DE2727325A1 - 7- eckige klammer auf alpha-(2,3- dihydro-2-oxo-1h-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)arylacetamido eckige klammer zu cephalosporine - Google Patents
7- eckige klammer auf alpha-(2,3- dihydro-2-oxo-1h-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)arylacetamido eckige klammer zu cephalosporineInfo
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Description
X-4612
7-/alpha-(2,S-Dihydro-^-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino)arylacetamido/cephalosporine
709862/1060
Cephalosporine mit einer substituierten Aminogruppe in alpha-Stellung
der 7-Acylaminoseitenkette sind in der Literatur bereits beschrieben. So gehen aus US-PS 3 673 181 und 3 708
alpha-Ureidocephalosporansäuren hervor. Penicilline und Cephalosporine
mit einer alpha-(3-Imidoylureido)arylacetamidoseitenkette
werden in US-PS 3 634 405 bzw. 3 646 024 beschrieben. Aus US-PS 3 687 949 sind Cephalosporine mit einer alpha-(3-Acylureido)arylacetamidoseitenkette
bekannt. Gleichzeitig werden darin auch die verschiedensten Acylgruppen definiert, die an
das endständige Stickstoffatom der alpha-Ureidogruppe der 7-Arylacetamidoseitenkette
gebunden sein können. In US-PS 3 579 werden Cephalosporine mit einer alpha-(3-Guanyl-1-ureido)arylacetamidoseitenkette
beschrieben. Aus NL-OS 74 07 815 gehen 3-Acetoxymethylcephalosporine mit einer 7-Ungesättigten-heterocycloacetamidoseitenkette
hervor.
Es wird nun eine neue Klasse von Cephalosporinen beschrieben, die in alpha-Stellung der 7-Arylacetamidoseitenkette eine
substituierte Carbamidogruppe aufweisen. Diese Klasse von Verbindungen bildet die Basis der Erfindung. Die Verbindungen,
die sowohl gegenüber gramnegativen als auch grampositiven Krankheitserregern, und insbesondere gegenüber Pseudomonas-Mikroorganismen,
wirksam sind, werden hergestellt, indem man die freie Aminogruppe an der in Stellung 7 befindlichen Seitenkette
eines Cephalosporins, beispielsweise von Cephaloglycin, 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-(1-niederalkyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
oder 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-(5-niederalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
sowie von Hydroxy- und Halogenderivaten hiervon, mit einem Acyliermittel
entsprechender Struktur acyliert.
Gegenstand der Erfindung sind daher neue 7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)arylacetamido/cephalosporine
der Formel
709852/10SO
worin
COOR5
für Phenyl, Monohydroxyphenyl, Dihydroxyphenyl, Monohalogenphenyl, monohydroxysubstituiertes Monohalogenphenyl,
Thienyl oder Furyl steht,
Il
Wasserstoff, Acetoxy, -0-C-NHR3
-^v
■-<VX"
V \/
oder
7098S2/1060
bedeutet, wobei
X für =CH- oder =N- steht,
R3 Wasserstoff oder C.-C4-Alkyl ist und
R4 Methyl, Methoxy oder Chlor darstellt,
R- für Wasserstoff oder Methyl steht und
R5 Wasserstoff, Indanyl, Phthalidyl, Acyloxymethyl oder
die Formel
0
-CH2-O-C-Y
-CH2-O-C-Y
darstellt, wobei Y für C1-C4-AIlCyI oder Phenyl steht,
und, falls R5 Wasserstoff ist, die pharmazeutisch unbedenklichen
nichttoxischen Salze dieser Verbindungen.
Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung der obigen 7-/alpha-^,S-Dihydro-Z-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino)arylacetamido/cephalosporine
der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze, falls
R5 für Wasserstoff steht, gerichtet, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man eine entsprechende 7-(D-alpha-amino-alpha-arylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
der Formel II
Il
R-CH-O
I
I
COOH
709SS2/10IO
worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit
einem Acylchlorid .der Formel III
(III)
worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Acylierung wird in einem inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen von im allgemeinen etwa -5 0C bis etwa 30 0C
durchgeführt. Für diese Acylierung lassen sich Lösungsmittel verwenden, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid
oder Ν,Ν-Dimethylacetamid. Bevorzugte Lösungsmittel
sind Tetrahydrofuran oder Acetonitril. Die Acylierung läßt sich stark verbessern, indem man das als Ausgangsmaterial
verwendete Cephalosporin zuerst mit einem Silylierungsmittel, wie N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (BSA) oder N-Trimethylsilylacetamid
(MSA), behandelt. Das Silylierungsmittel sorgt für einen Schutz der freien Carboxylgruppe des als Ausgangsmaterial
verwendeten Cephalosporins und erleichtert ferner eine saubere Acylierung der freien Aminogruppe. Darüberhinaus
geht das als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporin in Form seines Trimethylsilylesters vor der Umsetzung
mit dem Acylierungsmittel auch in Lösung. Auf diese Weise
wird die Bildung des gewünschten Produkts ebenfalls stark gefördert.
