NO153260B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme 9-hydroksyetoksyguaninderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme 9-hydroksyetoksyguaninderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO153260B NO153260B NO780644A NO780644A NO153260B NO 153260 B NO153260 B NO 153260B NO 780644 A NO780644 A NO 780644A NO 780644 A NO780644 A NO 780644A NO 153260 B NO153260 B NO 153260B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxyethoxymethyl
- monophosphate
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 11
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical class N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- ATIOWXMQGDQQEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-3h-purin-6-one;phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O.O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COCCO ATIOWXMQGDQQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- -1 monophosphate ester Chemical class 0.000 description 5
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1=C(Cl)NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REHKXVKEAUEONO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-3h-purin-6-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.N1=C(Cl)NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 REHKXVKEAUEONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YQLCZXVQEJBDPU-UHFFFAOYSA-N P(=O)([O-])([O-])[O-].OCCOCN1C=2N=C(NC(C2N=C1)=O)N.[NH4+].[NH4+].[NH4+] Chemical compound P(=O)([O-])([O-])[O-].OCCOCN1C=2N=C(NC(C2N=C1)=O)N.[NH4+].[NH4+].[NH4+] YQLCZXVQEJBDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGJDZBRMUUPASS-UHFFFAOYSA-L barium(2+);2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-3h-purin-6-one;hydrogen phosphate Chemical compound [Ba+2].OP([O-])([O-])=O.N1C(Cl)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 NGJDZBRMUUPASS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037018 Herpes simplex virus encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VIHBJQIGGAFQME-UHFFFAOYSA-L O.O.[Na+].[Na+].P(=O)([O-])([O-])O.OCCOCN1C=2N=C(NC(C2N=C1)=O)N Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].P(=O)([O-])([O-])O.OCCOCN1C=2N=C(NC(C2N=C1)=O)N VIHBJQIGGAFQME-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O Chemical group O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- FSAYQGYJMVKGNO-UHFFFAOYSA-K P(=O)([O-])([O-])[O-].OCCOCN1C=2N=C(NC(C2N=C1)=O)N.[K+].[K+].[K+] Chemical compound P(=O)([O-])([O-])[O-].OCCOCN1C=2N=C(NC(C2N=C1)=O)N.[K+].[K+].[K+] FSAYQGYJMVKGNO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L barium acetate Chemical compound [Ba+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H barium(2+);diphosphate Chemical compound [Ba+2].[Ba+2].[Ba+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INBGYHZFMWKMNX-UHFFFAOYSA-K trisodium 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-1H-purin-6-one phosphate Chemical compound P(=O)([O-])([O-])[O-].OCCOCN1C=2N=C(NC(C2N=C1)=O)N.[Na+].[Na+].[Na+] INBGYHZFMWKMNX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av et 9-hydroksyetoksymetylguaninderivat med formelen:
hvor W og Z er like eller forskjellige, og hver er et hydrogen-atom eller et farmasøytisk akseptabelt kation.
9-(2-hydroksyetoksymetyl)derivater av puriner er kjent for å ha antivirus-aktivitet mot forskjellige klasser av DNA og RNA-virus både in vitro og in vivo forsøk, se norsk patent nr. 144.216. Disse forbindelser er spesielt aktive som anti-virusmidler mot kukopper og herpes virus, inkludert simplex, zoster og varicella i pattedyr, hvilke virus forårsaker sykdommer slik som herpetisk hornhinnebetennelse hos kaniner og herpetisk hjernebetennelse hos mus.
Man har nå funnet at monofosfatesteren av 9-(2-hydroksyetoksymetyl) guanin ikke bare er aktiv som den ikke-fosforylerte forbindelse, men også har den selektive fordel av meget større oppløselighet ved i det minste en pH-verdi på fra 1 til 7,5 sammenlignet med tilsvarende ikke-fosforylerte forbindelse.
Det farmasøytisk akseptable kationet kan velges
fra en gruppe omfattende natrium, kalium, litium, kalsium/2, magnesium/2, aluminium/3 eller ammonium. Forbindelser med formel I hvor Z er natrium, kalium eller ammonium, og hvor
W er hydrogen, foretrekkes, og forbindelser med formel I hvor Z er natrium eller ammonium, og W er hydrogen, er særlig foretrukket.
I den ovenfor angitte definisjon av W og Z ut-trykkes de flerverdige kationer som kalsium/2, magnesium/2 og aluminium/3, hvilket skal bety kationet delt på dets valens, dvs. Ca<++>/2, Mg<++>/2 og Al<+++>/3. Dette skal bety at kalsium- eller magnesiumkationer er i ionisk forbindelse med to fosfat-oksygenatomer og aluminium med tre.
Fremstillingen av en forbindelse med formel I omfatter ifølge foreliggende oppfinnelse at:
(a) en forbindelse med formelen:
omsettes med et fosforyleringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel I hvor både W og Z er hydrogenatomer; eller
underkastes ammonolyse til en forbindelse med formel I og, om ønsket, omdannelse av en forbindelse med formel I, hvor W og Z begge er hydrogen til en forbindelse hvor en av eller begge av W og Z er et farmasøytisk akseptabelt kation, ved omsetning med en base eller et salt inneholdende det ønskede kation.
I metode (a) er derivater av fosforsyre, som har en til
tre hydroksygrupper erstattet med halogenatomer, f.eks. klor,
slik som fosforoksyklorid, foretrukket for fosforylering. Opp til to av hydroksygruppene kan også substitueres for dannelse av alkoksygrupper, eventuelt inneholdende ytterligere substitu-sjoner for dannelse av f.eks. benzyloksygrupper. Slike fosfo-halogenidderivater eller fosfater anvendes under de vanlige nøytrale eller alkaliske betingelser, idet de sistnevnte fortrinnsvis nødvendiggjør aktivering, f.eks. med et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid med unntagelse av når det er tilstede i form av anhydridet.
Når minst to av hydroksygruppene i fosforsyrederivatet
er erstattet med halogen, vil det etter reaksjonen med forbindelsen med formel II, være nødvendig å fjerne de frie halogener ved hjelp av mild vandig hydrolyse, f.eks. ved anvendelse av en molarekvivalent vann i et vannblandbart oppløsningsmiddel, slik som alkohol.
Substituerte eller usubstituerte alkoksygrupper i et fos-fatderivat kan hydrolyseres i et passende vandig medium i nærvær av baser i et etterfølgende trinn. Aromatisk substituerte alkoksygrupper, slik som benzyloksy, kan også utsettes for hydro-genolyse, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator ifølge vanlige teknikker for reduktiv spalting.
En foretrukken metode for fosforylering av mellom-produktene innebærer omsetning av en forbindelse med formel II, som definert ovenfor, med fosforoksyklorid i nærvær av et trialkylfosfat og fortrinnsvis ved en temperatur på omkring 0°C eller lavere.
Andre nyttige metoder for fremstilling av monofosfatet er omsetning av en forbindelse med formel II med fosforoksyklorid i tørr pyridin.
Forbindelsen med formel II kan ansees som et mellom-produkt i syntesen av forbindelser med formel I og kan fremstilles ifølge de metoder som er beskrevet i norsk patent nr. 144.216.
Ammonolyse av en forbindelse med formel III ved
hjelp av metode b) er beskrevet i "Heterocyclic compounds - Fused Pyrimidines Part II Purines", av D. J. Brown (1971) publisert av Wiley - Interscience.
Forbindelser med formel III kan ansees som mellomprodukter i syntesen av forbindelser med formel I og kan på analog måte fremstilles ifølge metode (a), hvilke forbindelser igjen kan fremstilles analogt ifølge de metoder som er beskrevet i oven-nevnte britiske patent.
