fores kan variere innen et vidt område og vil være avhengig av de forskjellige faktorer så som infeksjonens type, pasientens alder etc, og kan justeres individuelt. Et mulig område for mengde av aktiv forbindelse som kan tilfores pr. dogn kan f. eks., være fra 0,1 mg til ca. 2000 mg, eller fra ca. 1 mg til ca.
2000 mg, fortrinnsvis fra'1 mg til ca. 2000 mg for topikal tilforsel, fra 50 til ca. 2000 mg eller fra 100 til 1000 mg for oral tilforsel og fra- 10 mg til ca. 2000 mg eller fra 5° til 500 mg for injeksjon. I alvorlige tilfelle kan- det være nød-
vendig å oke dosen 5 ganger til 10 ganger. I mindre alvorlige tilfelle kan det være tilstrekkelig å bruke opptil 500 eller 1000 mg.
De farmasøytiske preparatene inneholdende de aktive ingredienser kan egnet opparbeides slik at de tilveiebringer doser innenfor de angitte områder som enkeltdoseenheter eller som multiple doseringsenheter.
Man har således funnet ifolge foreliggende oppfinnelse 1 at de ovennevnte forbindelser og deres fysiologisk akseptable salter kan brukes for selektivt å hemme formeringen av virus, og at forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse og deres fysiologisk akseptable salter folgelig kan brukes ved terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av virusinfeksjoner og neoplastiske. lidelser , slik disse er beskrevet ovenfor.
Fremstilling; av de aktive forbindelser
Begrepet "som angitt ovenfor" for R^, R^, R^og Rcjrefererer seg til de definisjoner' som er gitt i forbindelse med formel I. Hydroksykarbamoylfosfonsyrediestere kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Eksempler på disse fremgangsmåter er beskrevet av T. Reetz et al i J.Am. Chem. Soc. 77(1955) 3813 og i Houben-Weyl, Methoden der Organische Ohemie-, Opplag 4>Bind XIl/l, Organische Phosphorverbindungen, p. 453-458. Eksempler på disse fremgangsmåter er angitt i det. étterfolgende.
A. Man kan reagere en hydroksykarbonylfosfonsyretriester med ammoniakk eller et amin, noe som skjer etter folgende reaksjonsskjerna:
hvor R-p Rg, R^og R^har samme betydning som angitt ovenfor. R-^ og Rg kan være de samme eller f orsk jellige, • og R^og R^
kan være de samme eller forskjellige. R^er en alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk eller aromatisk avspaltende gruppe som alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3-8 karbonatomer, cykloalkyl-alkylgrupper med fra 4-8 karbonatomer, fenyl og benzyl.
Reaksjonen utfores fortrinnsvis med ammoniakk, et primært amin eller et egnet sekundært amin så som dietyl-amin, ved temperaturer fra 0 til 100° i tidsrom fra 1 time til 5 dogn.
B. Man kan reagere en fosfittriester med karmamoylforbindelser etter folgende skjema:
hvor Ry er en avspaltende gruppe egnet for reaksjoner av Arbuqow-typen, så som Cl, Br,. I, sulf onat, karboksylat,
alkoksyd og hvor R-p R^og R^har samme betydning som angitt ovenfor.
Reaksjonen utfores fortrinnsvis fra 0 til
150°C fra 1 til 50 timer..
C. Man kan reagere en fosfittriester med karbamoylforbindelser etter folgende skjema:
hvor R-p R^, Rcj og Ry har samme betydning som angitt ovenfor. Rgk-an f.eks. være en. alkyl, en cykloalkyl, en cykloalkyl-
alkyl, en benzyl, en adamantyl eller enhver fosfitforestrende gruppe som er egnet for deltagelse i reaksjoner av Arbuqow-typen.
Reaksjonen utfores fortrinnsvis ved temperaturer fra 0 til 150° fra 1 til 50 timer.
D. Man kan reagere en fosfittriester med karbamoylforbindelser etter folgende skjema:
hvor R-p Rg) R^, R^og R^har samme betydning som angitt ovenfor, bortsett fra at R-^ikke må være fenyl.
Reaksjonen utfores fortrinnsvis fra 0 til 150°C fra 1 til 50 timer.'
E. Man kan reagere et fosfittdiestersalt med karbamoylforbindelser etter folgende skjema:
hvor R-p Rg, R^, R^og Ry har samme betydning som angitt ovenfor, og hvor R-|_ og R^kan være de samme eller forskjellige.
M er et kation, fortrinnsvis et metallion så som Li, Na eller
K, og reaksjonen utfores fortrinnsvis ved 0 til 100°C fra 1 til 50 timer i et opplosningsmiddel som toluen, eter eller tetrahydrofuran.
Fosfitdiestersaltene fremstilles ved å
behandle fosfittdiesteren med en egnet protonabstraherende forbindelse så som et metallalkoksyd, egnet fritt for alkohol,
så som'litium-, natrium- eller kaliummetoksyd, etoksyd eller t-butoksyd,eller med et hydrid så som natriumhydrid,
eller kaliumhydrid, eller med en base så som butyllitium.
F. Man reagerer fosfittdiester med isocyanater
etter folgende skjema:
hvor Rg og R^har samme betydning som angitt ovenfor,
og R-^og Rg kan være de' samme eller forskjellige.
Reaksjonen utfores fortrinnsvis ved 5.0 til
150°C fra 1 til 50 timer.
