CH643858A5 - 9-Hydroxyethoxymethylguanine derivatives and processes for their preparation - Google Patents
9-Hydroxyethoxymethylguanine derivatives and processes for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CH643858A5 CH643858A5 CH204078A CH204078A CH643858A5 CH 643858 A5 CH643858 A5 CH 643858A5 CH 204078 A CH204078 A CH 204078A CH 204078 A CH204078 A CH 204078A CH 643858 A5 CH643858 A5 CH 643858A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cation
- pharmaceutically acceptable
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical class N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 28
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFFDXDZDAJXSJX-UHFFFAOYSA-N 9-(2-hydroxyethoxy)-2-(methylamino)-3h-purin-6-one Chemical class O=C1NC(NC)=NC2=C1N=CN2OCCO MFFDXDZDAJXSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 9
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 claims 4
- KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N aluminium(1+) Chemical compound [Al+] KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940007076 aluminum cation Drugs 0.000 claims 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims 3
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 claims 3
- 229940096405 magnesium cation Drugs 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N N(2)-methylguanine Chemical class O=C1NC(NC)=NC2=C1N=CN2 SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 claims 1
- MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid Chemical compound OOC(O)=O MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- -1 2-hydroxyethoxymethyl Chemical group 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BALXSYQWXWVVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 BALXSYQWXWVVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- RDMGMZAMWLSHNS-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurin-6-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1NC=NC2=C1NC=N2 RDMGMZAMWLSHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1=C(Cl)NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O Chemical group O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L barium acetate Chemical compound [Ba+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H barium(2+);diphosphate Chemical compound [Ba+2].[Ba+2].[Ba+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindung. Die Erfindung betrifft weiterhin 25 Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und ihrer pharmazeutisch annehmbarer Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindung enthalten. The invention relates to 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate and pharmaceutically acceptable salts of this compound. The invention further relates to 25 processes for the preparation of this compound and its pharmaceutically acceptable salts as well as pharmaceutical preparations which contain this compound.
Es ist bekannt, dass 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-derivate von Purinen gegen Viren, insbesondere verschiedenen Arten 30 von DNA- RNA-Viren, wirksam sind, wie sowohl bei in vitro- als auch in vivo-Versuchen gezeigt werden konnte, vergleiche Schweizer Patentschrift Nr. 626 363. Diese Verbindungen sind insbesondere gegenüber Kuhpocken und Her-pesviren, einschliesslich Herpes simplex, Herpes zoster und 35 Windpockenviren bei Säugetieren, welche Krankheiten, wie beispielsweise Keratitis herpetica bei Kaninchen und Encephalitis herpetica bei Mäusen, hervorrufen, wirksam. It is known that 9- (2-hydroxyethoxymethyl) derivatives of purines are effective against viruses, in particular different types of DNA-RNA viruses, as could be shown in both in vitro and in vivo experiments Swiss Patent No. 626,363. These compounds are particularly effective against cowpox and herpes viruses, including herpes simplex, herpes zoster and 35 chickenpox viruses in mammals, which cause diseases such as keratitis herpetica in rabbits and encephalitis herpetica in mice.
Es wurde nun gefunden, dass der Monophosphatester von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin nicht nur genauso aktiv 40 ist wie die nichtphosphorylierte Verbindung, sondern darüberhinaus als besonderen Vorteil eine wesentlich grössere Löslichkeit, zumindest im pH-Bereich von 1 bis 7,5, im Vergleich mit der entsprechenden unphosphorylierten Verbindung zeigt. It has now been found that the monophosphate ester of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine is not only as active as the nonphosphorylated compound, but moreover, as a particular advantage, it has a much greater solubility, at least in the pH range from 1 to 7.5 , in comparison with the corresponding unphosphorylated compound.
45 Gegenstand der Erfindung ist daher ein 9-Hydroxyäthoxy-methylguaninderivat der Formel I 45 The invention therefore relates to a 9-hydroxyethoxy-methylguanine derivative of the formula I.
(I), (I),
nium und Wasserstoff bedeuten, sind bevorzugt, wobei diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Z Natrium oder Ammonium und W Wasserstoff bedeuten, besonders bevor-65 zugt sind. nium and hydrogen are preferred, those compounds of the formula I in which Z is sodium or ammonium and W are hydrogen being particularly preferred.
In der obenstehenden Definition von W und Z sind die polyvalenten Kationen als Calcium/2, Magnesium/2 und Aluminium/3 bezeichnet, was bedeutet, dass jeweils In the definition of W and Z above, the polyvalent cations are referred to as calcium / 2, magnesium / 2 and aluminum / 3, which means that each
\\ \\
n' n '
0 0
CH2.O.CH2.CH2.O-p-0H CH2.O.CH2.CH2.O-p-0H
òh Oh
0 0
o.ch .ch2.0-p-0z o.ch .ch2.0-p-0z
5 5
643 858 643 858
einÄquivalent des Kations in Betracht zu ziehen ist, d.h. dass das Kation durch seine Valenz geteilt wird, z.B. Ca++/2, Mg++/2 und Al+++/3. Dies soll anzeigen, dass Calcium- oder Magnesiumkationen in ionischer Verbindung mit zwei Phosphatsauerstoffatomen stehen, während Aluminium mit drei Phosphatsauerstoffatomen verbunden ist. one equivalent of the cation is to be considered, i.e. that the cation is divided by its valence, e.g. Ca ++ / 2, Mg ++ / 2 and Al +++ / 3. This is to indicate that calcium or magnesium cations are ionically linked to two phosphate oxygen atoms, while aluminum is linked to three phosphate oxygen atoms.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man a) eine Verbindung der Formel II The invention further provides processes for the preparation of a compound of the formula I, which are characterized in that a) a compound of the formula II
OH OH
(II) (II)
ch^.0.ck .ch .oh ^ 2 2 ch ^ .0.ck .ch .oh ^ 2 2
mit einem Phosphorylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin W und Z beide Wasserstoff bedeuten, umsetzt;, oder b) eine Verbindung der Formel III" with a phosphorylating agent to give a compound of the formula I in which W and Z are both hydrogen, or b) a compound of the formula III "
(ml (ml
0 0
ch2.0.ch2.ch2-0- ch2.0.ch2.ch2-0-
p-oh oh worin entweder M eine 6-Hydroxygruppe; und p-oh oh wherein either M is a 6-hydroxy group; and
G eine durch selektive Ammonolyse in eine Aminogruppe überführbare oder durch diese ersetzbare Gruppe oder ein entsprechendes Atom; oder G eine 2-Aminogruppe; und G is a group which can be converted into an amino group or can be replaced by an ammonium group or a corresponding atom by selective ammonolysis; or G is a 2-amino group; and
M eine durch selektive Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführbare oder durch diese ersetzbare Gruppe oder ein entsprechendes Atom bedeuten, durch selektive Ammonolyse oder durch selektive Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I überführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin W und Z beide Wasserstoff bedeuten, mit einer das gewünschte Kation enthaltenden Base oder einem entsprechenden Salz zu einer Verbindung der Formel I, worin W und/oder Z ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeuten, umsetzt. M denotes a group which can be converted into a hydroxy group or can be replaced by a hydroxy group or a corresponding atom by selective hydrolysis, is converted into a compound of the formula I by selective ammonolysis or by selective hydrolysis and optionally the compound of the formula I obtained in which W and Z both are hydrogen , with a base containing the desired cation or a corresponding salt to give a compound of the formula I in which W and / or Z are a pharmaceutically acceptable cation.
