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Verfahren zur Herstellung neuer, anticholinergisch wirksamer quartärer
Ammoniumsalze Die Erfindung betrifft die Herstellung quartärer Ammoniumsalze dleir
allgemeinen Formel
in der Alk einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R gleiche oder verschiedene
Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X ein Anion bedeutet. Alk bedeutet
also Athylen, Propylen, Butylen; und. Amylen bzw. Polymethylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
X bedeutet ein Anion, z. B. Chlorid, Bromid, Jodid, Methylsulfat, Äthylsulfat, Benzolsulfonat,
Toluolsulfonat, Tartrat, Succinat, Malat, Acetat, Citrat, Nitrat, Sulfat und Phosphat.
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Diese Verbindungen werden durch Umsetzung entsprechender Xanthen-9-carbonsäuredialkylaminoalkylester
in an sich bekannter Weise mi. ttelss
entsprechender Halogenalkyle
oder Dialkylsulfate hergestellt. Diese Umsetzungen werden vorzugsweise bei erhöhten
Temperaturen im Bereich von 50 bis roo in einem inerten Lösungsmittel, z. B.
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Aceton, Methyläthylketon, einem niedrigeren Alkohol, Chloroform oder
Nitromethan, durchgeführt.
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Jedoch reichen auch niedrigere Temperaturen von o bis 500 aus. Im
altgemeinen werden diese Umsetzungen vorzugsweise in einem geschlossenen System
durchgeführt, wenn ein niedriges Alkyl halogenid zur Umsetzung benutzt wird Meistens
fällt das kristalline Salz aus dem gekühlten Umsetzungsgemisch aus und kann durch
Filtrieren isoliert und getrocknet werden. In gewissen Fällen ist es nötig, das
Salz durch Zusatz eines Lösungsmittels. z. B. von Äther oder einem niedrigsiedenden
aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, auszufällen, um die Löslichkeit
des Salzes in dem ausgewählten Lösungsmittel zu erniedrigen.
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Gegebenenfalls kann man das Anion der erhaltenen Ammoniumsalze in
an sich bekannter Weise durch andere ein oder zweiwertige anorganische oder organische
Säurereste austauschen.
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Die Verbindungen der Erfindung sind im allgemeinen in Wasser oder
in wäßrigen Lösungen von Alkoholen und addieren wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln
löslich. Sie sind wertvoll als Arzneimittel, und zwar als hervorragende anticholineargische
Mittel, d. h., sie haben die Eigenschaft, nicht nur den Übergang von Nervimpulsen
durch die Ganglien, sondern auch durch die postganglionären, cholinergischen Nervenenden
und durch die somatischen myoneuralen Nervenenden zu blockieren. Die Verbindungen
sollen in erster Linie therapeutische Verwendung finden.
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Die folgenden Beispiele beschreiben Verfahren zur Herstellung einiger
derjenigen quartären Basen, die besonders diese anticholinergischen Eigenschaften
zeigen.
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Beispiel I 70 Teile ß-Diäthylaminoäthylester-Hydrochlorid der Xanthen-9-carbonsäu're
wer. den in der kleinstmöglichen Menge Wasser gelöst, mit einem Überschuß konzentrierter
Natriumcarbonatlösung umgesetzt, worauf die sich bildende Blase mit Äther ausgezogen,
gründlich getrocknet und der Äther abgedampft wird. Der zurückbleibende ß-Diäthylaminoäthylester
wird in 240 Teilen wasserfreiem Aceton gelöst und mit 22 Teilen Methylchlorid in
einem geschlossenen System bei 1000 2 Stunden umgesetzt. Beim Abkühlen fallen aus
dem Reaktionsgemisch Kristalle des Methylchlorids des ß-Diäthylaminoäthylesters
der Xanthen-9-carbon säure aus. Diese Verbindung ist hygroskopisch.
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Die Kristalle schmelzen bei etwa I620.
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B e i s p i e l 2-Eine Lösung von 34 Teilen des γ-Diäthylaminopropyl,
esters der Xanthen-9-carbonsäure und 25 Teilen Dimethylsulfat in 170 Teilen Methyläthylketon
wird in einem geschlossemen Gefäß 8 Stunden bei 60bis 650 erhitzt. Das Umsetzungsgemisch
wird abgekühlt und der Niederschlag des Methylsulfats des γ-Diäthylaminopropylesters
der Xanthen-9-carbonsäure abgetrennt und getrocknet.
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Beispiel 3 17 Teile des ß-Dimethylaminoäthylester-Hydrochlorids der
Xanthen-9-carbonsäure werden in die Base nach dem Verfahren des Beispiels I übergeführt.
Die so gebildete Base wird in So Teilen wasserfreiem, 14 Teile Methylchlorid enthaltendem
Aceton gelöst. Bei Zimmertemperatur fällt das kristalline quartäre Salz nach kurzem
Stehen aus.
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Es wird filtriert und auf dem Filter mit Methyl äthylketon gewaschen
Das MethylchLorid des ß-Dimethylaminoäthylesters dier Xanthen-9-carbonsäure schmilzt
bei 130°.
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Beispiel 4 2.0 Teile des Hydrochlorids des ß-Diäthylaminoäthylesters
der Xanthen-9-carbonsäure werden in der kleinstmöglichen Menge Wassers gelöst und
mit einem Überschuß einer konzentrierten Natronlauge behandelt. Die so erhaltene
Suspension wird mit Äther ausgezogen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und filtriert. Zu dem Filtrat wird ein Überschuß von Methyljodid zugesetzt,
und die so erhaltene Lösung wird 2 Tage bei 0° gehalten. Das kristalline Methyljodid
wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt dann bei I78 bis I79P.
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Beispiel 5 1.8 Teile des ß- (Di-n-butylamino) -äthylesters der Xanthen-9-carbonsäre
werden in einer Lösung von 18 Teilen Butylbromid in 85 Teilen Methyläthylketon aufgelöst
und in einem geschlossenen Gefäß 8 Stunden auf 6o bis 650 erhitzt. Das Umsetzungsgemisch
wird gründlich gekühlt, und es bildet sich ein nichtkristalliner Niederschlag des
Butylbromids des ß-(Di-n-butylamino)-äthylesters der Xanthen-9-carbonsäure. Er ist
in Wasser mäßig löslich.
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Beispiel 6 I30 Teile des 3-Diäthylaminoätliylesters der Xanthen-9-carbonsäure
und 73 Teile Methylp-toluolsulfonat werden in 400 Teilen Methyläthylketon gelöst.
Die Lösung wird etwa I5 Stunden bei ungefähr 0° gehalten; während dieser Zeit kristallisiert
das quartäre Ammoniumsalz aus.
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Dieses Salz wird filtreiert und auf dem Filter mit Äther gewaschen.
Es schmilzt bei I37 bis I380.
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Beispiel 7 Das Methyljodid des ß-Diäthylaminoäthylesters der Xanthen-9-carbonsäure
wird in das entsprechende Sulfat umgewandelt, wenn 1 Mol des quartären Ammoniumjodids
mit 0, 5 Mol Silbersulfat in Methanol bei Zimmertemperatur gemischt wird. Das Silberjodid
wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das so gewonnene Salz wird
in
öligen Form erhalten und konnte nicht zur Kristallisierung gebracht werden.
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Beispiel 8 Das Methylbromid Ides ß-Diäthylaminoäthylesters der Xanthen-9-carbonsäure
wird in das entsprechende Acetat umgewandelt, wenn 1 Mol des quartären Ammoniumbromids
mit 0,5 Mol Silberacetat in absolutem Methanol gemischt wird. Das Silberbromid wird
entfernt und die Flüssigkeit im Vakuum eingedampft. Das Acetat ist ein öliges Salz,
das nicht kristallisierte.
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Beispiel g Das Methylbromid des ß-Diäthylaminoäthylesters der Xanthen-9-carbonsäure
wird in das entsprechende saure Tartrat umgewandelt durch die Einwirkung von 1 Mol
des Bromids auf 0,5 Mol Silbertartrat und 0,5 Mol Weinsäure in kaltem Methanol.
Das Silberbromid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
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Das so erhaltene Salz wird mit Äther und Methyläthylketon gewaschen,
konnte aber nicht zum Kristallisieren gebracht werden.
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Beispiel 10 210 Teile ds Methylbromids des ß-Diäthylaminoäthylesters
der Xanthen-9-carbonsäure werden mit 87 Teilen Silbercitrat, 63,3 Teilen wasserfreier
Zitronensäure und I350 Teilen Methanol gemischt und bei Zimmertemperatur etwa I
Stunde geschüttelt. Das Silberbromid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum
eingedampft. Der ölige Rückstand des zitronensauren Salzes wird mit Äther gewaschen
und dann mit Dioxan bedeckt.
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Er kristallisiert in kurzer Zeit und wird dann zerrieben und mit Dioxan
und Isopropanol gewaschen. Er wird bei 70 bis 800 getrocknet und bildet weiße, bei
96 bis 980 schmelzende Kristalle.
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Die Ausbeute beläuft sich auf 265 Teile, was beinahe quantitativ ist.
Das Salz ist in Aceton, Isopropanol und Methyläthylketon schwer löslich.
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Beispiel 11 2I5 Teile des Methylbromidis des ,8-Diäthylaminoäthylesters
der Xarithen-9-carbonsäure und 38 Teile Weinsäure werden in 1900 Teilen Methanol
bei Zimmertemperatur gelöst. Zu dieser Lösung werden 91 Teile Silbertartrat zugegeben,
und diese Suspension wird bei Zimmertemperatur 15 Minuten geschüttelt. Das Silberbromid
wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand von saurem
Tartrat wird mehrere Male mit Äther gewaschen und in einem Vakuumexsikkator bei
250 getrocknet. Er besteht aus , einem weißen Pulver, das hygroskopisch ist und
nicht umkristallisiert werden konnte.
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Beispiel I2 Das Methylbromid des ß-Diäthylaminoäthylesters der Xanthen-9-carbonsäure
wird in das entsprechend saure Malat umgewandelt, wenn I Mol des Bromids mit 0,5
Mol Silbermalat und 0,5 Mol Äpfelsäure in Methanol bei Zimmertemperatur umgesetzt
wird. Das Silberbromid wird abfiltriert und die Lösung des sauren Malats im Vakuum
eingedampft. Es ist ein hygroskopisches Pulver, das nicht in reiner kristalliner
Form erhalten werden konnte.
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B e i s p i e l I3 234 Teile des Methyljodids des ß-Däthylaminoäthylesters
der Xanthen-9-carbonsäure und 85 Teile Silbernitrat werden gemischt und in tooo
Teilen Methanol 1 Stunde bei Zimmertemperatur geschüttelt. Das Silberjodid wird
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
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Der Rückstand des Nitratsalzes wird mit Äther und mit Methyläthylketon
gewaschen und bei 70 bis 80° getrocknet. Es schmilzt bei I42 bis 1430.
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Beispiel 14 82 Teile dies ß-Diäthylaminoäthylesters der Xanthen-9-carbonsäure
werden in I25 Teilen Methyläthylketon gelöst. In die'se Lösung wird Methylbromidgas
geleitet, bis 25 Teile aufgenommen sind. Die Lösung wird warm, und d'as quartäre
Ammoniumsalz beginnt auszufallen. Das Umsetzungsgemisch wird bei 75° in einem geschlossenen
Gefäß 18 Stunden erhitzt. Dann wird das Salz auf einem Filter gesammelt, mit Methyläthylketon
gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 9,5 %. Das so erhaltene Methylbromid
des p-DiäthyLaminoäthylesters Ider Xanthen-9-carbonsäure schmilzt bei 173 bis 176°.
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Bei einem ähnlichen Versuch, bei dem das Umsetzungsgemisch 18 Stunden
bei Zimmertemperatur anstatt bei 75° gehalten wurde, wurde eine Ausbeute von 93%
desselben, bei 176 bis 1780 schmelzenden Salzes, nach zwei Waschungen mit Methyläthylketon,
erhalten.
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Dieses Salz kann mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182° erhalten
werden, und zwar durch Lösen in heißem Äthanol, Behandeln mit aktivierter Kohle,
Filtrieren, Verdampfen und schließlich Waschen des Salzes mit kaltem Methyläthylketon
und nachfolgendes Trocknen.
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Beispiel 15 Eine Lösung von 339 Teilen des ß-Diäthylaminoäthylesters
der Xanthen-9-carbonsäure und 126 Teilen Dimethylsulfat in 4000 Teilen Methyläthylketon
wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.
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Beim Kühlen bildet sich kein Niederschlag. Die Lösung wird im Vakuum
eingedampft und der Rückstand des Methylsulfats des ß-Diäthylaminoäthylesters der
Xanthen-9-carbonsäure mit kaltem Isopropanol gewaschen. Er kristallisiert bald danach
und wird zerrieben, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es schmilzt bei etwa
114 bis 118°.
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B e i s p i e l 16 I6 Teile des ß-Diäthylaminoäthylesters der Xanthen-9-carbonsäure
werden in 50 Teilen Methyläthylketon gelöst. Diese Lösung wird' mit
7
Teilen Äthylbromid versetzt und dann in einem geschlossenen Gefäß bei 75° 15 Stunden
erhitzt.
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Der Niederschlag des Äthylbromids des ß-Diäthylaminoäthylesters der
Xanthen-9-carbonsäure wird filtriert und getrocknet. Er besteht aus einem weißen
Pulver, das in Alkohol und Wassert leicht löslich ist.