Utgangsforbindelsene som er brukt i de ovenfor angitte fremgangsmåter er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter av den type som vanligvis brukes for syntese av hydroksykarbonylfosfonsyretriestere, fosfitestere, karbamoylforbindelser og isocyanater.
Eksempler på fremgangsmåter for syntese av fosfittestere kan finnes i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Opplag 4>bind XIl/2, Organische Phosphorverbindungen, p. 5-78.
Eksempler på fremgangsmåter for syntesen av hydroksykarbonylfosfonsyretriestere kan finnes i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Auflag 4»Bind XIl/l, Organische Phosphorverbindungen p.433-463'
G. Man kan forestre en karbamoylfosfonsyre etter folgende skjema:
hvor R-p R^og R^har. samme betydning som angitt ovenfor. Reaksjonen utfores gjennom aktiverende midler som i seg selv er kjente for fosforyleringen av alkoholer og fenoler.
Eksempler på slike fremgangsmåter er beskrevet av
L.A.- Slotin i Synthesis 1977, 737 og H. Seliger og
H. Kossel i Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 32 (1975) 297.
Syntese av karbamoylfosfonsyre er beskrevet nedenfor under fremgangsmåtene L-Q.
H. Man kan forestre en karbamoylfosfonsyre-monoester etter folgende skjema:
hvor R-p Rg>R^og R^har samme betydning som angitt ovenfor..
Reaksjonen utfores gjennom aktiverende midler som i seg selv er kjente for fosforyleringen av alkoholer og fenoler.' Eksempler på slike fremgangsmåter er f..eks. beskrevet av L.A. Slotin i Synthesis 1977*737 og av H. Seliger og H. Kossel ig Progress in the Chemistry of Organic Natural Products .32 (1975) 297. Syntese av karbamoylfosfonsyremonoestere er beskrevet nedenfor under fremgangsmåtene R-U.
J. Man kan reagere karbamoylfosfonsyredihalogenider etter folgende formel:
hvor Hal er Cl, Br eller I og R-^, R^og R^har samme betydning som angitt ovenfor.
Reaksjonen utfores fortrinnsvis ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente for fosforileringen av alkoholer og fenoler ved hjelp av fosforsyre og fosfonsyrehalogenider. Eksempler på slike fremgangsmåter er f.eks. beskrevet av L.A. Slotin i Synthesis 1977, 737, og av H. Seliger og H. Kossel
i Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 32
(1975) 297-
Karbamoylfosfonsyredihalogenider kan fremstilles fra karbamoylfosfonsyrer ved fremgangsmåter som i seg. selv er kjente for syntese av dihalogenider av fosfonsyrer og fosforsyrer. Referanser tildisse fremgangsmåter kan f.eks. finnes i de to ovennevnte publikasjoner, og i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, opplag 4>
bind XII/I, p 386-406 og Bind XIl/2, p. 211-225 og
på 274-292.
Karbamoylfosfonsyrer kan fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor under L-Q.
K. Man kan reagere karbamoylfosfonsyremonoesterhalogenider etter folgende skjema:
hvor Hal er Cl, Br eller I og R^, Rg, R^og R^har samme betydning som angitt ovenfor.
Reaksjonen utfores ved fremgangsmåter som
i seg selv er kjente for fosforyleringen av alkoholer og fenoler. Eksempler på slike fremgangsmåter er beskrevet
av L.A. Slotin r,:Synthesis 1977, 737 og H. Seliger'og H. Kossel i Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 32-(1975.) 297-Karbamoylfosfonsyremonoesterhalogenider kan fremstilles fra karbamoylfosfonsyremonoestere ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente for syntesen av monohalogenider av fosfon- og fosforsyrer. ' Referanser til disse fremgangsmåter kan finnes i de to publikasjoner ovenfor og i Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, opplag 4>bind XIl/l,
p. 386-406 og bind XII/2 p. 211-225 og p. 274-292.
Karbamoylfosfonsyremonoestere kan fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor under
R-U.
Karbamoylfosfonsyrer kan fremstilles på kjent måte, f.eks. pa folgende måte:
L. Man kan utfore en hydrolyse av karbamoylfosfonsyrediestere etter folgende skjema:
hvor og R^ har samme betydning som angitt ovenfor.
Rg og R-j^Q har samme betydning som. angitt for R-^og Rg.
R^og R-^q kan være de samme eller forskjellige.
Reaksjonen utfores fortrinnsvis med en base
så som MHCCy MgCO^eller MOH. M<+>er f .eks. NH^<4>" eller et metall så som Li*,- Na<+>eller K<+.>Reaksjonen utfores fortrinnsvis som en vandig hydrolyse ved 20 til. 100°C fra 1 til 24 timer.
Karbamoylfosfonsyrediestrene kan fremstilles
ved fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet, ovenfor under A-K.
Eventuelt kan disaltet av fosfonatgruppen surgjores til fosfonsyregrupper ved surgjoring med en syre,
så som en mineralsyre eller en sterk kationutbytter (H+).
M. Man kan utfore en vandig hydrolyse av karbamoylfosfonsyrediestere etter folgende skjema:
hvor R^, Rfj, Rg og R-^q har samme betydning som angitt ovenfor';
Reaksjonen utfores fortrinnsvis med en syre
så som HC1 eller HgSO^.
Eventuelt kan fosfonatsyregruppene nøytraliseres. De kan fortrinsvis nøytraliseres med en svak kationutbytter M+ eller ved en base så som MHCOq, MpC0o eller MOH. M<+>. er NH^eller et metall som Li , Na eller K .
