Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych merkaptoazetydynowych o wzorze 1, w którym A i B oznaczaja atom wo¬ doru lub razem z atomem azctojg|jjp którego sa przylaczone tworza grupe ftalimWowa, fenyloaca- tamidowa lub fenoksy-acetamidowa, X oznacza grupe hydroksylowa, III rz.-butoksylowa, benzylo- ksylowa, benzhydryloksylowa, p-nitrobenzyloksylo- wa, p-metoksybenzyloksylowa, 2,2,2-trójchloroeto- ksylowa lub alkalicznometaloksylowa, Y oznacza grupe hydroksylowa, dwupodstawiona grupe ami¬ nowa o 2—20 atomach wegla obejmujaca grupe piperydynowa lub morfolinowa, Hal oznacza atom chlorowca.Wytwarzanie zwiazku merkapto o wzorze 1, przeprowadza sie przez wyeliminowanie tialowego podstawnika R" bedacego grupa karboniowoacylo- wa za pomoca dzialania kwasem Lewisa na zwia¬ zek o wzorze 2 wedlug schematu 4.Zwiazki o wzorze 2 sa nowe.We wzorach wystepujacych na tym schemacie A, B, X, Y i Hal maja wyzej podane znaczenie, a R" oznacza grupe weglowodorowa o 1—20 ato¬ mach wegla ewentualnie podstawiona obojetna grupa np. atomem chlorowca, grupa nitrowa, aral- kiiowa, alkokgylowa lub alkilowa o 1—5 atomach wegla lub karbalkoksylowa.Grupa karboniowoacylowa moze byc grupa kar- bobenzoksylowa, III rz.-butoksykarbonylowa, cy- klopropylometoksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroeto- 10 25 30 ksykarbonylowa, metanosulfonyloetoksykarbonylo- wa, izobornylokarbonylowa. Jako kwas Lewisa stosuje sie trójhalogenek boru, trójhalogenek gli¬ nu, trójhalogenek tytanu, sól tytanowa kwasu .czteroalkanowego i podobne kwasy Lewisa. Re¬ akcja przebiega lagodnie z wysoka wydajnoscia, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoweglowo- dorowym lub nitroweglowodorowym.Hal oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu jodu lub fluoru, najkorzystniej chlo¬ ru lub bromu.Podstawnik tiolowy R i schemat 2 i 3 moze byc latwy do wydzielenia bez ujemnego wplywu na inne czesci czasteczki przed lub podczas reakcji cywilizacji. Podstawnikiem tym moze byc grupa acylowa, np. III rz.-butoksykarbonylowa, karbo- benzoksylowa, cyklopropylometoksykarbonylowa, cyklopropyloetoksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroeto- ksykarbonylowa, 2-metanosulfonyloetoksykarbony- lowa, 1-alkoksy lcb acyloksyalkilowa o 2—1.0 ato¬ mach1* wegla, np. metoksymetylowa, etoksymetylo- -wa, acetoksymetylowa, 1-benzoiloksyetylowa, mo¬ no- lub dwucykliczna aromatyczna grupe tio, np. tiadiazolilotio, tiazolilotio, behzotiazolilotio, feny- lotio, o-nitrofenylotio, naftylotio i podobne.Zwiazki w ogólnym wzorze 1 sa cennymi zwiaz¬ kami wyjsciowymi dla wytwarzania zwiazków cefe- mowych o wzorze 5 wedlug reakcji przedstawio¬ nych na schematach H—3.We wzorach wystepujacych w tych schematach 114 457Mk 3 A, B, Hal i Y maja wyzej podane znaczenie, R oznacza atom wodru, podstawnik tiolowy, a linia przerywana wskazuje, ze jezeli R i B oznaczaja atomy wodoru a A oznacza grupe acylowa po¬ chodzaca z kwasu karboksylowego wówczas pod¬ stawniki te moga byc polaczone z utworzeniem bkyklicznego pierscienia acetydynotiazolinowego.Jezeli Y oznacza grupe OH zwiazki te moga byc w postaci keto.Znanych jest wiele sposobów syntezy pierscieni 3-cefemowych lecz zaden nie przedstawia wy¬ twarzania cefalosporyn przez synteze pierscieni za wyjatkiem cefaleksyny. Z zastosowaniem sposobu wedlug wynalazku mozna prowadzic lagodna cy¬ klizacje z utworzeniem zwiazków 3-hydroksy3-ce¬ femowych przez pochodne 4-merkaptoazetydyno- nowe.W przypadku cyklizacji zwiazków o wzorze 4 lub 1, w otrzymanych ze zwiazku o wzorze 3 w których Y ma znaczenie inne niz grupa hydroksy¬ lowa lub podstawiona grupa aminowa otrzymuje sie nieodpowiednie wyniki. Jednakze jezeli Y oznacza grupe, która aktywuje enolize z utwo¬ rzeniem powójnego wiazania w odniesieniu do po¬ lozenia egzo, cyklizacje przeprowadza sie latwo z otrzymaniem zwiazku 3-hydroksy-3-cefemowego o wzorze 5.Zwiazek 3-hydroksy-3-cefemowy o wzorze 5 sto¬ suje sie do syntezy pozytecznych zwiazków cefemo- wych np. niedawno wynalezionego kwasu 3-meto- ksy-7- wego-4, kwasu 3-chloiXH7-(a-fenylogiicynamido)-ce- femo-3-karboksylowego-4 i kwasu 3-bromo-7-(2-tie- nyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowego-4.Substraty dla reakcji cyklizacji, to jest zwiazki o wzorze 1, takie jak podstawiony w polozeniu — 4 kwas tio-3-(amino lub podstawiono amino(-2-ke- to-a-{l-etylideno)-azetydynooctowy-l lub jego po¬ chodne przy grupie karboksylowej wytwarza sie z 1-tlenku penicylinowego przez reakcje estrów fosfitowych, bezwodnika octowego itd. z uzyska¬ niem kwasu a-izopropenyloazetydynooctowego-1 lub jego pochodnych, które poddaje sie dzialaniu ozonu z otrzymaniem substratu, w którym a — podstawnik jest grupa 1-hydroksyetylidenowa lub 1-acetylowa, a który poddaje sie dzialaniu reagenta acylujacego, reagenta aminujacego, reagenta wpro¬ wadzajacego reaktywny atom azotu itp. z otrzy¬ maniem odpowiadajacego substratu.Ponadto, substraty wytwarza sie równiez z po¬ chodnej azetydynonu-2 i reaktywnej pochodnej kwasu acetooctowego.Cyklizacje wedlug schematu 3 przeprowadza sie przez poddanie zwiazku o wzorze 1 dzialaniu i/kwasu, ii/zasady lub iii/rozpuszczalnika ewentual¬ nie w obecnosci katalizatora.W pewnych przypadkach cyklizacja ma miejsce pod dzialaniem rozpuszczalnika, np. rozpuszczal¬ nika o wyzszej polarnosci z amidami lacznie, ta¬ kimi szesciometylofosforotrójamid, dwumetylofor- mamid, formamid itd. oraz alkoholu i wody.Korzystnie reakcje przeprowadza sie w rozpusz¬ czalniku podczas ogrzewania lub chlodzenia albo w temperaturze pokojowej. Ewentualnie mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w atmosferze gazu obojetnego. 1457 4 Korzystnymi rozpuszczalnikami sa rozpuszczal¬ niki polarne. Ogólnie reakcja postepuje szybko w temperaturze pokojowej, przy czym wytwarza sie zwiazki cefamowe i cefamowe z wysoka wydaj- 5 noscia.Odblokowanie, tj. usuwanie grup ochronnych moze byc przeprowadzane w jednym naczyniu bez wydzielania produktów przejsciowych i ewentual¬ nie bez wydzielania kazdego rozpuszczalnika reak- 10 eji. W zwiazku z powyzszym, w praktyce reakcje przeprowadza sie w jednym etapie (patrz przy¬ klady VIII (2) i (3).Nastepujace przyklady ilustruja przedmiot wy¬ nalazku. 15 Przyklady I—VI dotycza wytwarzania sub- stratów.Przyklad I. Do roztworu 100 mg estru me¬ tylowego kwasu a-[4-merkapto-3-(ftalimido-2-keta- zetydynylo-l;]-a-(l-hydroksyetylideno)-octowego w 20 3 ml czterowodorofuranu dodaje sie 100 mg chlo- romrówczanu benzylu i mieszanine chlodzi sie do temperatury —65°C. Do roztworu dodaje sie 60 mg trójetyloaminy i miesza sie w ciagu li godziny.Po ogrzaniu do temperatury pokojowej,; mieszani- 25 ne odparowuje sie. Po oczyszczeniu pozostalosci na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 1160 mg estru metylowego kwasu a-[4-benzyloksykarbony- lotio-3-(ftalimido-2-katoazetydynylo-l!]-a-(l-benzy- ^ loksyk;arbonyloetylkieno)-octowego. Wydajnosc 94%. 30 Produkt koncowy zawiera izomery w polozeniu a.IR: v^u 1790, 1780, 1730 cm"1. NMR6CDC13 8,00—7,50m4H, 7,40s5H, 7,30s5H, 6,27d(5Hz)HH, 5,90d(5Hz)lH, 5,27s2H, 5,lj7s2H, 3,70s3H, 2,47s3H.Przyklad II. Do roztworu 50 mg estru me- 35 tylowego kwasu a-(4-merkapto-3-ftalimido-2-keta- zetydynylo-l!)-ot-(l-hydroksyetylideno)-octowego w 2 ml czterowodorofuranu dodaje sie 50 mg estru cyklopropylometylowego kwasu chloromrówkowe- go i chlodzi do temperatury — 65°C. Nastepnie do- 40 daje sie 30 mg trójetyloaminy w 0,5 ml cztero¬ wodorofuranu. Po mieszaniu w ciagu godziny, mie¬ szanine ogrzewa sie powoli do temperatury poko¬ jowej, odparowuje pod obnizonym cisnieniem i oczyszcza chromatograficznie na zelu krzemion- 45 kowym z uzyciem benzenu zawierajacego 5% ete¬ ru. Otrzymuje sie 6tli mg estru metylowego kwa¬ su a-[4-cyklopropylometoksykarbonylotk-3-ftalimi- do-2-ketazetydynylo- karbonyloksyetylideno)-octowego z wydajnoscia 50 79%. Produkt ten jest mieszanina izomerów geo¬ metrycznych podstawnika w polozeniu a (okolo 3:2).IR: w v^u 1790, 1780, 1730 cm"1.NMR: w 6CDCI3 8,00—7,60m4H, 6,18d(5Hz)3/5, 55 6,10d(5Hz)2/5H, 5,85d<5Hz)3/5H, 5,78d(5Hz)2/5H^ 4,30—3,80m4H, 3,87s6/5H, 3,82s9/5H, 2,53s6/5H, 2,47s9/5H, 1,60—0,90m2H, 0,90—0,10m8H.Przyklad III. Do roztworu estru 2,2,2-trój- chloroetylowego kwasu a-{4-(2-benzotiazolilo)dwu- 60 tio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l)]-a-(l- -hydroksyetylideno)octowego w czterowodorofura¬ nie dodaje sie chlorek kwasowy oraz trójetyloami- ne i mieszanine poddaje sie reakcji w ciagu 1—3 godz. i poddaje obróbce znanymi sposobami z 65 otrzymaniem:114 457 6 1) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[_4- -(2-benzotiazolilo)dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ke- tazetydynylo- li] -a-(li-metanosulfonyloksytylideno)oc- towego.IR: w v CHCl* 3440, 1795, 1753, 1698, 1640, 5 15 20 1602 cm"1 NMR: w 8CDCI3 2,70s3H, 3,38s3H, 4,6m4H, 5,25d(5Hzl|H, 5,78d{5Hz)lH, 6,8—8,0ml0H; 2) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[4- -(2-benzotiazolilo)dwutk-3-fenoksyacetamido-2-ke- io tazetydynylo-li]-a-(1-tolueno-p-sulfonyloksyetylide- no)-octowego, IR: w v CHC13 3420, 1780, 1770, 1685 cm"1. max NMR: w ó CDC13 2,28s3H, 2,50s3H, 4,55s2H, 4,63ABq(12Hz)2H, 5,08dd(7;5Hz)lH, 5,78d(5Hz)lH, 6,65-8,22ml4H; 3) estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[4r/2-ben- zotiazoliló/dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketazety- dynylo-l/-la/il-cyklopropylometofcsykarboksyetylide- no/octowego.IR: w v CHC13 3420, 1780, 1685, 1640 om"1, NMR: max w 6 CDCI3 0,05-1^52m5H, 2,47s3H, 3,95 + 4,02d(2H), 4,50+4,58s2H, 4,80-5,40m4H, 6,67-8,13ml4H. 4) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[4- 25 -/2-benzotiazolilo/dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ke- tazetydynylo-1]-Wl-cyklopropylometoksykarboksy- etylideno/octówego, IR: w v CHCI3 3450, 1790, 1690, 1650 om"1 max 30 NMR: w 8 CDCl, 0,13-l,55m5H, 2,52s3H, 4)10d(7Hz/ /2H, 4,53ABq) li2Hz/2H, 4,62s2H, 5,ltldd(7; 5Hz/lH, 5,75d/5Hz/lH, ~6,72-8,07mlOH.Przyklad IV. Do roztworu 904 mg estru p-nitro¬ benzylowego kwasu a-[4-cyklopropylometoksykar- bonylotk)-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l] -a-(l-hydroksyetylideno)octowego w mieszaninie 9,5 ml czterowodorofuranu i szesciometylofosforo- trójamidu (20;1) dodaje sie 0,26 ml chlorku meta- nosulfonylu i 0,37 ml trójetyloaminy. Po 2 godz. mieszanine wlewa sie do wody z lodem i ekstrahu¬ je chloroformem. Ekstrakt przemywa sie woda, su¬ szy i odparowuje, otrzymujac 1,12 g estru p-nitro¬ benzylowego kwasu a-[4-cyklopropylometoksykar- bonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l) -a(l-metanosulfonyloksyetylideno) octowego w po¬ staci piany koloru zóltego.IR: w v CHCI3 3426, 1785, 1722-1704br, 1640, 1601, max 1H60, 1175, 986 cm-1.NMR: w Ó CDC13 0,32-l,25m5H, 2,57s3H, 2,72s3H, 50 3,99d(7Hz)2H, 4,55s2H, 5,33-5,99m4H, 6,82-7,62m7H, 8,21d(8,5Hz)2H.Prowadzac acylowanie w sposób analogiczny otrzymuje sie: 1) ester p-nitrobenzylowy kwasu a-[4-cyklopro- 55 pylometoksykarbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ke- tazetydynylo- l]-a-(-metoksykarbonyloksyetylideno/ /octowego, IR: w y CHCI3 1780, 1731, 1643, 1601 cm"1. max 60 NMR: w 6 CDCI3 0l,33m5H, 2,34s3/2H, 2,50s3/2H, 3,74s3/2H, 3,83s3/2H, 3,97d/7Hz/2H, 4,52s2H, 5,26s2H, 5,53-6,00m2H, 6,79-8,24m9H. 3) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu a-[4-/o- -nifrofenylo/-dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketaze- $5 35 40 45 tydynylo-ll-a-Zl-cyklopropylometoksyfcarbonyloksy- etylideno/octowego.IR: w y^U 3430, 1781, 1750sh, 1685, 1640 cm-1 NMR: w ócdci3 0,2—l,4m5H, 2,50s3H, 4,13d(8Hz) 2H, 4,53ABq(12Hz)2H, 4,56s2H, 5,15dd(5,8Hz)lH, 5,43d(5Hz)lH, 6,8—8,4mlOH.Przyklad V. Do roztworu 695 mg soli sreb¬ rowej estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[4- -merkapto-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-1]- -a/1-hydroksyetylidenooctowego w 8 ml szesciome- tylofosforotrójamidu dodaje sie mieszanine 480 mg estru cyklopropylometylowego kwasu chloromrów- kowego oraz 180 mg trójetyloaminy i mieszanine miesza sie w ciagu li godz.Nastepnie mieszanine wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje benzenem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografowanie na zelu krzemionkowym, otrzy¬ mujac 650 mg estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu o.-[4-cyklopropylometoksykarbonylotio-3-fenoksy- acetamido-2-ketazetydynylo-l]-ia-/l-cyklopropylo- metoksykarbonyloksyetylideno/octowego z wydaj¬ noscia 64,4%.Produkt ten jest mieszanina (okolo 4 :3) izome¬ rów geometrycznych podstawionych w polozeniu a.IR: w vm^£1* 3440, 1785, 1720 cm"1.NMR: w 6CDC13 0,1—l,3ml0H, 2,4s3H, 4,0m3H, 4,60s2H, 4,83s2H, 5,2—6,lm2H, 6,8—7,5m6H.Przyklad VI. Do roztworu 1,12 g estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu a-[4-cyklopropylometoksy- karbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo- -1]-«-/!-metanosulfonyloksyetylideno/octowego w 11 ml benzenu dodaje sie 0,26 ml morfoliny podczas chlodzenia i mieszanine utrzymuje sie w ciagu nocy w temperaturze 10°C.Mieszanine reakcyjna przemywa sie woda, su¬ szy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Oczy¬ szczanie otrzymanej pozostalosci (lig) chromatogra¬ ficznie na zelu krzemionkowym (lOg) z zastosowa¬ niem mieszaniny benzen:octan etylu (1 :2) daje 602 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu «-{4-cy- klopropylometoksykarbonylotio-3-fenoksyacetami- do-2-ketazetydynylo-1] -a-/l-morfolinoetylideno/oc- towego w postaci piany.IR: w vm^£1* 3430, 1774, 1694br, 1604, 1160 cm-1.NMR: w 6CDci3 0,22m5H, 2,27 + 2,40s3H, 3,43m- 4H, 3,77m4H, 4,02d(6,4Hz)2H, 4,57s2H, 5,05—5,27m- 3H, 5,89d(5,4Hz)lH, 4,12—7,65m7H, 8,23d(8,4Hz)2H.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej z odpowiednich metanosulfonianów wy¬ twarza sie: 1) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu a-[4-/ben- zotiazolilo/-dwutk)-3-fenoksyacetamido-2-ketazety- dynylo-lU-a-/l-piperydynoetylideno/-octowy.IR: w v^ll 3440, 1773, 1690, 1000 cm-*.NMR: w $cdci3 i,68brs6H, 2,4bns3H, 3,36brs4H, 4,63m4H, 5,0—5,7m2H, 6,8—8,0ml0H. 2) ester p-nitrobenzylowy kwasu a-[4-/2-benzo- tlazolilo]dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydy- nylo-1] -a/1-piperydynoetylideno/octowego.NMR: w 6CDC13 l,63brs6H, 2,3abrs3H, 3,3brs4H, 4,53s2H, 5,0—5,5m4H, 6,8—8,2mll4H.7 Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej z odpowiednich chlorków wytwarza sie: 1) ester 2^2,2-trójchloroetylówy kwasu a-{4-cy- klopropylometoksykarbonylotio-3-fenoksyacetami- do-2-ketazetydynylo-lG- octowego.IR: w v££Zl* 3440, 1780, 1710, 1695 cm"1.NMR: w 6CDC13 0,2—l,3m5H, l,67brs6H, 2,40 lub 2,27s3H, 3,35brs4H, 3,98d(7Hz)lH, 4,57s2H, 4,73s2H, 5,10—6,07m2H, dla tych izomerów. 2) ester 2,2,2-trójchloroetylówy kwasu a-[4-/ben- zotiazolilo/dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketazety- dynylo-1] -a-/l-piperydynoetylideno/octowego wy¬ mieniony powyzej.Nastepujace przyklady ilustruja przedmiot wy¬ nalazku.Przyklad VII. (1) o roztworu 500 mg estru metylowego kwasu a-[4-cyklopropylometoksykar- bonylotio-3-ftalimido-4-ketazetydynylo-l]-a-/2-bro- mo-1-cyklopropylometoksykarbonyloksyetylideno/- -octowego w 20 ml chlorku metylenu dodaje sie jednorazowo 510 mg chlorku glinu i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej. Po 1 go¬ dzinie, mieszanine wlewa sie do 20 ml oziebionego 3% kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metyle¬ nu. Ekstrakt przemywa sie woda. suszy nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje sie 252 mg estru metylowego kwasu a-[4-merkapto- -3-ftalimido-2-ketazetydynylo-.lfl-(a-/2-bromo-l-hyd- roksyetylideno/-octowegQ z wydajnoscia 72,5%.IR: w v™%U 1790, 1783, 1728, 1670, 1-620 cm-*.NMR: w 5CDCl3 l,80d(HHz)lH, 3,87s3H, 4,22 + + 4,56AB2(10Hz)2H, 5,38dd/ll; 5Hz/lHz, 5,70d(5Hz) 1H, 7,76m4H, 12,3silH. 2) Ester metylowy kwasu a-[4-merkapto-3-ftali- mido-2-ketazetydynylo-l]-a-/2-bromo-l-hydroksy- etylideno/octowego/a/ poddaje sie obróbce w nizej podanych warunkach otrzymujac ester metylowy kwasu 3-hydroksy-7-ftalimidoeefemo-3-karboksylo- wego-4(b) o temperaturze topnienia 223—226°C.IR: w v£2£U 1797, 1779, 1728, 1667, 1616 cm-1.NMR: w ó^1* 3,26 + 50ABq(14/2H), 5,60s3H, 5,63 + 6jl5ABq(4)2H, 7,16m4H. (i) Do roztworu 80 mg estru (a) w 8 ml benzenu dodaje sie 20 mg N,N-dwumetyloaniliny i miesza¬ nine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmo¬ sferze azotu. Po 30 minutach, mieszanine reakcyj¬ na chlodzi sie, zakwasza 5% kwasem solnym i eks¬ trahuje: octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie wo¬ da suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Pozostalosc (71; mg) miesza sie z 1 ml octanu ety¬ lu, przy czym otrzymuje sie 25 mg estru (b) o tem¬ peraturze topnienia 223—226°C z wydajnoscia 38,9%. (ii) Roztwór 1J50 mg estru (a) w 1 ml szesciome- tylofosforotrójamidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu li godziny. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie z 6 ml wody lodowej i 0,5 ml eteru dla wydzielenia 50 mg krysztalów estru (b), które zbiera sie przez saczenie. Wydajnosc 40,8%. (iii) Roztwór 200 mg estru (a) wprowadza sie na plytki PLC pokryte zelem krzemionkowym F-254 wytwarzanym przez E. Merck'a AG i rozwija mie¬ szanine benzenu i octanu (2:1). Pasmo glównego 4 457 8 produktu ekstrahuje sie octanem etylu zawieraja¬ cym 3% metanolu. Ekstrakt odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, uwalnia z nierozpuszczalnej sub- 5 stancji i odparowuje otrzymujac 62 mg estru (b) z wydajnoscia 37,9%.Otrzymany powyzszym sposobem ester metylowy kwasu 3-keto-7-ftalimidocefamokarboksylowego-4 (b) rozpuszcza sie w dioksanie, miesza z roztworem. io dwuazometanu w eterze i miesza w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac ester metylowy kwasu 3-metoksy-7- ftalimidocefemo-3-karboksylowego-4 z blisko ilo- 15 sciowa wydajnoscia. Rekrystalizacja z mieszaniny acetonu i eteru daje czyste krysztaly o tempera¬ turze topnienia 225—227°C.Przyklad VIII 1) Do roztworu 573 mg estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[4-cyklopropy- 20 lometoksykarbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-keta- zetydynylo-ll-a-[-2-bromo-l-/piperydynylo-l/etyli- deno]octowego w 30 ml metanolu dodaje sie 7 ml 10"%kwasu solnego i miesza w temperaturze poko¬ jowej lub w temperaturze 40—45°C. Po 30 minu- 25 tach mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody lo¬ dowej i ekstrahuje benzenem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje, uzyskujac 434 mg estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasi* a-[4-cyklo- propylometoksykarbonylotio-3-fenoksyaeetamido-2- 30 -ketazetydynylo-l]^a-/2-bromo-l-hydroksyetylideno/ octowego z wydajnoscia 83,5%.IR: w v^ls 3450, 1790, 1720, 1720, (sh), 1700 cm-i.NMR: w 8CDC13 0,11—l,4m7H, 3,98d(7Hz)2H, 4,27d 35 (5Hz)2H, 4,57s2H, 4,82d(3Hz)2H, 5,27d(6;8HzlH, 5,93d' (5Hz)lH, 6,8—7,5m6H, ll,67brslH. 2) Do roztworu 330 mg estru 2,2,2-trójchloroety- lowego kwasu a-[4-cyklopropylometoksykarbonlo- tio-3-feinoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l]-a-/2- 40 -bromo-1-hydroksyetylideno/octowego w 6 ml chlorku metylenu dodaje sie 330 mg chlorku glinu w temperaturze pokojowej i mieszanine miesza sie w ciagu 60 minut. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do oziebionego lodem rozcienczonego kwasu solne- 45 go i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie rozcienczonym kwasem solnym i woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 300 mg estru 2,2,2- ' -trójchloroetylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -ketocefamokarboksylowego-4 w postaci piany. 50 IR: w v^la 3420, -1780, 1685 cm~i.NMR: w 5CDC1, 3,37s2H, 4,53s2H, 4,85s2H, 5,07d (4)1H, 5,20—5,73m2H, 6,8—7,7m6H.Przyklad IX. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie VIII (1) ester 2,2,2- 55 -trójchloroetylówy kwasu a-[4-karbobenzoksytio-3- -fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-il]-a-[2-bromo- -Wpiperydynylo-l/etylideno] octowego hydrolizuje sie w metanolowym roztworze kwasu chlorowodo¬ rowego z otrzymaniem estru 2,2,2-trójchloroetylo- 60 wego kwasu a-[4-karbobenzoksytio-3-fenoksyaceta- mido-2-ketazetydynylo-l]-tt-/2-bromo-l-hydroksy- etylideno/octowego i produkt ten poddaje sie cy- klizacji chlorkiem glinu w chlorku metylenu z otrzymaniem estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 66 7-fenoksyacetamido-3-ketacefemokarboksylowego-4114 457 10 identycznego jak produkt otrzymany w przykla¬ dzie VIII (2).Przyklad X. 1) Do roztworu 300 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu et- [4-cyklopropylometo- ksykarbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydy- 5 nylo-1] -kx- [2-bromo-l-/morfolinylo-4/-etylideno/oc- towego w mieszaninie 22 ml metanolu oraz 3,5 ml chlorku metylenu i mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w atmosferze azotu po doda¬ niu 4 ml 10% kwasu solnego. Po 2 godzinach mie- io szanine reakcyjna wlewa sie do wody lodowej i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac 252 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 4-cyklopropylometoksy- karbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-keto-a-/2-bro- 15 mo-1-hydroksyetylideno/azetydyno/octowego w po¬ staci piany z wydajnoscia 92,8%.IR: w v%^£u 3426, 1781, 1710, 1690, lj601 cm"1.NMR: w 5CDC13 0,23—l,33m5H, 3,84^4,36m4H, 4,55s2H, 5,10—5,32m3H, 5,88d(5Hz)lH, 6,83—8,33m 20 9H, 12,0slH. 2) Do roztworu 218 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-i[4-cyklopropylometoksykarbonylotio^3-fe- noksyacetamido-2-ketazetydynylo^l|]-a-/2-bromo-l- -hydroksyetylideno/octowego w 2,1] ml wolnego od metanolu chlorku metylenu dodaje sie podczas chlodzenia lodem 220 mg chlorku glinu i mieszani¬ ne miesza sie w atmosferze argonu. Po 35 minu¬ tach, mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody lodowej zawierajacej 4 ml 4N roztworu kwasu solnego, miesza w ciagu 10 minut i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa sie woda, su¬ szy i odparowuje z otrzymaniem 150 mg estru p- -nitrobenzylowego kwasu a-[4-merkapto-3-fenoksy- acetamido-2-ketazetydynylo-l]-a-/2-bromo-l-hydro- ksyetylideno/octowego w postaci piany barwy zól¬ tej z wydajnoscia 94,6%.IR: w v™£ll 3400, 1780, 1692, 1610, 1603 cm-1 .NMR: w 5CDC13 2,25d(10Hz)lH, 4,25d(2Hz)2H, 4,58s2H, 5,20—5,37m4H, 6,84^8,24m9H, l2,lsilH. 3) Do roztworu 106 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-T4-merkapto-3-fenoksyacetamido-2-ketaze- tydynylo-l]-a-/2-bromo-l-hydroksy-etylideno/octo- 45 wego w 5 ml benzenu, dodaje sie 500 mg zelu krzemionkowego F-254 produkowanego przez firme E. Merck A. G. i mieszanine wstrzasa sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 1 godz. Nierozpusz¬ czalna substancje oddziela sie przez saczenie 50 i przemywa kilka razy chloroformem. Przesacz i popluczki laczy sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 60 mg estru p-nitroben¬ zylowego kwasu 3-hydroksy-7-fenoksyacetamidoce- femo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnie nia 95,5—99,5° z wydajnoscia 66,3%.IR: w v™^ 3400, 1785, 1685, 1605 NMR: w 5CDC13 2,03s2H, 4,60s2H, 5,07 + 5,37ABq (4)2H, 5,37d(4)lH, 5,68dd(9;4)lH, 6,83—8,32m9H. 4) Roztwór 70 mg estru p-nitrobenzylowego kwa- 60 su a- [4-merkapto-3-fenoksyacetmido-2-ketazetydy- nylo-l]-a-/bromo-l-hydroksyetylideno/octowego o- trzymanego wedlug przykladu X (2) w mieszaninie 2 ml chlorku metylenu i 2 ml metanolu miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mie- 65 25 30 35 40 55 szanine reakcyjna wlewa sie do wody lodowej i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac 42 mg estru p-nitroben¬ zylowego kwasu 3-hydroksy-7-fenoksyacetamidoce- femo-3-karboksylowego-4 z wydajnoscia 70%. Pro¬ dukt ten jest identyczny z produktem otrzymanym wedlug przykladu X (3). 5) Roztwór 70 mg estru p-nitrobenzylowego kwa¬ su a-[4-merkapto-3-fenoksyacetamido-2-ketazety- dynylo-1] -a-/2-bromo-l-hydroksyetylideno/octowego otrzymanego wedlug przykladu X (2) w mieszani¬ nie 2 ml chlorku metylenu, 2 ml metanolu i 0,3 ml 1\0% kwasu solnego miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody lodowej i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, su¬ szy nad siarczanem magnezu i odparowuje otrzy¬ mujac 44,5 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 3-keto-7-fenoksyacetamidocefamokarboksylowego-4 z wydajnoscia 74%. Produkt ten jest identyczny z produktem otrzymanym wedlug przykladu X (3).Przyklad XI. 1) Roztwór 469 rrlg estru p- -nitrobenzylowego kwasu a-[4-karbobenzoksytio-3- -fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-il]-a-i[2-bromo- -l/morfolinylo-4/etylideno]octowego w mieszaninie 4 ml chlorku metylenu, 4 ml metanolu i 0,8 ml 10% kwasu solnego miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda lodowa i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Ekstrakt przemywa si ewoda, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje z otrzymaniem 426 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[4-karbobenzo- ksytio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l]-a- -/2-bromo-il-hydroksysetylideno/octowego z wydaj¬ noscia ilosciowa.IR: w yJj^1- 3408, 1788, 1725, 1696, 16l£ 1602 cm-i.NMR: w 8Cdci3 4,27d(3Hz)2H, 4,48s2H, 5,16s2H„ 5,22s2H, 5,29mlH, 5,86d(5Hz)l^H, 6,74^-8,20m9H. 2) Do roztworu 480 mg estru p-nitrobenzylo¬ wego kwasu a-![4-karbobenzoksytio-3-fenoksyaceta- mido-2-ketazetydynylo-l]-a-/2-bromo-l-hydroksy- etylideno/octowego w 5 ml chlorku metylenu za¬ wierajacego 20% nitrometanu dodaje sie roztwór 270 mg chlorku glinu w 4 ml chlorku metylenu zawierajacego 20% nitrometanu i mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do roz¬ cienczonego roztworu kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje, otrzymujac 376 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[4-mercapto-3- fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-1]-a-/2-bromo- -1-hydroksyetylideno/octowego z wydajnoscia 99,5%.Przyklad XII. Do roztworu 151 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[4-cyklopropylometo- ksykarbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ketazeitydy- nylo-l]-a-[2-bromo-l-/l-morfólinylo-4/etylideno]oc- towego w 1,5 ml chlorku metylenu dodaje sie 142 mg chlorku glinu i mieszanine miesza sie, pod¬ czas chlodzenia lodem, w ciagu 50 min. Mieszanine rozciencza sie woda lodowa (2ml), miesza w ciagu.114 457 11 12 5 minut i miesza po dodaniu 3 ml 10% roztworu kwasu solnego z 15 ml mieszaniny metanolu oraz chlorku metylenu (5:1) w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 80 minut. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie woda lodowa i ekstrahuje chlorofor¬ mem.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje, otrzymujac 63 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 3-hydroksy-7-fe- noksyaoetamidocefemo-3-karboksylowego-4 z wy¬ dajnoscia 63%. Produkt ten jest identyczny z pro¬ duktem otrzymanym wedlug przykladu X (3) wy¬ twarzanego przez hydrolize grupy 4-morfolinowej zastapionej odpowiadajaca grupa hydroksylowa.Przyklad XIII. Do roztworu 100 mg estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[4-benzotiazoli- lo-2/dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo- -l]-a-/2-bromo-l-hydroksyetylideno]-octowego w 10 ml etanolu dodaje sie 5 mg borowodorku sodu w temperaturze 0° i mieszanine miesza sie w cia¬ gu 15 minut. Mieszanine reakcyjna zobojetnia sie kroplami lodowatego kwasu octowego oraz wody i ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowu¬ je. Pozostalosc rozpuszcza sie w 4 ml N,N-dwume- tyloformamidu zmieszanego z 30 mg trójfenylofos- finy, miesza w ciagu 1,5 godz. w temperaturze po¬ kojowej i rozciencza octanem etylu. Roztwór przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzy¬ many ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7-feno- ksyacetamido-3-ketacefemokarboksylowego-4 roz¬ puszcza sie w 4 ml chlorku metylenu, miesza z roztworem dwuazometanu w eterze i miesza w ciagu 25 minut w temperaturze pokojowej.Roztwór odparowuje sie z otrzymaniem pozosta¬ losci, która po oczyszczaniu chromatografia cienko- 10 15 20 25 30 35 warstwowa daje ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-metoksycefemo-3-karbo- ksylowego-4. Widmo IR oraz wartosci Rf chroma- togramu cienkowarstwowego wykazuja, ze produkt ten jest identyczny z autentyczna próba wytwo¬ rzona inna synteza.Zestrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych nowych mer- kaptoazetydynowych o wzorze 1, w którym A i B oznaczaja atom wodoru lub razem z atomem azo¬ tu, do którego sa przylaczone tworza grupe ftali- midowa, fenyloacetamidowa lub fenoksyacetamido- wa, X oznacza grupe hydroksylowa lub Ill-rz.-bu- toksylowa benzyloksylowa, benzhydryloksylo.wa, p-nitrobenzyloksylowa, p-metoksybenzyloksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksylowa lub alkalicznometaloksy- lowa, Y oznacza grupe hydroksylowa, lub dwupod- stawiona grupe aminowa o 2—20 atomach wegla obejmujaca grupe piperydynowa lub morfolinowa, Hal oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A, B, X, Y oraz Hal maja wyzej podane znaczenie, a R" oznacza grupe weglowodorowa o lj—20 atomach wegla ewentualnie podstawiona obojetna grupa, taka jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, nitrowa, aralkilowa, karboalkoksylowa lub alkoksylowa o lt—5 atomach wegla, poddaje sie dzialaniu kwasu Lewisa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas Lewisa stosuje sie trójhalogenek boru, trójhalogenek glinu lub trójhalogenek tytanu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku chlo- rowcoweglowodorowym lub nitroweglowodorowym.WZOR 1 ,N. .SCOOR / yS XH,Hal 0 ^C = < COX XY WZOR 2114 457 N\_/SR ^N SR / Xn / 3 ch.orcwcowcn.e / Y~^ C^Hal B cT %=c^ ~B o^^c/ 1\ i \ COXXY COX XY WZÓR 3 WZÓR 4 SCHEMAT 1 A; .N. „SH /NWSR CH?Hal /"Y"^" CH2Hal B -^~N / odblokowanie r B r^~^-^ _r' COXXY COX XY WZÓR U W70R 1 SCHEMAT 2114 457 Nk^SH CH HaL ,N^^S /J^^c./ 2 cyk'iz0CJ° B Q^NT -0H i X cox COX Y WZÓR 1 WZ0R 5 SCHEMAT 3 A B ' V^SC°°R" CH?Hal /W5" /H2Hal i_M / ^ kwas Lewisa _ R <^~^^ / C) XC =CX b O "C=C I I COX XY COX NY WZÓR 2 WZÓR 1 SCHEMAT L ZGK 5, Btm, zam. 9175 — 90 egz.Cena zl 100,— PL PL