Die Verbindungen der Formel III" umfassen die Verbindungen der Formeln III und III' in den Patentansprüchen 11 und 15. The compounds of the formula III "comprise the compounds of the formulas III and III 'in claims 11 and 15.
Bei der Durchführung der Verfahrensvariante a) sind Derivate der Phosphorsäure, bei welchen 1 bis 3 Hydroxygruppen durch Halogenatome, z.B. Chlor, ersetzt sind, als Phosphorylierungsmittel bevorzugt, wobei insbesondere Phosphoroxychlorid zu nennen ist. Weiterhin sind als Phosphorylierungsmittel solche Derivate der Phosphorsäure, bei denen bis zu zwei Hydroxygruppen durch Alkoxygruppen, welche ihrerseits substituiert sien können, z.B. Benzyloxygruppen, ersetzt s sind, geeignet. Derartige Phosphorhalogenderivate oder Phosphate werden im allgemeinen unter den üblichen neutralen oder alkalischen Bedingungen eingesetzt. Bei Verwendung der letztgenannten Verbindungen ist im allgemeinen eine Aktivierung, beispielsweise durch Carbodiimide, wie io Dicyclohexylcarbodiimid, zu empfehlen, es sei denn, die Verbindungen werden in Form des Anhydrids eingesetzt. When carrying out process variant a), derivatives of phosphoric acid in which 1 to 3 hydroxyl groups by halogen atoms, e.g. Chlorine, are preferred as the phosphorylating agent, with particular mention being made of phosphorus oxychloride. Also suitable as phosphorylating agents are derivatives of phosphoric acid in which up to two hydroxyl groups are substituted by alkoxy groups, which in turn can be substituted, e.g. Benzyloxy groups, replaced s, are suitable. Such phosphorus halogen derivatives or phosphates are generally used under the usual neutral or alkaline conditions. When using the latter compounds, activation in general, for example by carbodiimides, such as iodicyclohexylcarbodiimide, is recommended unless the compounds are used in the form of the anhydride.
Verwendet man als Phosphorylierungsmittel Phosphorsäurederivate, bei denen wenigstens zwei der Hydroxygruppen durch Halogen ersetzt sind, so ist es notwendig, nach der is Umsetzung mit der Verbindung der Formel II, die nicht gebundenen Halogenatome durch milde wässrige Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung eines Moläquivalents Wasser in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohol, zu entfernen. Werden bei der Umset-20 zung mit einem Phosphat substituierte oder unsubstituierte Alkoxygruppen eingeführt, so können diese in einem geeigneten Medium in Gegenwart von Basen in einem nachfolgenden Verfahrensschritt abgespalten werden. Aromatisch substituierte Alkoxygruppen, wie beispielsweise Benzyloxy, 25 können ausserdem durch Hydrogenolyse, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, nach den für die reduktive Spaltung üblichen Methoden entfernt werden. If phosphoric acid derivatives in which at least two of the hydroxyl groups are replaced by halogen are used as the phosphorylating agent, it is necessary, after the reaction with the compound of the formula II, for the unbound halogen atoms to be dissolved by mild aqueous hydrolysis, for example using a molar equivalent of water in one to remove water-miscible solvents such as alcohol. If alkoxy groups substituted or unsubstituted with a phosphate are introduced in the reaction, these can be split off in a suitable medium in the presence of bases in a subsequent process step. Aromatically substituted alkoxy groups, such as, for example, benzyloxy, 25 can also be removed by hydrogenolysis, preferably in the presence of a catalyst, by the methods customary for reductive cleavage.
Eine bevorzugte Methode zur Phosphorylierung von Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man diese Ver-30 bindung Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines Trialkyl-phosphats und vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C oder darunter umsetzt. A preferred method for the phosphorylation of compounds of the formula II is to react this compound with phosphorus oxychloride in the presence of a trialkyl phosphate and preferably at a temperature of 0 ° C. or below.
Weitere vorteilhafte Methoden zur Herstellung des Mono-phosphats schliessen die Reaktion einer Verbindung der 35 Formel II mit Phosphoroxychlorid in trockenem Pyridin ein. Further advantageous methods for producing the monophosphate include the reaction of a compound of the formula II with phosphorus oxychloride in dry pyridine.
Die Verbindung der Formel II kann als Vorstufe bei der Synthese von Verbindungen der Formel I angesehen werden und kann nach dem in der Schweizer Patentschrift Nr. The compound of the formula II can be regarded as a precursor in the synthesis of compounds of the formula I and can be prepared according to the method described in Swiss patent no.
