PL106565B1 - Sposob wytwarzania nowych 7- -/2,3-dwuwodoro-2-keto-1h-benzimidazolilo-1-karbonyloamino/aryloacetamido cefalosporyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 7-[a-/2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzi- midazolilo-l-karbonyloamino/aryloacetamido]cefa- losporyn o dzialaniu antybiotycznym.

Cefalosporyny posiadajace podstawiona grupe aminowa w pozycji a-7-acyloaminowego lancucha bocznego sa zwiazkami opisanymi w literaturze.

W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 673 183 i 3 708 479 opisano kwasy a-ureidocefalosporanowe. Penicyliny i cefalospory¬ ny zawierajace a/3-imidoiloureido/aryloacetamido- wy lancuch boczny opisano w opisach patentowych Stanów7 Zjednoczonych Ameryki nr nr 3634405 i 3646024. W opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3687949 opisano cefalosporyny posiadajace a-/3-acyloureido/aryloacetamidowy lan¬ cuch boczny, przy czym przedstawiono wiele róz¬ nych grup acylowych przylaczonych do koncowego atomu azotu w grupie a-ureidowej i 7-aryloaceta- midowego lancucha bocznego. Natomiast w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 579 514 przedstawiono cefalosporyny posiadajace lancuch a-/3-guanylo-l-ureido/aryloacetamidowy.

Opisano równiez 3-acetoksymetylocefalosporyny posiadajace w pozycji 7 nasycony lancuch boczny heterocyklicznoacetamidowy.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ wa grupe cefalosporyn, posiadajacych w pozycji a 7-aryloacetamidowego lancucha bocznego pod¬ stawiona grupe karbamidowa. Zwiazki te wyka¬ zuja aktywnosc zarówno w stosunku do patogen- nych drobnoustrojów Gram-ujemnych jak i Gram- -dodatnich, szczególnie zas wobec Pseudomórias, a wytwarza sie je na drodze acylowania wolnej grupy aminowej w lancuchu bocznym w pozycji 7 cefalosporyny, na przyklad cefaleksyny, kwasu 7-/D-a-aminofenyloacetamido/-3-/l-nizszy alkilo-lH- -tetrazolilo-5-tiometylo/-cefemo-3-karboksylowego- -4, kwasu 7-/D-a-amino-a-fenyloacetamido/-3'-/5- -nizszy alkilo-l,3,4-tiadiazolilo-2-tiometylo/-ceferrio- -S-karboksylowego, pochodnych hydroksylowych lub chlorowcowych powyzszych zwiazków, za po¬ moca srodka acylujacego o odpowiedniej struktu¬ rze. Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okresla ogólny wzór 1, w którym R o- znacza grupe fenylowa, jednohydroksyfenylowa, dwuhydroksyfenylowa, jednochlorowcofenyTówa, jednohydroksy-jednochlorowcofenylowa, tienylowa lub furylowa; Ri oznacza atom wodoru, 'grupe acetoksylowa, grupe o wzorze —O—C/=Ó/—NkH8, grupe o wzorze 2, grupe o wzorze 3, grupe o wzorze 4, grupe o wzorze '5, grupe o wzorze 6, grupe o wzorze 7 lub grupe o wzorze 8, w któ¬ rych to wzorach X oznacza grupe o wzorze — CH— lub o wzorze =N—, R3 oznacza atom wodoru 1-J.b grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, i R4 ozna¬ cza grupe metylowa, metoksylowa lub atom cnlo- ru, R2 oznacza atom wodcru lub grupe; -metylów 3, R5 oznacza atom wodoru, grupe indanylówa, 'ftali- 106 565106 565 3 dylowa, acylooksylmetylowa o wzorze —CH2—O— —C/=0/—Y, w którym Y oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo grupe fenylowa, przy czym w przypadku gdy Rs oznacza atom wodoru, sposobem wedlug wynalazku mozna takze otrzy¬ mac dopuszczalne w farmacji, nietoksyczne sole powyzszych zwiazków.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze odpowiedni kwas 7-/D-a-amino-a-aryloacetamido/- -cefem-3-karboksylowy-4 o wzorze ogólnym 9, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem acylu o wzorze ogól¬ nym 10, w, którym R2 ma wyzeij podane znacze¬ nie.

Acylowanie prowadzi sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku, w temperaturze od okolo —5°C do okolo °tA Jkko IrezJDusaAllnik w reakcji acylowania stosuje sie acetonitryf, czterowodorofuran, N,N- -dwumetylofocmamid. |ub N,N-dwumetyloacetamid, koTJe^ifllgy^^er^w^^iSofuraii lub acetonitryl. Acy- lo jest--w znaczrfym stopniu ulatwione, jesli wyjsciowa cefalosporyne podda sie uprzednio re¬ akcji ze srodkiem sililujacym, takim jak N,0-bis- -/trójmetylosililo/acetamid lub N-trójmetylosililo- acetamid. Srodek sililujacy ochrania wolna grupe karboksylowa oraz ulatwia acylowanie wolnej gru¬ py aminowej. Oprócz tego, ester trójmetylosililo- wy cefalosporyny mozna rozpuszczac przed podda¬ niem go reakcji ze srokiem acylujacym, co w du¬ zym stopniu ulatwia tworzenie sie zadanego pro¬ duktu.

Do mieszaniny reakcyjnej podczas acylowania mozna takze dodawac srodek wiazacy chlorowco¬ wodór. Jest nim zwiazek niezasadowy, uaktyw¬ niajacy sie jedynie podczas wytwarzania chloro¬ wodoru, jako ubocznego zwiazku w procesie acy¬ lowania. Do typowych srodków wiazacych chlo¬ rowcowodór naleza tlenki alkilenowe, takie jak tlenek propylenu, tlenek butylenu i podobne, przy czym korzystny jest tlenek propylenu.

'Podstawnik R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a podstawiona grupa grupa o wzorze ogólnym 11. Wzorowi temu odpo¬ wiada grupa 2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimida- zclilo-1-karbonyloaminowa i grupa 3-metylo-2,3- -dwuwodoro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l-karbony- lóaminowa.

We wzorze ogólnym 1 podstawnik R oznacza grupe fenylowa, jedno- lub dwuhydroksyfenylowa, jednochlorpwcofenylowa, jednohydroksy-jednochlo- rowcofenylowa, tienylowa lub furylowa. Okreslenie „chlorowiec" oznacza atom fluoru, chloru lub bro¬ mu, -korzystnie chloru. Przykladem grupy R sa takie grupy jak. fenylowa: 3-|t^4roksyfenylowa, 4rhy4rpksyfenylpwa, 3^-dwrahydroksyfenylowa^ 4-cJgorpfenylpwa, 4-bcomofenylpwa, ¦... ^uorpfenyjowa/^ P , 2-|J^lprofenylowa, 2-Jhydroksyfenylowa*, » 3^1xn:9-4Th^droksyifenylowa, 3-h^roksy3r4-^rQmofenylowa, 3-fluoro-4-hydroksyfenylowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa i 3-furylowa.

Podstawnik R korzystnie oznacza grupe fenylowa, p-hydroksyfenylowa i 2-tienylowa, najkorzystniej grupe p-hydroksyfenylowa.

Nowe cefalosporyny o wzorze ogólnym 1 posia¬ daja w pozycji 3 podstawnik o wzorze —CH^Ri, w io którym Ri oznacza atom wodoru, grupe acetoksy- lowa, niepodstawiona lub N-alkilopodstawiona gru¬ pe karbamyloksylowa albo heterocyklotiolowa, przy czym Ri korzystnie oznacza grupe acetoksylowa.

Przykladem niektórych grup o wzorze —CH^ sa takie grupy jak metylowa, acetoksymetyIowa, karbamyloksymetylowa, N-metylokarbamyloksyme- tylowa, N-etylokarbamyloksymetylowa, N-n-propy- lokarbamyloksymetylowa, N-izopropylokarbamylok- symetylowa, N-n-butylokarbamyloksymetylowa i N-izobutylokarbamyloksymetylowa.

Ponadto, podstawnikiem w pozycji 3 cefalospo- ryn o wzorze 1 moga byc grupy heterocyklotiome- tylowe o odpowiedniej budowie.

Do tego rodzaju podstawników naleza miedzy innymi IH-niepodstawione lub podstawione grupy tetrazolilo-5-tiometylowe o wzorze ogólnym 12, takie jak na przyklad: tetrazolilo-5-tiometylowa, l-metylotetrazolilo-5-tiometylowa, l-etylotetrazolilo-5-tiometylowa, l-n-propylotetrazolilo-5-tiometylowa, l-izopropylotetrazolilo-5-tiometylowa, l-n-butylotetrazoliIo-5-tiometylowa lub l-izobutylotetrazolilo-5-tiometylowa.

Do tego rodzaju podstawników naleza takze 1-niepodstawione lub podstawione grupy 1,2,3-tria- zolilo-5-tiometylowe o wzorze ogólnym 13, przy¬ kladem których jest grupa: l,2,3-triazolilo-5-tiometylowa, 40 l-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylowa, 1-etylo- l,2,3-triazolilo-5-tiometylowa, l-n-propylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylowa, l-izopropylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylowa, l-n-butylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylowa 45 i l-izobutylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylowa.

Innymi podstawnikami tego rodzaju sa 1-nie¬ podstawione i podstawione grupy 5-trójfluorome- tylo-l,3,4-triazolilo-2-tiometylowe o wzorze ogól¬ nym 4, takie jak na przyklad: 50 5-trójfluorometylo-l,3,4-triazolilo-2-tiometylowa, l-metylo-5-trójfluorometylo-l,3,4-triazolilo-2-tio- metylowa, l-etylo-5-trójfluorometylo-l,3,4-triazolilo-2-tiome- tylowa, 55 l-n-propylo-5-trójfluorometylo-l,3,4-triazolilo-2- -tiometylowa, ' l-izopropylo-5-trójfluorometylo-l,3,4-triazolilo-2- -tiometylowa, l-n-butylo-5-trójfluorometylo-l,3,4-triazolilor2- . oo -tiometylowa i l-III-rz.-butylo-5-trójfluorometylo-l,3,4-triazOlilo- -2-tiometylowa. Tego rodzaju podstawniki Zostaly opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 796 801. 65 Nastepnymi podstawnikami tego rodzaju sa 5*106 565 -niepodstawione lub podstawione grupy 1,3,4-tia- diazolilo-2-tiometylowe o wzorze ogólnym 14, takie jak na przyklad: 1.3,4-tiadiazolilo-2-tiometylowa, -metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-tiometylowa, -etylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-tiometylowa, -n-propylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-tiometylowa, -izopropylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-tiometylowa, -izobutylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-tiometylowa oraz 5-II-rz.-butylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-tiometylowa.

Kolejnym podstawnikiem tego samego typu jest grupa 3-hydroksypirydazynolu-6-tiometylowa o wzorze 15, opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 813 376.

Nastepnym podstawnikiem jest 1-tlenek 3-pod- stawionej grupy pirydazynylo-6-tiometylowej o wzorze 16, opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 892 737, dotyczacym 1-tlenku grupy 3-metylopirydazynylo-6-tiometylo- wej,-tlenku grupy 3-metoksypirydazynylo-6-tiome- tylowej i 1-tlenku grupy 3-chloropirydazynylo-6- -tiometylowej. t.

Innym podstawnikiem tego typu jest grupa te- trazolo [4,5-b]pirydazynylo-6-tiometylowa o wzorze 17, przedstawiona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 814 755.

Podstawnikiem takim moze tez byc grupa 5-ke- to-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo-3- -tiometylowa o wzorze 18 lub 19, opisana w bel¬ gijskim opisie patentowym nr 831787. Jak widac z powyzszych wzorów grupa ta moze wystepowac równiez w tautomerycznej postaci dwuketonowej. 3-merkapto-l,2,4-triazyny, które sa zwiazkami wyjsciowymi dla otrzymywania powyzszych pod¬ stawników, wytwarza sie w sposób podany przez Pessona i wspólpracowników w Bulletin de la Societe Chemiaue de France /1970/, strony 1590— —1599. Do powyzszego typu naleza miedzy innymi takie grupy jak: -keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4-triazynylo- -3-tiometylowa, 4-metylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4- -triazynylo-3-tiometylowa, 4-etylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro-l,2,4- -triazynylo-3-tiometylowa, 4-n-propylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro- - l,2,4-triazynylo-3-tiometylowa, 4-izopropylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro- -l,2,4-triazynylo-3-tiometylowa, 4-n-butylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro- - l,2,4-triazynylo-3-tiometylowa, 4-II-rz.-butylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro- - l,2,4-triazynylo-3-t;iometylowa i 4-izobutylo-5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwodoro- -l,2,4-triazynylo-3-tiometylowa.

Korzystnymi podstawnikami w pozycji 3 sa grupy acetoksylowa lub karbamyloksylowa o wzo¬ rze —O—C/ —O/—NHRs, w którym R3 oznacza ko¬ rzystnie atom wodoru.

Do innych korzystnych podstawników w pozycji 3 naleza lH-podstawione lub niepodstawione grupy tetrazolilo-5-tiometylowe, 1-niepodstawione lub podstawione grupy l,2,3-triazolilo-5-tiometylowe, -niepodstawione lub podstawione grupy 1,3,4-tia- diazolilo-2-tiometylowe oraz 4-niepodstawione lub podstawione grupy 5-keto-6-hydroksy-4,5-dwuwo- doro-l,2,4-triazynylo-3-tiometylowe. Korzystne: lsa takie grupy, w których Ra oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a najkorzystniejsze sa rte7"'w z których R3 oznacza grupe metylowa.

Zwiazkiem stosowanym do acylowania zwiazków o wzorze ogólnym 9 i otrzymywania zwiazków o wzorze ogólnym 1, jest chlorek acylu o wzorze 10. czyli chlorek kwasu 2-ketobenzimidazolokarbbksy- lowego-1 lub kwasu 3-metylo-2-ketobenzimidazolo- karboksylowego-1. Chlorki te otrzymuje sie dzia¬ lajac fosgenem w odpowiednim rozpuszczalniku na 2-ketobenzimidazol lub 3-metylo-2-ketobenzimida- zol. 2-ketobenzimidazol wytwarza sie dzialajac na 0- -fenylenodwuamine mocznikiem w temperaturze okolo 150—200°C. W analogiczny sposób z N-me- tylo-o-fenylenodwuaminy otrzymuje sie 3-metylo- -2-ketobenzimidazol. Wyjsciowa N-metylo-o-fenyle- nodwuamine otrzymuje sie metylujac o-fenyleno- dwuamine jodkiem metylu, w temperaturze 65— 90^C.

Jak wspomniano, zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 9 reakcji z odpowiednim srodkiem acylujacym.

Wyjsciowy zwiazek o wzorze 9 otrzymuje sie z 7-aminocefalosporyny o wzorze ogólnym -20.

Pochodna 7-aminowa mozna poddawac reakcji z bezwodnikiem utworzonym z chloromrówczanu izobutylu i kwasu a-/III-rz.-butoksykarbamido/- -arylooctowego o wzorze 21. Po zacyIowaniu o- chronna grupe Ill-rz.-butoksykarbonylowa usuwa sie znanymi sposobami, na przyklad przez dzia¬ lanie na zimno kwasem trójfluorooctowym lub kwasem p-toluenosulfonowym w acetonitrylu.- Otrzymany zwiazek o wzorze 9 poddaje sie re¬ akcji z opisanym uprzednio srodkiem acylujacym i otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, za¬ wierajacy zacylowana wolna grupe a-aminowa w 40 lancuchu bocznym, w pozycji 7.

Stosujac powyzsze sposoby otrzymuje sie wolne kwasy cefalosporyn o wzorze 1, to znaczy zwiazki, w którym R5 oznacza atom wodoru.

Zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnych kwasów 45 /R5=H/ tworza dopuszczalne w farmacji sole zt zasadami nieorganicznymi, takimi jak weglany i wodoroweglany metali alkalicznych. Przykladowo,; stosujac zwykle sposoby i weglan litu, sodu lub potasu, otrzymuje sie sole litowe, sodowe lub po-' 50 tasowe.

Antybiotyki cefalosporynowe o wzorze 1 w po¬ staci wolnych kwasów lub soli metali alkalicznych, mozna przeksztalcac w aktywne biologicznie estcjr, takie zwiazki o wzorze 1, w którym R5 oznacza 55 grupe indanylowa, ftalidylowa lub grupe o .wzo¬ rze —CH2—O—C/=0/—Y, w którym Y oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub fenylo- wa. ¦¦ "-'' ' .....-...¦ ¦:¦;¦»•¦' Aktywne biologicznie estry, w których -Rs ozna- ' 60 cza grupe o wzorze —CH2—O—C/—O/—Y otrzy¬ muje sie w reakcji soli metalu alkalicznego" lub' wolnego kwasu cefalosporyhy; na ' przyklad soli!v litowej, sodowej lub potasowej, z halogenkiem acyloksymetylu* o wzorze Z^CH2—O—C/=0/—Y, ' 6 w którym Z oznacza atom chloru lub bromu a Y "106 565 7 8 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenylowa. Jako halogenki acyloksymetylu mozna przykladowo stosowac octan chlorometylu, octan bromometylu, propionian brcmometylu, trój- metylooctan chlorometylu lub benzoesan chlorome- 5 tyl(u.: Es-try acyloksymetylowe wytwarza sie w reakcji soli matalu alkalicznego cefalosporyny z co naj¬ mniej. 1mc4owym równowaznikiem estru bromome- tj[lawega lub chlorometylowego, na przyklad octa- 10 nu bromometylu, prowadzonej w obojetnym roz¬ puszczalniku, w temperaturze pokojowej lub pod¬ wyzszaney do, olcolo 40—45°C, Jako rozpuszczalnik mozna stosowac aceton, czterowodorofuran, diok¬ san^ N^Nrd.w.umetyloformamid lub chlorek mety- 15 leWv Ec$er . indanylowy cefalosporyn o wzorze 1, w kfcópBLyra R5 oznacza grupe o wzorze 22, otrzymuje sj£f)w,; reakcji indanolu-5 z wolnym kwasem cefa- loscor^rny o wzorze 1, prowadzonej w obecnosci 20 sr^ka konciensujacego, takiego jak dwuimid, na przyklad N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid. Re- akcjje,,prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku takim- jak dioksan lub czterowodorofuran, pod¬ czas,; m^e^^ania w ciagu 6—8 godzin w tempera- 25 turze 20^35°C: Ester indanylowy wyodrebnia sie rozcienczajac mieszanine reakcyjna wodna a na¬ stepnie odsaczajac nierozpuszczalny dwucyklohek- sylomacznik i ekstrahujac ester z przesaczu.

Ester.inAaiyylowy mozna takze wytwarzac w re- 30 akcji indanolu-5 z mieszanym bezwodnikiem u- tworzonym z wolnego kwasu cefalosporyny i kwa¬ su : octowego.

Esjter ftalidylowy, to znaczy zwiazek o wzorze o^lnym, 1, w którym Rs oznacza grupe o wzorze 23* otrzymuje sie na drodze reakcji bromoftalidu o wzorze. 24 z sola lub wolnym kwasem cefalospo¬ ryny. Esjtryfikacje prowadzi sie w N,N-dwumetylo- formarrudzie, N,N-dwijmetyloacetamidzie, dioksanie, 65 czterowodorofuranie lub mieszaninie tych rozpusz¬ czalników, ogrzewajac powoli mieszanine równo- molowych ilosci soli cefalosporyny, na przyklad sodowej lub potasowej, i bromoftalidu.

Jak wspomniano, zwiazki o wzorze 1, wystepu¬ ja w postaci wolnych kwasów, a takze w postaci dopuszczalnych w farmacji soli i aktywnych bio¬ logicznie estrów.

Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe cefalosporyny wykazuja aktywnosc wobec wielu drobnoustrojów i tym samym sa uzyteczne w zwal¬ czaniu infekcji u zwierzat cieplokrwistych. Mozna je na ogól podawac pozajelitowo.

Do tych cefalosporyn naleza takze biologicznie czynne estry, na przyklad acetoksymetylowe lub benzyloksymetylowe, oraz dopuszczalne w farmacji sole, zwlaszcza sole metali alkalicznych, takie jak litowa, sodowa i potasowa.

Antybiotyki cefalosporynowe o wzorze ogólnym 1, hamuja w szerokim zakresie wzrost patogen- nych drobnoustrojów, zarówno Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych. Szczególnie skutecznie dzia¬ laja przeciw drobnoustrojom Pseudomonas.

Aktywnosc antybiotyczna zwiazków cefalospory- nowych o wzorze ogólnym 1 ilustruja przedstawio¬ ne w tablicy dane dla wybranych zwiazków. Ak¬ tywnosc podano w postaci najmniejszego stezenia hamujacego /MIC/ dla badanych zwiazków, wobec podanego drobnoustroju. Wartosci najmniejszych stezen hamujacych oznaczano in vitro, stosujac metode plytkowa. 1. V41, V32 i V84 sa opornymi na penicyliny szczepami Staphylococcus. X-400 jest opornym na 60 metycyline szczepem Staphylococcus. 2. Badane zwiazki: A. Kwas 7-[ dazolilo-l-karbonyloamino/fenyloacetamido]-3- -acetoksymetylo-cefemo-3-karboksylowy-4. 65 B. Kwas 7^[a-/2,3-dwuwadoro-;2-keto-lH-banzimi- bl :al( zin jm 16 21 12. 1, 6, o, Tablica Aktywnosc antybiotyczna cefalosporyn podstawionych grupa 2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l-karbonyloaminowa Drobnoustrój testowy 1 Shigella sp. 1 Eschericbia coli 1 K^ebsiella pne.umoniae 1 Aarobacter aeragenes Salmonella heidelberg I Pseudomonas aeruginosa Serratia rnaTcescens V41- , ' V32 X40t) V84 | 1 Najmniejsze stezenie hamujaco /|.ig/ml/ 1 Badany zwiazek 2 A 100 140 90 140 120 16 >200 8,0 11,0 >20 8,0 1 B 16 9 7 21,8 ,0 12,0 120 1,0 ~ | 6,0 >20 0,9 C 55 72,5 120 80 8,5 >200 ,0 6,0 >20 | 0,9 | D 14 19 18 8 >200 | 3,0 | 370 i 16 I 0,6 | E 120 160 100 >200 120 ,0 >200 ,0 ,0 180 0,7146£65 W dazplilo-l-karjDor^loamiaoySenylo^cetamidoJ-3-/l- -r^etyletetrazolUp-P-tiome^ylo/Tcefemo-a-karbokcy- lowy-4.

C. Kwas 7i[a-/3-metylQ-2,3-dwuwodioro-2r(keto-;iH- -benzimidazolilo-1-karbonyloamino/fenyloacetami- d;e^}-8vae«tGfksymetylocefemo-3-karboksylowy-4.

D. >Kwas 7-|[a-/3-rfmetylo-2,3-dwuwodoTo-2-ketp- -lH*%enzimitlazolilo-1-karbonyloamino/fenyloaceta- i^oV»]-3^/l-m€tylotetrazolilo-5-tiometylo/-cefemo- -3~karboksylowy-4.

E.>Kwas 7H[a-/2,9-dwuwodoiK)-2-keto-lH-benzimi- defflOlilt>-l-karbonyloamino/-4-hydroksyfenyloaceta- mifdo^a-dcarbanfiyloksymetylo-cefemo-S-karbpksyla- wy-4.

Zwiazki cefalosporynowe o wzorze ogólnym 1, któryrn R* oznacza atom wodoru, oraz ich dopusz¬ czalne w farmacji sole, sa uzyteczne w zwalcza¬ niu infekcji u zwierzat *cieplokrwistych, pray po¬ dawaniu pozajelitowym w dawkach nietoksycz¬ nych, wynoszacych 10—5CK) mg/kg ciezaru ciala.

Estry zwiazków o wzorze 1 dzialaja antybiotycz- niie^s>£ay-ftf*^^ dawkaofr; nie- totesjtfH^b^.wfl^e^^ ciafcki Podane poxu£ej pr^k$a4yi ilustruja wynalazek, n\e ogra^aiczajac jega^.zatoasu. Przyklady: I i II P^e4^tawjaja.l|sp,ps<5kfer wytwarzania srodków, acy- Jujacych, stpspwany^J*. 4p4, otrzymywania zwiazków o vwso^ze ,Qg P/ z y kl ad I. Wytwarzanie chlojku 2,3-dw#- wx^LpJrq-^ketorX$.rbmtim\$MPli\OH J.-kar|bpnylu.

Do. chlo4zpnj^i. wvlazni,. z , mieszanina suchego lo4tt i acetony ^zawiesiny, ~$,Q :g 2-ketobenzimiilazolu W.40P, JXU o-idWMchlprpbenzen^ dodaje >siet60; md toagmu. Gala;.mieszanine przenosi }sie do naczy¬ nia.,cisnieniowego, i togi;zewa podczast mieszania w tempe,i^twrz^,'80°C^w ciagu; 8 ^gpd^n a nastepnie W/piagj^ 7 godzjn w teijaper.atur.ze ,pokojowej. ,Mie- ^an^voiqljJta4zft),sie,.:w,la^ni z suchym lodem i acetonem i usuw^ o^irpznie.,gazowy ohlprowodór, p^,a3TO5przenpsi.dpf,kplfey okjragjtodenj^ej o ppjem- rHjacir 2 li^, pjzeraywajac. benzen$m.: Fosgen i bfi^an ua^wa, sig, po4(;zmnAe,js5;caaym; cisnieniem, otrzymana^ zawieairje ¦ ocjiladza sie w lazni z su¬ chym, lodem, i acetonem, saczy, przemywa osad he^anjemi ,sus,zy ped zmniejszonym cisnieniem. (^rT^WAJe sie^.g g zwiazku tytulpwegp w postaci bra^owego^-osadiu o,,temperaturze topnienia 179^ -484?C /z rozlelatem-A Przykladu II* > Wytwarzanie ..chlorku,.3-mety-, lpp^^wuwCK}oror;2T^t0TlE^benzimidazQlilpTl- -kart)onylu.; W?sza^i#e , zawierajaca i litr . nleta^; 89 g /A^l,i^la/MPi^y4en^w^aminy i 25,3 ml, /0<41 i#©la/; jocjy^^metyl^: ogrzewa c sie w. temperaturze w^fln^ ,wlVciagu 2 godzin, po. ,czym dodaje sie> da&s&JZStf ml yp(ai; r^ola/. jojjku metylu i calosc a&&@Wb:W?te|weraturze: wrzenia w ciagu 12 go-; dajn. i W^zft, czesc metanolu usuwa sie pod z^Biete^Jfm-; cisnieniem a pozostaly brazowy, o^J^.^PJfP^^c.dpdajfi sie do; 2 litrów, pokruszo¬ negonlojju ai -podnosi wartosc p^. mieszaniny do; 9,0 r^Ad^^lPi^^an^^e^s^a^uJe, sie eterem., suszy ek- stmitt-* naAa weglajgem po^aa«wymr i odparpwu& ¦ eter pod zmniejszonym > cisnieniem, Pozostalosc destyluje, sie. w temperaturze okolo 12,0°C i pod cisnieniem okolo 8 mmHg. Otrzymuje sie N^me- tylo^o-fenylenodwuamine w. postaci ..zóltego, oleju, zmieniajacego barwe, na , brazowa., podpzas, prze¬ chowywania.

Mieszanine 24,4 g /0,2 mola/ N-metylo-rp-lenyle- nodwuaminy i 14,4 g /O^mpja/^mpcznika .miesza sie w ciagu 16: godzin wrla£ni olejowej ,w, tempe- raturze 17j5pC Mieszanine, odWa ratury okolo 80%, dedaje 2Ap ml alkoholu etylo¬ wego, , ogrzewa {w ciagu 20,min^t wrzenia i saczy na:cieplp. ^Pr^esacje -ocWadzasie dc, tenaperatury pokojowej a nastepnie pozostawia w,lodówce w,ciagu nocy. Wy^ra produkty odsacza sie, suszyli rek^ystalizujez wody.

Otrzymuje sie- 7,94 g ;3-metylo-2-keto-benzimidazo- lu:o temperaturze topnienia^lSS^lSCtfC^ Do 40^ mA^ bezwodnego benzer>u dodaje sie 1 ;g , N-n^etylch-^jcejto-benzimid^o^u i ,10 -ml fosgenu i caLc^c og^zaw^ sie w tempe^urz^^ 80?C. w ciagu 8 jgctdzin^. po c^ymrpdpaTowuje.cdo suc^ia. .Otrzymuje sie (l,?, g zwiazku .tytulowego -wt postaci zóltego, piankowego psadiU.; : P f z* y k^ a d rIII; 4 Wytwarzanie kwasku 74c^/2,3- -d-WW'Wod^o^2^ke^o-lHrbenzin>ida^yiorrl-karbo- ny^ai?^0^e»yloacaUmid9]-3^acetoksymetylocefe^ mo-3-karboksylowego-4.

Do ochJpdzpnei .mieszaniny 15 n>l bezwodnego acfitonitrylu, i ,883 mg ,/2 „mAlimpJo/ dwuwodzianu kwasu. 7-/a^aJ^inofe^ylo^cetamidio/-3-acetQksyme- tylocefemo-3-karboksylowego:-.4 dpdaje. sie 3*13 g /14,4 milimola/. N,Q-bis^/trójinetylosi]l.ilo/acetamidu.

Pp uply.wie , dwóch. .minut calosc sie;l rozpuszcza i dodaje f sie. wtedy,, poolczas^ mieszania w. tempegra- turze ppkpjowaj, 452.,,mg ?/2,3 miliinola^ chlorku 2,3-dwuwodpron2^ketonlH^benzimidazolUorl^kaxboT nylu.,, Temperatura wyrasta .od, 25 do. 28°C. Pp upfcrwie. 30 ,mj,n.ut reakcja dobiega konca, zgodnie i0 z wynika,w chromatografii cienkowarstwowej, Pp uplywie, dwóch, godzin mieszanine reakcyjna wkrapla.sie^pPwoU do energicznie mieszanej lodo¬ wato zimnej wody. Wartosc pil otrzymanej mie¬ szaniny wynosi 1,9, koryguje, sie ja,*io 1,7 za po- 43 mppa,kwa.su solnego. Mieszanine saczy sie, osad pr,aemywa ,rozcienczoiiym kwasem solnym i suszy na .powietrzu. Otrzymuje -sie-, 1,16 ,g zwiazku tytu¬ lowego, w postaci jasnozóltego osadu. NM^l w dwumetylosulfoUenku-d«/8, ppm, ozteromotylosilan/: 50 HM /szeroki s, Ul, NJI w benzimidazolu/, 9,85 i 9,62 :/dwa szerokie dublety, kaijdy 1H,; CONH/d 7,96 /m, v 1IJ,-. 7-H w. benzimidazolu/, 7,45 /szeroki, sygnafc-, 511, fenyl/, .7,17 /szeroki sygnalr 3H, 4-H, -Hi 6-H w benzimidazolu/, 5,8 /szeroki m, 2H, 55 grupa l>enzylowa, i 7a^H/, 5,07 /d, 1H,: 6a-H/, 4,84 /q,¦ 2H, 3'-CH2/ i ,3,30 /szeroki sygnal 2Hi 2-CHa/, Przyklad IV,, Wytwarzanie kwasu 7-i[a-/2,3-. -dwwwodoro-^2-keto- lH-benzimidazolilo- l^karbo^ nyloamino/fenyloacetamido]-3-/l-metylotetrazolik)- 6ov -5-tiometylo/-cefemo-3rkarbok^ylowego-4.

Do 15 m% bezwodnego acetonitTylu dodaje sie 933; mg /2 :milimole/ kwasu , 7-/a-aminofenyloaceta- miido;/-73-/l-m«tyilote:trazoUlo-5-tiometylo/7cefemo- -3Kkar^okaylpwego-4. i 1,62 g /8 milimoli/ NjO-bis- 65 -/trójmetylosililo/acetamidu. Po pieciu rnjnu^ach,106 565 11 12 tworzy sie roztwór. Do roztworu tego dodaje sie 452 mg /2,3 milimola/ chlorku 2,3-dwuwodoro-2- -keto-lH-benzimidazolilo-1-karbonylu. Temperatura mieszaniny wzrasta o okolo 4°C i w ciagu 5 mi¬ nut tworzy sie roztwór. Po uplywie 20 minut, zgodnie z chromatografia cienkowarstwowa, re¬ akcja dobiega konca. Po uplywie dwóch godzin mieszanine, kfóra zawiera nieco czesci nierozpusz¬ czalnych, wkrapla sie powoli do energicznie mie¬ szanej lodowato zimnej wody. Wypada gumowaty osad rozpadajacy sie na kawalki przy dalszym mieszaniu. Wartosc pH mieszaniny wynoszaca 1,9 doprowadza sie do 1,7 za pomoca stezonego kwasu solnego. Mieszanine saczy sie, osad przemywa roz¬ cienczonym kwasem solnym i suszy na powietrzu.

Otrzymuje sie 1,6 g zwiazku tytulowego w postaci jasnozóltego osadu. NMR w dwumetylosulfotlen- ku-d6/8, ppm, czterometylosilan/: 11,90 /szeroki singlet, 1H, NH w benzimidazolu/, 9,85 i 9,62 /dwa szerokie dublety, kazdy po 1H, CONH/, 7,49 /m, 1H, 7-H w benzimidazolu/, 7,43 /szeroki sygnal, 5H, fenyl/, 7,17 /szeroki sygnal, 3H, 4-H, 5-H i 6-H w benzimidazolu/, 5,8 /szeroki multiplet, 2H, grupa benzylowa i 7 /szeroki sygnal, 2H, 3'-CH2, widoczne w D20, ale ukryte przy stosowaniu samego dwumetylosulfo- tlenku-d6/, 3,94 /s, 3H, N-CHS/ i 3,63 /szeroki syg¬ nal, 2H, 2-CH2/.

Przyklad V. Wytwarzanie kwasu 7n[a-/3- -metylo-2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimidazolilo- -l-karbonyloamino/fenyloacetamido]-3-acetoksyme- tylocefemo-3-karboksylowego-4.

Do 30 ml bezwodnego czterowodorofuranu doda¬ je sie 441 mg /l milimol/ dwuwodzianu kwasu 7-/tx-aminofenyloacetamido/-3-acetoksymetylocefe- mo-3-karboksylowego-4 i 0,97 ml /4 milimole/ N,0- -bis-/trójmetylosililo/-acetamidu. Calosc miesza sie az do calkowitego rozpuszczenia skladników, po czym dodaje sie w pokojowej temperaturze roz¬ twór 210 mg /l milimol/ chlorku 3-metylo-2,3-dwu- wodoro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l-karbonylu w ml czterowodorofuranu. Calosc miesza sie w cia¬ gu 50 minut i dodaje 5 ml metanolu. Mieszanine odparowuje sie do objetosci okolo 10 ml i odsacza wytracony osad. Do przesaczu dodaje sie miesza¬ nine 50 ml octanu etylu i 50 ml wody i pH do¬ prowadza do wartosci 7,5 za pomoca wodorowe¬ glanu sodowego. Warstwy rozdziela sie i warstwe wodna zakwasza do pH 2,0 za pomoca 1 n kwasu solnego. Kwasna mieszanine ekstrahuje sie dwu¬ krotnie 50 ml mieszaniny 6:1 octanu etylu i czte¬ rowodorofuranu. Ekstrakt organiczny suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i powoli odparowuje do objetosci okolo 10 ml, po czym chlodzi w ciagu nocy. Wytracony krystaliczny osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 275 mg zwiazku tytulowego.

NMR w dwumetylosulfotlenku-de/ó, ppm, czterome¬ tylosilan/: 9,92 i 9,70 /dwa szerokie dublety, kazdy po 1H, CONH/, 7,95 /m, 1H, 7-H w benzimidazolu/, 7,47 /szeroki sygnal, 5H, fenyl/, 7,20 /szeroki syg¬ nal, 3H, 4-H, 5-H i 6-H w benzimidazolu/, 5,8 /szeroki sygnal, 2H, benzyl i 7ot-H/, 5,04 /d, 1H, 6a-H,/, 4,83 ,/q, 2H, 3-CH2/, 3,46 /szeroki sygnal, 2H, 2-CH2/, 3,37 /s, 3H, NCH8/ i 2,02 /s, 3H, OCOCHa/; Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu 7-(a-/3- -metylo-2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimidazolilo- -i-karbonyloamino/fenyloacetamido]-3-/l-metylo- tetrazolilo-5-tiometylo/-cefemo-3-karboksylowego-4.

Powtarza sie sposób postepowania z przykladu V i poddaje reakcji 461 mg /l milimol/ kwasu 7-/a-aminofenyloacetamido/-3-/l-metylotetrazolilo- -5-tiometylo/-cefemo-3-karboksylowego-4 z 210 mg chlorku 3-metylo-2,3-dwuwodoro-2-:keto-lH-benzi- midazolilo-1-karbonylu. Otrzymuje sie 410 mg zwiazku tytulowego w postaci jasnozóltego osadu.

NMR w dwumetylósulfotlenku-d6/8, pom, czterome¬ tylosilan/: 9,92 i 9,69 /dwa szerokie dublety, kazdy po 1H, CONH/, 7,95 /szeroki sygnal, 5H, fenyl/, is 7,21 /szeroki singlet, 3H, 4-H, 5-H i 6-H w benzi¬ midazolu/, 5,8 /szeroki multiplet, 2H, benzyl i 7a-H/, 5,02 /d, 1H, 6a-H/, 4,28 /szeroki sygnal,\2H, 3'-CH2/, 3,94 /s, 3H, NCH8 w tetrazolu/, 3,60 /sze¬ roki sygnal, 2H, 2-CI^/ i 3,37 /s, 3H, N-CH3 w benzimidazolu/.

Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu 7-t[a-/2,3- -dwuwodoro-2-keto-lH»benzimidazolilo-l-karbony- loamino/-4-hydroksyfenyloacetamido]-3-karbamy- loksymetylccefemo-3-karboksylowego-4.

Do 8 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje sie 422 mg /l milimol/ kwasu 7-/a-amino-4-hydroksy- fenyl,oacetamido/-3-karbamyloksymetylocefemo-3- -karboksylowego-4 i calosc miesza sie w lazni za- nn wierajacej aceton z lodem, po czym dodaje sie o 0 1,62 g /8 milimoli/ N,0-bis-/trójmetylosililo/aceta- midu. Po. uplywie 5 minut nastepuje calkowite roz¬ puszczenie skladników. Calosc miesza sie w ciagu dalszych 5 minut, dodaje 0,7 ml tlenku propylenu, i po uplywie 5 minut, 197 mg /l milimol/ chlorku 2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimidazólilo-l-karbo- nylu. Calosc miesza sie w ciagu 105 minut, po czym odparowuje w wyparce obrotowej do polo¬ wy objetosci. Zatezona mieszanine reakcyjna do¬ daje sie powoli do energicznie mieszanej lodowato zimnej wody. Wartosc pH mieszaniny zawieraja¬ cej gumowaty osad doprowadza sie do 1,6 /wyjs¬ ciowe 3,8/. Mieszanine poddaje sie dzialaniu ultra¬ dzwieków. Otrzymane twarde kawalki osadu kru- 45 szy sie, poddaje dzialaniu ultradzwieków i saczy.

Po przemyciu rozci:nczonym kwasem solnym /pH=l,8/ i wysuszeniu na powietrzu, otrzymuje sie 251 mg jasnozóltego osadu. Przesacz zateza sie w celu usuniecia acetonitrylu i saczy, otrzy- 50 mujac dodatkowe 20 mg jasnozóltego osadu. Osa¬ dy laczy sie, dodaje do 40 ml chlorku metylenu i mieszanine poddaje sie dzialaniu ultradzwieków.

Po przesaczeniu otrzymuje sie 210 mg osadu. Osad zawiesza sie w 100 ml chlorku metylenu, poddaje 55 dzialaniu ultradzwieków : i saczy, otrzymujac 200 mg zwiazku tytulowego. NMR w dwumetylosulfo- tlenku-d6/8, ppm, czterometylosilan/: 11,74 /szeroki singlet, 1H, NH w benzimidazolu/, 9,61 i 9,38 /dwa szerokie dublety, kazdy po 1H, CONH/, 7,95 /m, 60 1H, 7-H w benzimidazolu/, 7,4—7,0 /kompleks, 6H, dwa protony z pierscienia p-hydroksyfenylowego, 4-H, 5-H i 6-H w benzimidazolu i jeden proton z karbaminianu/, 6,76 /d, 2H, pierscien p-hy- droksyfenylowy/, 6,58 /szeroki sygnal, 1H, karba- 65 minian/, 5,7 /szeroki multiplet, 2H, benzyl i 7a-H/, 35106 565 13 ,07 /d, 1H, 6 3'-CH2/ i 3,45 /szeroki sygnal, 2H, 2-CH2/.

Claims (11)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 7-i[oc-/2,3-dwuwo- doro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l-karbonyloamino/- aryloacetamido]cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa, jednohy- droksyfenylowa, dwuhydroksyfenylowa, jednochlo- rowcofenylowa, jednohydroksyjednochlorowcofeny- lowa, tienylowa lulb furylowa, Ri oznacza atom wodoru, grupe acetoksylowa, grupe o wzorze —O—C/=0/—NHRs, grupe o wzorze 2, grupe o wzorze 3, grupe o wzorze 4, grupe o wzorze 5, grupe o wzorze 6, grupe o wzorze 7 lub grupe o wzorze 8, w których to wzorach X oznacza grupe o wzorze =CH— lub =N—, Ra oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla i R4 oznacza grupe metylowa* Wetoksylowa lub atom •chloru, R2 oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa a Rs oznacza atom wodoru, grupe indanylo- wa, ftalidylowa lub grupe acyloksymetylowa o wzorze —CH2—O—C/=0/—Y, w którym Y ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub fenylowa, lub, w przypadku gdy Rs oznacza atom wodoru, dopuszczalnych w farmacji nietoksycznych soli powyzszych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 9, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorkiem acylu o wzorze ogólnym 10, w którym R2 ma znaczenie wyzefj podane.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w temperaturze od okolo —5°C do okolo 30PC.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie czterowo- dorofuran lub acetonitryl.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie srodek wia¬ zacy chlorowcowodór. 14

6. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie tlenek propylenu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 dwuwodzian kwasu 7-/a-aminofenyloacetamido/-3- -acetoksymetylocefemo-3-karboksylowego-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem 2,3-dwuwodoro-2-keto-lH- -benzimidazolilo-1-karbonylu i otrzymuje sie kwas 7i[a-/2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l- 10 -karbonyloamino/fenyloacetamido]-3-acetoksymety- locefemo-3-karboksylowy-4.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-/a-aminofenyloacetamido/-3-/l-metylotetra- zolilo-5-tiometylo/-cefemo-3-karboksylowy-4 podda- 15 je sie reakcji z chlorkiem 2,3-dwuwodoro-2-keto- -lH-benzimidazolilo-1-karbonylu i otrzymuje sie kwas 7-[a-/2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimidazo- lilo-l-karbonyloamino/fenyloacetamido]-3-/l-metylo- tetrazolilo-5-tiometylo/-cefemo-3-karboksylowy-4. 20

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dwuwodzian kwasu 7-/a-aminofenyloacetamido/-3- -acetoksymetylocefemo-3-karboksylowego-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem 3-metylo-2,3-dwuwodoro-2- -keto-lH-benzimidazolilo-1-karbonylu i otrzymuje 25 sie kwas 7-|[a-/3-metylo-2,3-dwuwodoro-2-keto-lH- -benzimidazolilo-1-karbonyloamino/fenyloacetami- do]-3-acetoksymetylocefemo-3-karboksylowy-4.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-/a-aminofenyloacetamido/-3-/l-metylotetra- 30 zolilo-5-tiometylo/-cefemo-3-karboksylowy-4 podda¬ je sie reakcji z chlorkiem 3-metylo-2,3-dwuwodoro- -2-keto-lH-benzimidazolilo-l-karbonylu i otrzymuje sie kwas 7H[ -benzimidazolilo-1-karbonyloamino/fenyloacetami- 35 do]-3-/l-metylotetrazolilo-5-tiometylo/-cefemo-3- -karboksylowy-4.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-/a-amino-4-hydroksyfenyloacetamido/-3-kar- bamyloksymetylocefemo-3-karboksylowy-4 poddaje 40 sie reakcji z chlorkiem 2,3-dwuwodoro-2-keto-lH- -benzimidazolilo-1-karbonylu i otrzymuje sie kwas 7-;[a-/2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l- -karbonyloamino/-4-hydroksyfenyloacetamido]-3- -karbamyloksymetylocefemo-3-karboksylowy-4.106 565 9 OH OH c ,l-N nzór i COOR5 *~1 /W ^ i Rb N-N AsAp -S R3 /YzcV 3 mor 4 A/OH -C -S N-Nx T /Yztfr 7 ii -s *VzzV 6 -S' ANA0 R, x3 Wzór 8i06 565 O R-CH-ONH s nztf 9 ¦ 9 RrAi-c-a /VZcV ^ COOH l ° RrAl-C-NH- Wz^r // H-ll ^? J^ WZoY 12 R^ 3 Wzór 14 Wzór 13 A/OH -CH,-S O^A/R4 Wzór /5" ¦CH2-S / Wzór 16106 5*5 -CHfS Wzór 17 -Ofe-S aJ. OH 0 "3 H2NwSx W »0 -CH2-SANA0 cf ^(HR, COOH Nzór 20 o II o Nzór Zi O R-CH-C-OH (flH C=0 I 9 CtCH,), ffzór 21 mór 19 c Wzór 22 Mzór24 Bltk 2009/79 r. 95 egz. A4 ' Cena 45 zl