PL80605B1

PL80605B1 -

Info

Publication number: PL80605B1
Application number: PL1970140112A
Authority: PL
Priority date: 1969-04-18
Filing date: 1970-04-17
Publication date: 1975-08-30
Also published as: DK132119C; NO138807C; LU60751A1; FI51201B; SU378014A3; CS185600B2; DE2018600C3; JPS4945880B1; DE2018600B2; JPS5537997B1; DK132119B; YU36528B; FR2042346B1; IL34285A0; ZA702290B; NO138807B; SE405251B; FR2042346A1; ES378765A1; FI51201C

Description

Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania podstawionych cefalosporyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cefalosporyn podstawionych w pozycji 3 reszta nierkaptotiazolu lub merkaptotetrazolu oraz podsta¬ wionych w pozycji 7 igrupa fenylo- lub tienyloace- tylowa zawierajaca w pozycji alfa grupe aminowa luJb hydroksylowa.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wy¬ twarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w któ¬ rych Y oznacza atom wodoru, chloru, bromu, fluo¬ ru lub grupe trójfluorometyIowa, aminowa, nitro¬ wa, hydroksylowa oraz rodnik alkilowy albo alko- 'ksylowy zawierajace od 1 do 3 atomów wegla, R1 oznacza grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze 5, w których Z oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy o 1 do 3 atomach wegla a Q oznacza rodnik alkilowy o 1 do 3 atomach wegla; X oznacza grupe -^NH2, —JNTHR2, —OH lub grupe o wzorze 6 a R2 loznacza grupy o wzorach 7, 8 lub 9, oraz ich far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji ce¬ falosporyn o wzorze 10, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 11, w którym R i X posiadaja znaczenie podane poprzednio, z tiolaimi o wzorze 12 lub 13, w których Z i Q posiadaja zna¬ czenie podane poprzednio, w celu wymiany reszty acetoksylowej w pozycji 3 zwiazku o wzorze 10 oraz, w przypadku gdy R3 oznacza atom wodoru, acylacji grupy aminowej w pozycji 7 srodkiem acy- lujacym posiadajacym przynajmniej jedna reszte 10 15 20 25 30 o wzorze 14, w którym R posiada znaczenie podane poprzednio a X' oznacza grupe o wzorze 6 lub grupe —NHR2, w której R2 posiada znaczenie po¬ dane poprzednio.Antybiotyki z grupy cefalosporyn wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wysoka aktywnosc i niezwykla trwalosc wyrazajaca sie odpornoscia zarówno na dzialanie enzymów watror bowych jak tez na 'dzialanie cefalosporynaz wytwa¬ rzanych przez bakterie Graim-ujemne. W rezultacie antybiotyki te isa zdolne do utrzymywania przez dlugi okres czasu aktywnosci przeciwjbaJkteryjinej.Wiele kationów moze tworzyc z cefalosporynami dopuszczalne w farmacji isole. Najczesciej stosowa¬ nymi do tego celu sa jony isodu, potasu i amonu.Grupa aminowa w lancuchu bocznym moze byc takze przeksztalcana w odpowiednia isól dzialaniem kwasów takich jak kwas isolny, bromowodorowy i p-toluenosulfonowy.Omawiane zwiazki mozna 'Otrzymywac przez wy¬ miane gru£y 3-acetoksylowej kwasu 7-aminocefa- losporanowego na grupe l-alkilo-l,2,3,4-tetrazolo-5- tiolowa lub grupe l,3,4,-tiadiazolo-5-tiolowa oraz nastepna acylacje grupy 7-aminowej odpowiednim kwasem hydroksy- lub aminooctowym. Wymiana grupy estrowej na tiolowa jest doibrze znana reak¬ cja, zachodzaca