626 363 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 40 Die Umwandlung von Verbindungen der Formel III" entsprechend Verfahrensvariante b) können auf verschiedenen Wegen erreicht werden. Bedeutet in Formel III"G beispielsweise ein Halogenatom oder eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe, z.B. eine Methylthiogruppe, so kann diese durch 45 Ammonolyse in eine Aminogruppe übergeführt werden. Diese Methode gehört, wie auch andere Verfahren, zum Stande der Technik und ist in «Heterocyclic Compounds -Fused Pyrimidines Part II Purines, herausgegeben von D. J. Brown, veröffentlicht von Wiley-Interscience (1971)», so beschrieben. 626 363 described processes are produced. The conversion of compounds of formula III "according to process variant b) can be achieved in various ways. In formula III" G means, for example, a halogen atom or a mercapto or alkylthio group, e.g. a methylthio group, this can be converted into an amino group by ammonolysis. This method, like other methods, belongs to the prior art and is described in "Heterocyclic Compounds-Fused Pyrimidines Part II Purines, edited by D. J. Brown, published by Wiley-Interscience (1971)".
Bedeutet M ein Halogenatom oder eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe, so können diese Gruppen mit Hilfe hydrolytischer Methoden, wie sie in dem zuvor erwähnten Buch beschrieben sind, in eine Hydroxygruppe übergeführt 55 werden. If M represents a halogen atom or a mercapto or alkylthio group, these groups can be converted 55 into a hydroxyl group with the aid of hydrolytic methods as described in the previously mentioned book.
Die Verbindungen der Formel III" können als Vorstufen bei der Synthese von Verbindungen der Formel I betrachtet werden und können in analoger Weise zu Verfahrensvariante 60 a) hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen für Verfahrensvariante a) können ihrerseits in analoger Weise zu den in der Schweizer Patentschrift Nr. 626 363 beschriebenen Methoden erhalten werden. The compounds of the formula III "can be regarded as precursors in the synthesis of compounds of the formula I and can be prepared in an analogous manner to process variant 60 a). The starting compounds for process variant a) can in turn be analogous to those described in Swiss Patent No. 626 363 described methods can be obtained.
Pharmazeutisch annehmbare Salze von 9-(2-Hydroxy-65 äthoxymethyl)-guanin-monophosphat können durch Neutralisation des Monophosphats in seiner sauren Form mit einer äquivalenten Menge einer Base, z.B. einem Hydroxid, Bicarbonat oder Carbonat, welches das gewünschte Kation, Pharmaceutically acceptable salts of 9- (2-hydroxy-65-ethoxymethyl) guanine monophosphate can be obtained by neutralizing the monophosphate in its acidic form with an equivalent amount of a base, e.g. a hydroxide, bicarbonate or carbonate which contains the desired cation,
643 858 643 858
6 6
z.B. Natrium, Kalium, Ammonium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Aluminium, enthält, hergestellt werden. Alternativ können diese Salze auch durch Austauschreaktionen hergestellt werden, indem man ein Salz des Mono-phosphats mit einer Lösung, vorzugsweise einer wässrigen Lösung, eines Salzes, welches das gewünschte Kation enthält, behandelt. So kann man beispielsweise das schwach lösliche Bariumsalz von 9-(2-Hydroyäthoxymethyl)-guanin-mono-phosphat in wässriger Suspension mit Natriumsulfat behandeln und das Barium als sehr schwer lösliches Bariumsulfat entfernen, wobei Natrium-9-(2-hydroxyäthoxy-methyl)guanin-monophosphat in Lösung zurück bleibt. e.g. Contains sodium, potassium, ammonium, lithium, calcium, magnesium or aluminum. Alternatively, these salts can also be prepared by exchange reactions by treating a salt of the monophosphate with a solution, preferably an aqueous solution, of a salt which contains the desired cation. For example, the weakly soluble barium salt of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate in aqueous suspension can be treated with sodium sulfate and the barium can be removed as barium sulfate, which is very difficult to dissolve, sodium 9- (2-hydroxyethoxy methyl) guanine monophosphate remains in solution.
Des weiteren betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, welche eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthalten. The invention further relates to pharmaceutical preparations which contain a compound of the formula I together with a pharmaceutically acceptable carrier.
Als pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen eignen sich feste, flüssige oder gasfärmige Materialien, welche inert, medizinisch annehmbar und mit der aktiven Komponente verträglich sind. Die so hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen können z.B. oral, parenteral, in Form von Suppositorien oder Pessaren, oder lokal, z.B. in Form von Salben, Crèmes, Aerosolen oder Pulvern sowie in Form von Augen- oder Nasentropfen angewendet werden, wobei die Formulierungsart davon abhängt, ob die Zubereitungen zur Behandlung interner oder externer Virusinfektionen verwendet werden sollen. Solid, liquid or gaseous materials which are inert, medically acceptable and compatible with the active component are suitable as pharmaceutically acceptable carriers for the production of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations so produced can e.g. orally, parenterally, in the form of suppositories or pessaries, or locally, e.g. in the form of ointments, creams, aerosols or powders and in the form of eye or nose drops, the type of formulation depending on whether the preparations are to be used for the treatment of internal or external virus infections.
Zur Behandlung interner Infektionen beträgt die Dosierung der Verbindungen der Formel I im allgemeinen 0,1 bis 250, vorzugsweise 1,0 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Säugetieres, berechnet als freies Phosphat. Werden die Verbindungen der Formel I in der Humanmedizin eingesetzt, so empfiehlt sich ihre Verwendung in Form von Einzeldosen. Diese werden beispielsweise mehrmals täglich verabreicht, wobei jeweils eine oder mehrere Einzeldosen zur Anwendung kommen. Die Wirkstoffmenge je Einzeldosis beträgt im allgemeinen 1 bis 800, vorzugsweise 1 bis 250, und insbesondere 10 bis 200 mg, je Einzeldosis. For the treatment of internal infections, the dosage of the compounds of formula I is generally 0.1 to 250, preferably 1.0 to 500 mg / kg body weight of the mammal, calculated as free phosphate. If the compounds of the formula I are used in human medicine, their use in the form of single doses is recommended. These are administered, for example, several times a day, one or more individual doses being used in each case. The amount of active ingredient per single dose is generally 1 to 800, preferably 1 to 250, and in particular 10 to 200 mg, per single dose.
