CS196369B2

CS196369B2 - Method of preparing 7-/alpha-/2,3-dihydro-2-oxo-1h-benzoimidazol-1-yl carbonylamino/arylacetamido/cephalosporins

Info

Publication number: CS196369B2
Application number: CS774095A
Authority: CS
Inventors: William H Lunn
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-06-21
Filing date: 1977-06-21
Publication date: 1980-03-31
Also published as: ES459945A1; BE855966A; PL106565B1; PT66661A; AR213853A1; PL199032A1; YU145577A; DD131174A5; GB1580935A; AU2542677A; AU508432B2; FI771902A; DK271377A; IL52143A0; US4061861A; ZA772994B; FR2355848A1; DE2727325A1; JPS52156897A; NL7706742A

Description

Cefalosporiny obsahující substituovanou aminoskupinu v α-poloze 7-acylaminického postranního řetězce byly popsány v literatuře. V USA patentech č. 3 673 183 a 3 708 479 jsou nárokovány a-ureidocefalosporanové kyseliny. Peniciliny a cefalosporiny obsahující cc- (3-imidoylureido) arylacetamldický postránní řetězec jsou popsány v USA patentech 6. 3 634 405 a 3 646 024. V USA patentu č. 3 687 949 jsou nárokovány célalosporiny obsahující a-(3-acylureido)arylacetamidický postranní řetězec. Tento posledně uvedený patent definuje širokou řadu acylskupin připojených na dusíkový atom a-ureidoskupiny 7-arylamidického postranního řetězce. Rovněž tak USA patent č. 3 579 514 popisuje cefalosporiny obsahující a-(3-quanyl-l-ureido)arylacetamidický postranní řetězec. Holandská publikovaná přihláška č. 7 407 815 uvádí 3-acetoxymethylcefalosporiny obsahující 7-nasycený heterocyklický acetamidický postranní řetězec.

Nyní , byla nalezena nová třída cefálosporinových sloučenin obsahujících substituovaný karbamidický substituent v a-poloze 7-arylacetamidického postranního řetězce. Tato skupina sloučenin je základem vynálezu. Tyto sloučeniny jsou aktivní jak proti gramnegativním, tak proti grampositivním pátogenům, a zejména proti mikroorganismům Pseudomonas a připravují se acylací volné aminoskupiny v poloze 7 postranního řetězce cefalospórinu, včetně například cefaloglycinu, 7-{D-a-amino-a-fenylacetamldo) -3- (1-nižší alkyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl-3cefem-4-karboxylové kyseliny a 7-(D-a-amlno-cr-fenylacetamido )-3- (5-nižší alkyI-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, jakož i jejich hydroxya halogenderivátů vhodnými acylačními činidly.

Vynález se týká způsobu přípravy nových sloučenin obecného vzorce I,

W

198309

kde

R je fenyl, ' monohydroxyfenyl,- dihydroxyfenyl, monohalogenfenyl, monohydroxysubstiťuovaný monohalogenfenyl, thlenyl nebo furyl,

Ri je atom vodíku, acetoxyskupina, skupina vzorce —O—C—NHR3 ·Ί|·. .· ·. . ·.

< o

kde ve výše uvedených skupinách X je =CH— nebo = N—,

R3 je atom vodíku nebo alkyl ' s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rá je methyl, methoxyl nebo atom chloru, R2 je atom vodíku nebo methyl a

Rs je atom vodíku, indanyl, ftalidyl, - acyloxymethylskupina vzorce —CHz—Ó—C—Y , kde .

;Y -je alkyl s 1 . až 4 atomy uhlíku nebo - fe. nyl nebo . jestliže

.. Rs - je - - atom . vodíku, farmaceuticky vhodných - netoxických solí, vyznačenný tím, že se - - nechá - reagovat příslušná 7-(D-a-amino-a-arýia.cetamido) -3-cef em-4-karboxyldvá kyselina obecného . vzorce II,

COOH (II)

kde

R2 má význam uvedený výše v přítomnosti inertního rozpouštědlapři teplotě od —5 do 30 °C a popřípadě v přítomnosti činidla vážícího halogenovodík a popřípadě se převede sloučenina -obecného vzorce - I na - její' - farmaceuticky vhodnou netoxickou sůl. .

Acylace se- provádí v inertním rozpouštědle při teplotě obecně asi od —5°C asi db 30 °C. Rozpouštědla, jako je acetonitril, te. trahydrofuran, Ν,Ν-dImethylformamId a N,N-dimethylacetamid, se - mohou použít při ácylační reakci. Výhodnými - rozpouštědly jsou, tetrahydrofuran a acetonitril. Acylace. se provádějí tak, že se výchozí cefalosporin nechá nejprve reagovat se silylačním činidlem, jako - je N.O-bísjtrímethylsilyljacetamid (JBSA) a N-trimethylsilylacetamid - (MSA). Sily lační činidlo chrání volnou karboxylovou skupinu cefalosporinového výchozího materiálu a také usnadňuje acylaci volné aminoskupiny. Dále - cefalosporin ve formě trimethylsilylesteřu se tak rozpustí- před reakcí s acylačním činidlem. To také značně usnadní tvorbu požadovaného produktu.

Při reakci se v reakční směsi také používá akcéptor halogenovodíku. Jako akceptor - halogenovodíku se používá nealkalický -akceptor, který se aktivuje pouze uvolněným chlorovodíkem, vznikajícím jako vedlejší produkt acylace. Typickými akceptory halogenovodíku jsou alkylenoxidy, jako je propylenoxid, bútylenoxid apod. - Výhodným akceptorem halogenovodíku je propylenoxid. .

Substituent R2 je výše ' - definován jako atom vodíku nebo methyl. V předcházející definici substituovaná α-aminoskupina má- obecný vzorec

Tato - část molekuly zahrnuje 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolll-ylkarbonylamino a 3-methylb2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimlda-zol-l-ylkarbonylaminoskupinu.

Substituent R ve sloučeninách vzorce I je fenyl, monohydroxyfenyl, - dihydroxyfenyl, monohalogenfenyl, monohydroxysubstituovaný monohalogenfenyl, thienyl nebo furyl.

Výraz „halogen“ se zde používá - pro atom fluoru, chloru a bromu a s výhodou chloru.

kde

R a Ri mají význam - uvedený výše s acylchloridem obecného vzorce III,

198369

Příklady skupin R jsou fenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,5-dihydroxyfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl,- 3-fluorfenyl, 2,-chlorfenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-chlor-4-hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-bromfenyl, 3-fluor-4-hydroxyfenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl a

3-furyl. S výhodou je

R fenyl, p-hydroxyfenyl nebo. 2-thienyl a nejlépe je .

R p-h.ydroxyfenyl.

Nové cefalosporinové sloučeniny obecného vzorce I mají v poloze 3 substltuent vzorce , ''•i^: —CH2R1, kde

Ri je atom vodíku, acetoxyskupina, N-alkylsubstituoyaný a nesubstituovaný karbamoyloxyl nebo kterýkoli z výše uvedených heterocyklylthiošubstituéntů. Výhodným významem, pro Rijé acetoxyskupina.

Příklady Částí skupin —CH2R1 ve vzorci I výše jsou tedy následující skupiny: methyl, acetoxymethyl, kařbainoyloxymethyl, N-methylkarbamóylpxymethyl, N-ethylkarbamoyloxymethyl, N-n-propylkarbamoyloxymethyl, N-isopropylkarbamoyloxymethyl, N-n-butylkarbainoyloxymethyl a N-isobutylkarbamoyloxymethyl. ‘

Kromě toho 3-substituént cefalosporinů vzorce I je vybrán ze skupiny zahrnující heterocyklylthiomethylové části molekuly.

Do této skupiny jsou zahrnuty lH-nesubstituované a substituované tetrazol-5-ylthiomethyl skupiny vzorce .·.

Takové skupiny jsou například tetrazol-5-ylthiómethyl, l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl, l-ethyltetrazol-5-ylthiomethyl, l-n-propyltetrazol-5-ylthiomethyl, . l-isopropyltetražbl-5-ylthiomethyl, l-n-butyltetrazol-5-ylthiomethyl a l-isobutyltetrazol-5-ylthiométhyl.

Jiná skupina těchto substituentů zahrnuje 1-nesubstituované a substituované 1,2,3-triazol-5-ylthiomethylskupiny vzorce

l-methyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl, · l-ethyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl, l-n-propyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl, l-isopropyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl, l-n-butyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl a l-isobutyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl.

Jinou skupinou těchto substituentů jsou 1-nesubstituované a substituované 5-trifluormethyl-l,3,4-triazol-2-ylthiomethyl skupiny vzorce

Příklady těchto skupin jsou

5-trifluormethyl-l,3,4-triazol-2-ylthiomethyl, l-methyl-5-trifluormethyl-l,3,4-triažol-2-ylthiomethyl, l-ethyl-5-trifluormethyl-l,3,4-triazol-2-ylthiomethyl, l-n-propyl-5-trifluormethyl-l,3,4-triazol-2-ylthiomethyl, l-isopropyl-5-trifluormethyl-l,3,4-triazol-2-ylthiomethyl, l-nbbutyl-5-triťluormethyl-l,3,4-trlazol-2-ylthiomethyl a l-tercbutyl-5-trifluormethyl-l,3,4-triazol-2-ylthipméthyl.

Substituenty tohoto druhu jsou uvedeny v USA patentu č. 3 796 801.

Jinou skupinou těchto substituentů jsou 5-nesubstituované nebo substituované 1,3,4-thiadiazol-2-yIthiomethyl skupiny vzorce

N—N Á ÍL -CH^S^S^R₃

Příklady těchto skupin jsou l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl,

5-methyl-l,3,4-thladizaol-2-ylthiomethyl,

5-ethyl-l,3,4-thiadiažol-2-ylthiomethyl,

5-n-propyl-l,3,4-thladiažol-2-ylthiomethyl,

5-išopropyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl,

Příklady této skupiny jsou l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl,

198389

5-isobuty 1-l,3,4-thladiazol-2-ylthfomethyl a

4-methyl-5-oxo-6-hyOroxy-.4-5-dihyOro-. -l,2,4-triazin-3-ylthiomethyl,

5-sek.butyl-l,3,y-thiadiazol-2-ylthiomethyl. .

Jinou takovou skupinou je 3 hydroxypyrldazin-0-y]^^hiomethyl vzorce .

OH y-ethyl-S-oxo-O-hydroxy-y-S-dihydro-l,2,y-triažin-3-ylthiomethyl, y-n-propyl-S-oxo-O-hydroxy-y^-dihydro-l^y-triazin-B-ylthiomethyl,

У-iэopropyl-5-oxo-0-dy5roxy-У,5-5ihyd, ro-l,2,У-triazm-3-tlthiometdtlTento určitý substituent je uveden v USA patentu č. ' 3 813 370.

Dalším substituentem je l-oxido-3-substituovaný ptridazin-0-ylthiomětdtl obecného vzorce

Tyto určité substituenty jsou uvedeny v USA . patentu . č. 3 892 737 a zahrnují 1-oxido-3-tnethtlpyrídazin-0-yltdiometdyl- · l-oxido^tlnethoxypyri5azin-0-yltdiometdyi a 1-oxido-3-chlorptridazin-0-tith.iomethyi. ’

Jinou takovou skupinou je tetrazoio[У,5tbjt pyri5azin-0tyithiometdyl vzorce

Дч ^H~^N —N

- cw-s A

Tento substituent je uveden v USA patentu Č. 3 8iy 7SS.

Konečným substituentem je^^-^ť^z^o-t^-^J^-ydroxy-4,5-dihydiO--,2,4-triazLn-3-yllhiomethyl vzorce ......

-cw_r-s

Λ x—° 'NJ^O I

Λ

Tyto substituenty jsou popsány v belgickém‘patentu č. 831787. ' Jak bylo uvedeno, tato struktura může být representována tautomerní diketoformou.

3-Merkápto-l,2,y-triaziňy, které reprezentují zdroj těchto substituentů, se připravují způsobem popsaným v Pesson et. al., Bulletin ' de la Société Chemi-que de' France, (1970), str. 1Б90.—1699. Jako příklady je možno uvést následující skupiny:

б-о xo-β-Ι^—οχ y-y.S-dihddr o-2,2,t-triazin^-ylthiomethyl, ,

У-n-butyl-5-oxo-0-dtdroxy-У,5-dldydro-l-2,4-triazin-3-ylthiometdyiy-seRbutyl-S-oxo-O-hydroxy-y-S-di- . dt5ro-l,2,У-triazin-3-ylthiO'metdti a

2tisobutyl-S-oxo-0-dy5r:ΌxytУ,S-didydr'0t -1,2 ,y-tr iazin-3- hithiomethh1·

Výhodným 3-substituentem· je acetoxyskupina'nebo skupina.

O'.· li ·····: —O—C—NHRj.

(karbamotloxtskupina). . V 'těchto yioxyskupmácd je-k.

Rs s výhodou atom vodíku.

Jiné výhodné 3-substituenty jsou vybrány ze -skupiny zahrnující

ΙΗ-nesubstituovaný a substituovaný tetrazol-5-hitdiomethtl;, . 1-nesubstituovaný a substituovaný 1,2,3tt-iazolt5-ylthiometdhl;

5tπesubstituovaný -a substituovaný

1.3.У-thia5iazol-2-hlthiometdtl a y-nesubstituovaný a substituovaný

5-oXo-6-hydroxyt2,5-dihy5rOtl,2,2-triazin-3-tlthiomethyi.

Z výše uvedených· . skupin R3 je výhodný atom· vodíku nebo methyl ' a . nejvýbodnější methyl. ^:

Jako reakční ' činidlo ' pro· acylaci . sloučenin vzorce II a -tak pro přípravu sloučenin vzorce I se používá acУlchiOri5 vzorce. III výše, jmenovitě · 2-oX'0.benziinldazo-ltL-karboxylová kyselina nebo· 3-^nethylt2-σxotbenzt imi5azól-l-karboxhiová kyselina. Příprava acyláčnído činidla se provádí reakcí 2-οχοbenzimidazolu nebo 3tmetdhl-2toxobenzimidazolu ve vhodném rozpouštědle s ^genem. .

2-Oxobenzlmi5azol -se ' připravuje . reakcí · o-fénylendiaminu s močovinou při teplotě asi od 1S0 do 200%. Odpovídající 3-metdyi-2-oxobenzimidazol se připraví analogickým způsobem z N-methyl-o-fenylendiaminu, 'který se připraví metdylací· · o-fentlen5iammu použitím methyljodídu při teplotě asi od 65 stupňů Celsia asi do 90 °C.

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce Г se připraví reakcí sloučeniny,-vzorce II s příslušným acylačním činidlem. Výchozí materiály vzorce II jsou, dostupné ze 7-aminocefalosporinu vzorce IV.

Y Je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fe nyl.

Biologicky aktivní estery, kde Rs je sku pina vzorce —CH2—O—C—Y, <

O

COOH _(lv) se mohou připravit reakcí solí volných cefalosporlnovýčh kyselin s alkalickým kovem, jako je 'například lithná, sodná nebo draselná sůl, s acyloxymethylhalogenidem vzorce

Obecně 7-aminósloučemna se může nechat reagovat š anhydridem vzniklým z a- (terc.butyloxykarbamido)aryloctové kyseliny vzorce

O . II

R—CH—C—OH

NH , = 0 o

С(СНз)з a isohutylchlorformiátu.'Po acylaci se terc.butyloxykarbonylová chránící skupina odstraní známými metodami, například reakcí- s trifluoroctovou kyselinou za chladu nebo alternativně reakcí s p-toluensulfonovou kyselinou v acetónitrllu.

Produkt, sloučenina vzorce II, se pak nechá reagovat s výše popsaným acylačním činidlem a proběhne acylace volné a-aminoskupiny v poloze 7 postranního řetězce za vzniku sloučenin vzorce I.

Výše uvedenými metodami se připraví volné cefalosporinové kyseliny vzorce I, to jest ty, kde Rs je atom vodíku.

Sloučeniny vzorce I ve formě volné kyseliny (R5=H) tvoří farmaceuticky vhodné soli s anorganickými bázemi, jako jsou uhličitany alkalických kovů a kyselé uhličitany alkalických kovů. Například lithné, sodné a draselné soli se mohou tvořit z uhličitanu .llthného, sodného a draselného běžně známými způsoby.

Cefalosporinová antibiotika vzorce I ve formě volných kyselin nebo solí s alkalickým kovem se mohou převést na odpovídající biologicky aktivní estery. To jsou sloučeniny, kde Rs je indanyl, ftalidyl nebo skupina vzorce —CH2—O—C—Y,

O

II '

Z— CHž—o—c—Y kde

Z je atom chlorů nebo bromu a

Y alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl. Použitelné acyloxymethylhalogenidy jsou například chlormethylacetát, brommethylacetát, brommethylpropionát, chlormethylpivaloát a chlormethylbenzoát.

Příprava acyloxymethylesterů se provádí reakcí solí alkalického kovu s cefalosporanovou kyselinou v inertním rozpouštědle, alespoň s molárním ekvivalentem brommethyl- nebo, chlorm&thylesteru, inapř. brom.methylacetátu, při teplotě místnosti’ nebo při mírně zvýšené teplotě asi do 40—45 °C. Rovněž tak se může použít rozpouštědlo, jako je aceton, tetrahydrofuran, dioxan, N,N-dimethylformamid a methylenchlorid.

Indanylestery sloučenin vzorce I jsou sloučeňiny, kde Rs je skupina vzorce

Ty se připraví reakcí 5-indanolu v inertním rozpouštědle, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran s cefalosporinem vzorce I ve formě volné kyseliny v přítomnosti kondensačního činidla, jako je diimid, například N,N‘-dicýklohexylkarbodiimid. Reakce se provádí za míchání při teplotě asi 20 až 35 °C po dobu šesti až osmi hodin. Indanylestery se isolují zředěním reakčnj směsi vodou a pak filtrací pro odstranění nerozpustné dicyklohexylmočoviny. Ester sé pak extrahuje z filtrátu.

Alternativně se indanylester může připravit reakcí smíšeného anhydridu vzniklého z cefalosporinu ve formě volné kyseliny a kyseliny octové s 5-indanolem.

Ftalidylestery sloučenin vzorce I jsou ty sloučeniny, kde skupina Rs je skupina vzorce kde

9 β 3 8' 9

12

Tyto se připraví reakcí bromftalimidu vzorce

se · solí cefalo-sporínové volně · kyseliny. Tato esterifikace · se provádí · v N,N-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo jejich · směsi, · a to pomalým zahříváním směsi ekvimolárních množství cěfalosporlhové soli, například sodné nebo draselné soli a bromftalidu.

Výše uvedené sloučeniny -jsou ve formě volných kyselin. J,e evidentní, že tyto sloučeniny · jsou popsány pouze · z hlediska objasnění a · navíc se tyto sloučeniny · mohou vyskytovat ve · formě farmaceuticky vhodných solí nebo jejich biologicky aktivních esterů.

Dále je blíže objasněna příprava acylacních činidel, které se používají · při přípravě sloučenin vzorce I.

A. Příprava 2,3-dihydro-2-oxo-lH-

-benzimidazolM-ylkarbonylchloridu ·

K suspenzi 8,0 g 2-oxobenzimidazolu ve 400 ml o-dichlorbenzenu chlazeného ve směsi suchého ledu v acetonu se přidá.. 60 ml fosgenu. Vzniklá směs se přenese do tlakové · nádoby a za míchání · se zahřívá osm hodin · na 8D · °C a pak se míchá sedm hodin při teplotě místnosti. Směs Se ochladí v lázni suchého ledu v acetonu, opatrně se odvzdušní tak, aby se · odpustil veškerý chlorovodík. Směs se pak přenese do dvoulitrové kulaté baňky a ' pro úplné přenesení se použije . bezvodý benzen. Fosgen a benzen se odstraní ve vakuu a vzniklá · suspenze se ochladí v lázni, suchého ledu v acetonu, přefiltruje se a získaný pevný podíl se promyje hexanem a vysuší· ve vakuu. Získá se 8,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu · ve formě hnědé pevné látky t. t. ,1’79 až 18'4% [rozklad],

B. · Příprava · 3-methyl-2,3-dihydr.o-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl-karbonylchloridu

Do jednoho litru methanolu · se přidá 89 g (0,82 mol) o-fenylendiaminu a 25,7 ml (0,41 mol] · methyljodidu. Směs se zahřívá dvě ho- diny k varu a pak se přidá 25,7 ml (0,41 mol) methyljodidu. Celková směs se zahřívá 12 hodin k varu pod zpětným chladlčeip. Hlavní část methanolu se odstraní ve vakuu. .'Zbylý hnědý olej se naleje do dvou litrů drceného ledu, pH směsi se zvýší na 9,0 přidáním hydroxidu draselného. Vzniklá směs se pak extrahuje ethyletherem a extrakt se vysuší uhličitanem draselným. Ether se odstraní ve vakuu a zbytek se destiluje při T2(OC/1,1 ikPa a získá se N-me.thyl-o-fenylendiamin ve formě žlutého oleje, který stáním . hnědne. '

Směs 24,4 g · (0,2 mol] N-methyl-o-fenylendiaminu a 14,4 g (0,24 · mol] močoviny se míchá · 16 hodin v olejové lázni při 175 %. Reakční směs se pak ochladí na teplotu asi 80%, přidá se 250 ml. alkoholu a směs ·se zahřívá 20 minut k varu, načež se za horka filtruje. Filtrát se nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se nechá stát přes noc ‘ v mrazicím · boxu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, vysuší· a krystalizací · z vody· se získá 7,84 g 3-methy--2-oxobenzimidazolu, t^phtte tání 188 až 189 %. .

Ke 40 ml bezvodého benzenu se přidá 1 g N-methyl-2-oxobenzlmidazolů a 10 g fosger nu. Směs se zahřívá 8 hodin na 80 % a pak se odpaří k . suchu a získá se i,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pěny. :

Následující · příklady jsou formulovány pro objasnění způsobu přípravy sloučenin vzorce I. Vynález není těmito příklady · žádným · způsobem omezen. ·

Přikladl '

Příprava 7-[(a-[2,3-di1ydro-2-oxc-lH-benzimidazol-l-ylkarbony lamino) fenylacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

K 15 ml bezvodého acetonitrilu se . přidá 833 mg (2 mmol) ůihydrátu 7-(a-aminofenylacntamido]-3-acetO'xynlethyl-3-cefnm-4-karboxyíové kyseliny. Směs se ochladí a přidá se 3,13 g (14,4 mmol] N,O-bis--rtaethylsilylacetamidu. Roztok vznikne během dvou minut. Vzniklá směs se pak míchá při teplotě místnosti a · přidá se 452 · mg (2,3 mmol) 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yikarbonylchioridu; přičemž teplota směsi stoupne z 25 °C na 28 °C. Analysa vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě ukazuje, že po · 30 minutách je reakce u konce. Po dvou hodinách · se reakční směs pomalu přikape do rychle · míchané · ledové vody a pH vzniklé suspense je 1,9. Přidáním kyseiny chlorovodíkové se pH upraví na 1,7, směs se filtruje, pevný podíl se promyje zředěnou kyselinou · chlorovodíkovou · a · vysušením na vzduchu se získá 1,16 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě tmavě žlutého prášku.

NMR · (DMSOde). '

11$ (široký,. 1H, · benzimidazolový N—H), 9,86 · a 9,62 (dva široké d, · po' ' . 1H, COŇH),

7,96 · (m, 1H, benzimidazol 7-H), '

7,45 (široký, 5H, fenyl H), .

7.17 · (široký, · 3H; benzimidazol 4-, 5- ·a · 6-H),

5,8 (široký m, 2H, benzyl-H a 7e-H),

5.17 (d, · 1H, 6<-H),

4.84 (q, 2H, 3‘-CH2). ' a

3,51 ·· (široký, · 2H, 2-CHz) · ppm · standard tetramethylsilan.

Příklad 2 .

Příprava 7-(a-( 2,3-dihydro-2-oxo- .

-lH-benzimidazol-l-ylkarbonylamino)fenylacetamido ] -3- '( 1-methyltetrazoi-5-yIthiomethyl j -3-cef em-4-karboxylové kyseliny

K 15 ml bezvodého acetonitrilu sé přidá 923 mg (2 mmol) 7-(a-aminofenylacetamido) -3- (l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl )-3-ceí'em-4-karboxylové kyseliny · a 1,62 g (8 mmol) Ν,Ο-bis-trimethylsilylacetamidu. Roztok vznikne během 5 minut. Ke směsi· se · pak přidá 452 mg (2,3 mmol) 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ylkarbonylchloridu. ·Teplota směsi vzroste asi o 4 °C a roztok vznikne během 5 minut. Po 21 · minutách vzorek analysovaný chromatografií na tenké vrstvě prokazuje, · · že reakce proběhne úplně. Po 2 hodinách směs (obsahující trochu pevných látek) se pomalu · přikape do míchané · ledové vody. · Gumovitá pevná · látka se změní na pevné částičky během dalšího míchání směsi. .Suspense (pH 1,9 ) se upraví přidáním koncentrované. · kyseliny chlorovodíkové na pH

I, 7. Směs se filtruje a pevné podíly se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší na vzduchu: Získá se tak 1,16 g sloučeniny uvedené v. nadpisu ve formě tmavožlutého prášku. .

NMR (DMSOds) .

II, 91 (široký s, 1H, benzimidazolový N-H),

9.85 a 9,62 (dva · široké d, po 1H, · CONH),

7,94 (m , IH , benzimddazol 7-H),

7,43 (široký, 5H, fenyl-H),

7.17 (široký, 3H, benzimidazol 4-, 5- a 6-H),

5,8 (široký m· 2H· benzyl-H a 7a-H)·

5,13 (d, 1H, 6a-H),

4,29 (široký, 2H, · 3‘-CH2, viditelný při D2O výměnné, ale · nezřetelný v samotném· DMSOde), 3,94 (s, 3H, N-CH3) a

3,63 (široký, 2H, 2-CH2) ppm standard tetramethylsilan.

Příklad · 3 .

Příprava 7-( a-(3-methy1-2,3-dl-. hydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ylkarbonylami.no') fenylacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

K 31 ml bezvodého tetrahydrofuranu (THF) se přidá 441 mg (1 mmol) dihydrátu · 7-(«-aminof-enylacet-amido ] -3-a.cetoxymethy 1-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,97 ' ml · (4 mmol) · Ν,Ο-bis-trimethylsilylacetamidu. Směs se míchá až do úplného· rozpuštění a pak še při teplotě · místnosti přidá roztok 210 mg (1 · mmol) · · 3-methyl-2,3-dihydro-2-óxo-^:lH-benzimidazol-l-ylkarbonylchlorid v · 5 ml · tetrahydrofuranu. Reakční · směs se pak . · míchá 51 minut. Ke směsi se přidá methanol (5 tni), avšak nedojde · k vysrážení. Směs se pak odpaří na · objem · asi 11 ml a vzniklá sraženina se · odfiltruje. , K filtrátu· se přidá směs · 51 ml ethylacetátu a 51 ml vody a přidáním kyselého uhličitanu sodného se pH směsi upraví· na 7,5. Fáze se oddělí a .vodná fáze se· 1kyselí na pH 2,1 přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové. Kyselá směs se pak dvakrát extrahuje ·51 ml · směsi · ethylacetátu a tetrahydrofuranu 6 : 1. Organický roztok se vysuší síranem· horečnatým, přefiltruje se, · načež se pomalu odpaří na objem asi 11 ml.· Koncentrát se · ochladí přes noc a vzniklá· krystalická sraženina se odfiltruje a · vysuší. ·Získá se 275 mg sloučeniny uvedené · v nadpisu.

NMR (DMSOde)

9,-92 a ·9,71 (dva široké d, po 1H, · CONH),

7,95 (m, 1H, benzimidazol-7H),

7.47 (široký, 5H,.fenyl-H J, .

7.21 (široký, 3H, benzimidazol 4-, · 5- a 6-H),

5.8 (široký, 2H, benzyl-H a 7a-H) · ,

5-14 {d, 1H, 6a-H),

4,83 (q, 2H, 3‘-CH2),

3,46 · (široký, 2H, 2-CHz),

3,37 (s, 3H, NCHs) -a

2,G2 (s, 3H, OCOCHs) ppm standard tetramethylsilan.

Příklad ·4 ' .

.Příprava 7- (Ια- (3-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-be nzi mida zol- 1-ylkarbonylamino) fenylacetamido ]-3- (l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny

Použitím metody podle příkladu 3 se 461 miligramů (1 mmol) · 7-(a-aminofenylacetamido )-3-( l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl }-3-cefem-4-karboxylové kyseliny nechá reagovat s 211 mg 3-methyl-2,3-dihydro-2-oxó-IH-benzimldazollTylkarbonylchloridu a. získá se 411 mg sloučeniny uvedené · v nadpisu ve formě světle žlutého prášku. . ,

NMR (DMSOde) ·

9,92 a 9,69 (dva široké d, po IH, CONH), '

7,95 (široký · 1H · benzimidazól-7-H), .

7.48 (široký, 5H, fenyl-H), ·

7.21 (široký s, 3h, benzimidazol 4,5 a 6-H),

6.8 (široký m, 2H, .benzyl a 7a-H),

5,12 (d, 1H, 6a-H),

4,28 (široký, 2H, 3‘-CH2),

3,94 (s, 3H, tetrazolo NCH3),

6 15

3,60 (široký, 2H, 2-CH2) a .

3,37 (s, 3H, benzimidazol N-CH3) ppm standard tetramethylsilan. ’

P ř - í k 1 a d 5 .

Příprava 7-[a-..(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ylkarbony lamino) -4-hydroxyfenylacetamido]-3-karbamoyloxyinetyl^-cefem^-karboxylové -kyseliny .

K -8 . ml bezvodého acetonitrilu se přidá 422 mg (1 mmol) 7-(a-amino-4-hýdroxyfenylacetamido) -3-karbamoy loxymethyl^cefem-4-karboxylové kyseliny. Směs se míchá v lázni acetonu a ledu -a přidá se 1,62 g (8 - mmol) N,O-bis--гimethýlsilýlacetamid.

Roztok vznikne během 5 minut. Směs se pak míchá dalších 5. minut, přidá se 0,7 ml propylenoxidu a po dalších 5 minutách . sepřidá 197 mg (I mmol) 2,3-(111^^-2-(^0-1^^0/imidazol-l-ýlkarbonylchloridu. Směs se míchá 105 minut a pak se na rotačním odpařováku zahustí .na jednu polovinu objemu. Zahuštěná reakční směs se pomalu - přidá -do rychle míchané ledové vody a pH vzniklé směsi obsahující vysrážený - gumovitý produkt se upraví na 3,8. až 1,6. Vniklá - .směs še pak podrobí působení ultrazvuku . a gumovitý podíl ztvrdne. Vzniklé tvrdé - šupinky - se rozbijí, sonikují, filtrují a promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (pH - .1,8) a vysušením na vzduchu se získá 251 mg tmavě žlutého prášku. Zahuštěním filtrátu se odstraní acetonitril a filtrací se získá dalších 20 mg tmavě žlutého - prášku. Pevný podíl se spojí a -přidá se 40 ml methylenchloridu. Směs se sonikuje - a filtrací se isoluje 210 mg pevné látky. Pevný podíl se přidá k 100 ml methylenchloridu a po sonikaci a- filtraci se získá 200 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.

NMR (DMSOds) ‘

69

11,74. - (široký - - s, 1H, - benzimidazol. N—H), 9,61 a - 9,38 (dva široké d, po 1 H CONH) 7,95 (m , 1H , bezimklazo 1 7-H),

7,4-7,0 (komplex, 6H, - dva p-hydroxyfenyloVé protony v - - kruhu, bezimidazol 4-, - 5-· a ,. 6H a jeden karbamátový-H),6,76 (d, - 2H, p-hydroxýfenylové protony -v .kruhu), .. .

6,58 (široký, -1- H, karbamátový -H), 5,7 (široký m, 2H, benzyl-H a 7a-H), 5,07 (d, 1H, 6a-H),

4,73 (široký q, 2H, 3‘-CH2), a‘

3,45 (široký, 2H, 2-CHž) - ppm standard tetramethylsilan..

JP*··*·· · . . ' ·'

Nové cefalosporiny - popsané - a nárokovanéve vynálezu jsou vysoce - aktivní - proti širokému spektru mikroorganismů a jsou - použitelné pro boj s infekcí u teplokrevných živočichů. Aplikace se obecně provádí parenterálně. .

Navíc cefalosporiny zde popsané zahrnují biologicky aktivní estery, například acetoxymethyl nebo benzoyloxymethylestéry, . a také - zahrnují farmaceuticky vhodné soli, - zejména soli alkalických kovů, jak jsou lithné, sodné a draselné soli.

Cefalosporinová antibiotika - vzorce I jsou účinná při inhibici růstu širokého spektra patogenních. mikroorganismů - jak grampositivního, tak gramnegatlvního typu. Zejména jsou účinné proti mikroorganismům Pseudomonas. - Antibiotický účinek -cefalosporinových - sloučenin vzorce - - I je objasněn údaji shrnutými v následující tabulce, kde jsou použity representativní sloučeniny. -Hodnoty v tabulce udávají - minimální inhlbiční koncentrace (MIC) pro testované sloučeniny proti uvedeným - mikroorganismům. MIC - hodnoty byly získány in - vitro metodou pro - stanovení antibiotického ' -účinku- za- použití gradientově - desky.

. Tabulka - - .

Antibiotický účinek 2,3-dihýdro-2-oxo-lH-benzimidazo1-l-ylkarbonýlamino substituovaný ch cefalosporinů

Testovaný- organismus¹ Minimální inhibiční koncentrace jg/ml.)

Testovaná sloučenina²

	A	B	C	D .	E
Shigella sp.	100	16	55	15	120
Escherichia coli	140	9	72,5	14 '.	160
Klebsiella pneumoniae	90	7	25	19	100
Aerobacter aerogenes	140	21,8	120	30	>200
Salmonella- heidelberg	120	15,0	80	18	120
Pseudomonas aeruginosa	16 .	12,0	8,5	8	> - 10,0
Serratia marcescens '	>200	120	>200	>200	>200
V41	8,0	. 1,0	5,0	. 3,0	5,0
V32 .	11,0	6,0	6,0	3,0	5,0
X400	>20	>20	>20	16	180
V84 . ·	8,0	0,9 '	0,9	0,6	0,7

Poznámky:

1. Téstované organismy V41, V32 a V84 jsou Staphylococcus resistentní na penicilín a X-400 je Staphylococcus resistentní na methicillin.

2, Testované sloučeniny:

A.

7-[a-(2,3-dlhydro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-ylkarbonylamino) f enylacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,

B.

7- [ a- (2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-'-1-ylkarbonylamino} íenylacetamido ] -3- (l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxyIová kyselina,

C.

7-[(a-(3-methyl-2,3-dihydro-2-‘Oxo-lHbezimidazol-l-ylkarbonylamino jfenylacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,

D. .

7-[ja-[3-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-lHbezimidazo 1- 1-ylkarbonylamino) f enylacetamido ] -3- (lmethyltetrazol-5-ylthlomethyl)-3-cef em-4-karboxylová kyselina,

E.

7-[a-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ylkar bonylamino) -4-hydroxyfenylacetamido ] -3-karbamoyloxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,

Cefalosporinová antibiotika vzorce I, kde Rs je atom vodíku; jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli,, jsou použitelné pro boj s infekcí u teplokrevných živočichů při parenterální aplikaci v netoxických dávkách .asi od 10 asi do 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Esterové sloučeniny vzorce I jsou použitelné jako antibiotika při orální aplikaci v netoxických dávkách asi od 50 asi do 750 mg/kg tělesné hmotnosti.

Claims

1. Způsob přípravy 7-[a-(2,3-dihydro-2-oxo-IH-benzimidazol-l-ylkar bony lamino ] ary 1acetamidojcefatosporinů obecného vzorce I, kde

R je fenyl, monohýdroxyfenyl, dihydroxyfenyl, monohalogenfenyl, monohydroxysubstl tuovaný monohalogenfenyl, thienyl nebo furyl,

Ri je atom vodíku, acetoxyskupina, skupina vzorce

198389 kde . v kterémkoli z ' výše. uvedených vzorců '

X je =CH— nebo =N—,

R3 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a .

R4 je methyl, methoxyl nebo atom chloru,

Rz. je atom vodíku nebo methyl a

Rs je atom . vodíku, indanyl, ftalidyl, acyloxymethylskupina vzorce

O

II —CH2—o—C—Y kde .

Y je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl nebo, jestliže Rs je atom vodíku, jejich farmaceuticky vhodných netoxických solí, vyznačený, tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II· (II) kde různé symboly mají význam uvedený výše, s acylchloridem obecného vzorce III, kde Rz má význam uvedený výše, v přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě . od —5 °C ' do 30 °C a popřípadě v přítomnosti činidla vážícího halogenovodík, a popřípadě se převede .sloučenina obecného vzorce . I na svoji farmaceuticky vhodnou netoxickou sůl. . * '

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije tetrahydrofuran nebo acetonitril.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako akceptor halogenovodíku použije propylenoxid. '