Dem Acylierungsreaktionsgemisch kann ferner auch ein Halogenwasserstoff
akzeptor zugesetzt werden. Dieser Halogenwasserstoffakzeptor soll nicht alkalisch sein und wird erst nach
Bildung des bei der Acylierung als Nebenprodukt entstehenden Chlorwasserstoffs aktiviert. Typische derartige Halogenwasserstoff
akzeptoren sind Alkylenoxide, wie Propylenoxid oder Butylenoxid. Propylenoxid wird als Halogenwasserstoffakzeptor
bevorzugt. 709852/1060
— st —
Der oben angegebene Substituent R2 bedeutet Wasserstoff
oder Methyl. Der substituierte alpha-Aminorest hat gemäß
obiger Definition die Formel
Ra-
Zu Beispielen für einen solchen Rest gehören daher 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino
oder 3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino.
Der Rest R der Verbindungen der Formel I steht für Phenyl, Monohydroxyphenyl, Dihydroxyphenyl, Monohalogenphenyl, monohydroxysubstituiertes
Monohalogenphenyl, Thienyl oder Furyl. Unter Halogen werden Fluor, Chlor oder Brom verstanden, und
diese Angabe bezieht sich vorzugsweise auf Chlor. Typische Beispiele für den Rest R sind Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl,
3,5-Dihydroxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl,
3-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Hydroxyphenyl 3-Chlor-4-hydroxyphenyl,
3-Hydroxy-4-bromphenyl, 3-Fluor-4-hydroxyphenyl,
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 3-Furyl. Vorzugsweise bedeutet
dieser Rest R Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 2-Thienyl, und insbesondere steht der Rest R für p-Hydroxyphenyl.
Die neuen Cephalosporine der Formel I haben in Stellung 3 einen Substituenten der Formel -CH3R1, worin R1 Wasserstoff,
Acetoxy, N-alkylsubstituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyloxy
oder irgendeine Gruppe aus speziellen Heterocyclothiosubstituenten
ist. Vorzugsweise stellt der Rest R1 Acetoxy
dar.
Typische Beispiele eines Teils des Restes -CH3R1 in obiger
Formel sind folgende: Methyl, Acetoxymethyl, Carbamoyloxymethyl,
N-Methylcarbamovloxvmethyl. N-Äthylcarbamoyloxymethyl,
N-n-Propylcarbamoyloxymethyl, N-Isopropylcarbamoyloxymethyl,
N-n-Butylcarbamoyloxymethyl oder N-Isobutylcarbamoyloxymethyl.
Der in Stellung 3 befindliche Substituent der Cephalosporine der Formel I kann darüberhinaus auch ein speziell aufgebauter
Heterocyclothxomethylrest sein.
Zu solchen Resten gehören 1H-unsubstituierte und substituierte Tetrazol-5-ylthiomethylgruppen der Formel
^8 s Y
Einzelbeispiele hierfür sind Tetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Methyltetrazol-5-ylthiomethyl, i-Äthyltetrazol-5-ylthiomethyl, 1-n-Propyltetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Isopropyltetrazol-5-ylthiomethyl,
i-n-Butyltetrazol-5-ylthiomethyl oder 1-Isobutyltetrazol-5-ylthiomethyl.
Eine weitere Klasse für solche Substituenten sind in Stellung
unsubstituierte oder substituierte 1,2,3-Triazol-5-ylthiomethylgruppen der Formel
Beispiele hierfür sind 1,2,3-Triazol-S-ylthiomethyl, 1-Methyl-1,2,
S-triazol-S-ylthiomethyl, 1-Äthyl-1,2f 3-triazol-5-ylthiomethyl,
1-n-Propyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl, 1-Isopropyl-1^,S-triazol-S-ylthiomethyl,
1-n-Butyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl
oder 1-Isobutyl-i,2,3-triazol-5-ylthiomethyl.
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Eine andere Klasse dieser Substituenten sind in Stellung 1 unsubstituierte oder substituierte 5-Trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethylgruppen
der Formel
I
R
R
Beispiele hierfür sind 5-Trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl,
1-Methyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl,
1-Xthyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl,
1-n-Propyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl,
1-Isopropyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl,
1-n-Butyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl
oder 1-tert.-Butyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl.
Substituenten dieser Art gehen aus US-PS 3 796 801 hervor.
Andere Substituenten dieser Klasse sind in Stellung 5 unsubstituierte
oder substituierte 1,2,4-Thiadiazol-2-ylthiomethylgruppen
der Formel
-CH
Einzelbeispiele für Gruppen aus dieser Klasse sind 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl,
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl,
5-Isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethy1 oder
5-sec.-Butyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl.
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Eine weitere derartige Gruppe ist das 3-Hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl
der Formel
ti
-cH-s'\/
Dieser besondere Substituent wird in US-PS 3 813 376 beschrieben.
Ein anderer derartige Substituent ist ein 1-0xid-3-substituiertespyridazin-6-ylthiomethyl
der Formel
Diese besonderen Substituenten werden in US-PS 3 892 737 beschrieben,
und hierzu gehören i-Oxid-S-methylpyridazin-e-ylthiomethyl,
1-Oxid-3-methoxypyridazin-6-ylthiomethyl oder 1-0xida-chlorpyridazin-e-ylthiomethyl.
Eine andere derartige Gruppe ist das Tetrazol/4,5-b/pyridazin-6-ylthiomethyl
der Formel
Dieser Substituent geht aus US-PS 3 814 755 hervor.