Für die parenterale Anwendung oder für die topische Anwendung in Form von Tropfen, z.B. zur Behandlung von Augeninfektionen, können die Verbindungen der Formel I in Form wässriger Lösungen, im allgemeinen mit einer Konzentration von 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 7, und insbesondere 0,2 bis 5, Gew./VoI.-% angeboten werden. For parenteral use or for topical use in the form of drops, e.g. for the treatment of eye infections, the compounds of formula I in the form of aqueous solutions, generally at a concentration of 0.1 to 10, preferably 0.1 to 7, and in particular 0.2 to 5, w / v%. Tobe offered.
Eine weitere Möglichkeit zur Behandlung von Infektionen am Auge oder anderen aussen liegenden Geweben, z.B. des Mundes oder der Haut, besteht in der Verwendung von Lösungen, Salben oder Crèmes zur topischen Anwendung. Die Wirkstoffkonzentration kann in diesem Fall in der Regel etwa 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,3 bis 6%, und insbesondere 3% betragen. Another way of treating infections of the eye or other external tissues, e.g. of the mouth or skin, consists in the use of solutions, ointments or creams for topical application. In this case, the active substance concentration can generally be about 0.1 to 10%, preferably 0.3 to 6%, and in particular 3%.
Virusinfektionen bei Säugetieren können behandelt werden, indem man dem zu behandelnden Individuum eine antiviral wirksame nicht-toxische Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht. Unter dem Begriff «antiviral wirksame nicht-toxische Menge» ist eine vorbestimmte Menge, welche ausreicht, um das Virus in vivo wirksam zu bekämpfen, zu verstehen. Viral infections in mammals can be treated by administering to the subject to be treated an antivirally effective non-toxic amount of a compound of formula I. The term “antivirally effective non-toxic amount” is to be understood as a predetermined amount which is sufficient to effectively fight the virus in vivo.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to explain the invention.
Beispiel 1 example 1
9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat 9- (2-Hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate
Zu einer Suspension von 20 mg 2-Chlor-9-(2-hydroxy-äthoxymethyl)-hypoxanthin in 0,3 ml Triäthylphosphat werden unter Rühren bei -8°C 0,03 ml Phosphoroxychlorid auf einmal zugegeben. Dann lässt man die Temperatur wäh- • To a suspension of 20 mg of 2-chloro-9- (2-hydroxy-ethoxymethyl) hypoxanthine in 0.3 ml of triethyl phosphate, 0.03 ml of phosphorus oxychloride are added all at once with stirring at -8 ° C. Then you let the temperature
rend 30 Minuten auf 0°C ansteigen und rührt anschliessend das Reaktionsgemisch während 40 Minuten bei 0°C und danach während 50 Minuten bei +5°C. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und der pH-Wert mit 2n s Kaliumhydroxyd auf pH 7 eingestellt. Die resultierende Lösung wird zweimal mit jeweils 2 ml Chloroform extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit 2n Kaliumhydroxyd auf pH 8 bis 8,5 eingestellt, wonach 105 mg Barium-acetat hinzugefügt werden. Der resultierende Bariumphos-io phatniederschlag wird durch Filtration entfernt. Die überstehende Lösung wird mit einem grossen Überschuss an Äthanol behandelt, wodurch rohes Barium-2-chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin-monophosphat ausgefällt wird. Der Fest-is stoff wird durch Filtrieren gesammelt und in Äthanol suspendiert. Danach wird die äthanolische Suspension auf einem Dampfbad während einigen Minuten erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der gesammelte Niederschlag wird mit wasserfreiem Äther gewaschen und getrocknet und liefert 26 mg Barium-2-2o chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin-monophos-phat. rend to 0 ° C for 30 minutes and then stir the reaction mixture for 40 minutes at 0 ° C and then for 50 minutes at + 5 ° C. Then the reaction mixture is poured onto ice and the pH is adjusted to pH 7 with 2N s potassium hydroxide. The resulting solution is extracted twice with 2 ml of chloroform. The pH of the aqueous phase is adjusted to pH 8 to 8.5 with 2N potassium hydroxide, after which 105 mg of barium acetate are added. The resulting barium phosphate precipitate is removed by filtration. The supernatant solution is treated with a large excess of ethanol, as a result of which crude barium-2-chloro-9- (2-hydroxyethoxymethyl) hypoxanthine monophosphate is precipitated. The solid is collected by filtration and suspended in ethanol. The ethanolic suspension is then heated on a steam bath for a few minutes, cooled and filtered. The collected precipitate is washed with anhydrous ether and dried and yields 26 mg barium-2-2o chloro-9- (2-hydroxyethoxymethyl) hypoxanthine monophosphate.