w roztworze wodnym, w zakresie temperatur od okolo 50 do okolo 100°C, przy nad¬ miarze tiolu i w obecnosci slabej zasady, takiej jak kwasny weglan sodowy. Alkilowym podstawnikiem 80 605, 3 w pozycji 1 tetrazolu moze byc rodnik metylowy, etylowy lub propylowy, zas w pozycji 2 tiadiazolu moze znajdowac sie atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, etylowy albo propylowy.Zwiazki wedlug wynalazku wytwarza sie wiec na drodze acylacji grupy 7-aminowej zwiazków zawierajacych siarke podczas reakcji wymiany z odpowiednim kwasem amino- lub hydroksyocto- wym. Acylacja zachodzi przy uzyciu halogenków kwasowych lub mieszanych bezwodników, przy czym dla niniejszego wynalazku jest bez znaczenia wybrana metoda acylacji.Typowymi kwasami, które moga byc zastosowane do acylacji zwiazków zawierajacych siarke w celu otrzymania zwiazków wedlug wynalazku sa nie- podstawione lub podstawione kwasy fenylooctowe i kwasy tienylooctowe -podstawione przy atomie wegla alfa grupa aminowa lub hydroksylowa. Pod¬ stawnikami pierscienia fenylowego moga byc atomy chloru, bromu i fluoru lub grupa trójfluorometylo- wa, aminowa, nitrowa, hydroksylowa oraz rodnik alkilowy i alkoksylowy zawierajace od 1 do 3 ato¬ mów wegla. Jako przyklad odpowiednich kwasów moga sluzyc kwasy o wzorach 15—30. Kwasy te posiadaja centrum asymetrii przy weglu alfa, przy •czym wiadomym jest, ze aktywnosc biologiczna wykazuja izomery D.Grupy alfa-aminowa i alfa-hydroksylowa musza byc oczywiscie chronione podczas procesu acylacji.Tak wiec np. grupe hydroksylowa przeksztalca sie w ester mrówkowy a aminowa blokuje takimi gru¬ pami ochronnymi Ill-rzed.-butylooksykarbonylowa, 2,2,2 ^trójchloroetoksykaribonylowa lub enamina otrzymana z acetylooctanu metylu. W celu otrzy¬ mania zwiazków czynnych antybiotycznie grupy ochronne po zakonczeniu acylowania odszczepia sie.Zwiazki w których X oznacza grupe NHR2 lub grupe o wzorze 6 sa wiec jedynie produktami przejs¬ ciowymi podczas procesu otrzymywania antybioty¬ ków. Zwiazki w których X oznacza grupe amino¬ wa lub hydroksylowa sa substancjami aktywnymi wedlug wynalazku. Korzystnymi zwiazkami wytwa¬ rzanymi sposobem wedlug wynalazku sa takie, w których R oznacza rodnik fenyIowy luib podstawio¬ na w pozycji 2 albo 3 grupe tienylowa, Y oznacza grupe aminowa lub hydroksylowa a Z i Q oznacza¬ ja rodnik metylowy.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Do mieszaniny zawierajacej 27,2 g (0,1 mola) kwasu 7-aminocefalosporanowego w 200 ml wody i 100 ml acetonu dodano podczas mieszania nasycony roztwór kwasnego weglanu so¬ dowego do osiagniecia wartosci pH 7,9. Mieszanine umieszczono w lazni o temperaturze 80°C i na¬ stepnie gdy temperatura mieszaniny osiagnela 45°C dodano roztwór 19,6 g (1,15 mola) 2-metylo-1,3,4- tiadiazolo-5-tiolu w 200 ml acetonu. Mieszanine ogrzewano w ciagu 3 godzin w lazni o temperatu¬ rze 80°C, po czym schlodzono do temperatury 10°C i skorygowano pH do wartosci 3,9 dodatkiem 6n kwasu solnego. Zimna mieszanine mieszano w cia¬ gu 15 minut, zebrano wytracony osad, przemyto acetonem i wysuszono. Wydajnosc kwasu 7-amino- -3-(2-imetylo- 1,3,4-tiadiazolo-5-tiometylo)- A«-cefe- 1605 4 mokarboksylowego-4 wynosila 24 g K70%). Budowe otrzymanego zwiazku potwierdzono przy pomocy magnetycznego rezonansu jadrowego i spektroskopii w nadfiolecie. 5 Przyklad II. Powtórzono postepowanie z przykladu I stosujac l-metylo-l,2,3,4-tetrazolo-5-tiol w miejsce tiadiazolu. Otrzymano 25 g (76%) kwasu 7-amino-3- (l-metylo-l,2,3,4-tetrazolo-5-tiometylo)-A8 ^cefemokajrbokisylowego-4. Strukture otrzymanego 10 zwiazku potwierdzono przy pomocy magnetycznego rezonansu jadrowego oraz spektroskopii w nadfio¬ lecie.Przyklad III. Mieszanine zawierajaca 15,2 g (0,1 mola) kwasu D^migdalowego w 250 iml kwasu mrówkowego pozostawiono na okres dwu dni w temperaturze pokojowej. Roztwór zatezono pod próznia, pozostalosc rozpuszczono w (benzenie, prze¬ myto woda, suszono nad siarczanem magnezu i po przesaczeniu zatezono do sucha otrzymujac 13,2 g 20 estru mrówkowego kwasu D-migdalowego. Do roz¬ tworu 3,6 g (0,02 mola) tego estru w 25 ml benzenu dodano w temperaturze pokojowej 5 ml chlorku oksalihi i jedna krople dwumetyloformamidu. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojo- 25 wej mieszanine zatezono pod próznia otrzymujac ester mrówkowy chlorku kwasu D-migdalowego w postaci oleju, który rozpuszczono w 40 nil ace¬ tonu. Roztwór acetonowy dodano do lodowatego roztworu zawierajacego 3,44 g (0,01 mola) produktu 30 z przykladu I i 5 g kwasnego weglanu sodowego w 100 ml wody i 100 ml acetonu. Mieszanine mie¬ szano na zimno w ciagu godziny a nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu dwu godzin. Po usunieciu acetonu pod zmniejszonym cisnieniem po- 35 zostalosc dodano do zimnej mieszaniny 100 ml wo¬ dy i 200 ml octanu etylu podczas mieszania i na¬ stepnie wartosc pH mieszaniny skorygowano do 2,0 dodatkiem 6n kwasu solnego. Po przesaczeniu war¬ stwe wodna odrzucono a octanowa przemyto woda, 40 wysuszono nad siarczanem magnezu i zatezono pod próznia do konsystencji oleju. Olej ucierano z ete¬ rem a otrzymany staly produkt zbierano i suszono otrzymujac 4 g kwasu 7-D-2-formylooksy-2-fenylo- acetamido-3- (2Hmetylo-l,3,4-tiadiazolo- 5- tiometylo) 45 -A8-cefemokar.boksylowego-4. Do 2,64 g (0,54 mola) tego zwiazku w 30 ml wody dodano 2,5 g kwasnego weglanu sodowego i calosc mieszano w ciagu trzech godzin w 'temperaturze pokojowej. Mieszanine roz¬ cienczono woda do 50 ml i dodano 50 ml octanu 50 etylu, ochlodzono w lazni lodowej oraz skorygo¬ wano wartosc pH do 2,0, dodatkiem kwasu solnego.Po rozdzieleniu warstwe octanowa przemyto woda, wysuszono nad siarczanem magnezu i dodano eteru wytracajac 1,4 g kwasu 7-(D-alfa-hydroksyfenyloa- 55 cetamido)- 3- (2-metylo-l,3,4-tiadiazolo-5-tiometylo)- ASHcefemokarboksylowego-4. Do roztworu zawiera¬ jacego 1,3 g (0,026 mola) tego kwasu w 5 ml abso¬ lutnego etanolu dodano 2,6 ml 1 n octanu sodowego w metanolu, mieszanine ochlodzono i mieszano 60 a nastepnie zbierano wytracony osad otrzymujac 1,1 g soli sodowej. Sól rekrystalizowano rozpuszcza¬ jac w metanolu i wytracajac izopropanolem. Budo¬ we otrzymanej isoli sodowej kwasu 7-(D-alfa-hy- droksyfenyloacetamido) -3-(2-metylo-l,3,4-tiadiazolo- 65 -5-tiometylo)-As -cefemokarboksylowego-4 potwier- •80605 H20 — C 46,04Vo; H 4,27*/o; N 14,13%; znaleziono — C 46,10%; H 4,55%; N 14,06*/e.Przyklad VI. Powtarzajac postepowanie z przykladu V i stosujac zamiast tiadiazolu l-nie- 5 tyilo-l,2,3,4-tetrazolo-5-tiol otrzymano kwas 3-(lnme- tylo^l,2,3,4-tetrazolo-5-tiometylo) -7- (D-alfa-amino-- feinyloaioetamido)-As -cefemokarboksylowy-4. Bada¬ nia widma magnetycznego rezonansu jadrowego oraz' toioautógraf surowego produktu potwierdzily io otrzymanie zamierzonego zwiazku.Stosujac postepowanie wedlug przykladów III— VI otrzymywano przez acylacje odpowiednie zwiaz¬ ki podstawione gria$ tienylowa lub podstawiona grupa fenylowa. Mozna takze najpierw acylowac i& kwas 7-amiriooefalosporanowy a nastepnie dokony¬ wac wymiany grupy acetoksylowej na odpowiednia grupe tiolowa. Nie jest wiec waznym jaka wybra¬ no metode postepowania. 5 dzono przy pomocy magnetycznego rezonansu ja¬ drowego i spektroskopii w nadfiolecie, pKa zwiazku wynosilo 4,9. Z wo&nego kwasu otrcymywaino sól z dwucykloheksyloamina, która poddawano anali¬ zie elementarnej. Obliczono dla C1iH18N405S3*Cl2H2» N : C 56,42%; H 6,26%; iN 10,61%; znaleziono r C 56,45%; H 6,34%; N 10,41%. - Przyklad IV. Powtórzono postepowanie z przykladu Ifl stosujac produkt z przykladu II.Otrzymano 1,1 g soli sodowej kwasu 7-(D-alfa-hy- drtfksyfenyloacetamido) -3- (1^metylo-1,2,3,4-tetrazo- lo-5-tiometylo)- A3-cefemokarboksylowego-4. Budo¬ we potwierdzono przy pomocy magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego i spektroskopii w nadfiolecie, pKa wynosilo 5,2.Przyklad V. Roztwór* 2,46 g (0,01 mola) D- fenyloglicyny, w której reszta aminowa zostala za¬ blokowana grupa III-rzed.Hbutylooksykarbonylowa, w 50 ml czterowodorofuranu oziebiono do tempera¬ tury —il0°C w lazni lodowo-acetonowej. Do zimne¬ go roztworu dodano 1,4 ml trójetyloaminy i 1,3 ml chloromrówczanu izobutylu. Otrzymany roztwór mieszanego bezwodnika mieszano na zimno w cia¬ gu 20 minut a nastepnie dodano, równiez na zimno, 3,44 g (0,01 mola) produktu z przykladu I, 1,4 ml trójetyloaminy w 50 ml wody i 50 ml czterowodo¬ rofuranu. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu jednej godziny na zimno oraz w ciagu dalszych dwu godzin w temperaturze pokojowej a nastepnie odparowano pod próznia czterowodorofuran, zas mieszanine wodna wlano mieszajac do zimnej mie¬ szaniny 50 iml wody i 100 ml octanu etylu. Po sko¬ rygowaniu wartosci pH do 2 dodatkiem 6n kwasu solnego i przesaczeniu oddzielono warstwe wodna od organicznej. Warstwe octanowa przemyto woda, v wysuszono nad siarczanem magnezu i po przesacze¬ niu zageszczono pod próznia do sucha. Pozostalosc roztarto z dodatkiem eteru i po odsaczeniu otrzy¬ mano 4 g stalego produktu. W celu odszczepienia ochronnej grupy III-rzed.jbutylooksyikarbonylowej produkt mieszano w ciagu 5 iminut z lodowatym kwasem trójfluorooctowym a nastepnie mieszanine ' zageszczono pod próznia. Dodano 10 ml octanu ety¬ lu i mieszanine znów zageszczono do sucha pod próznia. Pozostalosc zmieszano z 30 ml wody i 30 ml ketonu imetyloizdbutylowego i skorygowano war¬ tosc pH do 4 dodatkiem trójbutyloaminy. Wytraco¬ ny osad zebrano otrzymujac 0,75 g surowego kwasu 3- (2-metylo-l,3,4-tiadiazolo-5-tiometylo) -7-(D-alfa- aminofenyloacetamido)- As -cefemokarboksylowego -4. Warstwe wodna przemyto ketonem metylowo- izobutylowym, zageszczono do sucha a pozostalosc roztarto z acetonitrylem otrzymujac po przesacze¬ niu dodatkowo 0,86 g stalego produktu. W celu otrzymania czystego produktu 0,59 g osadu wytra¬ conego trójbutyloamina zmieszano z 3 ml forma¬ midu, 3 iml wody i 1 ml metanolu. Roztwór prze¬ saczono i dodano 20 ml acetanitrylu. Mieszanine pozostawiono, chlodzac, w ciagu kilku godzin, po czym zebrano 0,15 g wytraconego czystego pro¬ duktu. Badania widma magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzily proponowana strukture a bioautograf wykazal jednorodnosc materialu.Analiza elementarna: obliczono dla Ci9H19N504S3- PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w którym Y oznacza atom wodoru, chloru, bromu, fluoru lub 'grupe trójfluoromeiyIo¬ wa, aminowa, nitrowa, hydroksylowa, rodnik alki¬ lowy lub alkoksylowy zawierajace 1—3 atomów wegla, R1 oznacza grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze 5, w których Z oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, Q oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 ato¬ mów wegla, X oznacza grupe —NH2, —NHR2, —OH, lub grupe o wzorze 6, a R2 oznacza grupe o wzorze 7, grupe o wzorze 8 lub grupe o wzorze 9 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze cefalosporyne o wzorze 10, w którym R» oznacza atom wodoru lub grupe o wzo¬ rze 11, w którym R i X posiadaja znaczenie poda¬ ne poprzednio, poddaje sie reakcji z tiolem o wzo¬ rze 12 lub 13, w których Z i Q posiadaja znaczenie podane poprzednio, w celu wymiany reszty acetok¬ sylowej w pozycji 3 zwiazku o wzorze 10 oraz w przypadku gdy R3 oznacza atom wodoru, grupe aminowa w pozycji 7 zwiazku o wzorze 10 acyluje sie stosujac czynnik acylujacy posiadajacy przy¬ najmniej jedna reszte o wzorze 14, w którym R ma znaczenie podane poprzednio, . a X' oznacza grupe o wzorze 6 lub grupe -^NHR2, w której R2 ma znaczenie podane poprzednio, a w przypadku obec¬ nosci w produkcie grup ochraniajacych —COH i R2 odszczepia sie je i ewentualnie wyodrebnia sie produkt w postaci soli z zasada lub kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wymiane grupy acetoksylowej przeprowadza sie w temperaturze 50—100°C, w obecnosci slabej zasady.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako slaba zasade stosuje sie kwasny weglan so¬ dowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 7-(D-alfa-hydroksyfeny- loacetamido-3) l-metylo-l,2,3,4-tetrazolo -5-tiometylo (-As-cefemokarboksylowego-4 reszte acetoksylowa kwasu 7-aminooefalosporanowego poddaje sie reak¬ cji wymiany z lnmetylo-1,2,3,4-tetrazolo-5-tiolem, grupe aminowa otrzymanego kwasu 7-amino-3-)l- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 605 7 metylo-l,2,3,4-tetrazol0-5-1iometylo)- A» -cefemokar- boksylowego-4 acyluje sie w reakcji z estrem mrów¬ kowym chlorku kwasu D-migdalowego, a nastepnie odszczepia grupe fonmylowa w uzyskanym kwasie 7-(D-2-formylooksy-2-fenyloacetamido)-3 (1-imetylo- 7-(D-2-formylooksy-2-fenyloacetamido)-3 (lametylo- 1,2,3,4 -tetrazolo-5-tiometylo)-A8 -cefemokarboksylo- wym-
4.
5. Sposób wedlug zastrz. ii, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 3-(2-metylo-l,3,4,-tiadia- zolo-5-tiometylo- 7- (D-alfo-aimfoofenyloacetamido)- A» -icefemokarboksylowego-4 reszte acetoksylowa kwasu 7-aminocefalosiporanowego poddaje sie reak¬ cji wymiany z 2-metylo-l,3,4-fóadiazolo-5-tiolem, grupe aminowa otrzymanego kwasu 7-amino-3-(2- imetylo- l,3,4^tiadiazolo-5-tiometylo)-A» - boksylowego-4 acyluje sie w reakcji z [mieszanym bezwodnikiem ochronionej grupa Ill-rzed.-butylo- oksykanbonylowa D-fenyloglieyny i kwasu izoma- slowego, a nastepnie odszczepia z otrzymanego zwiazku ochronna grupe Ill-rzed.-butylooksykarbo- nylowa.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 3^(l-metylo-l,2,3,4-tetra- zolo-5-tiometylo-7-) D-alfa-aminofenyloacetamido)- A8-cefemokarboksylowego-4 reszte acetoksylowa kwasu 7-aminocefalosporanowego poddaje sie reak- 8 eji wymiany z l-metylo-l,2,3,4-tetrazolo-5-tiolem, grupe aminowa otrzymanego kwasu 7-amino-3(l- metylo-l,2,3,4-tetrazolo-5-tiometylo)- A» -cefemokair- iboksylowego-4 acyluje sie w reakcji z mieszanym 5 bezwodnikiem kwasu izomaslowego i D-fenylogli¬ eyny chronionej grupa ni-rzed.-lbutylooksyfcarbony- iowa, a nastepnie odszczepia te grupe z otrzyma¬ nego zwiazku.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze io w celu otrzymania kwasu 7-(D-alfa-hydroksyfeny¬ loacetamido)- 3 -(2-metylo-l,3,4-iiadiazolo-5-tiome- tylo)-A8-cefemokarboksylowego-4 reszte acetoksylo- wa kwasu 7-aminocefalosporanowego poddaje sie reakcji wymiany z 2-metylo-l,3,4,-tiadiazolo-5-tio- 15 lem, grupe aminowa otrzymanego kwasu 7-amino- 3- (2-metylo-il,3,4-tiadiazolo-5-tiometylo)- A8-icefemo- ikarboksylowego-4 acyluje sie w reakcji z estrem mrówkowym chlorku kwasu D-imigdalowego, a na¬ stepnie odszczepia ochronna grupe formylowa 20 z otrzymanego kwasu 7-(D-2-formylooksy-2-fenylo¬ acetamido)- 3 -(3-metylo-l,3,4-tiadiazolo-5-tiomety- lo)-As-cefemokaTiboksylowego-4.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas 7-(D-alfa-hydroksyfenyloacetamido)-3-(2-me- 25 tylo- l,3,4-tiadiazolo-5-tiometylo)-A8 -cefemokarbok- isylowy-4 poddaje sie reakcji z octanem sodu otrzy¬ mujac jego sól sodowa.80 605 I III X 0—C—N C-CH2-S-R1 I C02H klzór i Uzór2 s Uzór3 N—N NA1 klzór^t -c. N N / \ N W Q tizórS80 605 0 0—C—H h/zór 6 9 —C—0 o Mzó -'CH, 3; 3 0 o —C—0—CH5-CCL —C=CH-C-0-CH, i2 <^i3 CH. A/^ 3 h/zór 3 /* R-NH-CH-CH' 1 i ! I . C—N " i' ^\ ó o I R—CH—C— X fJzór 11 m C-CHg-O-C—CH, 0 C02H klzir 10- N N / \ HS—C C—Z \ / Uzór 1280 605 IM—N / " HS—C N N I Q k/zór B NH2 I 2 -CH-C0,H R—CH— C- X' O ^r h/zór & OH -CH-C02H Uzór 6 hlzór 16 J III In h/zór ff -CH-C02H NH„ -r-CH—C02H ^ OH h/zór 18 NH2 I CH-C02H OH CH-C02H h/zór 19 Uzór 2080 605 0-N- ljJH2 -CH-C02H H3C0- Mór 21 OH -CH-C02H * h/zór 21 NH2 -CH-CO,H Cl CH3 h/zór 23 OH CH-C02H h/zór % F,C NH2 -CH-C02H H2N ?H CH-C02H h/zór 25 h/zór 26 H7C NH2 I CH-C02H OH V^J—CH-C02H h/zór 27 h/zór 28 NH2 1 CH-C09H 0C2H5 h/zór 29 HO OH CH-C02H iJzór 30 PZG w Pab., zam. 1704-76, nakl. 105+20 Cena 10 zl PL