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Schließlich kann es sich bei solchen Gruppen auch um 5-0xo-6-hydroxy-4,5-dihydrc—1,2,4-triazin-3-ylthiomethylreste
der Formel
ν ν xS°
handeln.
Diese Substituenten werden in BE-PS- 831 787 beschrieben. Wie ersichtlich, kann die obige Struktur auch in der tautomeren
Diketoform vorliegen. Die 3-Mercapto-1,2,4-triazine, die die
Quelle für solche Substituenten darstellen, lassen sich nach Bulletin de la Societe Chemique de France (1970), Seiten
1590-1599 herstellen. Einzelbeispiele solcher Reste sind 5-Oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl,
4-Methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl,
4-Xthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl,
4-n-Propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl,
4-Isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl,
4-n-Butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl,
4-sec.-Butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl
oder 4-Isobutyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl.
Bei dem in Stellung 3 vorhandenen Substituenten handelt es sich vorzugsweise um Acetoxy oder einen Rest der Formel
. 0
-0-C-NHR3 (Carbamoyloxy).
Bei diesen Carbamoyloxygruppen steht R3 vorzugsweise für
Wasserstoff.
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Andere für die Stellung 3 bevorzugte Substituenten sind 1H-unsubstituiertes
oder substituiertes Tetrazol-5-ylthiomethyl,
in Stellung 1 unsubstituiertes oder substituiertes 1,2,3-Triazol-5-ylthiomethyl,
in Stellung 5 unsubstituiertes oder substituiertes 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl und in Stellung 4
unsubstituiertes oder substituiertes 5-Oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl.
Von diesen Substituenten steht die Gruppe R3 vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl,
und sie bedeutet insbesondere Methyl.
Als Reagenz zur Acylierung der Verbindungen der Formel II, und somit zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wird ein
Acylchlorid der Formel III verwendet, nämlich 2-Oxobenzimidazol-1-carbonsäure
oder 3-Methyl-2-oxobenzimidazol-1-carbonsäure. Zur Herstellung eines solchen Acylierungsmittels behandelt man
2-Oxobenzimidazol oder 3-Methyl-2-oxobenzimidazol in einem geeigneten
Lösungsmittel mit Phosgen.
Die Herstellung von 2-Oxobenzimidazol erfolgt durch Behandeln
von o-Phenylendiamin mit Harnstoff bei einer Temperatur von etwa 150 bis 200 eC. Das entsprechende 3-Methyl-2-oxobenzimidazol
wird analog dazu aus N-Methyl-o-phenylendiamin hergestellt,
und zu letzterem gelangt man durch Methylieren von o-Phenylendiamin
mit Methyljodid bei einer Temperatur von^etwa 65 bis
90 °C.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt, wie oben
angegeben, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einem entsprechendem Acylierungsmittel. Die hierzu benötigten
Ausgangsmaterialien der Formel II lassen sich aus 7-Aminocephalosporinen der Formel IV
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\η r
2 1
COOH
herstellen.
Hierzu setzt man im allgemeinen die obige 7-Aminoverbindung
mit dem Anhydrid aus einer alpha-(tert.-Butyloxycarbamido)-arylessigsäure der Formel
Il
R-CH-C-OH I
NH I
C = O I 0
und Isobutylchlorformiat um. Nach erfolgter Acylierung spaltet
man die tert.-Butyloxycarbony!schutzgruppe durch bekannte Methoden ab, beispielsweise durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in der Kälte oder wahlweise auch durch Behandeln mit
p-Toluolsulfonsäure in Acetonitril.
Das dabei erhaltene Produkt, nämlich eine Verbindung der Formel II, setzt man im Anschluß daran mit dem oben beschriebenen
Acylierungsmittel um, wodurch es unter Acylierung der freien alpha-Aminogruppe an der in Stellung 7 befindlichen Seitenkette zur Bildung der Verbindungen der Formel I kommt.
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Die obigen Methoden führen zu den freien Säuren der Cephalosporine
der Formel I, d.h. zu solchen Verbindungen, bei denen der Substituent R5 für Wasserstoff steht.
Die Verbindungen der Formel I bilden in Form ihrer freien Säuren (R1. = H) pharmazeutisch unbedenkliche Salze mit anorganischen
Basen, wie Alkalicarbonaten oder Alkal!bicarbonaten
Aus Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat lassen sich beispielsweise nach bekannten Verfahren die entsprechenden Lithium-,
Natrium- oder Kaliumsalze herstellen.
Die antibiotisch wirksamen Cephalosporine der Formel I können in Form ihrer freien Säuren oder ihrer Alkalisalze in die ent
sprechenden biologisch wirksamen Ester überführt werden. Hier bei handelt es sich um Verbindungen, bei denen R- Indanyl,
Phthaiidyl oder
0 -CH2-O-C-Y
bedeutet,worin Y für C1-C4-AIkYl oder Phenyl steht.
Die Herstellung der biologisch wirksamen Ester, bei denen R5 für
0 -CH2-O-C-Y
steht, erfolgt, indem man ein Alkalisalz der freien Cephalosporinsäure,
beispielsweise das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Acyloxymethylhalogenid der Formel
0 Z-CH2-O-C-Y,
worin Z Chlor oder Brom bedeutet und Y für C1-C4-AIkYl oder
Phenyl steht, umsetzt. Beispiele hierzu geeigneter Acyloxymethylhalogenide sind Chlormethylacetat, Brommethylacetat,
Brommethylpropionat, Chlormethylpivaloat oder Chlorine thy lbenzoat. 709852/1060
Die Herstellung der Acyloxymethylester wird durchgeführt, indem
man das jeweilige Alkalisalz der Cephalosporinsäure in einem inerten Lösungsmittel mit wenigstens einem Moläquivalent
des Brommethyl- oder des Chlormethylesters, beispielsweise mit Brommethylacetat, bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter
Temperatur bis zu etwa 40 bis 45 0C umsetzt. Beispiele für
hierzu geeignete Lösungsmittel sind Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethy1formamid oder Methylenchlorid.
Bei den Indanylestern der Formel I handelt es sich um solche Verbindungen, bei denen R5 für
steht.
Zur Herstellung solcher Verbindungen setzt man 5-Indanol in
einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit der freien Säureform eines Cephalosporins der Formel I in Gegenwart
eines Kondensationsmittels, wie eines Diimids, beispielsweise NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, um. Die Umsetzung wird
unter Rühren bei Temperaturen von etwa 20 bis 35 0C über
Zeitspannen von etwa 6 bis 8 Stunden durchgeführt. Zur Isolierung des dabei erhaltenen Indanylesters verdünnt man das Reaktionsgemisch
mit Wasser und filtriert das Ganze anschließend zur Entfernung des unlöslichen Dicyclohexylharnstoffs. Sodann
extrahiert man die Ester aus dem Filtrat.
Eine andere Methode zur Herstellung des Indanylesters besteht in einer Umsetzung des gemischten Säureanhydrids, das aus der
freien Cephalosporinsäure und Essigsäure mit 5-Indanol entsteht.
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Bei Phthalidylestern der Formel I handelt es sich um solche Verbindungen, bei denen der Rest R5 für
steht.
Zur Herstellung solcher Verbindungen setzt man Bromphthalid der Formel
Br
Il 0
mit einem Salz der freien Säure des Cephalosporins um. Die Veresterung kann in N,N-Dimethy1formamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid,
Dioxan, Tetrahydrofuran oder Gemischen hiervon durchgeführt werden, indem man ein Gemisch aus äquimolaren Mengen aus dem
Cephalosporinsalz, beispielsweise dem Natrium- oder dem Kaliumsalz, und Bromphthalid langsam erwärmt.
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino) -phenylacetamido/-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino) -phenylacetamidoy-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsaure,
709852/1060
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamido/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamidoZ-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsaure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylaInino)-phenylacetamido/-3-(tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha- (2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -y lcarbonylami.no) phenylacetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,S-Dihydro^-oxo-i H-benzimidazol-1 -ylcarbonylamino)
phenylacetamidoZ-3- (1-äthyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha (2, S-Dihydro^-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino) phenylacetamidoZ-S-(1-isopropyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha- (2, S-Dihydro^-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino) phenylacetamidoZ-S-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon
säure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)
phenylacetamidoZ-3-(1-äthyl-1,2,S-triazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(1-n-butyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7 09Ö52/10IÖ
7-/_alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-S-(5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl)
-S-cephem^-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoy-S-(1-methyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamido/-3-(1-äthyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoy-S-(1-n-butyl-5-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoy-S-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoy-S-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamido/-3-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamido/-3-(5-n-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoy-S-O-hydroxypyridazin-e-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
709852/1060
2fr
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-O-oxid-S-methylpyridazin-e-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(1-oxid-S-methoxypyridazin-ö-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-iH-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(i-oxid-S-chlorpyridazin-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha- (2, 3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino) phenylacetamidoZ-3-(tetrazol-/4,S-bZ-pyridazin-e-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-iH-benzimidazol-l-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-iH-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4/5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2/3-Dihydro-2-oxo-iH-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamidoZ-3-(4-isobutyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetamidoZ-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
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7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)^-hydroxyphenylacetamidoy-S-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl) -S-cephem^-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-ylthioraethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)^-hydroxyphenylacetamidoy-S-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-4-hydroxyρhenylacetamido/-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethy1)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylaiaino)phenylacetamido/-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-(N-äthylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
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7-/alpha- (2, 3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylaInino) a-hydroxyphenylacetamidoZ-S-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-S-chlorphenylacetamidoy-S-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha- (2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benziInidazol-1-ylcarbonylaInino) -2/4-dihydroxyphenylacetamido/-3-(1/3#4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)
3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-3-chlor-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylainino)-2-thienylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-S-thienylacetamidoZ-S-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylalnino)-2-furylacetamiäo/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-3-furylacetaIniäo/-3-acetoxymethyl-3-cepheπι-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino) -2-thienylacetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
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7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benziraidazol-1-ylcarbonylamino)^-hydroxyphenylacetamidoy-S-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-
1-ylcarbonylamino) -3, S-dihydroxyphenylacetamidcy-S- (1-äthyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
1-ylcarbonylamino) -3, S-dihydroxyphenylacetamidcy-S- (1-äthyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-3-hydroxy-4-fluorphenylacetamidoZ-S-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-2-fluorphenylacetamido/-3-(1-n-butyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Die obigen Verbindungen liegen in Form ihrer freien Säuren vor. Es handelt sich hierbei jedoch nur um Beispiele er-
findungsgemäßer Verbindungen, und diese Verbindungen können auch in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder ihrer biologisch wirksamen Ester vorliegen.
findungsgemäßer Verbindungen, und diese Verbindungen können auch in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder ihrer biologisch wirksamen Ester vorliegen.