Zu einer Suspension von 7 mg Barium-2-chlor-9-(2-hydro-xyäthoxymethyl)-hypoxanthin-monophosphat in 0,5 ml Wasser werden unter Rühren 3,96 mg Ammoniumsulfat hin-25 zugefügt. Die Mischung wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Das ausgefällte Bariumsulfat wird durch Filtrieren entfernt und mit 1 ml Wasser und 10 ml Äthanol ausgewaschen. Die kombinierten Filtrate und Waschwässer werden unter vermin-30 dertem Druck eingedampft, wonach der resultierende Rückstand in 3 ml Methanol gelöst wird. Die methanolische Lösung wird in ein mit «Teflon» ausgekleidetes Bombenrohr aus rostfreiem Stahl überführt, wonach in das Bombenrohr ausserdem 8 ml Methanol, gesättigt mit gasförmigem Ammo-35 niak bei Eisbad-Temperatur, eingebracht werden. Das Bombenrohr wird verschlossen, in einen Ofen eingebracht und dort während 4 Stunden bei einer Temperatur von 122°C gehalten; anschliessend wird das Bombenrohr rasch abgekühlt und geöffnet. Danach wird das Lösungsmittel auf ein 40 minimales Volumen eingeengt. Das verbleibende Reaktionsgemisch wird punktförmig auf «Eastman-Chromatogram»-Cellulosedünnschichtplatten aufgebracht, welche dann in einem n-Propanol: Wasser-Gemisch (70:30 v/v) entwickelt werden. Die Banden bei Rf 0,16 und 0,34 werden ausge-45 schnitten, in 0,6 ml Trispuffer bei pH 8 suspendiert und anschliessend die Cellulose durch Filtration entfernt. 3.96 mg of ammonium sulfate are added with stirring to a suspension of 7 mg of barium-2-chloro-9- (2-hydrooxyethoxymethyl) hypoxanthine monophosphate in 0.5 ml of water. The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes and then cooled in an ice bath. The precipitated barium sulfate is removed by filtration and washed out with 1 ml of water and 10 ml of ethanol. The combined filtrates and washings are evaporated under reduced pressure, after which the resulting residue is dissolved in 3 ml of methanol. The methanolic solution is transferred to a “Teflon” lined stainless steel bomb tube, after which 8 ml of methanol, saturated with gaseous ammonia at an ice bath temperature, are also introduced into the bomb tube. The bomb tube is sealed, placed in an oven and held there for 4 hours at a temperature of 122 ° C .; then the bomb tube is quickly cooled and opened. The solvent is then concentrated to a minimum volume. The remaining reaction mixture is applied in spots to «Eastman Chromatogram» cellulose thin-layer plates, which are then developed in an n-propanol: water mixture (70:30 v / v). The bands at Rf 0.16 and 0.34 are cut out, suspended in 0.6 ml Tris buffer at pH 8 and then the cellulose is removed by filtration.
Durch enzymatische Dephosphorylierung mit alkalischer Phosphatase wurde gezeigt, dass diese Banden 9-(2-Hydroxy-äthoxymethyl)-guanin-monophosphat und 2-Chlor-9-(2-50 hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin-monophosphat, welche zu 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin bzw. 2-Chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin dephosphoryliert werden, enthalten. Zu dem Filtrat wurden 2 ul alkalische Phosphate von E. coli hinzugefügt, wonach die Mischung 55 während 2 Stunden auf 32°C erhitzt wurde. Danach wurde sie mittels Dünnschichtchromatographie auf «Eastman-Chro-matogram»-Celluloseplatten in den nachstehend aufgeführten drei Lösungsmittelsystemen untersucht: It was shown by enzymatic dephosphorylation with alkaline phosphatase that these bands 9- (2-hydroxy-ethoxymethyl) guanine monophosphate and 2-chloro-9- (2-50 hydroxyethoxymethyl) hypoxanthine monophosphate, which lead to 9- (2- Hydroxyethoxymethyl) guanine or 2-chloro-9- (2-hydroxyethoxymethyl) hypoxanthine are dephosphorylated. To the filtrate were added 2 µl of E. coli alkaline phosphates, after which the mixture was heated at 32 ° C for 2 hours. It was then examined by thin layer chromatography on “Eastman Chromatogram” cellulose plates in the three solvent systems listed below:
(a) n-Propanol:Wasser(70:30v/v) (a) n-propanol: water (70: 30v / v)
(b) Wasser (b) water
(c) n-Propanol konzentriertes Ammoniumhydroxyd: Wasser (60:30:10 v/v) (c) n-Propanol concentrated ammonium hydroxide: water (60:30:10 v / v)
65 65
In jedem System waren zwei Flecken entsprechend 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin (A) und 2-Chlor-9-(2-Hydro-xyäthoxymethyl)-hypoxanthin (B) vorhanden. There were two spots in each system corresponding to 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine (A) and 2-chloro-9- (2-hydroxyethyloxymethyl) hypoxanthine (B).
7 7
(»43 858 (»43 858
Lö.sungsmittelsystem Solvent system
Rf(A) Rf (A)
Rf(B) Rf (B)
Rf des Reaktionsproduktes Rf of the reaction product
(a) (a)
0,51 0.51
0,64 0.64
0,51 und 0,65 0.51 and 0.65
(b) (b)
0,68 0.68
0,97 0.97
0,67 und 0,97 0.67 and 0.97
(c) (c)
0,51 0.51
0,71 0.71
0,51 und 0,71 0.51 and 0.71
Beispiel 2 Example 2
9-(2-HydroxyäthoxymethyI)-guanin-monophosphat 9- (2-HydroxyethoxymethyI) guanine monophosphate
0,76 ml Phosphoroxychlorid werden unter Rühren zu einer auf -10°C abgekühlten Mischung von 0,225 g 9-(2-Hydroxy-äthoxymethyl)-guanin und 5 ml Triäthylphosphat hinzugefügt. Danach lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches während 30 Minuten auf 0°C ansteigen und hält diese Temperatur während 2 Stunden aufrecht. Danach wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und der pH-Wert mit 2n Kaliumhydroxyd auf pH 7 eingestellt. Die resultierende Lösung wird zweimal mit Chloroform und einmal mit Äther extrahiert. Der pH-Wert der verbleibenden wässrigen Lösung wird mit 2n Kaliumhydroxyd auf 7,1 eingestellt, wonach die Lösung lyophilisiert wird. Der resultierende weisse Feststoff wird in 7 ml Wasser gelöst, wonach 7 ml Methanol zugegeben werden, um die anorganischen Salze, welche anschliessend durch Filtration entfernt werden, auszufällen. Zu dem Filtrat werden 70 ml Aceton hinzugefügt, wobei ein weisses Harz ausgefällt wird. Das Harz wird in 7 ml Wasser gelöst, mit 7 ml Äthanol versetzt und die resultierende Mischung anschliessend filtriert. Danach wird ein grosser Überschuss Aceton (70 ml) zugegeben, um das Harz erneut auszufällen. Das Harz wird in etwa 20 ml Äthanol gelöst und das Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfer entfernt. Man erhält 2,6 g eines weissen Pulvers, welches aus einer Mischung von anorganischen Salzen und dem gewünschten Phosphat besteht. Der Feststoff wird in 10 ml Wasser gelöst, auf eine «Bio-Gel»-P-2-Säule (Korngrösse 0,038 bis 0,074 mm, 2,7 x 90 cm) gebracht und mit Wasser eluiert. Der grössere Teil des Mono-phosphates wurde in einem Volumen von 50 ml eluiert, nachdem 166 ml des Eluats gesammelt worden waren. Dies konnte mittels Dünnschichtchromatographie auf «Eastman-Chromatogram»-Cellulose in n-Propanol: Wasser (70:30 v/v) nachgewiesen werden. Dabei wurden folgende Werte erhalten: Rf = 0,26 für 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat und Rf = 0,11 für Kalium-9-(2-hydroxyät-hoxymethyl)-guanin-phosphat. Das Eluat wurde lyophilisiert und ergab 0,28 g eines Feststoffes, welcher 0,2 g des Mono-phosphats enthielt, wie durch Ultraviolettspektroskopie bestätigt werden konnte. 0.76 ml of phosphorus oxychloride are added with stirring to a mixture of 0.225 g of 9- (2-hydroxy-ethoxymethyl) guanine and 5 ml of triethyl phosphate which has cooled to -10 ° C. The temperature of the reaction mixture is then allowed to rise to 0 ° C. over 30 minutes and this temperature is maintained for 2 hours. The reaction mixture is then poured onto a mixture of ice and water and the pH is adjusted to pH 7 with 2N potassium hydroxide. The resulting solution is extracted twice with chloroform and once with ether. The pH of the remaining aqueous solution is adjusted to 7.1 with 2N potassium hydroxide, after which the solution is lyophilized. The resulting white solid is dissolved in 7 ml of water, after which 7 ml of methanol are added in order to precipitate the inorganic salts, which are subsequently removed by filtration. 70 ml of acetone are added to the filtrate, a white resin being precipitated. The resin is dissolved in 7 ml of water, mixed with 7 ml of ethanol and the resulting mixture is then filtered. Then a large excess of acetone (70 ml) is added to precipitate the resin again. The resin is dissolved in about 20 ml of ethanol and the solvent is removed by a flash evaporator. 2.6 g of a white powder are obtained, which consists of a mixture of inorganic salts and the desired phosphate. The solid is dissolved in 10 ml of water, placed on a "Bio-Gel" P-2 column (particle size 0.038 to 0.074 mm, 2.7 x 90 cm) and eluted with water. The greater part of the monophosphate was eluted in a volume of 50 ml after 166 ml of the eluate had been collected. This could be demonstrated by thin layer chromatography on “Eastman Chromatogram” cellulose in n-propanol: water (70:30 v / v). The following values were obtained: Rf = 0.26 for 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine phosphate and Rf = 0.11 for potassium 9- (2-hydroxyäthoxymethyl) guanine phosphate. The eluate was lyophilized to give 0.28 g of a solid containing 0.2 g of the monophosphate as confirmed by ultraviolet spectroscopy.
Beispiel 3 Example 3
Ammonium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-mono-phosphat Ammonium 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate
0,28 g 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat werden in 30 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 6n Salzsäure auf pH 6 eingestellt. Das Produkt wird an 14 ml dichtgepackter Aktivkohle (englisch: packed charcoal) (Fischer 5-690B, Korngrösse 0,074 bis 0,305 mm, mit Säure gewaschen und mitToluol desaktiviert) adsorbiert. Die Aktivkohle wird gründlich mit Wasser gewaschen und mit 70 ml 50%igem wässrigem Äthanol, welches 2% konzentriertes Ammoniumhydroxyd enthält, eluiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 0,048 g Ammonium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat, Rf = 0,30 auf Eastman-Cellulose in n-Propanol : Wasser (70:30 v/v) erhalten wurden. 0.28 g of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine phosphate are dissolved in 30 ml of water and the pH of the solution is adjusted to 6 using 6N hydrochloric acid. The product is adsorbed on 14 ml of packed charcoal (Fischer 5-690B, grain size 0.074 to 0.305 mm, washed with acid and deactivated with toluene). The activated carbon is washed thoroughly with water and eluted with 70 ml of 50% aqueous ethanol, which contains 2% concentrated ammonium hydroxide. The solvent is evaporated under reduced pressure to give 0.048 g of ammonium 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate, Rf = 0.30 on Eastman cellulose in n-propanol: water (70:30 v / v) .
Beispiel 4 Example 4
Tablette tablet
Natrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)- Sodium 9- (2-hydroxyethoxymethyl) -
■guanin-phosphat ■ guanine phosphate
100 mg 100 mg
Lactose Lactose
200 mg 200 mg
Stärke Strength
50 mg 50 mg
Polyvinylpyrrolidon Polyvinyl pyrrolidone
5 mg 5 mg
Magnesiumstearat Magnesium stearate
4 mg 4 mg
Gesamtgewicht total weight
359 mg 359 mg
Beispiel 5 Example 5
Lösung zur Ophthalmologischen Anwendung N atrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat 1,0 g Solution for ophthalmic use N atrium-9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine phosphate 1.0 g
Natriumchlorid, analysenrein 0,9 g Sodium chloride, analytical grade 0.9 g
Thimerosal (o-(Äthylmercurithio)-benzoesäure) 0,001 g gereinigtes Wasser ad 100 ml pH-Wert, eingestellt auf 5,5 bis 7,5 Thimerosal (o- (ethyl mercurithio) benzoic acid) 0.001 g of purified water to 100 ml pH, adjusted to 5.5 to 7.5
Beispiel 6 Example 6
injizierbare Lösung Natrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat injectable solution sodium 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine phosphate
0,775 g steriler, pyrogenfreier Phosphatpuffer (pH 7) ad 25 ml Beispiel 7 0.775 g sterile, pyrogen-free phosphate buffer (pH 7) ad 25 ml Example 7
Dinatrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat Disodium 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine phosphate
54 ml Phosphoroxychlorid werden während 3 Stunden unter Rühren zu einer auf -30 bis -20°C gekühlten Mischung von 25 g 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin und 250 ml Triäthylphosphat hinzugefügt. Man lässt die Temperatur des Reaktionsgemisches während 45 Minuten auf 0°C ansteigen und hält das Reaktionsgemisch während weiterer 45 Minuten bei dieser Temperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen, worauf der pH-Wert mit 2n Natriumhydroxyd auf etwa 1 eingestellt wird. Die resultierende Lösung wird einmal mit Chloroform und einmal mit Äther extrahiert. Der pH-Wert der verbleibenden wässrigen Lösung wird mit 2n Natriumhydroxyd auf 6,8 und anschliessend mit lOn Natriumhydroxyd auf 7,3 eingestellt, wobei ein Endvolumen von 2,5 Liter erhalten wird. 54 ml of phosphorus oxychloride are added with stirring to a mixture of 25 g of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine and 250 ml of triethyl phosphate, cooled to -30 to -20 ° C., for 3 hours. The temperature of the reaction mixture is allowed to rise to 0 ° C. over 45 minutes and the reaction mixture is kept at this temperature for a further 45 minutes. Then the reaction mixture is poured into a mixture of ice and water, whereupon the pH is adjusted to about 1 with 2N sodium hydroxide. The resulting solution is extracted once with chloroform and once with ether. The pH of the remaining aqueous solution is adjusted to 6.8 with 2N sodium hydroxide and then to 7.3 with 10N sodium hydroxide, a final volume of 2.5 liters being obtained.
Die neutralisierte Lösung wurde auf eine 2000 g Dowex 1 x 8, welches mit 50 mMol KHCOî abgeglichen worden war, enthaltende Säule aufgebracht. Danach wurde mit 30 Liter einer 50 bis 500 m-molaren KHCOa-Lösung mit linearem Gradienten eluiert, wonach mit 30 Liter einer 500 m-molaren KHC03-Lösung gewaschen wurde. Die Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden vereinigt und der grösste Teil des KHCO3 durch Zugabe von Dowex 50-H+ und Entfernen des CO2 unter Vakuum abgetrennt. Das Volumen wurde im Vakuum auf 2 Liter reduziert, wonach das Produkt bei 4°C durch Zugabe von 10 Liter Aceton ausgefällt wurde. 55 g des getrockneten Niederschlags wurde auf eine 10:110 cm «Bio-Gel»-P-2-Säule aufgebracht und mit Wasser eluiert; dabei wurden 22 g Feststoff erhalten. Das Material wurde bei 4°C aus einer wässrigen Lösung bei pH 3 als das Hydrogensalz auskristallisiert. Weiteres Material wurde aus der Mutterlauge durch Auskristallisieren aus 20%igem Äthanol bei pH 3 gewonnen. Das Hydrogensalz wurde im kleinstmöglichen Volumen Wasser gelöst, worauf die Lösung mit NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 gebracht wurde. Danach erfolgte die Ausfällung mit 2 Volumen Äthanol bei 4°C. Der so hergestellte Niederschlag wurde in 100 ml Wasser gelöst und mit 9 Volumen Äthanol bei 4°C erneut ausgefällt. Man erhielt 15,1 g des Dinatriumsalzes von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat in Form des Dihydrats. The neutralized solution was applied to a column containing 2000 g of Dowex 1 x 8 which had been compared with 50 mmol KHCOî. The mixture was then eluted with 30 liters of a 50 to 500 m-molar KHCOa solution with a linear gradient, after which it was washed with 30 liters of a 500 m-molar KHC03 solution. The fractions containing the product were pooled and most of the KHCO3 was separated by adding Dowex 50-H + and removing the CO2 under vacuum. The volume was reduced to 2 liters in vacuo, after which the product was precipitated at 4 ° C. by adding 10 liters of acetone. 55 g of the dried precipitate was applied to a 10: 110 cm "Bio-Gel" P-2 column and eluted with water; 22 g of solid were obtained. The material was crystallized at 4 ° C from an aqueous solution at pH 3 as the hydrogen salt. Further material was obtained from the mother liquor by crystallization from 20% ethanol at pH 3. The hydrogen salt was dissolved in the smallest possible volume of water, whereupon the solution was brought to pH 8.5 with NaOH. This was followed by precipitation with 2 volumes of ethanol at 4 ° C. The precipitate thus produced was dissolved in 100 ml of water and reprecipitated with 9 volumes of ethanol at 4 ° C. 15.1 g of the disodium salt of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate were obtained in the form of the dihydrate.
Die Reinheit wurde durch Elementaranalyse, Hochdruckflüssigchromatographie und UV-Spektroskopie bestätigt. The purity was confirmed by elemental analysis, high pressure liquid chromatography and UV spectroscopy.
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
643 858 643 858
8 8th
Empirische Formel: CsHi2N506P2Na2H20 Empirical formula: CsHi2N506P2Na2H20
Ber.: C 24,94%; H 3,66%; N 18,19%; P 8,04% Gef.: C 25,20%; H 3,63%; N 18,10%; P 7,89%. Calc .: C 24.94%; H 3.66%; N 18.19%; P 8.04% Found: C 25.20%; H 3.63%; N 18.10%; P 7.89%.
UV-Spektren UV spectra
Lösungsmittel Imax. Solvent Imax.
0,1 M HCl 254 0.1 M HCl 254
pH 7 249 pH 7 249
0,1M NaOH 255-264 0.1M NaOH 255-264
E À min. Schulter E À min. shoulder
12970 225 272 14 060 219 266 11 760 228 12 970 225 272 14 060 219 266 11 760 228
Durch Hochdruckflüssigchromatographie festgestellter Reinheitsgrad: 99% Purity determined by high pressure liquid chromatography: 99%
Verhältnis: Base/Phosphat = 1,00/1,01 Ratio: base / phosphate = 1.00 / 1.01
B B
Claims (20)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77177877A | 1977-02-24 | 1977-02-24 | |
GB5390577 | 1977-12-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH643858A5 true CH643858A5 (en) | 1984-06-29 |
Family
ID=26267373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH204078A CH643858A5 (en) | 1977-02-24 | 1978-02-24 | 9-Hydroxyethoxymethylguanine derivatives and processes for their preparation |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53108999A (en) |
AR (2) | AR219735A1 (en) |
AT (1) | AT353286B (en) |
AU (1) | AU521577B2 (en) |
CA (1) | CA1094062A (en) |
CH (1) | CH643858A5 (en) |
DD (1) | DD134098A5 (en) |
DE (1) | DE2808096A1 (en) |
DK (1) | DK147198C (en) |
ES (2) | ES467300A1 (en) |
FI (1) | FI68402C (en) |
FR (1) | FR2381781A1 (en) |
GR (1) | GR64404B (en) |
HU (1) | HU178808B (en) |
IE (1) | IE46210B1 (en) |
IL (1) | IL54130A0 (en) |
IN (1) | IN149483B (en) |
IT (1) | IT1105259B (en) |
LU (1) | LU79126A1 (en) |
MC (1) | MC1182A1 (en) |
NL (1) | NL7802111A (en) |
NO (1) | NO153260C (en) |
NZ (1) | NZ186555A (en) |
PH (1) | PH13996A (en) |
PL (1) | PL114474B1 (en) |
PT (1) | PT67706B (en) |
SE (1) | SE430507B (en) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0015584A3 (en) * | 1979-03-12 | 1980-12-10 | Kailash Kumar Dr. Prof. Gauri | Nucleotides, methods for their preparation and medicaments |
US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
GB2150570B (en) * | 1983-05-24 | 1987-04-08 | Stanford Res Inst Int | Novel antiviral agents |
US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
FR2733234B1 (en) * | 1995-04-21 | 1997-07-04 | Centre Nat Rech Scient | DERIVATIVES OF ACYCLOVIR AS ANTIVIRAL AGENTS |
AU5511196A (en) * | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
-
1978
- 1978-02-23 AU AU33560/78A patent/AU521577B2/en not_active Expired
- 1978-02-24 NL NL7802111A patent/NL7802111A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-02-24 FR FR7805305A patent/FR2381781A1/en active Granted
- 1978-02-24 DK DK85178A patent/DK147198C/en active
- 1978-02-24 IT IT48192/78A patent/IT1105259B/en active
- 1978-02-24 FI FI780626A patent/FI68402C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 MC MC781287A patent/MC1182A1/en unknown
- 1978-02-24 PH PH20817A patent/PH13996A/en unknown
- 1978-02-24 PL PL1978204885A patent/PL114474B1/en unknown
- 1978-02-24 IN IN205/CAL/78A patent/IN149483B/en unknown
- 1978-02-24 DE DE19782808096 patent/DE2808096A1/en active Granted
- 1978-02-24 SE SE7802140A patent/SE430507B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 PT PT67706A patent/PT67706B/en unknown
- 1978-02-24 DD DD78203838A patent/DD134098A5/en unknown
- 1978-02-24 IE IE397/78A patent/IE46210B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 ES ES467300A patent/ES467300A1/en not_active Expired
- 1978-02-24 AT AT134678A patent/AT353286B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 HU HU78WE571A patent/HU178808B/en unknown
- 1978-02-24 CA CA297,833A patent/CA1094062A/en not_active Expired
- 1978-02-24 JP JP2077878A patent/JPS53108999A/en active Pending
- 1978-02-24 CH CH204078A patent/CH643858A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 GR GR55543A patent/GR64404B/en unknown
- 1978-02-24 LU LU79126A patent/LU79126A1/en unknown
- 1978-02-24 IL IL54130A patent/IL54130A0/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 NZ NZ186555A patent/NZ186555A/en unknown
- 1978-02-24 AR AR271214A patent/AR219735A1/en active
- 1978-02-24 NO NO780644A patent/NO153260C/en unknown
- 1978-05-31 ES ES470383A patent/ES470383A1/en not_active Expired
-
1979
- 1979-04-27 AR AR276336A patent/AR218718A1/en active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69406649T2 (en) | N-ALKYL-2 SUBSTITUTED ATP ANALOGS | |
DE68922903T2 (en) | Antiviral pyrimidine and purine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them. | |
CH628897A5 (en) | Method for producing new substituted purines. | |
DE69716924T2 (en) | Phosphonate-NUCLEOTIDE COMPOUNDS | |
DD203052A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING 9- (1,3-DIHYDROXY-2-PROPOXY-METHYL) GUANINE, THE SALTS AND SPECIFIC BENZYL DERIVATIVES THEREOF | |
CH679152A5 (en) | ||
CH634310A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW PYRIMIDONE DERIVATIVES. | |
JPS6087298A (en) | Cyclic pyrophosphate of purine and pyrimidine non-cyclic nucleoside | |
EP0170896A1 (en) | 1-Hydroxy-1,1-diphosphonic-acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations, especially for the treatment of bone tumours | |
DE2918261A1 (en) | NEW PURINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT AND INTERMEDIATE PRODUCTS | |
CH643858A5 (en) | 9-Hydroxyethoxymethylguanine derivatives and processes for their preparation | |
DE2331223C2 (en) | S-substituted-2-thioadenosines, their 5'-monophosphates, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
EP0364875B1 (en) | Riboflavin-4'5'-cyclo-phosphoric acid ester chloride, its preparation and use for the preparation of riboflavin-5'-phosphate (5'-fmn) or its sodium salt | |
CH634844A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING 8-AZAPURINES SUBSTITUTED IN THE 9-POSITION. | |
CH632759A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW SUBSTITUTED PURINES. | |
DE69010169T2 (en) | Crystalline magnesium valproate and process for its production. | |
AT366055B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW 9-HYDROXYAETHOXYMETHYLGUANINE DERIVATIVES | |
AT398203B (en) | MITOMYCINPHOSPHATE DERIVATIVES | |
DE69515922T2 (en) | Analogues of Acronycine, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CH629806A5 (en) | Process for the preparation of substituted purines | |
EP0021391A1 (en) | Phosphonoformic acid hydrazides, process for their preparation and their use as medicines | |
DE2626792A1 (en) | Adenosine-5'-phosphoric acid derivs. and their salts - prepd. by acylating adenosine-5'-phosphate and opt. desalting or salt exchanging | |
DE2152476A1 (en) | Polymetaphosphate complexes of alpha-6-deoxy-5-hydroxytetracycline | |
AT393505B (en) | Medicinal products which contain alkylphosphoamines in combination with an alkylglycerol | |
AT352751B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 9-SUBSTITUTE 6-HYDROXY PURINES AND THEIR SALT |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |