PL113163B1 - Process for preparing novel derivatives of 4-aminooleandomycin - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 4-aminooleandomycin Download PDFInfo
- Publication number
- PL113163B1 PL113163B1 PL1978216289A PL21628978A PL113163B1 PL 113163 B1 PL113163 B1 PL 113163B1 PL 1978216289 A PL1978216289 A PL 1978216289A PL 21628978 A PL21628978 A PL 21628978A PL 113163 B1 PL113163 B1 PL 113163B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- deoxy
- aminooleandomycin
- denotes
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- -1 alkanoyl radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUOFRHFMOGWOG-UHFFFAOYSA-N 4-(chloroamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=NCl RJUOFRHFMOGWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000588645 Neisseria sicca Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical group C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UDNAQLAFFVIMLM-UHFFFAOYSA-N amino acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)ON UDNAQLAFFVIMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4"-aminooleandoniycyny lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami.Nowe pochodne 4"-aminooleandomycyny, wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, maja cenne wlasciwosci przeciwbakteryjne.Oleandomycyna i jej wytwarzanie z brzeczki fermentacyjnej oraz jej stosowanie jako srodka przeciw bakteriom opisano pierwszy raz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 757 123. Oleandomycyna pochodzenia naturalnego ma budowe odpowiadajaca wzorowi 4, na którym podano schemat numeracji poszczególnych pozycji oraz schemat oznaczania stereochemicznej budowy, przyjety dla oleandomycyny i podobnych zwiaz¬ ków.Poznano równiez niektóre syntetyczne odmiany oleandomycyny, zwlaszcza te, w których 1—3 wol¬ nych grup hydroksylowych w pozycjach 2', 4" i 11 zestryfikowano, wytwarzajac estry acetylowe, a z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 022 219 znane sa podobne Odmiany, w których wspomniane wyzej acetylowe grupy estrowe zasta¬ piono innymi, zwlaszcza nie rozgalezionymi nizszy¬ mi rodnikami alkanoilowymi o 3—6 atomach weg¬ la.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we, epimeryczne pochodne 4-aminooleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rj oznaczaja 10 15 20 25 20 atomy wodoru albo rodniki alikanoilowe o 2 ato¬ mach wegla, Ra oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodom, R' oznacza rodnik metylowy, — CH2— —CH2— lub —CH20. Wynalazek obejmuje tez spo¬ sób wytwarzania addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, dopuszczalnych farmakologicznie.Szczególnie cenne wlasciwosci chemolecznicze maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik acetylowy.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie przez katalityczne uwodornienie zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ki i R' maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe = N-OH, grupe = N-OCH3 lub grupe = N-OC(O) CH3. W otrzymanych zwiazkach o wzorze 1, w któ¬ rym R albo Rj oznaczaja rodniki alkanoilowe, rodniki te ewentualnie wymienia sie na atomy wo¬ doru, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich addycyjne sole z kwasami.Korzystnie jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe =N-OH, albo grupe =N-0-C(0)CH5.Zwiazki o wzorze 1 róznia sie miedzy soba struktura w pozycji 8. W produkcie pochodzenia naturalnego pierscien epoksydowy w zwiazkach o wzorze 1 ma budowe odpowiadajaca wzorowi 5.Inne zwiazki maja rodnik metylowy w pozycji 8 i budowe stereochemiczna odpowiadajaca wzorowi 6. Te modyfikowane oleandomycyny okresla sie 113 163113 163 jako 8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-oleandomycyny.Zwiazki zawierajace w pozycji 8 pierscien cyklo- propylowy nazywa sie pochodnymi 8,8a-dezoksy- -8,8a-metylenooleandomycyny i budowa ich okres¬ la sie wzorem 7.Proces wytwarzania zwiazków o wzorze 1 spo¬ sobem wedlug wynalazku przedstawia przyklado¬ wo schemat 1, przy czym we wzorach wystepuja¬ cych w schemacie wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, zas jako produkty wyjsciowe stosuje sie pochodne ll,2'-dwualkanoiLooleandomy- cyny albo 2'-alkanoilooleaindomycyny., W procesie tym pierwsza reakcja jest selektyw¬ ne utlenienie grupy hydroksylowej w pozycji 4".Reakcje te prowadzi sie poddajac zwiazek o wzo¬ rze 3 reakcji z chloroimideim kwasu bursztyno¬ wego i siarczkiem dwumetylu, a nastepnie na otrzymany produkt dziala sie trzeciorzedowa ami¬ na, taka jak trójetyloamina. W praktyce, chloro- imid kwasu bursztynowego i siarczek dwumetylu miesza sie w obojetnym rozpuszczalniku w tempe¬ raturze okolo 0°C i po uplywie 10—20 minut, w temperaturze okolo 0° do — 25°C, dodaje sie zwia¬ zek wyjsciowy o wzorze 3 i utrzymuje mieszanine w tej temperaturze w ciagu 2—4 godzin. Nastepnie dodaje sie trzeciorzedowa amine i usuwa kapiel chlodzaca.Na 1 mol produktu wyjsciowego nalezy stosowac 1 mol chloroamidu kwasu bursztynowego i 1 mol siarczku dwumetylu, ale próby wykazaly, ze reak¬ cja przebiega szybciej jezeli stosuje sie imid i siar¬ czek w nadmiarze wynoszacym do 20 :1. Ilosc do¬ dawanej trzeciorzedowej aminy powinna odpowia¬ dac w stosunku molowym ilosci dodanego chloro- imidu kwasu bursztynowego.Stosowany rozpuszczalnik powinien rozpuszczac skladniki reakcji nie reagujac z nimi ani z pro¬ duktami reakcji. Poniewaz reakcje prowadzi sie w temperaturze —25°—0°C, przeto rozpuszczalnik nie powinien krzepnac w tej temperaturze. Roz¬ puszczalnikami odpowiadajacymi tym warunkom sa rozpuszczalniki takie, jak toluen, octan etylu, chloroform, chlorek metylenu lub czterowodorofu- ran. Wraz z tymi (korzystnymi rozpuszczalnikami mozna stosowac w malych ilosciach takie rozpusz¬ czalniki, które spelniaja pierwszy z podanych wy¬ zej warunków, ale krzepna w temperaturze, w któ¬ rej prowadzi sie reakcje. Szczególnie korzystnie Jest stosowac toluen zawierajacy benzen.Reakcja ta ma przebieg nieoczekiwany, ponie¬ waz utlenianie zachodzi tylko w pozycji 4" i po¬ zycja 11 pozostaje praktycznie bez zmiany, nawet jesli R oznacza atom wodoru.Rodnik alkamoilowy w pozycji 2' mozna usuwac droga solwolizy, mieszajac pochodna 2'-alkanoi- lo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny z nadmiarem metanolu w ciagu nocy w temperaturze pokojowej.Po usunieciu metanolu i oczyszczeniu pozostalosci otrzymuje sie "zwiazki o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru i X oznacza atom tlenu.W zwiazkach o wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu, a R i E1 oznaczaja atomy wodoru, jp-upy hydroksylowe w pozycjach U i 2' mozna acylowac traktujac 1 mol zwiazku 2 molami piry- 20 30 dyny i nadmiarem bezwodnika kwasu alkanokar¬ boksylowego w kapieli lodowej. W praktyce, zwia¬ zek hydroksylowy dodaje sie do ochlodzonego bez¬ wodnika kwasu alkanokarboksylowego i nastepnie 5 dodaje pirydyne, po czym usuwa sie kapiel chlo¬ dzaca i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Mieszanine reakcyjna poddaje sie hydrolizie za pomoca wody i ekstrahuje produkt octanem etylu. Mozna tez usuwac nadmiar bezwodnika 10 kwasu alkanokarboksylowego pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszczac znanymi sposo¬ bami.Jak wyzej wspomniano, korzystnymi produktami wyjsciowymi do wytwarzania zwiazków o wzorze 15 1 sa zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu, a R i Rr maja wyzej podane znaczenie. Ko¬ rzystnymi zwiazkami z tej grupy sa: ll,2'-dwuace- tylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna, 11-acety lo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna, 4"-dezoksy- -4"-ketooleandomycyna, 2_'-acetylo-4"-dezoksy-4"- -ketooleandomycyna, ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezok- sy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomy- cyna, 1 l-alcetylo-8,8aHdezoksy-8,8a-dwuwodloro-4/,,- -dezcksy-4"-katooleandoxnycyna, 8,8a-dezoksy-8,8a- 25 -dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna, 2'- -acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy- 4"-ketooleandomycyna, ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezo- ksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycy- na, 1 l-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezok- sy-4"-ketooleandomycyna, 8,8a-dezoksy-8,8a-mety- leno-4"-dezi0ksy-4''-ketoaleandamycyna i 2'acetylo- -8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketoole- andomycyna. jW celu wytwarzania pochodnych 4"-dezoksy-4"- -aminooleandomycyny przeprowadza sie przemiane zwiazków 4"-dezoksy-4"-ketonowych w oksymy lub pochodne oksymów, to jest w zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym X oznacza grupe =N—OH, =N— —OCH3 albo =N—OC(0—CH3, a nastepnie prze¬ prowadza je w zwiazki o wzorze 1.W celu wytworzenia oksymu zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu, poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w roztworze wodnometanolowym, w temperaturze pokojowej. W praktyce korzystnie jest stosowac nadmiar hydroksyloaminy do 3:1, gdyz wówczas posredni produkt wytwairza sie z dobra wydajnos¬ cia. Prowadzac proces w temperaturze pokojowej i przy nadmiarze hydroksyloaminy mozna otrzy¬ mac zadana pochodna oksymu w ciagu 1—2 go¬ dzin. Produkt wyosobnia sie przez dodawanie mie¬ szaniny reakcyjnej do wody, ailkailiizowande do war¬ tosci pH 9,5 i ekstrakcje rozpuszczalnikiem nie 55 mieszajacym sie z woda, np. octanem etylu.Jezeli zamiast chlorowodorku hydroksyloaminy stosuje sie chlorowodorek O-metylohydroksyloami- ny, wówczas otrzymuje sie pochodna O-metylook- symu. W tym przypadku korzystnie jest prowadzic 60 reakcje w ciagu 6—12 godzin. Produkt wyosobnia sie jak w poprzednim przypadku.Zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe =N—OC(O)—CH3 wytwarza sie przez acetylowa? nie odpowiednieigo oksymu. Zasadniczo 1 mol oksy- 65 mu poddaje sie reakcji z 1 molem bezwodnika oc- 35 40 45% 5 towego w obecnosci 1 mola pirydyny, ale korzyst¬ nie jest stosowac dwu- lub trzykrotny nadmiar bezwodnika i pirydyny. Najkorzystniej prowadzi sie reakcje'w nieprotonowym rozpuszczalniku we¬ glowodorowym, takim jak benzen lub toluen, w temperaturze pokojowej,,w ciagu okolo 8 godzin.Po zakonczeniu reakcji dodaje sie wody i oddziela produkt zawarty w warstwie weglowodorowej. Po¬ chodne O-acetylowe mozna tez wytwarzac traktu¬ jac odpowiedni keton chlorowodorkiem O-acetylo- hydroksyloamdny w warunkach, stosowanych przy wytwarzaniu pochodnych oksymu* Jako oksymy lub ich pochodne stanowiace pro¬ dukty posrednie przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1, korzystnie stosuje sie oksym 11,2'- -dwuaicetylo-4"-diezdksy-4"^ketoaleandomycyny, ok¬ sym 11 -acetylo-4"-tdezioksy-4//Hketooleandomycyny, O-acetylooksym 1l,2'-dwuatcetylo-4"-dezoksy-4"-ke- tooleandomycyny, O-acetylooksym ll-acetylo-4"- -dezoiksy^-ketooleandomycyny, oksym ll,2'-dwu- acetylo-8,8aMdezoksy-8,8a-dwaiwodoro^"-dezctey- -4"-ketooileandomycyny, oksym ll-acetylo-8,8a-de- zoksy-8,8a-dwuwo(loro-4"^de(Z!oksy-4'f-ketooleando- mycyny, O-acetylooksym 11^2'^dwiuacetylo-8,8ai-de- zoiksy-8,8a-dwuwcdoro-4"Hdezoksy-4"-ketooleando- mycyny, O-acetylooksym ll-acetylo-8,8a-dezoksy- ^,8a-dwuwodoro-4"-dezoiksy-4"-ketoolea'iidomycy- ny, oksym ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-me- tyleno-4''-dezoksy-4"-ketooleandomycyny, oksym 11- ^acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"- -ketooleandomycyny, O-acetylooksyni l:l^'-dwuace- tylo-8,8a-d€zoksy-fi,8a-metyl€no-4"-deziofcsy-4"-keto- oleaindomycyny i O-acetylodksym ll-acetylo-8,8a- ^ei20iksy-8,8a-nietyleno-4'/-dezoiksy-4'/nketooleando- mycyny.Redukcje zwiazków o wzorze 2, w którym X oznacza grupe =N—OH, grupe =N—OCH3 lub =N—OC(0)CH3, prowadzi sie przez katalityczne uwodornienie oksymu lub jego pochodnej w roz¬ tworze w nizszym alkanolu, np. w izopropanolu, w obecnosci niklu Raneya, 10% palladu na weglu drzewnym lub w obecnosci tlenku platyny, wy¬ trzasajac w atmosferze wodoru o poczatkowym cisnieniu 3,5 atm, w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 8 godzin. Po odsaczeniu katalizatora z przesaczu usuwa sie rozpuszczalnik i wyosobnia produkt o wzorze 1. Jezeli jako rozpuszczalnik w procesie redukcji stosuje sie metanol, to nastepuje solwioliza gnupy alkancilowej w pozycji 2'. W celu unikniecia usuwania tej gTupy korzystnie jako roz¬ puszczalnik stosuje sie izopropanol.Przy oddzielaniu wytworzonych pochodnych 4"- -dezoksy-4"-aminpoleandomycyny od ewentualnych niezasadowych iproduiktów ubocznych lub produktu wyjsciowego wykorzystuje sie zasadowy charakter produktu koncowego. Mianowicie, wodny roztwór produktu ekstrahuje sie przy stopniowo wzrasta¬ jacych wartosciach pH tak, ze obojetne i niezasa- dowe produkty ekstrahuje sie przy nizszych war¬ tosciach pH, zas produkt koncowy przy wartosci pH okolo 9. Ekstrahuje sie takimi rozpuszczalnika¬ mi, jak octan etylu lub eter dwuetylowy i roztwo¬ ry plucze solanka lub woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. W razie po- 1163 6 trzeby produkt oczyszcza sie dodatkowo, chroma- tografujac na kolumnie z zelu krzemionkowego w znany sposób.Jak wyzej wspomniano, solwolize grupy allkanoi- 5 lowej w pozycji 2' mozna prowadzic mieszajac od* powiedni zwiazek o wzorze ^1, w metanolu, w tem¬ peraturze pokojowej, w ciagu okolo 8 godzin. * Zwiazkami o wzorze 1 szczególnie korzystnymi ze wzgledu na ich wlasciwosci przeciwbakteryjne 10 sa: 4"-dezoksy-4"-aminooleandomycyna, 11-acety- lo-4"-dezoksy-4"-aminooIeandomycyna, ll,2'-dwu- a€etylo-4''-dezoksy-4"-aminooleandomycynai, 11-ace- tylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4//-dezpksy-4"- -aminooleandomycyna, 1l,2'-dwuacetylo-8,8a-dezo- is ksy-8,8a-dwuwodOTO-4"-dezoksy^4"-aminooleando- mycyna, 1 l-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"* dezoksy-4"-aminooleandomycyna i ll,2'-dwuacety- lo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4/,'-dezoksy-4"-ammo- oleandomycyna. 20 Zwiazki te wytwarzaja sole i jako srodki chemo- lecznicze stosuje sie oczywiscie sole tych zwiaz¬ ków farmakologicznie dopuszczalne. Aczkolwiek brak rozpuszczalnosci w wodzie, wysoka toksycz¬ nosc lub niezdolnosc do krystalizacji moga spra- 29 wiac, ze niektóre sole tych zwiazków nie nadaja sie albo sa mniej korzystne przy stosowaniu w farmakologii, to jednak sole nierozpuszczalne w wodzie lub toksyczne mozna przeprowadzac w od¬ powiadajace im i farmakologicznie dopuszczalne wolne zasady. W tym celu zasade uwalnia sie z soli albo dana sól przeprowadza w inna farma¬ kologicznie dopuszczalna. Przykladami kwasów da¬ jacych faT-makologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne sa kwasy takie jak solny, bromowodorowy, jodówodorowy, azotowy, siarkowy, siarkawy, fosfo¬ rowy, octowy, imlekowy, cytrynowy, winowy, 'bur¬ sztynowy, 'maleinowy, gliikomowy i asparaiginowy.Stereochemiczna budowa produktów wyjscio¬ wych, stosowanych zgodnie z wynalazkiem do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, jest taka jak w produkcie pochodzenia naturalnego. Utlenianie) grupy hydroksylowej w pozycji 4 do grupy keto¬ nowej stwarza mozliwosc wytworzenia produktu, który w pozycji 4" rózni sie stereochemicznie od zwiazku naturalnego. Zgodnie z tym, przeprowa¬ dzajac zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza atom tlenu, w aminy jednym z opisanych wyzej sposobów, mozliwe jest wytwarzanie dwóch amin M epimerycznych. Próby wykazaly, ze w produkcie koncowym obie epimeryczne aminy wystepuja w róznych stosunkach, zaleznie od rodzaju syntezy.Jezeli produkt zawiera glównie jeden z epimerów, wówczas ejpómer ten mozna oczyszczac przez po- 55 wtórna krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, az do otrzymania produktu o niezmiennej temperaturze topnienia. Drugi epimer, bedacy w produkcie w mniejszych ilosciach, przy oddziela¬ niu glównego epimeru przechodzi do lugu macie* eo rzystego i stanowi w nim glówny produkt, który mozna wyosobniac znanymi sposobami, np. przez odparowanie macierzystego lugu i krystalizacje az do uzyskania produktu o niezmiennej temperatu¬ rze topnienia, albo na drodze chromatograficznej. 65 W praktyce korzystnie jest stosowac otrzymana113 163 mieszanine bez rozdzielania epimerów, ale czesto wskazane jest oczyszczac te mieszanine za pomoca co najmniej jednej krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, na drodze chromatografii kolum¬ nowej, rozdzielanie w rozpuszczalnikach lub przez 5 rozcieranie z odpowiednim rozpuszczalnikiem. Ta¬ kie oczyszczanie, nawet jezeli nie rozdziela sie epimerów, jest pozadane w celu usuniecia zanie¬ czyszczen produktami wyjsciowymi i ubocznymi.Stereochemiczne oznaczanie epimerów nie zostalo 10 dotychczas zakonczone, ale oba epimery danego* zwiazku maja aktywnosc tego samego typu, np. jako srodki przeciwbakteryjne.Nowe pochodne 4"-dezoksy-4"-aminooleandomy- cyny, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, *5 wykazuja in vitro aktywnosc przeciwko róznym mikroorganizmom Gram-dodatnim, takim jak Sta- phylococcus aureus i Streptococcus pyogenes . i przeciwko niektórym mikroorganizmom Gram- -ujemnym, takim jak majace ksztalt kulisty lub ^ elipsoidalny (koki). Ich aktywnosc mozna latwo wykazac za pomoca prób in vitro w stosunku do róznych mikroorganizmów w srodowisku nalewki mózgowo-sercowej znana metoda dwukrotnego, ko¬ lejnego rozcienczania. Ich aktywnosc in vitro czy- 25 ni je uzytecznymi do stosowania miejscowego w postaci masci, kremów itp., do wyjalawiania, np. jprzedmiotów w pokoju chorego i do celów prze¬ myslowych, np. do* odkazania wody i mulów Oraz do konserwowania farb i drewna.Przy stosowaniu in vitro, np. do stosowania miejscowego, czesto korzystnie jest stosowac od¬ powiedni zwiazek razem z farmakologicznie do¬ puszczalnym nosnikiem, takim jak olej roslinny lub mineralny lub substancje zmiekczajaca. Po¬ dobnie tez zwiazki te mozna rozpuszczac lub dy¬ spergowac w cieklych nosnikach albo rozpuszczal¬ nikach, takich jak woda, alkohol, glikole lub ich mieszaniny lub imne farmakologicznie dopuszczal- ne substancje obojetne, to jest dzialajace na sub¬ stancje czynna. W takich przypadkach ogólnie stosuje sie srodki zawierajace okolo 0,01—10% wa¬ gowych czynnej substancji.Wiele zwiazków o wzorze 1 dziala skutecznie 45 przeciwko mikroorganizmom Graim-dodatnim i nie¬ którym Gram-ujemnym in vivo, np. przeciwko Pa- steurella multocida i Neisseria sicca, przy podawa¬ niu doustnym i/albo pozajelitowym u zwierzat, w tym tez u ludzi. Ich aktywnosc in vitro jest bar- 50 dziej ograniczona jezeli chodzi o organizmy podat¬ ne na te zwiazki i okresla sie ja znanymi sposoba¬ mi, w próbach na myszach o zasadniczo jednako¬ wej masie ciala, traktujac myszy badanym zwiaz¬ kiem podawanym doustnie albo podskórnie. W 55 praktyce, op. 10 myszy zaszczepia sie sródotrzew- nowo, odpowiednio rozcienczonymi kulturami mi- kroorgainizmów o stezeniu 1—10 razy wiekszym od LD!00, to jest najnizszego stezenia powodujacego 100% zgonów. Równoczesnie prowadzi sie prób 60 kontrolne, w których myszy zaszczepia sie kul¬ turami mikroorganizmów w nizszym rozcienczeniu jako próby na mozliwe róznice jadowitosci bada¬ nego organizmu. Badany zwiazek podaje sie po uplvwie 1/2 rodziny i ponownie po uplywie 4, 24 85 $ 30 35 i 48 godzin. Myszy pozostale przy zyciu utrzymuje sie jeszcze w ciagu 4 godzin po ostatniej dawce badanego zwiazku i liczy osobniki zywe.Zwiazki te stosowane in vivo mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, np. podskórnie albo do¬ miesniowo, w dawkach dziennych okolo 1—200 mg na 1 kg masy ciala, a korzystnie 5—100, zwla¬ szcza 5—50 mg/kg. Jako nosniki przy wstrzykiwa¬ niu mozna stosowac wode, izotoniczna solanke, izo- toniczna dekstroze, roztwór Ringersa albo substan¬ cje bez wody, takie jak oleje tluszczowe pochodze¬ nia roslinnego, np. olej z nasion bawelny, arachi¬ dowy, kukurydziany lub sezamowy, sulfotlenek dwumetylu albo inne, nie wplywajace ujemnie na skutecznosc leczniczego dzialania i nietoksyczne w stosowanych ilosciach, np. gliceryne, glikol pro¬ pylenowy lub sorbit. Mozna tez wytwarzac pre¬ paraty przeznaczone do przygotowywania doraznie roztworów przed uzyciem. Preparaty takie moga zawierac ciekle rozpuszczalniki, np. glikol propy¬ lenowy, weglan dwuetylu, gliceryne, sorbit itp., substancje buforowe, hialouronidaze, substancje miejscowo znieczulajace i sole nieorganiczne. Moz¬ na je tez laczyc z róznymi farmakologicznie do¬ puszczalnymi obojetnymi nosnikami stalymi roz¬ cienczalnikami, nosnikami wodnymi, nietoksycz¬ nymi rozpuszczalnikami organicznymi i formowac tabletki, kapsulki, pastylki, suche mieszanki, za¬ wiesiny, roztwory; eliksiry i roztwory lub zawiesi¬ ny do stosowania pozajelitowego. Ogólnie biorac zwiazki te stosuje sie w dawkach i w stezeniach 0,5—90% wagowych w stosunku do masy srodka.Przyklad I. ll,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy-4'r -aminooleandomycyna. 1 g niklu Raneya wyplukanego izopropanolem miesza sie z 25 ml Izopropanolu zawierajacego 250 mg O-acetylooksymu ll,2'-d(wuacetylo-4"-dezoksy- -4"ketooleandomycyny i otrzymana zawiesine wy¬ trzasa sie w ciagu nocy w atmosferze wodoru o poczatkowym cisnieniu 3,55 • 105Pa. Nastepnie mieszanine przesacza sie i przesacz odparowuje pcd zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 201 mg zadanego produktu. Otrzymany produkt utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 1 godziny z 10 ml metanolu, otrzymujac 11-ace- tylo-4"-dezoksy-4"-aminooleandomycyne, o tempe¬ raturze topnienia 157,5—160°C.Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, ze zwiazków o wzorze 2, w którym R' oznacza pierscien epok¬ sydowy, X, R i Rj maja nizej podane znaczenie, stosujac nizej podane katalizatory, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w których R', R i R2 maja znaczenie takie jak w zwiazku wyjsciowym.[Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"- -aminooleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R i R, oznaczaja atomy wodoru albo rodniki alkanoilowe o 2 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R' oznacza rod¬ nik metylowy, —CH2—CH2— lub —CH2—O— albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych113 163 10 R CH3C(0)— H— H— R;i CH3C(0)— H^ CH3C(0)— X =NOH =NOH =N-OCH3 Kata¬ lizator Ni Pd/C PtQ2 NMR (S,CDC13) 3,45(3H)s, 2,70(2H)m, 2,30(GH)s i 2,10(GH)s 5,60(lH)m, 3,36(3H)s, 2,83(2:H)m i 2,30(GH)s 5,80(lH)m, 3,43(3H)s, 2,80(2H)m, 2,30(GH)s i 2,10(3H)s tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze pod¬ daje sie katalitycznemu uwodornieniu zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, Rx i R' maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe = NOH, grupe -NOCH3, grupe = NOC(0)CH3 a na¬ stepnie otrzymane zwiazki o wzorze 1, ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole z kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje wodorem prowadzi sie w obecnosci niklu Raneya, palladu na weglu drzewnym lub w obec¬ nosci tlenku platyny. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"- -aminooleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R i Rj oznaczaja atomy wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R' oznacza rodnik metylowy, CHa— 15 20 25 30 —CH2— lub —CH2—O—albo farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie katali¬ tycznemu uwodornieniu zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i Rx oznaczaja rodniki alikanoilo- we, R' ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe =NOH, grupe -NOCH3, grupe =NOC(0) CH3, a nastepnie rodniki alkanoilowe droga sol- wolizy wymienia sie na atomy wodoru i otrzyma¬ ne zwiazki o wzorze 1, ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze redukcje wodorem prowadzi sie w obecnosci niklu Raneya, palladu na weglu drzewnym lub w obec¬ nosci tlenku platyny.^(CH3)2 NR2R3 R(X.°~Vtx o Y"-""0" OCH '3 Wzór HO...."OH OCHo Wzór A113 163 Nr XL Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7 -RKj, 1I,CH3»2 RK„ f*3»2 RCk PL PL PL PL
Claims (4)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"- -aminooleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R i R, oznaczaja atomy wodoru albo rodniki alkanoilowe o 2 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R' oznacza rod¬ nik metylowy, —CH2—CH2— lub —CH2—O— albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych113 163 10 R CH3C(0)— H— H— R;i CH3C(0)— H^ CH3C(0)— X =NOH =NOH =N-OCH3 Kata¬ lizator Ni Pd/C PtQ2 NMR (S,CDC13) 3,45(3H)s, 2,70(2H)m, 2,30(GH)s i 2,10(GH)s 5,60(lH)m, 3,36(3H)s, 2,83(2:H)m i 2,30(GH)s 5,80(lH)m, 3,43(3H)s, 2,80(2H)m, 2,30(GH)s i 2,10(3H)s tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze pod¬ daje sie katalitycznemu uwodornieniu zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, Rx i R' maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe = NOH, grupe -NOCH3, grupe = NOC(0)CH3 a na¬ stepnie otrzymane zwiazki o wzorze 1, ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje wodorem prowadzi sie w obecnosci niklu Raneya, palladu na weglu drzewnym lub w obec¬ nosci tlenku platyny.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"- -aminooleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R i Rj oznaczaja atomy wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R' oznacza rodnik metylowy, CHa— 15 20 25 30 —CH2— lub —CH2—O—albo farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie katali¬ tycznemu uwodornieniu zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i Rx oznaczaja rodniki alikanoilo- we, R' ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe =NOH, grupe -NOCH3, grupe =NOC(0) CH3, a nastepnie rodniki alkanoilowe droga sol- wolizy wymienia sie na atomy wodoru i otrzyma¬ ne zwiazki o wzorze 1, ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze redukcje wodorem prowadzi sie w obecnosci niklu Raneya, palladu na weglu drzewnym lub w obec¬ nosci tlenku platyny. ^(CH3)2 NR2R3 R(X. °~Vtx o Y"-""0" OCH '3 Wzór HO.... "OH OCHo Wzór A113 163 Nr XL Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7 -RKj, 1I,CH3»2 RK„ f*3»2 RCk PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/765,486 US4125705A (en) | 1977-02-04 | 1977-02-04 | Semi-synthetic 4-amino-oleandomycin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL113163B1 true PL113163B1 (en) | 1980-11-29 |
Family
ID=25073683
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978216290A PL110793B1 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Method of producing new oleandomycin |
| PL1978216289A PL113163B1 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Process for preparing novel derivatives of 4-aminooleandomycin |
| PL1978204041A PL111160B1 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Method of manufacture of novel derivatives of 4-aminooleandomycine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978216290A PL110793B1 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Method of producing new oleandomycin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978204041A PL111160B1 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Method of manufacture of novel derivatives of 4-aminooleandomycine |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4125705A (pl) |
| JP (2) | JPS5398981A (pl) |
| AR (1) | AR215666A1 (pl) |
| AT (1) | AT358169B (pl) |
| AU (1) | AU502293B1 (pl) |
| BE (1) | BE863618A (pl) |
| BG (2) | BG32117A4 (pl) |
| CA (1) | CA1106366A (pl) |
| CH (1) | CH629821A5 (pl) |
| CS (3) | CS200536B2 (pl) |
| DD (1) | DD134523A5 (pl) |
| DE (1) | DE2804509C2 (pl) |
| DK (1) | DK149628C (pl) |
| ES (1) | ES465322A1 (pl) |
| FI (1) | FI65262C (pl) |
| FR (2) | FR2383964A1 (pl) |
| GB (1) | GB1583921A (pl) |
| GR (1) | GR68692B (pl) |
| HU (2) | HU181395B (pl) |
| IE (1) | IE46395B1 (pl) |
| IL (2) | IL53959A0 (pl) |
| IT (1) | IT1094211B (pl) |
| LU (1) | LU79007A1 (pl) |
| NL (1) | NL175997C (pl) |
| NO (2) | NO145955C (pl) |
| NZ (1) | NZ186384A (pl) |
| PH (2) | PH14836A (pl) |
| PL (3) | PL110793B1 (pl) |
| PT (1) | PT67569B (pl) |
| RO (3) | RO75387A (pl) |
| SE (2) | SE445222B (pl) |
| SU (3) | SU805949A3 (pl) |
| YU (3) | YU39504B (pl) |
| ZA (1) | ZA78646B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133950A (en) * | 1978-01-03 | 1979-01-09 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters |
| US4124755A (en) * | 1978-01-03 | 1978-11-07 | Pfizer Inc. | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives |
| US4363803A (en) * | 1982-03-01 | 1982-12-14 | Pfizer Inc. | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use |
| US4413119A (en) * | 1982-03-01 | 1983-11-01 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic macrolides |
| JPH0240447U (pl) * | 1988-09-14 | 1990-03-19 | ||
| US5141926A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Erythromycin derivatives |
| JPH05155896A (ja) * | 1991-01-18 | 1993-06-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規マクロライド化合物及びその製造法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3022219A (en) * | 1958-03-07 | 1962-02-20 | Pfizer & Co C | Acyl esters of oleandomycin |
| US3179652A (en) * | 1961-09-05 | 1965-04-20 | Pfizer & Co C | Antibiotic recovery process and salts produced thereby |
| US3836519A (en) * | 1973-05-04 | 1974-09-17 | Abbott Lab | Sulfonyl derivatives of erythromycin |
| US3842069A (en) * | 1973-06-21 | 1974-10-15 | Abbott Lab | 4"-deoxy-4"-oxoerythromycin b derivatives |
| US4036853A (en) * | 1976-08-06 | 1977-07-19 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic oleandomycin derivatives-C8 modifications |
-
1977
- 1977-02-04 US US05/765,486 patent/US4125705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-19 YU YU3003/77A patent/YU39504B/xx unknown
- 1977-12-22 AR AR270472A patent/AR215666A1/es active
- 1977-12-22 ES ES465322A patent/ES465322A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-01-05 PH PH20615A patent/PH14836A/en unknown
- 1978-01-10 SE SE7800269A patent/SE445222B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-16 CS CS78291A patent/CS200536B2/cs unknown
- 1978-01-16 RO RO7892910A patent/RO75387A/ro unknown
- 1978-01-16 RO RO78100689A patent/RO79258A/ro unknown
- 1978-01-16 CS CS787693A patent/CS200537B2/cs unknown
- 1978-01-16 BG BG7840058A patent/BG32117A4/xx unknown
- 1978-01-16 RO RO78100690A patent/RO79264A/ro unknown
- 1978-01-16 BG BG7838401A patent/BG32116A3/xx unknown
- 1978-01-16 CS CS787694A patent/CS200538B2/cs unknown
- 1978-01-17 PL PL1978216290A patent/PL110793B1/pl unknown
- 1978-01-17 PL PL1978216289A patent/PL113163B1/pl unknown
- 1978-01-17 HU HU813776A patent/HU181395B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 HU HU78PI609A patent/HU179744B/hu unknown
- 1978-01-17 SU SU782573251A patent/SU805949A3/ru active
- 1978-01-17 PL PL1978204041A patent/PL111160B1/pl unknown
- 1978-01-23 PT PT67569A patent/PT67569B/pt unknown
- 1978-01-25 DD DD78203409A patent/DD134523A5/xx unknown
- 1978-01-31 CH CH106078A patent/CH629821A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 CA CA296,039A patent/CA1106366A/en not_active Expired
- 1978-02-02 AT AT72078A patent/AT358169B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 ZA ZA00780646A patent/ZA78646B/xx unknown
- 1978-02-02 GB GB4162/78A patent/GB1583921A/en not_active Expired
- 1978-02-02 GR GR55331A patent/GR68692B/el unknown
- 1978-02-02 IL IL53959A patent/IL53959A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 DE DE2804509A patent/DE2804509C2/de not_active Expired
- 1978-02-03 NO NO780390A patent/NO145955C/no unknown
- 1978-02-03 NZ NZ186384A patent/NZ186384A/xx unknown
- 1978-02-03 LU LU79007A patent/LU79007A1/xx unknown
- 1978-02-03 JP JP1134978A patent/JPS5398981A/ja active Granted
- 1978-02-03 IE IE240/78A patent/IE46395B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 DK DK51778A patent/DK149628C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 BE BE184870A patent/BE863618A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 IT IT20006/78A patent/IT1094211B/it active
- 1978-02-03 FR FR7803065A patent/FR2383964A1/fr active Granted
- 1978-02-03 NL NLAANVRAGE7801259,A patent/NL175997C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 FI FI780355A patent/FI65262C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 AU AU32989/78A patent/AU502293B1/en not_active Expired
- 1978-07-07 FR FR7820335A patent/FR2396022A1/fr active Granted
- 1978-07-10 SU SU782633653A patent/SU1020004A3/ru active
-
1979
- 1979-03-15 SU SU792739695A patent/SU888824A3/ru active
-
1980
- 1980-12-01 IL IL61606A patent/IL61606A0/xx unknown
-
1981
- 1981-01-30 PH PH25157A patent/PH16491A/en unknown
- 1981-02-04 JP JP56015569A patent/JPS5827799B2/ja not_active Expired
- 1981-06-05 NO NO811914A patent/NO150439C/no unknown
-
1982
- 1982-07-12 YU YU1517/82A patent/YU39517B/xx unknown
- 1982-07-12 YU YU1518/82A patent/YU39518B/xx unknown
-
1983
- 1983-02-16 SE SE8300869A patent/SE457085B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| KR0166096B1 (ko) | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 | |
| FI72980B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4ç-epi-9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin a och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt mellanprodukterna anvaenda i foerfarandet. | |
| HRP970473A2 (en) | 6-0-substituted ketolides having antibacterial activity | |
| EP0885234A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| EP0827965A2 (en) | Synthesis of 9-deoxo- 9a-aza 11,12-deoxy- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12- hydrogenorthoborate dihydrate | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| JPS58159499A (ja) | 抗菌剤として有用な４″−エピエリスロマイシンａおよびその誘導体 | |
| PL113163B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-aminooleandomycin | |
| EP0087916B1 (en) | 9-dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin a and epi-erythromycin a | |
| OA10491A (en) | Erythromycin a 9-0-oxime derivatives endowed with antibiotic activity | |
| EP0136831A2 (en) | Azahomoerythromycin B derivatives and intermediates thereof | |
| PL116228B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxyaminoerythromycin a" | |
| EP0114486B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
| US4124755A (en) | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives | |
| FR2512822A1 (fr) | Derives de l'antibiotique tylosine et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| IE47714B1 (en) | 4"-ureido-oleandomycin derivatives,process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| JP2843695B2 (ja) | １０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−デスマイコシン誘導体、その製造法及びその医薬としての用途 | |
| US4098994A (en) | Sulfamide derivatives of 4 -deoxy-oleandomycin | |
| DK148421B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-(substitueret)amino-oleandomycinderivater eller salte deraf | |
| KR820000742B1 (ko) | 올레안도 마이신의 4"-데옥시-4"-아릴글리옥사미도 및 아로일티오포름아미도 유도체와 그의 에스테르의 제법 | |
| KR820001218B1 (ko) | 반합성 4"-아미노-올레안도 마이신 유도체의 제조방법 | |
| CS199728B2 (en) | Method of producing derivatives of 4"-sulphonyl amino oleandomycin |