N. Man kan reagere karbamoylfosfonsyrediestere med hydrohalogenidsyrer etter folgende skjema:
hvor R^, R^og Rg har samme betydning som angitt ovenfor. R-q har samme betydning som angitt for Rg, og Rg og R-^ kan være de samme eller forskjellige. X er Cl, Br eller I.'
Fortrinnsvis bruker man HI og reaksjonen utfores i et tort opplosningsmiddel så som eddiksyre eller metylenklorid ved temperaturer fra 0 til 30°C.
Eventuelt kan fosfonsyregrupper nøytraliseres, og dette kan skje.med en svak kationutbytter (M ) eller en base som MHCCL, MpCCL eller MOH. M<+>er f.eks. Nh/ eller et metall som Li ., Na eller K .
Karbamoylfosfonsyrediestrene kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet ovenfor under A-K.
0. Man kan utfore en vandig hydrolyse av en. karbamoylfosfonsyre inneholdende to silylforestrede fosfonatgrupper, etter folgende skjema:
hvor R^og R^har samme betydning som angitt ovenfor, og Rg er et inert organisk residuum, fortrinnsvis en organisk gruppe som CH^. Andre eksempler på silylestergrupper som kan brukes er f.eks. butyldifenylsilylforbindelser, som er beskrevet av R.A. Jones et al i Biochemistry 17 (1978) 1268 som fosfatesterderivater.
Eventuelt kan de dannede fosfonsyregrupper nøytraliseres. Dette skjer fortrinnsvis med en svak kationutbytter (M<+>) eller med en. base så som MHCOq, M?COq eller MOH. M er NH^eller et metall så som Li , Na eller K ..
Fosfonat bis-silylestrene kan fremstilles etter folgende reaksjonsskjerna:
hvor R^, Rcj, Rg, Rg og R-^ har samme, betydning som angitt ovenfor.
De organiske residua av silylgruppen er fortrinnsvis de som er beskrevet ovenfor. Hal er Cl, Br eller I, og reaksjonen utfores fortrinnsvis fra -20 til kokepunktet for de opplosningsmidler som.brukes i tidsrom fra 1 time til flere dogn.
Karbamoylfosfonsyrediestrene fremstilles
ved fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet ovenfor under A-K.
Alternativt kan bissilylfosfonatestrene fremstilles ved å reagere et trisilylfosfitt med en aktivert karbamoylforbindelse etter folgende skjema:
hvor R^, R^, Rg og Ry har samme betydning som angitt ovenfor, og fortrinnsvis er de organiske residua av silylgruppen som beskrevet ovenfor. Reaksjonen kan utfores fra 20-150 C fra 1 til 25 timer.
Tris-silylfosfittene fremstilles på kjent måte,, f.eks. slik det er beskrevet av Herrin et al i J.Med. Chem. 20,
(1977) 660, for fremstillingen av tis(trimetylsilyl)-fosfitt.
P. Man kan hydrogenére dibenzyl karbamoylfosfonater etter folgende skjema:
hvor R^og R^har. samme betydning som angitt ovenfor..
Reaksjonen utfores fortrinnsvis med en katalysator så som palladium på karbon. Eventuelt kan fosfonsyregruppene noytraliseres. Fortrinnsvis bor dette skje med en svak kationutbytter (M+) eller med en base som MHCCy M2C03eller MOH. M<+>er f.eks. NH^eller et metall
så som Li , Na+ eller K<+.>
Q. Man kan reagere karbamoylfosfonsyremonoestere til karbamoylfosfonsyrer ved hjelp av de fremgangsmåter som analogt er beskrevet ovenfor under L-P.
Eventuelt kan de fremstilte karbamoylfosfonsyrer noytraliseres med en svak kationutbytter (M ) eller med en
base så som MHCOo, M C0„ eller MOH. M<+>er f.eks. NH * eller
et metall sa som Li , Na eller K .
Karbamoylfosfonsyremonoesterene kan fremstilles ved fremgangsmåter som nedenfor er beskrevet under R-U.
Karbamoylfosfonsyremonoestere kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, så som R. Man reagerer en karbamoylfosfonsyrediester.
med et iodid eller bromidanion etter folgende skjema:
hvor R-]_, R^, R^og Rg har samme betydning som angitt ovenfor. X" er Br" eller I".
Reaksjonen utfores.fortrinnsvis med natriumj<p>did i et opplosningsmiddel som tetrahydrofuran eller aceton. . Den kan utfores ved temperaturer fra 20 til 100°C fra 2 timer til 7 dogn.
Karbamoylfosfonsyrediester kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til de som ovenfor er beskrevet under A-K.
S. Man kan hydrolysere en karbamoylfosfonsyrediester med en base etter folgende skjema:
hvor R-p R^, R^ og Rg har samme betydning som angitt ovenfor.
Reaksjonen utfores fortrinnsvis med en base så som natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydroksyd i vann ved temperaturer fra 20 til 100°C fra 2 timer til 7 dogn.
Karbamoylfosfonsyrediestrene kan fremstilles ved fremgangsmåter, som er analoge til de som er beskrevet under A-K.
T. Man kan' utfore en vandig hydrolyse av
en karbamoylfosfonsyrediester inneholdende en silylforestret fosfonatgruppe, noe som skjer etter folgende skjema:
hvor R-^, R^ og R^har samme betydning som angitt ovenfor,
og Rg er et inert organisk residuum, fortrinnsvis et som er beskrevet under fremgangsmåte 0.
Eventuelt kan den dannede fosfonsyregruppe noytraliseres. med en base så som NHCOq, MOH eller M?C0o eller med en svak kationutbytter.(M ), hvor M er NH, eller et metall som Li , Na eller K ..
Den silylforestrede fosfonatgruppen kan fremstilles ved å behandle karbamoylfosfonsyrediesteren med et halogensilan etter folgende skjema:
hvor X er Cl, Br eller I og Rj. , R^, R^, Rg og Rg har samme betydning som angitt ovenfor.
De reagenser som brukes for silyleringen kan f.eks. være bromtrimetylsilan ved temperaturer fra -20 til + 50°C fra l/2 til 20 timer, eventuelt med klortrimetylsilan ved 20°C til kokepunktet for det brukte opplosningsm.iddel i tidsrom på opptil flere dogn.
Karbamoylfosfonsyfre diestrene kan fremstilles ved' fremgangsmåter som er analoge til de som ovenfor er beskrevet under A-K.
Alternativt kan den silylforestrede fosfonatgruppen fremstilles ved å omsette en fosfittriester inneholdende to silylestergrupper,. med et. karbamoylklorid, etter folgende ski erna:
hvor R-p R^, R^, Rg og Ry har samme betydning som angitt ovenfor.: Fosfittet er fortrinnsvis en ester som f.eks. en bis-(trimetylsilylert)fosfittriester. Disse forbindelser-kan
fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
F.eks. er syntesen av propyl- og heksyl-bis(trimetylsilyl) fbsfitter beskrevet av T.R. Herrin et al, J.Med. Chem. 20,
(1977) 660.
U. Man kan reagere karbamoylfosfonsyre etter folgende skjema:
hvor Rp R^og R^har samme betydning som angitt ovenfor. Reaksjonen utfores ved hjelp av aktiverende midler som i seg selv er kjente for fosforylering av alkoholer og fenoler. Eksempler på slike fremgangsmåter er beskrevet av L.A. Slotin
i Synthesis 1977, 737 og av H. Seliger og H. Kossel i
Progress in the Chemistry og Organic Natural Products, 32.
(1975)'297. Syntese av karbamoylfosfonsyrer er beskrevet ovenfor under fremgangsmåtene L-Q.
Eksempler Fremstilling av karbamoylfosfonsyrediestere.
Eksempel 1.
Dietylkarbamoylfosforiat
Ammoniakkgass ble fort inn i 19>6 g dietylmetoksy-kårbonylfosfonat ved 40°C i 3 timer. Etter en stund fikk man utfelt krystaller. Blandingen ble hensatt over natten, bunnfallet ble så frafiltrert og utkrystallisert to ganger fra benzen og lufttorket. Utbytte 10,8 g, smeltepunkt 132-133°C. Syntese ifolge T. Reetz et al. J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3^ 3-
Eksempel 3 Dietyl- dietylkarbamoylfosfonat
Syntetisert ifolge T.. Reetz et al, J.Am.Chem'.
Soc. 77 (1955) 3813.
12,5 g dietylkårbamoylklorid ble i lopet av
45 minutter tilsatt 20 g trietylfosfitt ved 130-135°C. Oppvarmingen ble fortsatt i 3 timer og produktet ble så avdestillert. Utbytte 18,7 g (86%), Kokepunkt Q ^ 99-102°C.
IR (netto) cm-1: 1620 (CO)', 1280, 1250, 1050, 1020, 98O.
Eksempel 4
Difenylbenzylkarbamoylfosfonat
0,71 g difenyletyloksykarbonylfosfonat
(A. Takamizawa og Y. Sato, Chem. Pharm. Bull. 12 (1964) 398)<*>og 1,5 g benzylamin ble holdt på 140°C over natten. Flyktige komponenter ble fordampet i vakuum (lCT^mm)ved romtemperatur og residuet ble ekstrahert med ca. 40 ml di-isopropyleter. Opplosningen ble fordampet i vakuum og residuet ble vasket
<;>med 3x25 ml heksan og torket (0,30 g). Ca. 70 mg av dette
reSiduum ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi
(silisiumdioksydgél 20X20 cm, kloroform-etanol, 24 -l)
hvorved man fikk difenylbenzylkarbamoylfosfonat. Tynnskikt-kromatograf i .( silisiumdioksydgél , kloroform-etanol, 24-1) Rf 0,30 (renhet ca. 95%).<\>IR (netto) cm"<1>: 1630,1590, 1450, 1260, 1090, 1060, IO3O.
Fremstilling av karbamoylfosfonsyrer Eksempel 5
Etylkarbamoylfosfonsyre
Dietyletylkarbamoylfosfonat (syntesisert i ifolge T. Reetz et al, J.Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3813) i (.2,09 g) og NaOH (1,2 g) i 24 ml HgO ble holdt på 100°C.
i 1 time og så.hensatt ved romtemperatur i 24 timer. j Opplosningen ble fordampet i vakuum.og man fikk et residuum
som ikke lot seg utkrystallisere fra etanol. Det ble gjenopplost I i 20 ml varmt vann og avkjolt på is. Bunnfallet på 0,8 g j ble kastet ved filtrering, og vannopplosningen fort over en ' kolonne med Dowex 50 H (150 ml). Eluatet ble fordampet i j vakuum og ga farvelose krystaller av det foronskede produkt. J-Smeltepunkt l65-l67°C. j
Tynnskiktkromatografi (polyetylenimin, IM LiCl, molybdatpåsproytning) R^, 0,63, ca. 95% renhet.
En ny syntese ga 0,85.g etylkarbamoylfosfonsyre,
smeltepunkt 158-l6l°C. Tynnskiktkromatografi Rf 0,63. Ved [ hjelp av tynnskikt kunne man fastslå at forbindelsen inneholdt f mindre enn 0,2% trinatriumoksykarbonylfosfonat.
NMR (DMSO-Dg: 1,03 (t, J 7Hz, CH^) , 3,15 (kvintett, J 7Hz, CHg-)., j 8,4 (bred, NH), 10,7 (bred, 20H).
Eksempel 6
<»>
Pa samme mate som beskrevet i eksempel 5 ble benzylkarbamoyifosfonsyre fremstillet og analysert.
Fra dietylbenzylkarbamoylfosfonat. Etter r gjennomgang gjennom en Dowex 50 (H ) ioneutbytter ble produktet
omkrystallisert fra etanol-isopropyleter. Smeltepunkt'
(dek.) 178-l80°C. To omkrystalliseringer til ga smeltepunkt (dek) 180-182°C. [
Analyse for CgH-^NOJ<3>. Funnet (beregnet): C 44,66 (-44,66), H 4,70 (4,68), N 6,49 (6,51), Tynnskikt l R^0,43- Ved denne fremgangsmåten kunne man fastslå at forbindelsen inneholdt mindre enn 0,2% trinatriumoksykarbonylfosfonat.
NMR (DMS0-d6)ci: 4,30 (d, J 6Hz, CHg), 7,27 (s, CgH^) , >
9,00 (t,J 6Hz, NH), 9,95 (s, 20H).
Eksempel 7 Dinatriumdietylkarbamoylfosfonat
2,37 g(10 mmol) dietyl-dietylkarbamoylfosfonat og 1,2 g (30 mmol) natriumhydroksyd i 25 nil vann ble oppvarmet ved koking under tilbakelop i 2 timer. Opplosningen ble fort gjennom en kolonne med Dowex 50 (H ), eluert med ca. 75 ml vann,
og eluatet ble behandlet med ca. 60 g Amberlite IRC 50 (Na ). Opplosningen ble så fordampet i vakuum, og man fikk 0,93 g'dinatriumdietylkarbamoylfosfonat. Tynnskiktkromatografi (polyetylenimin, IM LiCl, molybdatpåsproytning) R^0,68.
Ved tynnskiktkromatografi kunne man påvise en annen flekk som kunne være trinatriumoksykarbonylfosfonat (c. 5%)•
IR (KBr) cm"<1>: 1590, 1440, 1150, II3O, 1110, 1000.
Fremstilling av karbamoylfosfonsyremonoestere.
Eksempel 8
Etylnatriumbenzylkarbamoylfosfonat 0,71 g (2,6 mmol) dietylbenzylkarbamoylfosfonat og 5,0 ml 0,5N NaOH (2,5 mmol) ble rort ved romtemperatur i 24 timer. Opplosningen ble vasket med kloroform og fordampet<1>
i vakuum. Residuet ble behandlet med kloroform og ga 0,58 g ;
(88%) etylnatriumbenzylkarbamoylfosfonat som et amorft residuum. Tynnskiktkromatografi (silisiumdioksydgél, etanol, UV og Jg) Rf 0,49, enkel flekk. NMR (DgO) £ : 1,23 (t, J. 7Hz, CH»')^
4,00 (kvintett, J 7Hz,.. CH2), 4,48 (s, N-CH2), 7,38 (s, 6gH^) , IR(KBr) cm"<1>: I63O, 1240, 1100,- 1060, 96O.
Farmasøytiske preparater
De folgende eksempler illustrerer fremstillingen av farmasøytiske preparater ifolge oppfinnelsen. Hvis den aktive forbindelse kan danne salter, så blir ingrediensen fortrinnsvis brukt i.form av sitt natriumsalt..
Biologiske prover
I. Hemming av virusformering i cellekultur
A. Hemming av herpes simplex type 1 plaque
Denne reduksjonsproven for herpes simplex type
1 ble utfort på GMK (Gree Monkey nyre) celler slik det er beskrevet av Ejereito et al, J. Gen. Virol. 2 (1968) 357. Encellelag på 5 cm petriskåler ble brukt og etter virus absorbsjon ble proveforbindelsen tilsatt mediet. Resultatene er vist nedenfor.
Hemming av herpes simplex type 1 plaque på
GMK encellelag
B. Hemming av influensa (WSN Wilson Smith Neurotropic type A.)
plaque
Selve fremgangsmåten er beskrevet av Bentley
et al, Archiv fur die Gesamte Virusforschung 33 (1971) 234.
Encellelag av MDCK (Madin Darby Kaninnyre) celler på 5 cm plastpetriskåler ble inokulert méd 100 plaqu-dannende enheter av influensavirus (WSN). Etter virusadsorpsjon tilsatte man 5 ml agarose over laget inneholdende forskjellige konsentrasjoner av proveforbindelsen, og platene ble så inkubert ved 35°C,i 4 dogn. Det. antall'plaque som var dannet på dette tidspunkt ble så tellet. Resultatene er vist nedenf or..
Hemming av influensa (WSN Wilson Smith Neurotropisk type A) plaque på GMK encellelag.
II. Stabilitetsprove
Syrestabiliteten ble undersøkt ved å opplose.
5 mg av hver forbindelse i 1 ml 0,1 N HC1 i et prøveror.
For bruk som referanse ble 0,2 ml av hver opplosning tatt
ut, umiddelbart behandlet med 0,2 ml av en 10% vandig opplosning av NaHCOoog frosset. Den gjenværende 0,8 ml av .
hver opplosning ble inkubert ved 37o■<C>i 2 timer. Etter inkubering tilsatte man 0,8 ml av en 10 vandig opplosning av NaHCO^til opplosningen, og disse ble så frosset. De inkuberte forbindelsene og. referanseforbindelsene ble lyofili-sert til torrhet og gjenopplost i destillert HgO, 0,2 ml og 1,0 ml henholdsvis, for hver referanseopplosning og inkubert-opplosning. Opplosningen ble så påsatt silisiumdioksydgél (Merck PF^^, 20x20 cm) og polyetylenimin (Macherey-Nagel PEI,
20x20 cm) tynnskiktplater. Totalt ble 20^/ul av referanseopp-løsningene (100 ^/ug forbindelse) og 25^/ul av de inkuberte oppløsningene (100<y>ug forbindelse) påsatt. Hver plate ble også som referanse påsatt oppløsninger av fosforsyrling (HgHPO^)
(5 og 20yug) og av trinatriumfosfonoformat (t og 20^/ug).
(Dekomponering av fosfonomaursyre ved lav pH gir fosforsyrling)..
Silisiumdioksydgelplatene ble fremstillet
i to serier og eluert med en opplosning av metanol - 10% vandig ammoniakk - trikloreddiksyre- vann (50-15-5-3, v/v) og
polyetyléniminplatene ble eluert med IM vandig litiumklorid-opplosning. Etter eluering ble platene .torket. En av seriene med silisiumdioksydgelplater ble sproytet med 4% vandig (NH^J.gMoO^ - mens polyetyleniminplatene ble sproytet med en opplosning sammensatt av 60% HCIO^- 0,1N vandig HC1 - 4% - (NH^pMoO^- H20 (5-10-25-60, v/v). Silisiumdioksydgelplatene ble kort torket ved 80-90°C og så sproytet med 1% SnClg i 10% vandig HC1. Fosforsyrlingen og fosfonsyregruppene fremtrer som blå flekker på silisiumdioksydgelplatene (System l) og-som hvite flekker på polyetyleniminplatene (system II).
De gjenværende serier av silisiumdioksydgelplatene ble eksponert for joddamp for påvisning av di- og triestere av fosfonomaursyre.
Dannelsen av fosforsyrling og fosfonomaursyre i hver inkubert opplosning ble så beregnet og resultatene er gitt nedenfor. Tallene for de ikke-inkuberte referanseforbindelsene er gitt i parentes .
Trinatriumfosfonoformat (referanse) >20 (N.D.)
III. In vivometabolisering
Metaboliseringen av forbindelser ifolge oppfinnelsen ble provet i NMR I 19-20 g hannmus. Proveforbindelsen 10 (^umol) ble opplost i 0,5 ml saltopplosning og injisert intraperitonalt. To mus ble holdt I et bur (for metaboliserings-eksperimentet) for hver.forbindelse. Urinen fra de to musene ble oppsamlet på dag 1, 2 og 3 etter injeksjonen. Urinen ble fortynnet med Tris-HCl buffer (pH 7,9) til et konstant volum på 1 ml. Dette volum ble så fortynnet til 1:500, 1:5000 og 1:50000 med samme buffer og undersokt for fosfonomaursyreaktivitet på celle-fri influensa polymerase. Selve proveblandingen som inbefatter Mn 2+ samt provebetingelsene er beskrevet av Bishop, Obijeski og Simpson, J.Virol. 8,66 (1971)'Fosfonomaursyre i fortynnet urin ga ^ 0% hemming ved 0,5^uM i denne proyen og ble brukt som en standard for å bedomme mengden av den fosfonomaursyreaktivitet som var dannet i urinen fra forbindelser ifolge oppfinnelsen.
Diskusjon av prøveresultatene
Det fremgår av prove I at forbindelser ifolge oppfinnelsen er aktive på herpesvirus og influensa-virusformering i celler. Ifolge stabilitetsprove II er forbindelser ifolge oppfinnelsen mer stabile enn trinatriumfosfonoformat i 0,1 M vandig HC1, som er en modell for stabiliteten i mavesaft, og forbindelser ifolge oppfinnelsen skulle derfor være mere egnet for oral tilforsel enn fosfonomaursyre og dens fysiologisk akseptable salter.. Proven på in vivometabolismen (III) viser at forbindelser ifolge oppfinnelsen metaboliseres til fosfonomaursyre slik dette kunne måles som fosfonomaursyreaktivitet på influensapolymerase. Det er også vist i samme prove at forbindelser ifolge oppfinnelsen gir en slik aktiv metabolite i urinen hos mus over lengere tidsrom enn tri-natriumf osfonoformat. Således skulle forbindelser ifolge oppfinnelsen ha lengere aktivitet sammenlignet med fosfonomaursyre og dens fysiologisk akseptable salter. Som konklusjon kan man si at forbindelser ifolge oppfinnelsen har antiviral effekt på herpes og influensavirus. Videre vil forbindelser ifolge oppfinnelsen kunne biotransformeres eller omdannes til fosfonomaursyre eller ioniserte former av denne som har en sterk aktivitet mot forskjellige typer-virusfunksjoner og virusformering.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R-^ og Rg, som er de samme eller forskjellige, er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkylgrupper med fra 1-6 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3-6 karbonatomer, cykloalkyl-alkylgrupper med fra 4-6 karbonatomer, fenyl, og benzyl, og hvor R^ og R^ er de samme eller forskjellige, og hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkylgrupper med fra 1-6 karbonatomer, .cykloalkylgrupper med fra 4-6 karbonatomer, fenyl og benzyl; eller hvor R^ og R^ tilsammen med nitrogenatomet kan danne en pyrrolidin eller piperidinring;
eller fysiologisk akseptable salter eller optiske isomerer av disse forbindelser, karakterisert ved at man:
A. Reagerer en hydroksykarbonylfosfonsyretriester
med ammoniakk eller et amin etter folgende skjema
hvor R-^ ,R<g> , og R^ har samme betydning som angitt ovenfor;
R 1 og Rg kan være de samme eller forskjellige, og R^ og R^ kan være de samme eller forskjellige, og R^ er en alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk eller aromatisk avspaltende gruppe,
så som alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer, cykloalkylgrupper med fra 3-8 karbonatomer,. cykloalkyl-alkylgrupper med fra.
4-8 karbonatomer, fenyl og benzyl;B. Reagerer en fosfittriester med karbamoylforbindelser etter folgende skjema:
hvor Rj er en avspaltende gruppe som egner seg for reaksjoner av Arbuzow-typen, så som Cl, Br, I, sulfonat, karboksylat eller alkoksyd, og R-^, R^ og 'R^ har samme betydning som angitt ovenfor;C. Reagerer en fosfittriester med karbamoylforbindelser etter folgende skjema:
hvor-R-p R^ , R^ og Ry har samme betydning som angitt ovenfor; .
Rg er en alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, en benzyl, en adamantyl eller enhver' fosfittforestrende gruppe som.egner seg for deltagelse i reaksjoner av Arbuzowtypen;D. Reagerer en fosfittriester med karbamoylforbindelser etter folgende skjema:
hvor R-p Rg, R^, R^ og Ry har samme betydning som angitt ovenfor,
bortsett fra at R-^ ikke må være fenyl;E. Reagerer et fosfittdiestersalt med karbamoylforbindelser etter folgende skjema:
hvor R-p Rgj R^_, R^ og Ry har samme betydning som angitt ovenfor,
og R-^ og Rg kan være de samme eller forskjellige, og M er et
kation s„å som Li, Na eller K;F.. Reagerer fosfittdiestere med isocyanater etter folgende skjema:
hvor R-^, Rg og R^ har samme betydning som angitt ovenfor og R-^ og Rg kan være de samme eller forskjellige;G. Forestrer karbamoylfosfonsyre etter folgende skjema:
hvor R-p R^ og R^ har samme betydning som.angitt ovenfor;H. Forestrer karbamoylfosfonsyremonoestere etter folgende reaksjonsskjerna:
hvor R-p. Rg, R^ og R^ har samme betydning som angitt ovenfor;J. Reagerer karbamoylfosfonsyredihalogenider etter folgende reaksjonsskjema:
hvor Hal er Cl, Br eller I, og og R^ har samme betydning som angitt ovenfor;K. * Reagerer karbamoylfosfonsyremonoesterhalogenider etter folgende reaksjonsskjerna:
hvor Hal er Cl, Br eller I og R-^ , Rg, R^ og R^ har samme betydning som angitt ovenfor;.L. Hydrolyserer karbamoylfosfonsyrediestere etter folgende reaksjonsskjerna:
hvor R^ og R^ har samme.betydning som angitt ovenfor, R^ og R-j^Q har samme betydning som R-^ og Rg, og hvor R^ og R-^q kan være de samme eller forskjellige;M. Utforer en vandig hydrolyse av karbamoylfosfonsyre diestere etter folgende reaksjonsskjema:
hvor R^ , R^ , R<2 og R-^ q har samme betydning som angitt ovenfor;N. Reagerer karbamoylfosfonsyrediestere med hydrohalogenidsyrer etter folgenue reaksjonsskjema:
hvor R^j R^ og Rg har samme betydning som angitt ovenfor;
R-j^ har samme betydning som angitt for Rg, og <R> g og R-^ kan være de samme eller forskjellige, og X er Cl, Br eller I;0. Utforer en vandig hydrolyse på en karbamoylfosfonsyre, inneholdende to silylforestrede fosfonatgrupper, noe som skjer etter folgende skjema:
hvor R^ og R^ har. samme betydning som angitt ovenfor, og Rg er et inert organisk residuum;P. Hydrogenerer dibenzylkarbamoylfosfonater etter folgende skjema:
hvor R^ og R^ har samme betydning som angitt ovenfor;.
R. Reagerer en karbamoylfosfonsyrediester med et
jodid eller bromidanion etter folgende skjema;
hvor R-^ , R^j Rc;, og Rg har samme betydning som angitt ovenfor,,
og X~ er Br" eller I~;S. Hydrolyserer en karbamoylfosfonsyrediester med en base etter folgende skjema:
hvor , R^ , R^ og Rg har samme betydning som angitt ovenfor;
T. Utforer en vandig hydrolyse av en karbamoylfosfonsyrediester , inneholdende en silylforestret fosfonatgruppe,
noe som skjer etter folgende skjema:
hvor R-p R^ og R^ har samme betydning som angitt ovenfor, og Rg er et inert organisk residuum;
U. Reagerer karbamoylfosfonsyre etter folgende
reaksjonsskjema:
hvor R-p R^ og R^ har samme betydning som angitt ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakteriser v e d at:
. a) både R-^ og Rg er hydrogen; eller
b) R-^ er hydrogen og Rg er fenyl, benzyl, cykloalkyl eller cykloalkyl-alkyl; eller
c) minst en av gruppene R^ , Rg, R^ og R^ er cykloalkyl eller cykloalkyl-alkyl; eller
d) minst en av gruppene R^ og R^ er benzyl; samt fysiologisk akseptable salter av slike forbindelser.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at både R^ og Rg er hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at R^ , Rg, R^ og R^ er kombinert på folgende måte:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5357977 | 1977-12-22 | ||
GB5357877 | 1977-12-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO784332L true NO784332L (no) | 1979-06-25 |
Family
ID=26267292
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO784332A NO784332L (no) | 1977-12-22 | 1978-12-21 | Amidderivater, farmasoeytiske preparater og fremgangsmaate til bekjempelse av virusinfeksjoner |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0003008A1 (no) |
JP (1) | JPS54106432A (no) |
AU (1) | AU4268378A (no) |
DK (1) | DK564378A (no) |
FI (1) | FI783933A (no) |
NO (1) | NO784332L (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2926799A1 (de) * | 1979-07-03 | 1981-01-15 | Bayer Ag | Phosphonoameisensaeurehydrazide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2937509A1 (de) * | 1979-09-17 | 1981-04-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dialkoxy-phosphonyl-n-alkyl-ameisensaeureamide und ihre verwendung als zusatzmittel bei der herstellung von flammkaschierbaren und hochfrequenzverschweissbaren polyurethanschaumstoffen |
GB8501374D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Wellcome Found | Treatment of aids |
WO1995012604A1 (en) * | 1993-11-05 | 1995-05-11 | Aktiebolaget Astra | Novel amino acid derivatives |
IL132315A0 (en) * | 1999-10-11 | 2001-03-19 | Yissum Res Dev Co | Compositions comprising oxophosphonate-based metalloproteinase inhibitors |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3005010A (en) * | 1959-08-10 | 1961-10-17 | Monsanto Chemicals | Method for preparing dihydrocarbyloxyphosphinyl formamides |
SE7607496L (sv) * | 1976-07-01 | 1978-01-02 | Astra Laekemedel Ab | Sett for bekempning av virusinfektioner |
-
1978
- 1978-12-15 DK DK564378A patent/DK564378A/da unknown
- 1978-12-19 AU AU42683/78A patent/AU4268378A/en active Pending
- 1978-12-19 EP EP78850029A patent/EP0003008A1/en not_active Withdrawn
- 1978-12-20 FI FI783933A patent/FI783933A/fi unknown
- 1978-12-21 NO NO784332A patent/NO784332L/no unknown
- 1978-12-22 JP JP15840078A patent/JPS54106432A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0003008A1 (en) | 1979-07-11 |
DK564378A (da) | 1979-06-23 |
AU4268378A (en) | 1979-06-28 |
FI783933A (fi) | 1979-06-23 |
JPS54106432A (en) | 1979-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO154751B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksykarbonylfosfonsyreestere. | |
US4665062A (en) | Method for combating virus infection | |
US20060046981A1 (en) | Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof | |
KR20150046315A (ko) | 테노포비르 전구약물 및 그의 약학적 용도 | |
EA026523B1 (ru) | 2'-фторзамещенные карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения | |
EA036391B1 (ru) | Нуклеотидные аналоги | |
EP0165164A1 (en) | Anti-viral compounds, their preparation and anti-viral compositions | |
Roux et al. | Ester prodrugs of acyclic nucleoside thiophosphonates compared to phosphonates: synthesis, antiviral activity and decomposition study | |
US8884011B2 (en) | Nucleotide analogues as precursor molecules for antivirals | |
US5399732A (en) | Phosphite-borane compounds, and method of making and using the same | |
JPH11507642A (ja) | 局所使用のためのアシクロビル誘導体 | |
US20130324495A1 (en) | Uridine di- or tri-phosphate derivatives and uses thereof | |
NO784332L (no) | Amidderivater, farmasoeytiske preparater og fremgangsmaate til bekjempelse av virusinfeksjoner | |
US6479472B1 (en) | Methods of using therapeutic phospholipid derivatives | |
CA1094062A (en) | 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate derivatives | |
KR840002464B1 (ko) | 지방족 포스포노포름산 모노에스테르의 제조방법 | |
NO860624L (no) | Acylerte heksosederivater og fremgangsmaater til fremstilling derav. | |
GB1590500A (en) | Phosphorus containing guanine derivatives having antiviral activity | |
CN117343052B (zh) | 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其应用 | |
AU2011222551A1 (en) | Arylfluorophosphate inhibitors of intestinal apical membrane sodium/phosphate co-transport | |
NO860625L (no) | Acylerte heksosederivater og fremgangsmaater til fremstilling derav. | |
RU2239638C2 (ru) | Фосфонатные производные ацикловира и способ их получения | |
CA2421067A1 (en) | Adenosine derivatives and use thereof | |
IE47694B1 (en) | Aromatic derivatives of phosphonoformic acid,processes for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their use for combating virus infections | |
CS248005B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu |