PL105892B1 - Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu ksantenokarboksylowego-9 - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu ksantenokarboksylowego-9 Download PDFInfo
- Publication number
- PL105892B1 PL105892B1 PL1976190715A PL19071576A PL105892B1 PL 105892 B1 PL105892 B1 PL 105892B1 PL 1976190715 A PL1976190715 A PL 1976190715A PL 19071576 A PL19071576 A PL 19071576A PL 105892 B1 PL105892 B1 PL 105892B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- acid
- methyl
- reacted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ksantenowego, ewentualnie
w postaci ich soli.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole wykazuja wartosciowe dzialanie cholino-
lityczne i uwalniajace skurcze oskrzelowe.
Nowe pochodne kwasu ksantenowego maja wzór ogólny 1, w którym R{ i R$ oznaczaja niezaleznie nizsza
grupe alkilowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze ogólnym 6, w którym mjest liczba
calkowita 2-5 lub Rt i R2 razem z atomem azotu tworza piecio- lub szescioczlonowa grupe heterocykliczna,
a n i m sa liczbami calkowitymi 2-5.
Sole zwiazków o wzorze ogólnym 1 moga byc solami addycyjnymi z kwasami, dopuszczalnymi fizjologi¬
cznie, lub solami czwartorzedowymi o wzorze ogólnym 2, w którym R! , R2, R3, m i n maja wyzej podane
znaczenie, R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a X oznacza nieorganiczna lub organiczna reszte
kwasowa.
Jesli Rj, R2 R3 i R4 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, moga oznaczac grupy alkilowe o 1-6 atomach
wegla, zwlaszcza o 1-4 atomach wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa,
izobutylowa, llrz.-butylowa, Hlrz.-butylowa, przy czym najbardziej korzystnymi grupami alkilowymi sa grupy
metylowa i etylowa. Jesli R! i R2 razem z atomem azotu tworza piecio- lub szescioczlonowa grupe heterocykli¬
czna, jest to korzystnie nasycony pierscien, zwlaszcza grupa pirolidynowa.
Wartosci m i n niezaleznie od siebie sa równe 2, 3, 4 lub 5, korzystnie 2 lub 3, tak wiec dwa atomy azotu
oraz jeden z atomów azotu i tlen grupy karboksylowej polaczone sa ze soba odpowiedno przez grupe etylenowa,
n-propylenowa lub n-butylenowa, zwlaszcza przez grupe n-propylenowa.
Jesli R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym 6, moze byc nia grupa ksanteno-9-karbonyloksy- -nizsza alki¬
lowa, przy czym najbardziej korzystna z tych grup jest grupa 3-ksanteno-9-karbonyloksy-l-propylowa.
Sposród zwiazków o wzorze ogólnym 1 korzystnymi sa te, w których R, oznacza grupe metylowa lub
etylowa, R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, R3 oznacza grupe metylowa, an im równe sa 2 lub 3.
Najbardziej korzystnym z tych zwiazków jest ten, w którym R{ i R2 oznaczaja grupy etylowe, R3 oznacza
grupe metylowa, amin równe sa 3.2 105892
Jesli we wzorze ogólnym 2 R4 oznacza atom wodoru, to jest to sól addycyjna z kwasem zwiazku o wzorze
1, a jesli R4 oznacza nizsza grupe alkilowa, na przyklad metylowa lub etylowa, to jest to sól czwartorzedowa.
Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych ksanteno-9-karboksylanów o wzorze ogólnym 1 polega na
tym, ze dwuaminoalkohol o wzorze ogólnym 3, w którym Rj ,R3, min maja wyzej podane znaczenie, R2
oznacza nizsza grupe alikowa lub Rx i R2 razem z atomami azotu tworza piecio- lub szescioczlonowa grupe
heterocykliczna, poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu ksantenokarboksylowego-9 o wzorze ogólnym
4, w którym R5 oznacza atom clilorowca, korzystnie chlor lub nizsza grupe alkoksylowa, korzystnie metoksy-
lowa lub etoksylowa i otrzymane zwiazki ewentualnie przeksztalca w ich sole.
W przypadku, gdy R2 we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze 6, reakcji poddaje sie dwuaminoalkohol
o wzorze 3, w którym Ri, R3, min maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza grupe o wzorze -(CH2)m-OH,
w którym m jest równe 2-5 z 2 molami pochodnej kwasu ksantenokarboksylowego o wzorze 4. Reakcje mozna
prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny chlorowcowany weglowodór alifaty¬
czny lub w rozpuszczalniku aromatycznym takim jak chloroform, czterochlorek wegla, benzen, toluen, ksylen,
korzystnie w benzenie. Jesli R5 oznacza grupe alkoksylowa, reakcje mozna równiez prowadzic bez rozpuszczal¬
nika, w warunkach bezwodnych. W tym przypadku do mieszaniny reakcyjnej korzystnie jest dodac katalityczna
ilosc alkoholanu metalu alkalicznego, takiego jak metanolan lub etanolan sodu lub potasu. Temperatura reakcji
moze wahac sie w szerokich granicach, na przyklad 40-150°C.
Korzystnie jest jednak prowadzic reakcje w temperaturze wrzenia mieszaniny lub w temperaturze okolo
100°C pod chlodnica zwrotna. Wytworzony ewentualnie w czasie reakcji alkanol mozna usunac pizez destylacje.
Czas reakcji zalezy od stosowanych warunków reakcji i wynosi na przyklad 0,5—6 godzin.
Zwiazek o wzorze ogólnym 4 stosuje sie korzystnie w niewielkim nadmiarze, na przyklad w ilosci 1,05-1,2
moli na jeden mol zwiazku o wzorze ogólnym 3. Jesli wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2
oznacza grupe o wzorze 6, lub jesli zwiazkiem wyjsciowym jest zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R5
oznacza grupe alkoksylowa, zwiazek o wzorze ogólnym 4 stosuje sie co najmniej w podwójnym nadmiarze
molowym. Reakcje mozna prowadzic na przyklad w ten sposób, ze roztwór dwuamino^koholu w bezwodnym
obojetnym rozpuszczalniku rozpuszcza sie w roztworze halogenku kwasowego w bezwodnym rozpuszczalniku,
podczas chlodzenia, a nastepnie mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.
Ochlpdzona mieszanine alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego, na przyklad
wodnym roztworem wodorotlenku sodu, warstwe organiczna suszy sie, a rozpuszczalnik oddestylowuje.
Wedlug innej metody postepuje sie tak, ze do podgrzanej mieszaniny zwiazków wyjsciowych dodaje sie
roztwór alkoholanu metalu alkalicznego, mieszanine reakcyjna podgrzewa sie do temperatury okolo 100°C
i wytworzony alkohol usuwa sie przez destylacje. Po oziebieniu mieszaniny rozpuszcza sie ja w rozpuszczalniku
organicznym i miesza z rozcienczonym roztworem wodnym kwasu mineralnego. Roztwór odbarwia sie i suszy,
a nastepnie alkalizuje i ewentualnie ekstrahuje, na przyklad eterem. Roztwór eterowy suszy sie, a rozpuszczalnik
destyluje. Otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 mozna wydzielic i oczyscic znanymi metodami lub zwiazki te
mozna ewentualnie przeksztalcic bezposrednio, nie wydzielajac ich, w sole addycyjne z kwasami lub w sole
czwartorzedowe o wzorze ogólnym 2.
Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami mozna stosowac kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie
jak chlorowcowodory, na przyklad kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy albo kwas siar¬
kowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas
cytrynowy, kwas jablkowy, kwas winowy, itd.
Do wytwarzania soli czwartorzedowych mozna stosowac zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R4 i X
maja wyzej podane znaczenie.
Przy wytwarzaniu soli czwartorzedowych stosuje sie glównie nizsze halogenki alkilowe, mozna jednak
równiez stosowac inne zwiazki alkilowe zdolne do tworzenia soli czwartorzedowych, pod warunkiem ze anion
jest fizjologicznie i farmakologicznie dopuszczalny.
Wytwarzanie soli czwartorzedowych mozna prowadzic znanymi sposobami, na przyklad przez rozpuszcze¬
nie wolnej, zasady w rozpuszczalniku organicznym, dodanie do roztworu srodka czwartorzedujacego, na przy¬
klad halogenku alkilu, lekkie podgrzanie roztworu i odstawienie go do oziebieniu. Wydzielone krzysztaly odsacza
sie, przemywa, suszy i ewentualnie rekrystalizuje.
Zwiazki wyjsciov ? o wzorze ogólnym 3 mozna wytworzyc nastepujacymi sposobami:
a) Zwiazki o wzv /.e ogólnym 3, w którym Ri, R3 i m maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza nizszy
rodnik alkilowy lub Rt i R2 razem z atomem azotu tworza 5-cio lub 6-cio czlonowa grupe heterocykliczna,
n równa sie 3, wytwarza sie w ten sposób, ze drugorzedowa amine o wzorze ogólnym 7, w którym Rt i R2 maja
wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu akrylowego o wzorze ogólnym 8, w którym R ozna-105892 3
cza nizsza grupe alkilowa, otrzymany ester kwasu aminopropionowego o wzorze ogólnym 9, w którym R,Rj i R2
maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 10, w którym R3 ma wyzej podane
znaczenie, otrzymany amid kwasu aminopropionowego o wzorze ogólnym 11, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej
podane znaczenie, poddaje sie redukcji i otrzymana dwuamine o wzorze ogólnym 12, w którym Rl9 R2 i R3
maja wyzej podane znaczenie, a n równa sie 3, poddaje sie reakcji z chlorowcoalkoholem o wzorze ogólnym 13,
w którym m ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca
b) Drugorzedowa amine o wzorze ogólnym 7, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie
reakcji z chlorowcoalkoholem o wzorze ogólnym 19,,w którym Hal oznacza atom chlorowca, a n jest liczba
calkowita 2-5 i otrzymany aminoalkohol o wzorze ogólnym 14, w którym Ri, R2 i n maja wyzej podane
znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu, a otrzymany chlorek aminoalkilu o ogólnym wzorze 15,
w którym R%, R2 i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z aminoalkoholem o wzorze ogólnym 16,
w którym R3 i m maja wyzej podane znaczenie. Otrzymuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 3,
c) Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym —(CH2 )m-OH wytwarza
sie w ten sposób, ze zwiazek ot cj:;dwuchlorowcoalkilowy o wzorze ogólnym 17, w którym Hal oznacza atom
chlorowca, a n ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aminoalkoholem o wzorze ogólnym 16,
w któiym R3 i m maja wyzej podane znaczenie.
d) Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R!, R3 i n maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza nizszy
rodnik alkilowy lub Rt i R2 razem z atomem azotu tworza 5- lub 6-czlonowa grupe heterocykliczna, a m równa
sie 4 wytwarza sie w ten sposób, ze dwuamine o wzorze ogólnym 12, w którym Rx, R2, R3 i n maja wyzej
podane znaczenie, poddaje sie reakcji z butyroketonem i otrzymany produkt poddaje sie reakcji.
e) drugorzedowa amine o wzorze ogólnym 7, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie
reakcji z chlorkiem co-chlorowcoalkilowym o wzorze ogólnym 18, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a Hal
oznacza atom chlorowca, korzystnie brom lub jod i otrzymany chlorek aminoalkilowy o wzorze ogólnym 15
przeksztalca sie w zwiazek o wzorze ogólnym 3 sposobem opisanym powyzej w punkcie b).
Wedlug wariantu a) prowadzenia reakcji, drugorzedowa amine o wzorze ogólnym 7 poddaje sie reakcji
addycji z akrylanem o wzorze ogólnym 8. Reakcje addycji prowadzi sie bez rozpuszczalnika, mieszajac skladniki
w temperaturze pokojowej. Otrzymany #-dwualkiloaminopropionian o wzorze ogólnym 9 amiduje sie pierwszo-
rzedowa amina o wzorze ogólnym 10. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w temperaturze podwyzszonej, na
przyklad do 100-120°G, w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak alkohol lub weglowodór aromatyczny,
zwlaszcza etanol, pod cisnieniem okolo 5-8 atm. Otrzymany amid kwasu j8-dwualkiloaminopropionowego
o wzorze ogólnym 11 poddaje sie redukcji, otrzymujac dwuamine o wzorze ogólnym 12. Redukcje prowadzi sie
w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterach alifatycznych lub cykloalifatycznych, takichjak
eter etylowy, dioksan lub czterowodorofuran, przy pomocy kompleksowych wodorków metali, korzystnie wo¬
dorku litowoglinowego, Produkt wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami, a nastepnie otizymana
amine o wzorze ogólnym 12 ewentualnie oczyszcza sie.
Dwuamine poddaje sie reakcji z chlorowcoalkoholem o wzorze ogólnym 13. Reakcje te prowadzi sie w roz¬
puszczalniku; jako rozpuszczalnik stosuje sie alkohole lub aromatyczne weglowodory. Reakcje prowadzi sie
korzystnie w etanolu. Dla zwiazania kwasu uwolnionego w reakcji dwuaminy o wzorze ogólnym 12 z chlorowco¬
alkoholem o wzorze ogólnym 13 stosuje sie srodki wia zace kwas, takie jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub
weglan metalu alkalicznego lub amine o wzorze 12 stosuje sie w nadmiarze. Produkt oczyszcza sie korzystnie
przez destylacje.
Wariant b) prowadzenia procesu zachodzi w rozpuszczalniku, podczas ogrzewania. Jako rozpuszczalniki
stosuje sie alkohole, aromatyczne weglowodory, nizsze ketony, korzystnie etanol, benzen lub aceton. Wedlug
korzystnej metody, drugorzedowa amine o wzorze ogólnym 7 poddaje sie reakcji z chlorowcoalkoholem o wzo¬
rze ogólnym 19, mieszajac w temperaturze wrzenia, w obecnosci srodka wiazacego kwas, zwlaszcza wodorotle¬
nku metalu alkalicznego lub weglanu metalu alkalicznego, lub nadmiaru aminy. Reakcje prowadzi sie, mieszajac
reagenty w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotna. Otrzymany aminoalkohol o wzorze ogólnym 14 oczy¬
szcza sie, korzystnie przez destylacje, a nastepnie poddaje sie go reakcji z chlorkiem tionylu. Reakcje prowadzi
sie w temperaturze pokojowej w obecnosci rozpuszczalnika, korzystnie chlorowcowanego weglowodoru alifaty¬
cznego, takiego jak chloroform lub czterochlorek wegla. Otrzymany chlorek aminoalkilowy o wzorze ogólnym
wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami. Chlorek aminoalkilowy poddaje sie reakcji z od¬
powiednim aminoalkoholem o wzorze ogólnym 16 w rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu w obecnosci
srodka wiazacego kwas, korzystnie bezwodnego weglanu potasu. Reakcje prowadzi sie mieszajac mieszanine
w temperaturze wrzenia.4 105892
Wedlug wariantu c) prowadzenia procesu, zwiazek a, co-dwuchlorowcoalkilowy o wzorze ogólnym 17
poddaje sie reakcji z aminoalkoholem o wzorze ogólnym 16 w rozpuszczalniku, w obecnosci srodka wiazacego
kwas. Reakcje prowadzi sie korzystnie w alkoholu, zwlaszcza w etanolu. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie
wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego, korzystnie bezwodny weglan potasu. Mieszanine reakcyjna miesza
sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10-15 godzin.
Wedlug wariantu d) prowadzenia procesu, mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlo¬
dnica zwrotna w ciagu kilkunastu godzin, stosujac butyrolakton w nieznacznym nadmiarze. Po ochlodzeniu
mieszanine reakcyjna poddaje sie redukcji. Redukcje prowadzi sie w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku,
korzystnie w eterach alifatycznych lub cykloalifatycznych, takich jak eter dwuetylowy lub czterowodorofuran.
Jako srodek redukujacy stosuje sie kompleksowy wodorek metalu, zwlaszcza wodorek litowo-glinowy.
Wariant e) procesu prowadzi sie w rozpuszczalniku, takim jak bezwodne weglowodory aromatyczne lub
etery alifatyczne, korzystnie benzen lub eter etylowy. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w taki sposób, ze
reakcje drugorzedowej aminy o wzorze ogólnym 7 i chlorku ochlorowcoalkilowego o wzorze ogólnym 18 pro¬
wadzi sie w temperaturze pokojowej, mieszajac, w eterze dwuetylowym. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie
nadmiar aminy. Otrzymany chlorek aminoalkilowy o wzorze ogólnym 15 oczyszcza sie, korzystnie przez desty¬
lacje i traktuje nastepnie drugorzedowa amina o wzorze ogólnym 16 sposobem opisanym w wariancie b).
Inne zwiazki wyjsciowe, których sposobu otrzymania nie opisano tutaj, sa zwiazkami znanymi lub mozna je
otrzymac znanymi metodami.
Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, przede wszystkim wykazuja dzia¬
lanie cholinolityczne i zapobiegajace skurczom oskrzelowym bez ubocznego dzialania znanych srodków.
W odróznieniu do znanych substancji o dzialaniu cholinolitycznym, na przyklad atropiny, nowe zwiazki
nie oddzialywuja na centralny system nerwowy. Skuteczne dawki nowych zwiazków nie wplywaja na prace
serca, w przeciwienstwie do znanych srodków zapobiegajacych skurczom oskrzelowym, na przyklad izoprena-
liny.
Niektóre dwuaminoalkohole o zblizonej strukturze zostaly opisane w literaturze, lecz zwiazki te sa nieakty¬
wne farmakologicznie (Chem. Abstr. 50, 10143g, Chem. Abstr. 72, 54641g), lub wykazuja inne dzialanie, na
przyklad rozszerzanie naczyn wiencowych (Chem. Abstr, 61, 119956) lub blokowanie zwojów nerwowych
(Chem. Abstr. 53, 7208a), które nie pozwala ekspertowi stwierdzic mozliwosci dzialania cholinolitycznego lub
zapobiegajacego skurczom oskrzelowym.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku poddano testom farmakologicznym.
I - okreslenie opornosci na acetylocholine:
(1) testy polegajace na mierzeniu srednicy zrenicy u myszy (Pulewka, Arch. Exp. Path. Pharm. 168, 307 (1932) i
(2) testy wykonane na izolowanych jelitach swinki morskiej (Magnus, Ptlugers Arch. 102, 123 (1904).
II - okreslenie dzialania zapobiegajacego skurczom oskrzelowym:
(3) testy wykonane na izolowanej tchawicy swinki morskiej (Farmer, J.Pharm. Pharmac. 22,46 (1970),
(4) testy polegajace na mierzeniu opornosci wdechu u swinek morskich (Konzett, Arch. Exp. Path. Pharmac. 195,
71 (1940) i
(5) testy polegajace na mierzeniu odpornosci na skurcze oskrzelowe, wywolane u swinek morskich wdychaniem
acetylocholiny (Lavy, Arzneimittelforschung 23, 854 (1973).
Jako substancje porównawcze stosowano atropine, powszechnie uzywany srodek o dzialaniu cholinolity¬
cznym i zapobiegajacym skurczom oskrzelowym oraz teofiline, wykazujaca glównie dzialanie, zapobiegajace
skurczom oskrzelowym. W testach mierzono wartosci EDS0 poszczególnych zwiazków, a ich aktywnosc obli¬
czonojako procent aktywnosci atropiny.
Testom farmakologicznym poddano nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 1.
A: dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-/3-dwumetyloaminopropylo)]-aminopropyloksanteno- 9-karboksylanu,
B: dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-metyloetyloaminopropylo)]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu,
C: dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-pirolidynopropylo)]-aminopropyloksanteno- 9-karboksylanu,
D: dwumetylojodek 3[N-metylo-N-(2-dwuetyloaminoetylo)]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu,
E: dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(2-dwuetyloaminoetylo)]- aminoetyloksanteno-9-karboksylanu,
F: dwumetylojodek 4-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]- aminobutyloksanteno-9-karboksylanu,
G: dwumetylojodek 3-[N-etylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu,
H: dwumetylojod k 3-[N-metylo-N-(3-dwupropyloaminopropylo)]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu,
I:dwuetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)] aminopropyloksanteno-9-karboksylanu,
K: dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)] aminopropyloksanteno-9-karboksylanu,
L: dwumetylojodek N, N' -dwumetylo-N,N' -bis(3-ksanteno-9-karbonyloksypropylo)- 1,3-dwuaminopro-
panu.105892 5
Wyniki testów przedstawiono w tablicy.
Tablica
1 Zwiazek
|A
B
C
D
E
F
G
H
I
K
L
Atropina
Teofilina
I
(O
42
95
89
2,9
3,7
27
45
101
311
305
100
-
(2)
3,1
7,2
,6
0,31
0,29
1,8
2,9
1,5
6,2
107
100
3xl0"4
U
(3)
11
17
0,12
0,21
0,97
9,6
,7
12,3
60
50
100
'3
(4)
75
34
0,21
0,17
22
17
19
65
270
157
100
7x1O-3
' (5) 1
42
61
57
6,2
7,1
44
11
63
214
131
100
l,2x!Q-2
Jak wynika z danych przedstawionych w tablicy, cholinolityczne dzialanie nowych zwiazków, mierzone na
zrenicach myszy, jest zblizone, a w niektórych przypadkach nawet przewyzsza, dzialanie atropiny. Szczególnie
cennymi okazaly sie tu zwiazki K i L. We wszystkich badanych przypadkach dzialanie zapobiegajace skurczom
oskrzelowym, wykazywane przez nowe zwiazki, przewyzsza znacznie dzialanie teofiliny,
W testach farmakologicznych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie wykazaly dzialania na
centralny uklad nerwowy ani dzialania na prace serca, które sa charakterystycznymi i dobrze znanymi efektami
ubocznymi, wykazywanymi przez atropine i teofiline. Poza tym, zwiazki te nie wykazaly zadnych szkodliwych
efektów ubocznych, charakterystycznych dla najbardziej aktywnego ze znanych srodków rozszerzajacych oskrze¬
la, 3,4-dwuoksyfenylopropyloaminoetanolu (izoprenaliny), takich jak czestoskurcz lub niewydolnosc wiencowa,
wystepujace glównie przy podawaniu podskórnym.
Takwiec nowe, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki, mozna stosowac w lecznictwie glównie
jako srodki zapobiegajace skurczom oskrzelowym. Niektóre z nowych zw^zków przewyzszaja znane dotad srodki
zapobiegajace skurczom oskrzelowym, nawet w calkowitej wartosci dzialania. Przy leczeniu wiekszych ssaków,
nowe zwiazki, podaje sie na ogól w dziennych dawkach okolo 0,5-5 mg, korzystnie 1—3 mg. Ilosc te mozna
ewentualnie podzielic na dwie lub wiecej dav
wania, stanu pacjenta i przebiegu leczonego schorzenia.
Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcic w srodki farmaceutyczne odpowie¬
dnie do podawania doustnego, pozajelitowego, doodbytniczego lub inhalacji, takie jak tabletki, tabletki powleka¬
ne, kapsulki, zastrzyki, zawiesiny, syropy, czopki, aerozole itd. Srodki farmaceutyczne otrzymuje sie przez
zmieszanie skladników czynnych z jednym lub wiecej zwyklym, obojetnym, nietoksycznym stalym lub cieklym
farmacetycznym nosnikiem i/lub srodkami pomocniczymi.
Jako nosniki stosuje sie na przyklad wode, zelatyne, laktoze, skrobie, talk, stearynian magnezu, wazeline,
gume arabska, oleje roslinne, glikole polialkilenowe itd. Srodki farmaceutyczne moga ewentualnie zawierac
konwencjonalne srodki pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace,
bufory, srodki smakowe itd.
Sposób wedlug wynalazku wyjsniono blizej w nastepujacych przykladach, nie ograniczajacych zakresu
wynalazku:
Przyklad I. Dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwetyloaminopropylo)] aminopropyloksanteno-9-kar-
boksylanu
a) Metylo-(3-dwuetyloaminopropylo)-amina.
Mieszanine 120 g swiezo przedestylowanego akrylanu metylu i 105 g dwuetyloaminy miesza sie w tempera¬
turze pokojowej wciagu^O godzin. Otrzymuje sie 150 ^ produktu,, który destyluje sie (temperatura wrzenia:
95-97°C) 30 mm Hg, nj) = '1,4208)'. Destylat miesza sie ze 100 ml 33% etanólowego roztworu metyloaminy i mie¬
szanine miesza sie w autoklawie w temperaturze 100°Cw ciagu 15 godzin. Otrzymuje sie 71 g metyloamidukwasu
0-dwuetyloaminopropionowego (temperatura wrzenia: 160 165°C (30 mm Hg,nrj°= 1,4600), który poddaje sie
redukcji przy pomocy 14 g wodorku litowo-glinowego w 300 ml bezwodnego eteru dwuetylowego.6 105 892
mieszajac w temperaturze wrzenia. Po zakonczeniu reakcji mieszanine rozklada sie wodnym roztworem wodoro¬
tlenku sodu i rozpuszczalnik odparowuje sie, Pozostalosc poezje sie destylacji frakcjonowanej. Otrzymuje sie
g produktu o temperaturze wrzenia 85-92°C (30 mm Hg, np = 1,4383.
b)3-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]-aminopropanol.
Do roztworu 15 g l-chloropropanolu-3 i 21,5 g metylo-(3-dwuetyloaminopropylo)-aminy w 120 ml bezwo¬
dnego etanolu dodaje sie 20 g bezwodnego weglanu potasu i mieszanine miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia
pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 godzin. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ochlodzenia, odsacza i prze¬
sacz odparowuje. Pozostalosc destyluje sie. Wydajnosc: 23 g, temperatura wrzenia: 145-l46°C/14mmHg,
nD= 1,4608.
Sposobem analogicznym do opisanego powyzej mozna wytworzyc nastepujace zwiazki.
-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]-aminopentanol; temperatura wrzenia: 125-127°C/2 mmHg,
nj) = 1,4656, i
2-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]-aminoetalnol; temperatura wrzenia: 124-126°C/8 mm Hg.
c) dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu.
Roztwór 5,2 g 3-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]-aminopropanolu w 20 ml bezwodnego benzenu
wkrapla sie do ochlodzonego roztworu 6,5 g chlorku kwasu ksantenokarboksylowego-9 w 20 ml benzenu. Mie¬
szanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, nastepnie pozostawia
sie ja do ochlodzenia i przemywa 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Warstwe benzenu suszy sie
a rozpuszczalnik odparowuje. Wydajnosc: lig.
3 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w 20 ml mieszaniny acetonu i etanolu o stosunku 2 : 1, do mieszaniny
dodaje sie 2,2 gjodku metylu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie lekkiego wrzenia w ciagu 20 minut, a nastepnie
odstawia, sie ja, chlodzac. Wydzielone krysztaly odsacza sie i rekrystalizuje z wodnego roztworu etanolu. Wydaj¬
nosc: 3,5 g soli czwartorzedowej. Temperatura topnienia: 151-152°C.
Chlorowodorek otrzymuje sie w nastepujacy sposób:
2g wolnej zasady rozpuszcza sie w 15 ml bezwodnego etanolu ido roztworu wprowadza sie, chlodzac
suchy chlorowodór. Wydzielone krysztaly odsacza sie i rekrystalizuje z wodnego roztworu etanolu. Dwuchloro-
wodorek ma temperature topnienia 173-174°C.
Analogicznie mozna otrzymac nastepujace zwiazki:
dwuetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]-aminopropyloksanteno- 9-karboksylanu o tem¬
peraturze topnienia 142- 143°C
dwumetylojodek 5-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaniirtopropylo)]-aminopentyloksanteno-9-karboksylanu o tem¬
peraturze topnienia 147-148°C,
dwumetylojodek 2-[N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)]-aminoetyloksanteno- 9-karboksylanu o tem¬
peraturze topnienia 189- 190°C.
Przyklad II. Dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwupropyloaminopropylo)]- aminopropyloksanteno-
9-karboksylanu
a). 3-[N-metylo-N-(3-dwupropyloaminopropylo)]-aminopropanol.
Roztwór 70 ml dwupropyloaminy ir24 ml 3-chloropropanolu w 100 ml bezwodnego benzenu utrzymuje sie
w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Roztwór pozostawia sie do ochlodzenia, wydzielone
krysztaly odsacza sie, przesacz odparowuje, a pozostalosc oddestylowuje. 32 g otrzymanego 3-dwupropylo-
aminopropanolu rozpuszcza sie w 110 ml chloroformu ido roztworu, mieszajac wkrapla sie 17,7 ml chlorku
tionylu, Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nastepnych 24 godzin. Mieszanine reakcyjna
ekstrahuje sie 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, warstwe chloroformu suszy, odparowuje i pozo¬
stalosc oddestylowuje. 30 g otrzymanego chlorku 3-dwupropyloaminopropylu i 17 g 3-metyloaminopropanolu
rozpuszcza sie w 150 ml bezwodnego etanolu. Do roztworu dodaje sie 35 g bezwodnego weglanu potasu i mie¬
szanine miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanie reakcyjna
pozostawia sie do ochlodzenia, odsacza i przesacz oodparowuje. Pozostalosc oddestylowuje sie. Wydajnosc:
g, temperatura wrzenia: 111-112°C/5 mm Hg, h^°= 1,4600.
Analogicznie mozna otrzymac nastepujace zwiazki:
2-[N-metylo-N-/2-dwuetyloaminoetylo/]-aminoetanol o temperaturze wrzenia 136-138°C/30 mm Hg,
3-[N-metylo-N-(? 0vvuetyloaminoetylo)]-aminopropanol o temperaturze wrzenia 142-144°C/30 mm Hg,
2-[N-metylo-N-(2-dwumetyloaminoetylo)]-aminoetanol o temperaturze wrzenia 85-88°C/30 mm Hg i
2- [N-metylo-N-(3-metyloetyloaminopropylo)]-aminopropanol o temperaturze wrzenia 118-120°e/
- 25mmHg,nD°= 1,4585.
b) Dwumetylojodek 3-(N-metylo-N-(3-dwupropyloaminopropylo)-aminopropyloksanteno-9- karboksylanu.105892 7
Postepuje sie w sposób opisany w etapie c) przykladu I, z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje
sie 3-(N-metylo-N-(3-dwupropyloaminopropylo)]-aminopropanol. Temperatura topnienia dwumetylojodku
wynosi 175-176°C.
Podobnie mozna otrzmac nastepujace zwiazki:
dwumetylojodek 2[N-metylo-N-(2-dwuetyloaminoetylo)]-aminoetyloksanteno-9- karboksylanu o tempera¬
turze topnienia 199-200°C,
dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(2-dwuetyloaminoetylo)]-aminopropyloksanteno-9- karboksylanu o tempe¬
raturze topnienia 189- 190°C,
dwumetylojodek 2-[N-metylo-N-(2-dwumetyloaminoetylo)]-aminoetyloksanteno-9- karboksylanu o tempe¬
raturze topnienia 217-218°C,
dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-metyloaminopropylo)]-aminopropyloksanteno-9- karboksylanu, o tem¬
peraturze topnienia 176-178°C.
Przyklad IH. Dwumetylojodek N,N,—dwumetylo-N,N'-bis(3-ksanteno-9- karbonyloksypropylo)- 1,3 -
dwuaminopropanu,
a) NJ^T-dwumetylo-N,No-bis(3-hydroksypropylo)-1,3-dwuaminopropan.
Do roztworu 9 g 3-metyloaminopropanolu i 10 g 1,3-dwubromopropanu w 100 ml etanolu dodaje sie 15 g
bezwodnego weglanu potasu i mieszanine reakcyjna miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica
zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia, odsacza, przesacz odparowuje, a pozo¬
stalosc oddestylowuje. Wydajnosc: 6 g, temperatura wrzenia 150-154 C/2 mm Hg, no =1,4793).
b) dwumetylojodek N, N'-dwumetylo-N,N'-bis(3-ksanteno-9'karbonyloksypropylo)-l,3- dwuaminopropanu.
Sól czwartorzedowa otrzymuje sie z diolu otrzymanego w punkcie a) w sposób opisany w punkcie c)
przykladu I. Temperatura topnienia: 194-195°C.
Przyklad IV. Dwumetylojodek 4-[N-metylo-N-/3-dwuetaloaminopropylo/]- aminobutyloksanteno-9-
karboksylanu
a) 4-[N-metylo-N-/3-dwuetyloaminopropylo/]-aminobutanol.
Mieszanine 20 g metylo-(3-dwuetyloamino>propyloaminy, otrzymanej wsposób opisany w punkcie a)
przykladu I i 12 g butyrolaktonu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 24 godzin.
Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 200 ml suchego eteru etylowego i 4,7 g wodorku litowo-glinowego, po czym
kondensat redukuje sie. Po zakonczeniu reakcji roztwór rozklada sie, wodnym roztworem wodorotlenku sodu,
warstwe eteru wydziela sie, suszy, a rozpuszczalnik odparowuje. Pozostalosc oddestylowuje sie. Wydajnosc:
12g, temperatura wrzenia 123-125°C/4 mm Hg, np = 1,4614.
b) dwumetylojodek 4-N-metylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)-aminobutyloksanteno-9- karboksylanu.
Produkt otrzymany sposobem opisanym w punkcie a) powyzej traktuje sie w sposób opisany w punkcie c)
przykladu I. Temperatura topnienia : 149-151°C.
Przyklad V. Dwumetylojodek 3-N-etylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)- aminopropyloksanteno-
9-karboksylanu,
a) 3-(N-etylo-N-(3-dwuetyloaminopropylo)-aminopropanol.
Roztwór 103 ml dwuetyloaminy i 78 g chlorku 3-bromopropylu w 100 ml bezwodnego eteru dwuetylo-
wego miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Mieszanine pozostawia
sie do ochlodzenia, odsacza i przesacz odparowuje. Pozostalosc oddestylowuje sie. 14 g otrzymanego chlorku
3-dwuetyloaminopropylu i 9 g 3-etyloaminopropanolu rozpuszcza sie w 40 ml bezwodnego etanolu. Do roztworu
dodaje sie 15 g bezwodnego weglanu potasu i mieszanine miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica
zwrotna, w ciagu 25 godzin, nastepnie pozostawia sie ja do ochlodzenia, odsacza a przesacz odparowuje. Pozo¬
stalosc oddestylowuje sie. Wydajnosc: 7 g, temperatura*wrzenia: 118-120°C/6 mm Hg, nj) = l,4636.
Podobnie mozna wytworzyc nastepujacezwiazki: '
2-[N-metylo-N-/3-pirolidynopropylo/]-aminoetanol o temperaturze wrzenia 145-150°C/30 mm Hg,
3-[N-metylo-N-/3-pirolidynopropylo/]-aminopropanol o temperaturze wrzenia 156- 160°C/30 mm Hg, i
3-[N-metylo-N-/3-dwumetyloaminopropylo/]-aminopropanol o temperaturze wrzenia 88-90°C/7mmHg,
ni)0= 1,4612.
b) dwumetylojodek 3-[N-etylo-N-/3-dwuetyloaminopropylo/]-aminopropyloksanteno-9- karboksylanu.
3-[N-etylo-N-/3-dwuetyloaminopropylo/]-aminopropanol, otrzymany sposobem opisanym powyzej w pun¬
kcie a), traktuje sie w sposób opisany w punkcie c) przykladu I, otrzymujac dwumetylojodek 3-[N-etylo-N-/3-
dwuetyloaminopropylo/]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu. Temperatura topnienia produktu wynosi
154-156°C.8 105892
Analogicznie mozna otrzymac nastepujace zwiazki.
dwumetylojodek 2-[N-metylo-N-(3-pirolidynopropylo/]-aminoetyloksanteno-9-karboksylanu o tempera¬
turze topnienia 218-219°C,
dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-pirolidynopropylo/]-aminopropyloksanteno-9-karboksylanu o tempera¬
turze topnienia 180-181°C,
dwumetylojodek 3-[N-metylo-N-(3-dwumetyloaminopropylo/]- aminopropyloksanteno-9-karboksylanu o te¬
mperaturze topnienia 193-195UC.
Przy k lad VI. Dwumetylojodek S-IN-metylo^N-ZS-dwupropyloaminopropylo/]- aminopropyloksanteno-
-9-karboksylanu,
Do ogrzanej mieszaniny 5,7 g 3-[(N-metylo-N-/3-dwupropyloaminopropylo/]-aminopropanolu (otrzyma¬
nego sposobem opisanym w punkcie a) przykladu II i 12 g ksanteno-9-karboksylanu metylu dodaje sie 0,5 ml
roztworu metanolami sodu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 100°C wciagu jednej godziny.
Wytworzony w tym czasie metanol usuwa sie przez destylacje. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ochlo¬
dzenia, rozciencza 50 ml benzenu i ekstrahuje 25 ml 5% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Roztwór
wodny odbarwia sie weglem drzewnym, odsacza i alkalizujc 30 ml zimnego 5% roztworu wodnego wodorotlenku
sodu. Wodno-alkaliczny roztwór ekstrahuje sie eterem. Warstwe eteru suszy sie, a rozpuszczalnik odparowuje.
Otrzymany 3-[N-metylo-N-/3-dwupropyloaminopropylo/]- -aminopropyloksanteno-9- karboksylan w ilosci lig
przeksztalca sie w jego dwumetylojodek sposobem opisanym w punkcie c) przykladu I. Temperatura topnienia
czwartorzedowej soli wynosi 175-176°C.
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu ksantenokarboksylowego-9 o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i R3 oznaczaja niezaleznie nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub Rt i R2 razem z atomem azotu tworza piecio- lub szescioczlonowa grupe heterocykliczna, a n i m oznaczaja liczby calkowite 2—5, ewentualnie w postaci ich soli czwartorzedowych o ogólnym wzorze 2, w którym Rj, R2, R3 min maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza nizsza grupe alkilowa lub wodór, X oznacza organiczna lub nieorganiczna reszte kwasowa, znamienny tym ze dwuaminoalkohol o wzorze ogólnym 3, w którym Rt, R2, R3, m i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu ksantenokarboksylowego-9 o wzorze ogólnym 4, w którym R5 oznacza atom chlorowca lub nizsza grupe.alkoksyIowa i otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie wjego sole.
2. Sposób wedlug zastrz.,1, znamienny t y ni, ze dwuaminoalkohol o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu ksantenokarboksylowego-9.
3. Sposób wedlug zastrz.,1, znamienny tym, ze dwuaminoalkohol o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z estrem metylowym kwasu ksantenokarboksylowego-9.
4. * Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu ksantenokarboksylowego-9 o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i R3 oznaczaja niezaleznie nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym 6, w którym m jest liczba calkowita 2—5, a n i m oznaczaja liczby calkowite 2-5, ewentualnie w postaci ich soli czwartorzedowych o ogólnym wzorze 2, w którym Rf, R2, R3, min maja wyzej podane znaczenia, R4 oznacza nizsza grupe alkilowa lub wodór, X oznacza organiczna lub nieorganiczna reszte kwasowa, znamienny ty m,:ze dwua¬ minoalkohol o wzorze ogólnym 3, w którym Ri , R3, m i n maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym -(CH2)m-OH, w którym m ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 2 molami reakty¬ wnej pochodnej kwasu ksantenokarboksylowego-9 o wzorze ogólnym 4, w którym R5 oznacza atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa i otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w jego sole.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze dwuaminoalkohol o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu ksantenokarboksylowego-9.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze dwuaminoalkohol o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z estrem metylowego kwasu ksantenokarboksylowego-9.105892 R2/N"(CH2,n -N-(CH2,m-O-C -/ O Wzór 1 R1\ W R2^"(CH2)n N-(CH?)-0-C R4X (-) Wzór 2 R ?3 R ^N-(CH2)n-N-(CH2)m-OH Wzór 3 Wzór i. R4-X Wzór 5 Oo II K1 C-0-(CH2)m- -NH Wzór 6 0 II CH2=CH-C-OR Wzór Wzór 7 8105892 O H N-CH2-CH2-C-OR Wzór 9 R3-NH2 Wzór 10 :n-ch2-ch2-c-nh-r3 Wzór 11 R|>-(CH2)n-NH-R3 Wzór 12 Hal-(CH2)m-OH Wzór 13 /N-(CH2)n-OH Wzór U CK N-(CH2^-CI Wzór 15105892 R3~NH -(CH2)m-OH Wzór 16 Hal-(CH2)n -Hal Wzór 17 CI-(CH2)n-Hal Wzór 18 Hal-(CH2)n-OH Wzór 19
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU75RI00000569A HU172520B (hu) | 1975-06-27 | 1975-06-27 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh ksantenovoj kisloty |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL105892B1 true PL105892B1 (pl) | 1979-11-30 |
Family
ID=11000978
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976190715A PL105892B1 (pl) | 1975-06-27 | 1976-06-25 | Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu ksantenokarboksylowego-9 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4048322A (pl) |
JP (1) | JPS525771A (pl) |
AT (1) | AT347943B (pl) |
AU (1) | AU498897B2 (pl) |
BE (1) | BE843435A (pl) |
BG (1) | BG26388A3 (pl) |
CA (1) | CA1083588A (pl) |
CH (1) | CH624401A5 (pl) |
CS (1) | CS189009B2 (pl) |
DD (1) | DD126900A5 (pl) |
DE (1) | DE2628464C2 (pl) |
DK (1) | DK141873B (pl) |
FR (1) | FR2315265A1 (pl) |
GB (1) | GB1492234A (pl) |
HU (1) | HU172520B (pl) |
IL (1) | IL49099A (pl) |
NL (1) | NL7606984A (pl) |
PL (1) | PL105892B1 (pl) |
SE (1) | SE426394B (pl) |
SU (1) | SU651690A3 (pl) |
YU (1) | YU51176A (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5443113U (pl) * | 1977-08-30 | 1979-03-24 | ||
US4430455A (en) * | 1981-03-09 | 1984-02-07 | Abbott Laboratories | N'-(2-Hydroxyalkyl)-N, N, N'-trimethyl-propylene diamines as catalysts for polyurethane foams |
DE3135065A1 (de) * | 1981-09-04 | 1983-03-24 | Ruhrchemie Ag, 4200 Oberhausen | N,n,n'-trimethyl-n'-2-hydroxyethyl-propylendiamin, verfahren zu seiner herstellung, polyurethane, die 0,01 bis 5 gew.-% n,n,n'-trimethyl-n'-2-hydroxyethyl-propylendiamin enthalten und seine verwendung als katalysator |
JP2756000B2 (ja) * | 1989-08-25 | 1998-05-25 | 花王株式会社 | 第3級アミノアルコール及びその製造方法 |
FR2848837B1 (fr) | 2002-12-23 | 2005-07-08 | Oreal | Composition tinctoriale contenant un colorant direct polycationique particulier, procede de teinture, utilisation et dispositifs a plusieurs compartiments. |
CN114478459A (zh) * | 2022-02-19 | 2022-05-13 | 郑州萃智医药科技有限公司 | 2-(二乙氨基)乙基9-苄基-9h-黄嘌呤-9-羧酸酯的合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2334310A (en) * | 1942-08-07 | 1943-11-16 | Searle & Co | Antispasmodic agents |
US2512307A (en) * | 1948-07-24 | 1950-06-20 | Sterling Drug Inc | Esters of di-substituted acetic acids and sulfur containing tertiary amino alkanols |
DE948333C (de) * | 1949-03-09 | 1956-08-30 | G D Searle & Co Eine Ges Nach | Verfahren zur Herstellung neuer, anticholinergisch wirksamer quartaerer Ammoniumsalze |
US2659725A (en) * | 1950-06-21 | 1953-11-17 | Searle & Co | Quaternary ammonium salts of heterocyclylalkanol esters of xanthene-9-carboxylic acid |
US2659732A (en) * | 1952-05-10 | 1953-11-17 | Searle & Co | Quaternary ammonium salts of dialkyl aminoalkyl xanthene-9-carboxylates and the production thereof |
DE1044102B (de) * | 1953-07-08 | 1958-11-20 | Christian Brunnengraeber Chem | Verfahren zur Herstellung von Estern der Xanthen-9-carbonsaeure |
US3133937A (en) * | 1961-11-17 | 1964-05-19 | American Home Prod | Basic alkoxyalkyl xanthene-9-carboxy-late and its acid addition salts |
-
1975
- 1975-06-27 HU HU75RI00000569A patent/HU172520B/hu unknown
-
1976
- 1976-02-24 IL IL49099A patent/IL49099A/xx unknown
- 1976-02-25 GB GB7367/76A patent/GB1492234A/en not_active Expired
- 1976-02-25 AU AU11413/76A patent/AU498897B2/en not_active Expired
- 1976-03-01 YU YU00511/76A patent/YU51176A/xx unknown
- 1976-03-10 BG BG7632572A patent/BG26388A3/xx unknown
- 1976-03-24 DD DD192014A patent/DD126900A5/xx unknown
- 1976-04-02 US US05/673,135 patent/US4048322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-04-14 AT AT274776A patent/AT347943B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-30 CH CH548676A patent/CH624401A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-10 FR FR7617562A patent/FR2315265A1/fr active Granted
- 1976-06-16 SU SU762372551A patent/SU651690A3/ru active
- 1976-06-22 SE SE7607148A patent/SE426394B/xx unknown
- 1976-06-23 CS CS4147/76A patent/CS189009B2/cs unknown
- 1976-06-24 DK DK284376AA patent/DK141873B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-25 BE BE168337A patent/BE843435A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-25 DE DE2628464A patent/DE2628464C2/de not_active Expired
- 1976-06-25 JP JP51074553A patent/JPS525771A/ja active Pending
- 1976-06-25 NL NL7606984A patent/NL7606984A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-25 PL PL1976190715A patent/PL105892B1/pl unknown
- 1976-06-25 CA CA255,726A patent/CA1083588A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK141873B (da) | 1980-07-07 |
AU1141376A (en) | 1977-09-01 |
SE7607148L (sv) | 1976-12-28 |
FR2315265A1 (fr) | 1977-01-21 |
NL7606984A (nl) | 1976-12-29 |
GB1492234A (en) | 1977-11-16 |
AU498897B2 (en) | 1979-03-29 |
DD126900A5 (pl) | 1977-08-17 |
JPS525771A (en) | 1977-01-17 |
HU172520B (hu) | 1978-09-28 |
US4048322A (en) | 1977-09-13 |
DE2628464A1 (de) | 1977-01-20 |
IL49099A (en) | 1980-09-16 |
AT347943B (de) | 1979-01-25 |
CH624401A5 (pl) | 1981-07-31 |
DK284376A (pl) | 1976-12-28 |
BG26388A3 (pl) | 1979-03-15 |
DK141873C (pl) | 1980-11-24 |
CS189009B2 (en) | 1979-03-30 |
DE2628464C2 (de) | 1982-09-30 |
ATA274776A (de) | 1978-06-15 |
YU51176A (en) | 1982-06-30 |
SE426394B (sv) | 1983-01-17 |
FR2315265B1 (pl) | 1979-10-12 |
IL49099A0 (en) | 1976-04-30 |
CA1083588A (en) | 1980-08-12 |
BE843435A (fr) | 1976-12-27 |
SU651690A3 (ru) | 1979-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0245997B1 (en) | N-substituted p-aminoethylsulphon anilides as antiarrhythmic agents, and intermediates therefor | |
DE69403823T2 (de) | Substituierte Phenylsulfonamine als selektive B3-Agonisten zur Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit | |
US5026857A (en) | Substituted basic 2-aminotetralin in pharmaceuticals | |
AU569477B2 (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives useful as antiarrhythmic agents | |
DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
JPH032144A (ja) | 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤 | |
DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
CA1136624A (en) | 9-aminoalkylfluorenes | |
PL105892B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych estrow kwasu ksantenokarboksylowego-9 | |
US4652565A (en) | Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
US4748184A (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives having antiarrhythmic utility | |
US4537975A (en) | 1-Phenylindazol-3-one compounds | |
IE60703B1 (en) | "New indane derivatives, the process for preparing them and new intermediates thereby obtained, their application as medicinal products and the compositions containing them" | |
USRE31237E (en) | 2-Benzoyl-4-nitroanilides and their use as medicaments | |
JPS6112912B2 (pl) | ||
CA1094070A (en) | 1-phenyl-piperazine derivatives | |
US4044146A (en) | Xanthene-9-carboxylates | |
TW206230B (pl) | ||
JPS6345667B2 (pl) | ||
EP0775689A1 (en) | Novel amine derivative, process for producing the same, and use thereof as antiarrhythmic | |
JPS62108863A (ja) | 2−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
US4530923A (en) | N-acetamilide, N-(phenoxy-2-propanol)- and N-(phenylamino-2-propanol)-cyclicamines | |
US3218327A (en) | alpha-naphthylamine alkyl piperidine compounds | |
JPS588061A (ja) | 新規なベンゾイル―フェニル―ピペラジン誘導体、該誘導体を含有する免疫療法剤および該誘導体の製法 | |
US4289770A (en) | 2-Benzoyl-4-nitroanilides and their use as medicaments |