Farmasøytisk akseptable salter av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guaninmonofosfat kan fremstilles ved nøytralisering av monofosfatet i dets sure form med en ekvivalent mengde (dvs. ekvinormal) av en base slik som et hydroksyd, bikarbonat, karbonat som inneholder det ønskede kation, dvs. natrium, kalium, ammonium, kalsium, litium, magnesium eller aluminium. De kan alternativt fremstilles ved utvekslingsreaksjoner hvorved et salt av monofosfatet behandles med en oppløsning, fortrinnsvis vandig, av et salt inneholdende det ønskede kation. Det svakt oppløselige bariumsalt av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guaninmonofosfat behandles f.eks. i vandig suspensjon med natriumsulfat for å fjerne bariumet i form av det meget uoppløselige bariumsulfat, hvilket etterlater natrium 9-(2-hydroksyetoksymetyl)-guaninmonofosfat i oppløsning.
Et farmasøytisk preparat omfatter en forbindelse med formel I som definert ovenfor, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Farmasøytisk akseptable bærere er materialer som er nyttige for det formål å administrere preparatet, og kan være faste, flytende eller gassformige materialer, som ellers er inerte og medisinsk akseptable og er forenelige med den aktive bestanddel. Disse farmasøytiske preparater kan administreres oralt, parenteralt, benyttet som et suppositorium eller pessar, påført topisk som en salve, krem, aerosol eller pulver, eller gitt som øye- eller nesedråper, avhengig av om preparatet anvendes for behandling av indre eller ytre virusinfeksjoner.
For indre infeksjoner administreres forbindelsene med formel I i dosenivåer på 0,1-250 mg pr. kg, beregnet som det frie fosfat, fortrinnsvis i en mengde på 1,0-50 mg pr. kg legems-vekt, og anvendes hos mennesker i en enhetsdoseringsform, administrert f.eks. noen ganger daglig i form av en eller flere enhetsdoser, i en mengde på 1-800 mg pr. enhetsdose, fortrinnsvis 1-250 mg pr. enhetsdose, og helst i en mengde på 10-200 mg pr. enhetsdose.
For parenteral administrasjon eller topisk administrasjon, som dråper, f.eks. for øyeinfeksjoner, kan forbindelsene med formel I befinne seg i vandige oppløsninger i en konsentrasjon på 0,1-10% vekt/vol., fortrinnsvis 0,1-7%, og helst 0,2-5% vekt/vol.
For infeksjoner i øyet eller annet utvendig vev, f.eks. munn og hud, foretrekkes alternativt topiske oppløsnings-, salve-eller krempreparater. Konsentrasjoner på 0,1-10%
fortrinnsvis 0,3-6%, og helst på 3%, kan anvendes.
Ved behandling av virusinfeksjoner hos pattedyr administreres en effektiv, ikke-toksisk antivirusmengde av en forbindelse med formel I. Angivelsen "effektiv, ikke-toksisk antivirusmengde" betyr en bestemt antivirus-mengde som er til-strekkelig til å være effektiv mot viruset in vivo.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
9-( 2- hydroksyetoksymetyl) guaninmonofosfat
Fosforoksyklorid (0,03 ml) ble tilsatt i en porsjon til
en omrørt suspensjon av 2-klor-9-(2-hydroksyetoksymetyl)hypoxantin (20 mg) i trietylfosfat (0,3 ml) ved -8°C. Temperaturen fikk stige til 0°C iløpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 0°C i 40 minutter og ved +5°C i 50 minutter. Den ble deretter helt på is og pH-verdien ble regulert til 7 med 2N kaliumhydroksyd. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert to ganger med kloroform (2x2 ml) Den vandige fasen ble regulert til pH 8-8,5 med 2N kaliumhydroksyd og bariumacetat (105 mg) ble tilsatt. Det resulterende bariumfosfat-bunnfall ble fjernet ved filtrering. Den ovenstående væske ble behandlet med et stort overskudd etanol, hvilket resulterte i utfelling av urent barium
2-klor-9-(2-hydroksyetoksymetyl)hypoxantinmonofosfat. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og suspendert i etanol. Den etanoliske suspensjon ble deretter oppvarmet på et dampbad i flere minutter, avkjølt og filtrert. Det oppsamlede bunnfall ble vasket med vannfri eter og tørket, hvilket ga barium 2-klor-9-(2-hydroksyetoksymetyl)hypoxantinmonofosfat (26 mg).
Ammoniumsulfat (3,96 mg) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av barium 2-klor-9-(2-hydroksyetoksymetyl)hypoxantinmono-fosfat (7 mg) i vann (0,5 ml). Blandingen ble omrørt ved om-givelsestemperatur i 15 minutter og deretter avkjølt i et isbad.
i
Det utfelte bariumsulfat ble fjernet ved filtrering og vasket
/\
\ med vann (1 ml) og etanol (10 ml). Det kombinerte filtrat og
vakseoppløsningene ble inndampet under redusert trykk og den resulterende rest oppløst i metanol (3 ml). Den metanoliske opp-løsning ble overført til en "Teflon"-foret, rustfri stålbeholder, og metanol (8 ml) mettet med gassformig ammoniakk ved isbad-temperatur ble også tilsatt til beholderen. Den forseglede be-holder ble anbragt i en ovn ved 122°C i 4 timer, avkjølt og åpnet. Oppløsningsmiddel ble inndampet til et minimalt volum. Den resterende reaksjonsblanding ble påført flekkvis på "Eastman i Chromatogram"-cellulose-tynnsjiktskromatografiark som deretter ble fremkalt i n-propanol:vann (70:30 vol/vol). Båndene ved Rf 0,16 og 0,34 ble fjernet, suspendert i Tris-buffer (0,6 ml) ved pH 8
og cellulosen ble filtrering.
Disse bånd viste seg å inneholde 9-(2-hydroksyetoksymetyl)-guaninmonofosfat og 2-klor-9-(2-hydroksyetoksymetyl)hypoxantin-monofosfat ved enzymatisk defosforylering med alkalisk fosfatase til 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guanin og 2-klor-9-(2-hydroksyetoksymetyl) hypoxantin, respektivt. Alkalisk fosfatase (2 yl) fra
\ E. coli, ble tilsatt til filtratet og blandingen ble oppvarmet ved 32°C i 2 timer. Den ble deretter undersøkt ved hjelp av tynnsjiktskromatografi på "Eastman Chromatogram"-celluloseark i tre oppløsningsmiddelsysterner:
(a) n-propanol:vann (70:30 vol/vol)
(b) vann
(c) n-propanol kons. ammoniumhydroksyd:vann (60:30:10 vol/vol) idet to flekker fantes i hvert system, tilsvarende 9-(2-hydroksyetoksymetyl) guanin (A) og 2-klor-9-(2-hydroksyetoksymetyl)hypo-xantin (B) .
Eksempel 2
9-( 2- hydroksyetoksymetyl) guaninmonofosfat
Fosforoksyklorid (0,76 ml) ble tilsatt til en omrørt, avkjølt (-10°C) blanding av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guanin (0,225 g) og trietylfosfat (5 ml). Reaksjonsblandingens temperatur fikk stige til 0°C iløpet av 30 minutter og ble holdt ved denne temperatur i 2 timer. Den ble deretter helt på en blanding av is og vann og pH-verdien ble innstilt til 7 med 2N kaliumhydroksyd.
Den resulterende oppløsning ble ekstrahert to ganger med kloroform og en gang med eter. pH-verdien til den resterende vandige opp-løsning ble innstilt til 7,1 med 2N kaliumhydroksyd og ble deretter lyofilisert. Det resulterende hvite faste stoff ble oppløst i vann (7 ml) og metanol (7 ml) ble tilsatt for å utfelle de uorganiske salter som deretter ble fjernet ved filtrering. Aceton (70 ml) ble tilsatt til filtratet, hvilket førte til utfelling av et hvitt gummiaktig stoff. Dette stoff ble oppløst i vann (7 ml), etanol (7 ml) ble tilsatt og blandingen filtrert. Et stort overskudd aceton (70 ml) ble tilsatt, og dette førte også til utfelling av et gummiaktig stoff. Dette stoff ble oppløst i etanol (ca. 20 ml) og oppløsningsmidlet ble fjernet ved ekspansjonsfor-dampning, hvilket ga et hvitt pulver (2,6 g) som var en blanding av uorganiske salter og det ønskde fosfat. Det faste stoff ble oppløst i vann (10 ml), påført på en "Bio-Gel P-2"-kolonne (200-400 mesh, 2,7x90 cm) og eluert med vann. Mesteparten av monofosfatet ble eluert i et 50 ml volum etter at 166 ml av eluatet var oppsamlet, som vist ved tynnsjiktskromatografi på "Eastman Chromatogram"-cellulose i n-propanol:vann (70:30 vol/vol); Rf = 0,26 for 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guaninfosfat og Rf = 0,11
for kalium 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guaninfosfat. Eluatet ble lyofilisert og dette ga 0,28 g av et fast stoff som ved ultra-fiolett spektroskopi viste seg å inneholde 0,2 g av monofosfat-produktet.
Eksempel 3
Ammonium 9-( 2- hydroksyetoksymetyl) guaninmonofosfat
9-(2-hydroksyetoksymetyl)guaninfosfat (0,28 g) ble opp-løst i vann (30 ml) og oppløsningens pH-verdi ble innstilt til 6 med 6N saltsyre. Produktet ble adsorbert på 14 ml pakket trekull ("Fischer 5-690B", 50-200 mesh, syrevasket og deaktivert med toluen). Trekullet ble godt vasket med vann og eluert med 70 ml 50% vandig etanol inneholdende 2% konsentrert ammonium-hydroksyd. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og dette ga ammonium 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guaninmonofosfat (0,048 g); Rf = 0,30 på "Eastman"-cellulosepapir i n-propanol: vann (70:30 vol/vol).
Eksempel 4
Dinatrium 9-( 2- hydroksyetoksymetyl) guaninfosfat
Fosforoksyklorid (54 ml) ble tilsatt iløpet av 3 timer til en omrørt, avkjølt (-30 til -20°C) blanding av 9-(2-hydroksyetoksymetyl) guanin (25 g) og trietylfosfat (250 ml). Reaksjonsblandingens temperatur fikk stige til 0°C iløpet av 45 minutter og ble holdt ved denne temperatur i ytterligere 4 5 minutter. Den ble deretter helt i en blanding av is og vann og pH-verdien ble innstilt til ca. 1 med 2N natriumhydroksyd. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert en gang med kloroform og en gang med eter. pH-verdien til den resterende vandige oppløsning ble innstilt til 6,8 med 2N natriumhydroksyd og deretter til 7,3 med 10N natriumhydroksyd, hvilket ga et sluttvolum på 2,5 liter.
Den nøytraliserte oppløsning ble påført på en kolonne inneholdende 2000 g "Dowex 1 x 8" som var ekvilibrert med 50 mM KHCO^. Eluering var ved 30 l lineær gradient på 50-500 mM
KHC03 fulgt av en 30 i vask på 500 mM KHC03. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og mesteparten av KHCO, ble fjernet ved tilsetning "Dowex 50-H " og fjerning av C02 under vakuum. Volumet ble redusert til 2 l i vakuum og produktet ble utfelt ved 4°C ved tilsetning av 10 £ aceton. Det tørkede bunnfall, 55 g, ble påført på en 10x110 cm "Bio-Gel P-2"-kolonne og eluert med H20. 22 g fast stoff ble oppnådd. Materialet ble omkrystallisert ved 4°C som hydrogensaltet fra en pH 3 oppløsning av vann og mer materiale ble oppnådd fra modervæsken ved krystalli-sering fra 20% etanol ved pH 3. Hydrogensaltet ble oppløst i et minimalt volum H20, bragt til pH 8,5 med NaOH og utfelt med 2 volumdeler etanol ved 4°C. Dette bunnfall ble oppløst i 100 ml. H20 og utfelt med 9 volumdeler etanol ved 4°C, hvilket ga 15,1 g 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guaninmonofosfatdinatriumsaltdihydrat.
Renheten ble bekreftet ved elementæranalyse, høytrykks-væskekromatografi og UV-spektra.
Empirisk formel: CgH^NgOgP 2Na 2H20
Teori: C 24,94%; H 3,66%; N 18,19%; P 8,04%
Funnet: C 25,20%; H 3,63%; N 18,10%; P 7,89%.
Renhet ved høytrykks-væskekromatografi = 99% Base/fosfat-forhold = 1,00/1,01.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av et nytt, antiviralt virksomt 9-hydroksyetoksymetylguaninderivat med formelen:hvor W og Z er like eller forskjellige, og hver er et hydrogen-atom eller et farmasøytisk akseptabelt kation, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formel:omsettes med et fosforyleringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel I hvor både W og Z er hydrogenatomer, eller (b) en forbindelse med formelen:underkastes ammonolyse til en forbindelse med formel I, og, om ønsket, omdannelse av en forbindelse med formel I hvor W og Z begge er hydrogen til en forbindelse hvor en av eller begge av W og Z er et farmasøytisk akseptabelt kation, ved omsetning med en base eller et salt inneholdende det ønskede kation.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77177877A | 1977-02-24 | 1977-02-24 | |
GB5390577 | 1977-12-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO780644L NO780644L (no) | 1978-08-25 |
NO153260B true NO153260B (no) | 1985-11-04 |
NO153260C NO153260C (no) | 1986-02-12 |
Family
ID=26267373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO780644A NO153260C (no) | 1977-02-24 | 1978-02-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme 9-hydroksyetoksyguaninderivater |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53108999A (no) |
AR (2) | AR219735A1 (no) |
AT (1) | AT353286B (no) |
AU (1) | AU521577B2 (no) |
CA (1) | CA1094062A (no) |
CH (1) | CH643858A5 (no) |
DD (1) | DD134098A5 (no) |
DE (1) | DE2808096A1 (no) |
DK (1) | DK147198C (no) |
ES (2) | ES467300A1 (no) |
FI (1) | FI68402C (no) |
FR (1) | FR2381781A1 (no) |
GR (1) | GR64404B (no) |
HU (1) | HU178808B (no) |
IE (1) | IE46210B1 (no) |
IL (1) | IL54130A0 (no) |
IN (1) | IN149483B (no) |
IT (1) | IT1105259B (no) |
LU (1) | LU79126A1 (no) |
MC (1) | MC1182A1 (no) |
NL (1) | NL7802111A (no) |
NO (1) | NO153260C (no) |
NZ (1) | NZ186555A (no) |
PH (1) | PH13996A (no) |
PL (1) | PL114474B1 (no) |
PT (1) | PT67706B (no) |
SE (1) | SE430507B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0015584A3 (de) * | 1979-03-12 | 1980-12-10 | Kailash Kumar Dr. Prof. Gauri | Neue Nukleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
GB2150570B (en) * | 1983-05-24 | 1987-04-08 | Stanford Res Inst Int | Novel antiviral agents |
US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
FR2733234B1 (fr) * | 1995-04-21 | 1997-07-04 | Centre Nat Rech Scient | Derives de l'acyclovir comme agents antiviraux |
AU5511196A (en) * | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
-
1978
- 1978-02-23 AU AU33560/78A patent/AU521577B2/en not_active Expired
- 1978-02-24 NL NL7802111A patent/NL7802111A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-24 FR FR7805305A patent/FR2381781A1/fr active Granted
- 1978-02-24 DK DK85178A patent/DK147198C/da active
- 1978-02-24 IT IT48192/78A patent/IT1105259B/it active
- 1978-02-24 FI FI780626A patent/FI68402C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 MC MC781287A patent/MC1182A1/xx unknown
- 1978-02-24 PH PH20817A patent/PH13996A/en unknown
- 1978-02-24 PL PL1978204885A patent/PL114474B1/pl unknown
- 1978-02-24 IN IN205/CAL/78A patent/IN149483B/en unknown
- 1978-02-24 DE DE19782808096 patent/DE2808096A1/de active Granted
- 1978-02-24 SE SE7802140A patent/SE430507B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 PT PT67706A patent/PT67706B/pt unknown
- 1978-02-24 DD DD78203838A patent/DD134098A5/xx unknown
- 1978-02-24 IE IE397/78A patent/IE46210B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 ES ES467300A patent/ES467300A1/es not_active Expired
- 1978-02-24 AT AT134678A patent/AT353286B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 HU HU78WE571A patent/HU178808B/hu unknown
- 1978-02-24 CA CA297,833A patent/CA1094062A/en not_active Expired
- 1978-02-24 JP JP2077878A patent/JPS53108999A/ja active Pending
- 1978-02-24 CH CH204078A patent/CH643858A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 GR GR55543A patent/GR64404B/el unknown
- 1978-02-24 LU LU79126A patent/LU79126A1/xx unknown
- 1978-02-24 IL IL54130A patent/IL54130A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 NZ NZ186555A patent/NZ186555A/xx unknown
- 1978-02-24 AR AR271214A patent/AR219735A1/es active
- 1978-02-24 NO NO780644A patent/NO153260C/no unknown
- 1978-05-31 ES ES470383A patent/ES470383A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-27 AR AR276336A patent/AR218718A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2155673C (en) | N-alkyl-2-substituted atp analogues | |
US4287188A (en) | Purine derivatives | |
EP0074306B1 (en) | Anti-viral guanine derivatives | |
WO2006091905A1 (en) | Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds | |
EA011304B1 (ru) | Фосфорсодержащие производные пурина (варианты), лекарственное средство на их основе для воздействия на вирус папилломы человека и на опухолевые клетки (варианты) | |
KR20020093824A (ko) | 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 | |
US4670424A (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides | |
JPS6140289A (ja) | 抗ウイルス性化合物 | |
NO153260B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme 9-hydroksyetoksyguaninderivater | |
US4590269A (en) | Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines | |
US3290285A (en) | Method of production of 5'-guanylic acid | |
Seita et al. | The synthesis of nucleoside and nucleotide analogs | |
US4123609A (en) | Process for the production of 9-(β-D-arabinofuranosyl)adenine, 5'-phosphate | |
GB1590500A (en) | Phosphorus containing guanine derivatives having antiviral activity | |
GB1569393A (en) | Purine derivates | |
DK149026B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af adeninnucleosidderivater | |
NO880606L (no) | Nukleotidanaloger og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
CA2037687C (en) | 7-(diphenylmethyl)oxy-9a-methoxymitosane and making and use thereof | |
NO784332L (no) | Amidderivater, farmasoeytiske preparater og fremgangsmaate til bekjempelse av virusinfeksjoner | |
CA2181474C (en) | Process for the production of asymmetrical phosphoric acid diesters | |
US2606899A (en) | Preparation of adenosinetriphosphoric acid and its salt | |
Ikehara et al. | Studies on Coenzyme Analogs. VIII. | |
SU166356A1 (ru) | Способ получения рибофлавип-5'-фосфата натрия | |
US2815342A (en) | Synthesis of pyrimidine nucleoside phosphates | |
CS248003B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu |