JPH01242589A

JPH01242589A - セフエム化合物

Info

Publication number: JPH01242589A
Application number: JP6891388A
Authority: JP
Inventors: Hisashi Takasugi; 高杉　寿; Zenichi Inoue; 善一井上
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-22
Filing date: 1988-03-22
Publication date: 1989-09-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）この発明は、新規なセフェム化合物及びその塩に関する
ものである。

（従来の技術）３位にビニル基を、７位にアシルアミノ基を有し、さら
に３位と４位との間に二重結合を有するセフェム化合物
は、特開昭５６−８６１８７号公報において、既に公知
であり、特に次式にて表わされる化合物（一般名セフィ
キシム）が経口投与可能なセフェム系抗生物質と１〜で
、既ら一市販されていることは、よく知られている。

（発明が解決しようとする問題点）この発明は、抗菌活性を有する新規なセフェム化合物を
提供するとともに、前記のセフィキシムに代表されるセ
フェム化合物及び他のセフェム化合物を合成するための
、有用な新規中間体を提供することを目的とするもので
ある。

（問題を解決するための手段）この発明は、次の一般式で表わされる七７Ｊ−ム化合物ンびその塩を提供するも
のである。但し　Ｒ１はアミ７基またはアシルアミノ基
であり、Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基を表わす。

ここで、化合物（Ｉ）の塩としては、慣用の無毒性塩類
があげられ、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのア
ルカリ土類金属環、アンモニウム塩、及びトリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩
、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン塩などの有機塩基塩、例えば酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホンヒ塩等の有機
酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硼酸塩、燐酸塩等
の無機酸塩、例えばアルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられる。

一般式（Ｉ）において、Ｒ１がアミ７基またはアシルア
ミノ基を意味することは前述のとおりであるが、この場
合に、アシルアミノ基中で用いられるアシル部分として
は、ペニシリン及びセファロスポリン化合物において、
６位または７位のアシルアミノ基として慣用されるアシ
ル部分を用いることができる。好ましい一例を挙げれば
、アシル部分は、ポルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、インバレリル、ピ
バロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイルであり、
また一般式で表わされる複素環アシル基である。但し、（１１）式
中で　Ｒ３はアミ７基または保護されたアミン基、Ｒ４
ハカルポキシもしくは保護されたカルボキシにより置換
された低級アルキル基を表わしている。

一般式（ｎ）中で、Ｒ３において用いられるアミン保護
基としては、ペニシリン及び七ファロスボ°リン化合物
において慣用されるアミノ保護基を用いることができる
。好適なアミノ保護基の例は、ホＡミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ
バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカ／
イル基である。

また、Ｒ’において用いられるカルボキシ保護基も、ペ
ニシリン及びセファロスポリン化合物の３位または・を
位にあるカルボキシ基の保護基として慣用される保護基
を用いることができる。適当なカルボキシ基の保護基と
しては、例えばベンジル、Ｐ−ニトロベンジル、フェニ
ルプロピルのような置換または非置換のフェニル（低級
）アルキル基である。適当な低級アルキル基としては、
直鎖またハ分校状の基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が含まれる。

Ｒ２は、既述のように、カルボキシ基または保設された
カルボキシ基を表わすが、この場合の保護基も、前述の
Ｒ４における保護基と同様のものを用いることができる
。

この発明に係る式（１）で表わされる化合物の好ましい
具体例は、７−アセトアミド−８−ビニル−２−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、７−
アミノ−３−ビニル−２−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル、？−Ｌ：２−（ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−ｐ−二トロベンジロキ
シ力ルボニルメチルオキシイミノアセトアミド〕−３−
ビニル−２−−ｔ’７）ムー４−カルボン酸ｐ−二トロ
ベンジルエステル、？−Ｃ２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルメトキシイミノアセトアミド）−３−ビニル−２−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、
ｔり７−（２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−
２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−ビ
ニル−２−セフェム−４−カルボン酸である。

（発明の効果）この発明に係る式（Ｉ）で表わされる化合物は、新規化
合物であって、しかも高い抗菌活性を発揮して、ダラム
陽性菌及びダラム陰性菌を含む人混な病原菌の生育を阻
止することができるので、抗菌剤として有用である。す
なわち、この発明の目的化合物（１）及びその塩は、治
療用として経口、非経口または外用に適した有機または
無機の固状若くは液状賦形剤のような、医薬として許容
される担体と混合して、慣用の医薬製剤の形で使用する
ことができる。医薬製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠、
軟膏または全開のような固体状であってもよく、また溶
液、懸濁液またはエマルジョンのような液体状であって
もよい。所望によっては、上記製剤中に助剤、安定剤、
湿潤剤、乳化剤、緩衝液を加えてもよく、また乳糖、７
マール酸、クエンｍ、１ｍ石酸、ステアリン酸、マレイ
ン酸、フハク酸、リンゴ酸、ステアリン酸マグネシウム
、白土、蔗糖、とうもろこしでん粉、タルク、ゼラチン
、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ油、
エチレングリコール等のような通常使用されるその他の
添加剤を加えてもよい。

化合物の投与量は、患者の年齢及び状態によって変化す
るが、この発明の化合物は、平均１回投与量を１０ｍｙ
、５０ｒｎｙ、１１００ｒｎ、２５０町、５００り、１
０００りにすれば、病原菌感染症の治療に有効であるこ
とが分った。−数的には１日当り１巧／個体〜約６００
０１ｎ！／個体あるいはそれ以上投与してもよい。

また、この発明の目的化合物（Ｉ）もしくはその塩は、
それ自体公知の酸化反応及び還元反応に付すことにより
、特開昭５６−８６１８７号公報において開示されてい
るようなセフェム系抗生物質に変換することができる（
次の反応スキーム参照）。

（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同様）特に本発明の代表化合物である下記化合物（Ｉ−ａ）か
らは有用な経口セフェム系抗生物質であるセフイキシム
を合成することができる。

（セフィキシム）令目的化合物（１）の酸化反応は、−Ｓ−を−Ｓ−へ変換
させるのに慣用される方法、例えば、ｍ−クロロ過安息
香酸、過安息香酸、過酢酸、オゾン、過酸化水素、過沃
素酸等のような酸化剤を使用することにより、容易に行
うことができる。

この酸化反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラ多
ドロフラン、酢酸エチルのような溶媒中で行われる。し
かし、溶媒はこれに限らず、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であれば、そのほかいかなる溶媒をも使用すること
ができる。反応温度はとくに限定されないが、好ましい
のは冷却下または常温である。

↑ 上記の酸化反応に続く還元反応は、−８−を−８−へ変
化させるのに慣用される方法、例えば三塩化燐、塩化第
一錫とアセチルクロリドとの組合わせ、沃化ナトリウム
のようなアルカリ金属沃化物と無水トリフルオロ酢酸の
ような無水トリハロゲン化酢酸との組合わせなどを用い
て行うことができる。

この還元反応は、通常、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、
ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン
、テトラヒドロフラン、酢酸エチルのような溶媒中で行
われる。しかし、溶媒は、上述のものに限らず、反応に
悪影響を与えないものであれば、そのほかいかなる溶媒
をも使用することができる。反応温度もとくに限定され
ないが、通常は冷却下または常温が選ばれる。

以下、この発明に係る式（１）のセフェム化合物の実施
例を説明する。

実施例１ジメチルスルホオキサイド（４００ｍｔ’）に、７−ア
セトアミド−３−ビニル−３−七フエムー４−カルボン
酸（３’７．５ｙ）、ｐ−二トロペンジルクロライド（
２８，８ｇ’）及びトリエチルアミン（２３，４ｄ）を
加え、４０−４５℃で４，５時間攪拌した。この反応混
合物を３１の水に加え生成する沈澱を戸数した。その沈
澱をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ベンゼンと
酢酸エチルの４対１の混合溶液で溶出した。目的物を含
む溶出液の溶媒を留去して、７−アセトアミド−８−ビ
ニル−２−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（７，５１１）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）：ａｌｓｏ、１７７５．１７４５．
１６５５．１６１　ＱｃｍＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　１．９４（３Ｈ，
ｓ）、　４．９９（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　５．２２−５．７０（６Ｈ，ｍ
）、　６．４２（ＩＨ，ｄ　ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ、１７Ｈｚ）、６．７６（ＩＨ，ｓ）、７
．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２３（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．９２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８
Ｈｚ）実施例２ジクロロメタン（４０ｒｎｅ）中に五塩化リン＜７．７
９）を加え、水冷下ピリジン（３，０ｍ／）を滴下した
後、室温で３０分間攪拌した。この混合物に実施例ＩＴ
得た７−アセトアミド−３−ビニル−２−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（７，５９＞
を水冷下に添加し、１．５時間水冷下に攪拌した。この
混合物に一２０℃でメタノール（５，；Ｍ）を滴下し、
水冷下に５０分間攪拌した。

この反応混合物に水（３０ｆｆｌｅ）を加え、室温で１
０分間攪拌した。その後、ジクロロメタンを留去し、得
られた水溶液を２０％の炭酸カリウムでｐＨ８に調整し
た。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した。その後この抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去して７
−アミノ−３−ビニル−２−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（４，７１１）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏｄｏ、３戸４．６５（ＬＨ，ｄ、
　Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９４（Ｉ　Ｈ，ｄ　、　Ｊ　＝１
１　Ｈｚ）、　４．９５−５．５３（２Ｈ，ｍ）、　５
．０８（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．３２（２Ｈ，ｓ）、６．３９（
ＬＨ，ｄ　ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ。

１７Ｈｚ）、６．７６（ＬＨ，ｓ）、７．６１（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）実施例３ジメチルホルムアミド（０，５７）と、酢酸エチル（２
，０ｒｎｌ）との混合溶液に、水冷下オキシ塩化燐（０
，７ｍｅ）を滴下し、水冷下で２０分間攪拌した。この
混合溶液をテトラヒドロフラン（２５ｍｌｌ’）と混合
し、さらに［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−ｐ−二トロベンジロキシ力ルボニルメチル
オキシイミノ］酢酸（２，５ｙ）を水冷下に加え、これ
を水冷下に８０分間攪拌した。この混合物を実施例２で
得た７−アミノ−３−ビニル−２−セフェム−４−カル
ボン８ｐ−二トロベンジルエステル（２，０９）とＮ−
１リメチルシリルア七ドアミド（４，４９＞とを含む酢
酸エチル（３０＋ｒ＋ｅ）に−１０°Ｃの温度で添加し
、これを−１０から一５℃の温度で８０分間攪拌して反
応させた。次いで、この反応混合物に水と酢酸エチルと
の混合溶液を加えた。有機溶液層を分離して重炭酸ソー
ダの飽和水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を留去して７−（２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−ｐ−ニトロベンジロキシ
カルボニルメチルオキシイミノアセトアミド〕−３−ビ
ニル−２−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（４，４７９）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）：１７７６．１７４５．１６８５．
１６１　Ｑｃｍ実施例４実施例３で得た７−Ｃ２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）−２−ｐ−ニトロベンジロキシカルボニ
ルメチルオキシイミノアセトアミド〕−３−ビニル−２
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（４，４７）に、メタノール（’３０ｍ１’）とテト
ラヒドロフラン（３０ｍｔ９との混合溶媒内で、濃塩酸
（１，１’）を加え、室温で５時間攪拌した。この反応
混合物に酢酸エチルと水との混合溶液を加え、２０％の
炭酸カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。

有機溶媒層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を留去して
？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ｐ−ニトロベンジルオキシ力ルポニルメトキシイミ／ア
セトアミド）−３−ビニル−２−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（３，８９１＞　　ヲ
得り。

ＩＲ（ヌジョール）：３４４０．３３００．１７７０．
１７４５．１６７８．１６１０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、、δ）：　４．５３−５．４６（８Ｈ，ｍ）、
４．７７（２Ｈ，ｓ）、　５．５８（ＬＨ，ｄ　ｄ、Ｊ
＝４Ｈｚ、８Ｈｚ）、　６．２９（ＩＨ。

ｄ　ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１７Ｈｚ）、　６．６５（ＬＨ
，ｓ）、　６．７８（ＩＨ，ｓ）。

７．１４（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）、７．５３（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ
）、　８．０７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．１
３（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　９．５２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
８Ｈｚ）実施例５メタノール（４０ｍ’）、テトラヒドロ７ラン（４０ｍ
ｆ’）、酢ａ（ｌｒｎｔ’）の混合溶液に実施例４で得
た７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ｐ−二トロベンジルオキシ力ルポニルメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−ビニル−２−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（３，７５１’）を
加え、その混合溶液に１０％パラジウム−カーボン（Ｌ
９９）を加え、この混合物を大気圧下に室温で接触還元
した。次いで触媒をｐ取して除き、ｐ液を減圧して溶媒
を除去した。

こうして得られた残渣に酢酸エチルと水とを加え、２０
％の炭酸カリウムの溶液でｐＨ７に調整した。水層を分
離し、１０％の塩酸でｐＨを５に調整した後、多孔質の
非イオン性吸着樹脂〔三菱化成社製商品名：ダイアイオ
ンＨＰ−２０）の充填されたカラムクロマトグラフィー
に付し、水で展開した。目的物を含有する溶出した両分
を１０％の塩酸でＰＨ２，２に調整し、酢酸エチルとテ
トラヒドロフランとの混合溶液で抽出した。抽出層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をエーテ
ルで粉砕し、沈澱を濾過して集め、’？−（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−カルポキシメトキ
シイミノア七ドアミド）−３−ビニル−２−セフェム−
４−カルボン酸（０，６５！；’）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）：３３００．１７６０．１６７５ｃ
ｍ−”ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ６．５戸４．５１（２Ｈ，
ｓ）、　４．８７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．８８−５．０７（ＩＨ，ｍ）、　
５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　５．２１（Ｌ
Ｈ，ｓ）、　５．５１（ＩＨ，ｄ　ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ。

８Ｈｚ）、６．２４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１７
Ｈｚ）、６．５５（ＬＨ，ｓ）、　６．７３（ＩＨ，ｓ
）、　７．１１（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）、　９．３４（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるセフエム化合物及びその塩。但し、式中、
Ｒ＾１はアミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ＾２はカル
ボキシ基または保護されたカルボキシ基を表わす。２、Ｒ＾１が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるアシルアミノ基である、請求項１に記載の
セフエム化合物及びその塩。但し、式中、Ｒ＾３はアミ
ノ基または保護されたアミノ基を表わし、Ｒ＾４はカル
ボキシもしくは保護されたカルボキシにより置換された
低級アルキル基を表わす。３、Ｒ＾３がアミノ基、Ｒ＾４がカルボキシメチル基で
ある、請求項２に記載のセフエム化合物。４、Ｒ＾１がアミノ基または低級アルカンアミド基であ
る請求項１に記載のセフエム化合物。