Die Herstellung von Acylierungsmitteln, wie sie zur Bildung
der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verwendet werden, wird im folgenden näher beschrieben.
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Beispiel Ά 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid
Eine Aufschlämmung von 8,0 g 2-Oxobenzimidazol in 400 ml o-Dichlorbenzol
versetzt man unter Kühlen in einem Trockeneis-Aceton-Bad
mit 60 ml Phosgen. Das dabei erhaltene gesamte Reaktionsgemisch überträgt man dann in einen Druckkessel und erhitzt
es darin unter Rühren zuerst 8 Stunden auf 80 0C und anschließend
7 Stunden auf Raumtemperatur.Sodann kühlt man das Reaktionsgemisch in einem Trockeneis-Aceton-Bad und belüftet
das Reaktionsgefäß hierauf sorgfältig, damit das vorhandene Chlorwasserstoffgas entweichen kann. Anschließend überträgt man
das Reaktionsgemisch in einen 2 Liter fassenden Rundkolben, wobei man zur Erleichterung einer vollständigen Übertragung
trockenes Benzol verwendet. Phosgen und Benzol werden hierauf unter Vakuum entfernt, worauf man die dabei erhaltene Aufschlämmung
in einem Trockeis-Aceton-Bad kühlt und filtriert, und den hierbei angefallenen Feststoff mit Hexan wäscht. Durch nachfolgendes
Trocknen des dabei erhaltenen Materials unter Vakuum gelangt man zu 8,6 g der Titelverbindung in Form eines hellbraunen
Feststoffs, der bei 179 bis 184 0C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel B 3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid
Einen Liter Methanol versetzt man mit 89 g (0,82 Mol) o-Phenylendiamin
und 25,7 ml (0,41 Mol) Methyljodid. Das Gemisch wird dann
2 Stunden auf Rückfluß erhitzt und anschließend mit weiteren 25,7 ml (0,41 Mol) Methyljodid versetzt. Sodann erhitzt man
das gesamte Gemisch 12 Stunden auf Rückflußtemperatur, worauf
man den überwiegenden Teil des Methanols unter Vakuum abzieht.
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Das dabei zurückbleibende braune öl wird in 2 Liter zerkleinertes
Eis gegossen, worauf man den pH-Wert dieses Gemisches durch Zusatz von Kaliumhydroxid auf 9,0 anhebt. Sodann extrahiert man
das hierbei anfallende Gemisch mit Äthyläther und trocknet den Extrakt über Kaliumcarbonat. Durch nachfolgendes Entfernen
des Äthers unter Vakuum und anschließendes Destillieren des dabei erhaltenen Rückstands bei einer Temperatur von etwa
120 0C und einem Druck von 8 mm Hg gelangt man zu N-Methyl-ophenylendiamin
in Form eines gelben Öls, das beim Stehenlassen braun wird.
Aus 24,4 g (O,2 Mol) N-Methyl-p-phenylendiamin und 14,4 g
(0,24 Mol) Harnstoff stellt man ein Gemisch her. Das Gemisch rührt man dann 16 Stunden in einem auf 175 0C geheizten ölbad.
Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch auf etwa 8O 0C ab, versetzt es mit 250 ml Alkohol, rührt es 20 Minuten
unter Rückflußtemperatur und filtrierte es dann in heißem Zustand. Sodann läßt man das Filtrat auf Raumtemperatur
abkühlen und hebt es über Nacht im Kühlschrank auf. Die dabei entstandenen Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und
aus Wasser umkristallisiert, wodurch man zu 7,84 g 3-Methyl-2-oxo-benzimidazol
gelangt, das bei 188 bis 189 0C schmilzt.
40 ml getrocknetes Benzol versetzt man mit 1 g N-Methy1-2-oxo-
benzimidazol und 10 ml Phosgen. Das so gebildete Gemisch er
hitzt man 8 Stunden auf 80 0C und dampft es anschließend zur
Trockne ein, wodurch man zu 1,2 g der Titelverbindung in Form eines gelben Schaums gelangt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird anhand der
folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel 1
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)
phenylacetamidoZ-S-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsaure
15 ml trockenes Acetonitril werden mit 883 mg (2 mMol) 7-(alpha-Aminophenylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuredi-
hydrat versetzt. Das Gemisch wird gekühlt und mit 3,13 g (14,4 mMol) Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid versetzt. Innerhalb von
2 Minuten ist alles in Lösung gegangen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur gerührt und mit 452 mg
(2,3 mMol) 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid versetzt, wobei die Temperatur des Gemisches von 25 0C auf 28 0C
steigt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse einer Probe
des Reaktionsgemisches nach 30 Minuten ergibt eine vollständige Beendigung der Reaktion. Nach zweistündiger Umsetzung tropft man
das Reaktionsgemisch langsam in ein rasch gerührtes Gemisch aus Eis und Wasser, wobei man eine Suspension mit einem pH-Wert von
1,9 erhält. Der pH-Wert wird dann durch Zusatz von Chlorwasserstoff säure auf 1,7 eingestellt. Sodann wird das Gemisch filtriert,
worauf man den erhaltenen Feststoff mit verdünnter Chlorwasserstoff
säure wäscht und an der Luft trocknet. Auf diese Weise geangt man zu 1,16 g der Titelverbindung in Form eines braungelben
Pulvers.
NMR (DMSOd,.) 11,90 (breites s, 1H, Benzimidazol N-H); 9,95
und 9,62 (zwei breite d, jeweils 1H, CONH); 7,96 (m, 1H, Benzimidazol
7-H); 7,45 (breit, 5H, Phenyl H); 7,17 (breit, 3H, Benzimidazol 4-, 5- und 6-H); 5,8 (breites m, 2H, Benzyl-Η und
7alpha-H); 5,07 (d, 1H, 6alpha-H); 4,84 (q, 2H, 3'-CH2) und 3,50
(breit, 2H, 2-CH2) ppm von Tetramethylsilan.
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-M-
Beispiel 2
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-phenylacetamido/-3-(i-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
15 ml trockenes Acetonitril versetzt man mit 923 mg (2 mMol)
7-(alpha-Aminophenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 1,62 g (8 mMol) Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid.
Innerhalb von 5 Minuten ist alles in Lösung gegangen. Anschließend versetzt man das Reaktionsgemisch mit 452 mg (2,3
mMol) 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid. Die Temperatur des Gemisches steigt auf etwa 4 0C, und innerhalb
von 5 Minuten ist alles in Lösung gegangen. Nach 20 Minuten langer Umsetzungzeit ergibt eine dünnschichtgromatographxsche Analyse
einer Probe des Reaktionsgemisches die Beendigung der Reaktion. Nach 2 Stunden tropft man das Reaktionsgemisch (das etwas festes
Material enthält) langsam in ein rasch gerührtes Gemisch aus Eis und Wasser. Es entsteht eine gummiartige Masse, aus der sich nach
weiterem Rühren des Gemisches ein stückiges Festmaterial bildet. Durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure stellt man
den pH-Wert der Suspension (pH =1,9) auf pH 1,7 ein. Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches wäscht man den erhaltenen Feststoff
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und trocknet ihn anschließend
an der Luft, wodurch man zu 1,16 g der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Pulvers gelangt.
NMR (DMSOd6) 11,90 (breites s, 1H, Benzimidazol N-H); 9,85 und
9,62 (zwei breite d, jeweils 1H, CONH); 7,94 (m, 1H, Benzimidazol 7-H); 7,43 (breit, 5H, Phenyl-H); 7,17 (breit, 3H, Benzimidazol 4-,
5- und 6-H); 5,8 (breites m, 2H, Benzyl-Η und 7alpha-H); 5,03 (d, 1H, 6alpha-H); 4,29 (breit, 2H, 3'-CH2, durch D2O-Austausch sichtbar,
verschwindet jedoch in DMSOd6 allein); 3,94 (s, 3H, N-CH-)
und 3,63 (breit, 2H, 2-CH2) ppm von Tetramethylsilan.
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■ 25 -
Beispiel 3
7-/alpha- (3-Methyl-2, S-dihydro^-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure
30 ml trockenes Tetrahydrofuran versetzt man mit 441 mg (1 mMol) 7- (alpha-Aminophenylacetamido) -S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäuredihydrat
und 0,97 ml (4 mMol) Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid.
Das Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung gerührt und dann bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 210 mg (1 mMol) 3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid
in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 50 Minuten gerührt. Sodann versetzt man das Gemisch mit Methanol (5ml),
wobei jedoch keine Ausfällung auftritt. Man dampft das Gemisch daher auf ein Volumen von etwa 10 ml ein und filtriert den dabei
erhaltenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit einem Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser versetzt, und den
pH-Wert des dabei anfallenden Gemisches stellt man durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,5 ein. Nach entsprechender
Schichtentrennung säuert man die wässrige Schicht durch Zusatz von 1 normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 an. Das saure
Gemisch extrahiert man dann zweimal mit je 50 ml eines 6:1 Gemisches aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran. Der organische
Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend langsam auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt.
Das Konzentrat wird über Nacht gekühlt, und durch anschließendes Abfiltrieren des dabei erhaltenen Niederschlags und nachfolgendes
Trocknen gelangt man zu 275 mg der Tite!verbindung.
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NMR (DMSOdg) 9,92 und 9,70 (zwei breite d, jeweils 1H, CONH);
7,95 (m, 1H, Benzimidazol-7H); 7,47 (breit, 5H, Phenyl-H); 7,20
(breit, 3H, Benzimidazol 4-, 5- und 6-H); 5,8 (breite 2H, Benzyl-H
und 7alpha-H); 5,04 (d, 1H, 6alpha-H); 4,83 (q, 2H, 3'-CH2);
3,46 (breit, 2H, 2-CH2); 3,37 (s, 3H, NCH3) und 2,02 (s, 3H,
OCOCH3) ppm von Tetramethylsilan.
7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonyl-
amino)phenylacetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren setzt man 461 mg (1 mMol) 7-(alpha-Aminophenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
mit 210 mg 3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-iH-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid
um. Auf diese Heise erhält man 410 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben
Pulvers.
NMR (DMSOdg) 9,92 und 9,69 (zwei breite d, jeweils 1H, CONH); 7,95 (breit, 1H, Benzimidazol 7-H);7,48 (breit, 5H, Phenyl-H);
7,21 (breites s, 3H, Benzimidazol 4-,5- und 6-H); 5,8 (breites m,
2H, Benzyl-Η und 7alpha-H); 5,02 (d, 1H, 6alpha-H); 4,28 (breit, 2H, 3'-CH2); 3,94 (s, 3H, Tetrazol NCH3); 3,60 (breit,
2H, 2-CH2) und 3,37 (s, 3H, Benzimidazol N-CH3) ppm von Tetramethylsilan.
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Beispiel 5
7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car-
bonsäure
8 ml trockenes Acetonitril versetzt man mit 422 mg (1 mMol)
7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Gemisch rührt man in einem Bad aus Aceton und feuchtem Eis und versetzt es mit 1,62 g (8 mMol)
Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid. Innerhalb von etwa 5 Minuten
ist alles in Lösung gegangen. Das Gemisch wird dann weitere 5 Minuten gerührt, worauf man es mit 0,7 ml Propylenoxid und
nach weiteren 5 Minuten mit 197 mg (1 mMol) 2,3-Dihydro-2-oxo-IH-benzimidazol-1-ylcarbonylchlorid
versetzt. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird 105 Minuten gerührt und dann auf einem
Rotationsverdampfer auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt. Das konzentrierte Reaktionsgemisch gibt man langsam
zu einem rasch gerührten Gemisch aus Eis und Wasser und stellt das dabei entstandene Gemisch, das eine ausgefällte gummiartige
Masse enthält, dann von pH 3,8 auf pH 1,6 ein. Durch nachfolgendes Beschallen dieses Gemisches erhärtet die gummiartige Masse.
Die dabei anfallenden harten Klumpen werden gebrochen, beschallt, filtriert, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH 1,8) gewaschen
und an der Luft getrocknet, wodurch man 251 mg eines braungelben Pulvers erhält. Durch Einengen des Filtrats unter
Entfernung von Acetonitril und nachfolgendes Filtrieren gelangt man zu weiteren 20 mg eines braungelben Pulvers. Die Feststoffe
werden vereinigt und zu 40 ml Methylenchlorid gegeben. Durch nachfolgendes Beschallen und Filtrieren gelangt man zu 210 mg
Feststoff. Den Feststoff gibt man zu 100 ml Methylenchlorid, worauf man das Ganze beschallt und filtriert und so zu 200 mg
der Titelverbindung gelangt.
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NMR (DMSOd,-) 11,74 (breites s, 1H, Benzimidazol N-H); 9,61 und
ο
9,38 (zwei breite d, jeweils 1H, CONH); 7,95 (m, 1H, Benzimidazol
7-H); 7,4-7,0 (Komplex, 6H, zwei p-HydroxyphenyIring-H,
Benzimidazol 4-, 5- und 6H und ein Carbamat-H); 6,76 (d, 2H, p-Hydroxyphenylring-H); 6,58 (breit, 1H, Carbamat-H); 5,7
(breites m, 2H, Benzyl-Η und 7alpha-H); 5,07 (d, 1H, 6alpha-H); 4,73 (breites q, 2H, 3"-CH2) und 3,45 (breites 2H, 2-CH3) ppm
von Tetramethylsilan.
Die vorliegenden neuen Cephalosporine wirken gegenüber einem breiten Spektrum von Mikroorganismen, und sie eignen sich daher
zur Bekämpfung von Infektionen bei warmblütigen Tieren. Sie werden im allgemeinen parenteral verabreicht.
Zu den vorliegenden Cephalosporinen gehören ferner auch biologisch
wirksame Ester, beispielsweise die Acetoxymethylester oder die Benzoyloxymethylester, sowie schließlich auch entsprechende
pharmazeutisch unbedenkliche Salze, insbesondere die Alkalisalze, wie die Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze.
Mit den antibiotisch wirksamen Cephalosporinen der Formel I läßt sich das Wachstum eines breiten Spektrums sowohl grampositiver
als auch gramnegativer pathogener Mikroorganismen hemmen. Sie wirken insbesondere gegenüber Pseudomonas-Mikroorganismen.
Die antibiotische Wirksamkeit der Cephalosporine der Formel I
geht für typische Verbindungen aus den in der folgenden Tabelle angegebenen Daten hervor. Die darin angeführten Versuchswerte
stellen die minimalen Hemmkonzentrationen für die jeweils untersuchten Verbindungen gegenüber den angegebenen Mikroorganismen
dar. Die Ermittlung dieser Werte für die minimalen Hemmkonzentrationen erfolgte in vitro nach der sogenannten Gradientenplatten-■ethode zur Bestimmung einer antibiotischen Wirksamkeit.
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Antibiotische Aktivität von 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino-substituierten-cephalosporinen
Minimale Hemmkonzentration (mcg/ml)
V41
V32
X400
V84
Te s tve rb indung
ABCDE
100 16 55 15 120
140 9 72,5 14 160
90 7 25 19 100
140 21,8 120 30 >200
120 15,0 80 18 120
16 12,0 8,5 8 10,0
>200 120 >200 >200 >200
8,0 1,0 5,0 3,0 5,0
11,0 6,0 6,0 3,0 5,0
> 20 >20 >20 16 180
8,0 0,9 0,9 0,6 0,7
Fußnoten;
1. Die TestOrganismen V41, V32 und V84 sind penicillinresistenter Staphylocococcus. X-400 ist ein methicillinresistenter
Staphylococcus.
2. Te stverbindungen:
A. 7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure ,
B. 7-/alpha-^,S-Dihydro^-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
C. 7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
D. 7-/alpha-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)phenylacetamidcV-S-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
E. 7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ylcarbonylamino) ^-hydroxyphenylacetaraidoZ-S-carbamoyloxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure.
Mit den antibiotisch wirksamen Cephalosporinen der Formel I, bei
der R5 für Wasserstoff steht, sowie den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen hiervon lassen sich bei parenteraler Verabreichung
in nichttoxischen Dosen von etwa 10 bis 500 mg/kg Körpergewicht Infektionen bei Warmblütern bekämpfen. Die Esterverbindungen der
Formel I eignen sich als Antibiotika, wenn man sie oral in nichttoxischen Dosen von etwa 50 bis 750 mg/kg Körpergewicht verabfolgt.
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Claims (35)
- Patentansprüchehy 7-/alpha-(2, B-Dihydro^-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonyl-amino)arylacetamido/cephalosporine der FormelOH OH Il I Il IR8-IiT Ί>Ι—C-N-CH-C-N. S./\ Il IjT TiI—C-/ \ * tH ICOORsfür Phenyl, Monohydroxyphenyl, Dihydroxyphenyl, Monohalogenphenyl, monohydroxysubstituiertes Monohalogenphenyl, Thienyl oder Furyl steht,IlWasserstoff, Acetoxy, -0-C-NHR3 ,■Moder709852/1060ORIGINAL INSPECTEDbedeutet, wobeiX für =CH- oder =N- steht,R3 Wasserstoff oder C ..-C.-Alkyl ist undR4 Methyl, Methoxy oder Chlor darstellt,R2 für Wasserstoff oder Methyl steht undR5 Wasserstoff, Indanyl, Phthalidyl, Acyloxymethyl oder die Formel0
-CH2-O-C-Ydarstellt, wobei Y für Cj-C^-Alkyl oder Phenyl steht,und, falls R- Wasserstoff ist, die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze dieser Verbindungen. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R, für Wasserstoff steht.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß R2 Methyl ist.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß R Phenyl bedeutet.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Hydroxyphenyl steht.709852/1060
- 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R1 fürsteht.
- 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X für =CH- steht.
- 8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch g e -kennzeichn et, daß X für =N- steht.
- 9. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß R- Wasserstoff ist.
- 10. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch ge
kennzeichnet, daß R. Methyl bedeutet. - 11. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Hydroxyphenyl steht.
- 12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß R1 für709852/1060steht.
- 13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß R, Methyl bedeutet.
- 14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Hydroxyphenyl steht.
- 15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R- fürsteht.
- 16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch ge kennzeichnet , daß R- Methyl ist.
- 17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Hydroxyphenyl steht.
- 18. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß R1. Acetoxy bedeutet.
- 19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch g kennzeichnet , daß R Phenyl ist.709852/1060
- 20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß R2 Wasserstoff darstellt.
- 21. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß R2 Methyl bedeutet.
- 22. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Hydroxypheny1 steht.
- 23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch g e kennzeich net, daß R2 Wasserstoff ist.
- 24. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch ge kennzeichnet , daß R2 Methyl bedeutet.
- 25. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R1 für0 -0-C-NHR3steht.
- 26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet , daß R- Wasserstoff ist.
- 27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch ge kennzeichnet , daß R Phenyl bedeutet.709852/1060
- 28. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet , daß R2 Wasserstoff ist.
- 29. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet , daß R_ Methyl bedeutet.
- 30. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß R für p-Hydroxyphenyl steht.
- 31. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet , daß R2 Wasserstoff darstellt.
- 32. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Methyl ist.
- 33. Verfahren zur Herstellung von 7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-IH-benzimidazol-i-ylcarbonylaminoJarylacetamido/cephalosporinen der Formel IOH OH/\ » I Il I fcT· V-c-N-CH-C-W sK i VAIaRiI COORsworin R, R1, R2 und R- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II709852/1060(ID ,worin R und R1 .die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Acylchlorid der Formel IIIO Il/ \ (ΙΙΙ> ,worin R2 obige Bedeutung hat, umsetzt.
- 34. Pharmazeutische Zubereitung aus einem Wirkstoff und einem pharmazeutisch unbedenklichen üblichen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel ID OH OH /\ Il I Il I ljT Y-C-N-CH-C-N. JLR Λ709852/10*0worin die Substituenten R, R1, R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, enthält.
- 35. Verwendung der 7-/alpha-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-i-ylcarbonylaminojarylacetamido/cephalosporine der Formel I gemäß Anspruch 1 oder der Salze hiervon zur Bekämpfung von Pseudomonas-Infektionen.709852/1060
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