JP4677162B2 - 増殖性障害を治療するための置換スチリルベンジルスルホン - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、癌及びその他の増殖性障害を治療するための組成物及び方法に関する。
【0002】
発明の背景
膜間受容体で受けた細胞外シグナルは、広い配列の生理学的プロセス、例えば細胞の増殖の誘発、分化又はアポプトシスと関係した(デイビス他、J.Biol.Chem.268:14553(1993))シグナル変換経路により細胞中に中継される(ペレク他、Science 257:1335(1992))。ミトゲン活性化蛋白キナーゼ(MAPK)カスケードは、細胞が細胞外信号を細胞内応答に変換させる大きなシグナル化システムである(西田他、Trends Biochem.Sci.18:128(1993);ブルマー他、Trends Biochem.Sci.19:236(1994))。このカスケードの多くの工程が保存され、MAPキナーゼのための同族体が種々の種で発見されてきた。
【0003】
哺乳類の細胞において、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)であるERK−1及びERK−2は、MAPKファミリーのうちのマーチ型の最も研究された膜であって、全てが上流の二特異性のキナーゼによりトレオニン及びチロシン上でのホスフォリル化によって活性化されるというユニークな特色を有するものである(ポサダ他、Science 255:212(1992);ビッグスIII他、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:6295(1992);ガーナー他、Genes Dev.6:1280(1992))。
【0004】
最近の研究では、種々の基質特異性を有し且つ種々の刺激により調節されるc−Jun NH2−末端キナーゼ1及び2(JNK−1及びJNK−2)として知られるMAPKの更なる亜群が同定された(ヒビ他、Genes Dev.7:2135(1993))。JNKは、応力活性化蛋白キナーゼ(SPK)の中の一員である。JNKは、細胞を紫外線、プロ炎症性サイトカイン及び環境応力で処理することによって活性化されることが示された(デリヤード他、Cell 1025(1994))。活性化されたJNKは、c−Jun蛋白のアミノ末端に結合し、ser63及びser73でホスフォリル化によって蛋白転写活性を増大させる(アルダー他、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:5341(1992);コーク他、Nature 370:223(1994))。
【0005】
JNKの推論された一次配列の分析は、これらがERKに離れて関連していることを示す(デイビス、Trends Biochem.Sci.19:470(1994))。ERKとJNKの双方とも、それらの活性化を生じさせる外部刺激に応じてThy及びThr上でホスフォリル化される(デイビス他、Trends Biochem.Sci.19:470(1994))。ホスフォリル化(Thr及びTyr)部位は、それらの活性化に重要な役割を果たすものであり、ERKとJNKとの間で維持される(デイビス他、Trends Biochem.Sci.19:470(1994))。しかし、これらのホスフォリル化部位は、明確な二つのホスフォリル化単位:Thr−Pro−Tyr(JNK)とThr−Glu−Tyr(ERK)の間に位置している。外部シグナルによるMAPK及びJNKのホスフォリル化は、いくつかの成長因子受容体及びその他のシグナル変換分子を包含する大きいファミリーの蛋白を構成する蛋白チロシンキナーゼ(TPK)の活性化を伴う(ギル他、Nature 358:414(1992))。
【0006】
蛋白チロシンキナーゼは、明確にされた化学反応:チロシン残基のホスフォリル化を接触させる酵素である(ハンター他、Annu.Rev.Biochem.54:897(1985))。特に、受容体チロシンキナーゼは、薬品設計のための魅力的な標的である。何故ならば、これらのキナーゼの基質領域のための遮断剤は有効で選択的な抗増殖剤を生じさせる見込みがあるからである。蛋白チロシンキナーゼ遮断剤の抗増殖剤としての可能性ある使用は、1981年の早い時期に認識されていて、そのときにケルセチンがPTK遮断剤として示唆された(ガラジアニ他、Eur.J.Biochem.135:583−589(1983))。
【0007】
最も理解されたMAPK経路は、Ras/Raf/MEK/ERKキナーゼカスケードを構成する細胞外シグナル調節キナーゼである(ブデウジン他、Trends Biochem.Sci.20:18(1995))。この経路が種々の刺激により一度活性化されると、MAPKが、核中に転位して遺伝子の転写を活性化させるいくつかの転写因子を包含する蛋白の変種をホスフォリル化させる。この経路の消極的な調節はこれらの事象のカスケードを阻止できよう。
【0008】
ここに、必要とされているものは、受容体チロシンキナーゼを標的とし且つRas/Raf/MEK/ERKキナーゼカスケードを阻止する新規な抗癌化学療法剤である。一般的には腫瘍蛋白、特にシグナル変換蛋白は、化学療法のための一層選択的な標的である見込みがある。何故ならば、それらはその活性が細胞増殖のために必須である蛋白の亜種を表わしており、またそれらの活性が増殖性疾病において大いに増幅されるからである。
また、必要とされているものは、正常な細胞ではなくて、腫瘍細胞のような増殖性細胞を殺傷するのに非常に選択的である新規な細胞抗増殖剤、特に抗癌療法剤である。
【0009】
発明の要旨
本発明の目的は、癌及びその他の増殖性疾病を治療するための化合物、組成物及び方法を提供することである。生物学的に活性な化合物はスチリルベンジルスルホンの形である。
また、本発明の目的は、正常な細胞ではなくて腫瘍細胞を殺傷するのに選択的である化合物を提供することである。
【0010】
本発明の一具体例によれば、次式I:
【化16】
[ここで、
(a)(i)R1、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR1、R2、R3、R4及びR5のうちの残りは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R6、R7、R8、R9及びR10は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、又は
(b)(i)R6、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR6、R7、R8、R9及びR10のうちの残りは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R1、R2、R3、R4及びR5は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される]
に相当する新規な化合物又はその製薬上許容できる塩類が提供される。
【0011】
スチリルベンジルスルホンは、二重結合の存在から生じるcis−trans異性を特徴とする。化合物は、「有機化学における命名法」(ジョンウイリー&ソンズ社、ニューヨーク、第4版、1992、p.127〜138)におけるカーン・インゴルド・プレログシステム、IUPAC 1974年推奨、セクションE:立体化学に従って命名する。二重結合の周囲の立体的関係は“Z”又は“E”として示される。両立体配置は本発明の範囲内に包含される。
【化17】
【0012】
一具体例によれば、ベンジル核、即ち、R1〜R5を含有する環系は、少なくとも三置換されている。しかして、式Iにおいては、
(i)R1、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも3個がハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR1、R2、R3、R4及びR5のうちの残りが水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R6、R7、R8、R9及びR10が水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【0013】
上記のE−立体配置化合物の次に好ましい具体例によれば、ベンジル核はハロゲンにより五置換されてイル。即ち、R1、R2、R3、R4及びR5はハロゲンであって、同一であっても異なっていてもよく、R6、R7、R8、R9及びR10は水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3アルコキシよりなる群から独立して選択される。ある具体例では、R8はハロゲン又はC1〜C6アルコキシである。
【0014】
上記のE−立体配置化合物の次に好ましい他の具体例によれば、R3はC1〜C6アルコキシであり、R1、R2、R4及びR5のうちの少なくとも2個はC1〜C6アルコキシであり、R1、R2、R4及びR5の残りは水素である。
【0015】
別の具体例によれば、スチリル核、即ち、R6〜R10を含有する環系は少なくとも三置換されている。しかして、式Iにおいて、
(i)R6、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR6、R7、R8、R9及びR10のうちの残りは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R1、R2、R3、R4及びR5は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【0016】
本発明の次に好ましい具体例によれば、化合物はE−立体配置を有し、スチリル核はハロゲンにより五置換されており、即ち、R6、R7、R8、R9及びR10はハロゲンであって、同一であっても異なっていてもよい。R1、R2、R3、R4及びR5は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシよりなる群から独立して選択される。いくつかのこのような具体例では、R3はハロゲン又はC1〜C6アルコキシである。
【0017】
他の具体例によれば、化合物はE−立体配置を有し且つベンジル核の4位置で一置換されている。R3はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から選択され、R1、R2、R4及びR5は水素である。R6、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR6、R7、R8、R9及びR10のうちの残りは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。いくつかの具体例では、R3はハロゲンであり、R6、R7、R8、R9及びR10は好ましくは水素、ハロゲン及びC1〜C6アルコキシから選択され、ただしR6、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルコキシ又はこれらの組合せであるものとする。
【0018】
ベンジル核上の4位置換の次に好ましい具体例では、化合物は、次式IV:
【化18】
[ここで、
R3及びR8はハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
R6及びR10はC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)よりなる群から独立して選択される]
を有するか又はその製薬上許容できる塩類である。いくつかの具体例では、R3及びR8はハロゲン及びC1〜C6アルコキシよりなる群から独立して選択される。R6及びR10は好ましくはC1〜C6アルコキシ、更に好ましくはC1〜C3アルコキシである。また、ある具体例では、R3、R6、R8及びR10はC1〜C6アルコキシ、好ましくはC1〜C3アルコキシである。種々のアルコキシ基は同一であっても異なっていてもよい。
【0019】
別の具体例によれば、化合物はZ−立体配置を有し、ベンジル核、即ち、R1〜R5を含有する環系は少なくとも三置換されている。しかして、式(I)において、
(i)R1、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR1、R2、R3、R4及びR5のうちの残りは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R6、R7、R8、R9及びR10は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【0020】
Z−立体配置化合物のこのような具体例では、ベンジル核はC1〜C6アルコキシで三置換されている、即ち、R1、R2、R3、R4及びR5のうちの2個は水素であり、R1、R2、R3、R4及びR5のうちの3個はC1〜C6アルコキシ、好ましくはメトキシである。このような化合物では、スチリル核は、非置換であるか、又は一置換から五置換されており、好ましくはハロゲンで五置換されている。
【0021】
別の具体例によれば、化合物はZ−立体配置を有し、スチリル核、即ち、R6〜R10を含有する環系は少なくとも三置換されている。しかして、式(I)において、
(i)R6、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR6、R7、R8、R9及びR10のうちの残りは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R1、R2、R3、R4及びR5は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【0022】
Z−立体配置化合物のこのような一具体例によれば、スチリル核はハロゲンにより五置換されている。R6、R7、R8、R9及びR10はハロゲンであって、同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは弗素である。スチリル核が五置換されているこのような具体例では、R1、R2、R3、R4及びR5は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシよりなる群から独立して選択される。また、このような具体例では、ベンジル核は、C1〜C6アルコキシにより三置換されている、即ち、R1、R2、R3、R4及びR5のうちの2個は水素であり、R1、R2、R3、R4及びR5のうちの3個はC1〜C6アルコキシ、好ましくはメトキシである。このような他の具体例では、ベンジル核は4位置で一置換されており、即ち、R1、R2、R4及びR5は水素であり、R3は水素以外のものである。このような一置換の具体例では、R3はC1〜C6アルコキシ、好ましくはメトキシ、又はハロゲンである。
【0023】
Z−立体配置化合物の他の具体例によれば、ベンジル核はハロゲンにより特に4位置で一置換されており、スチリル核は少なくとも三置換され、好ましくはハロゲンにより三置換されている。
【0024】
Z−立体配置化合物の一具体例によれば、R1、R2、R3、R4及びR5はハロゲンであって、同一であっても異なっていてもよく、R6、R7、R8、R9及びR10は水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3アルコキシよりなる群から独立して選択される。
【0025】
その他の具体例によれば、式Iに従う化合物の製造方法が提供される。このような具体例では、化合物はE−立体配置を有する。この化合物は、次式III:
【化19】
の化合物を次式VI:
【化20】
の化合物と縮合させることからなる。上記の式において、
(a)(i)R1、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR1、R2、R3、R4及びR5のうちの残りは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R6、R7、R8、R9及びR10は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、又は
(b)(i)R6、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR6、R7、R8、R9及びR10のうちの残りは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R1、R2、R3、R4及びR5は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【0026】
式III(R1〜R5は上で定義した通りである)の化合物は、例えば、グリコール酸ナトリウムを次式:
【化21】
の塩化ベンジル化合物と反応させて次式:
【化22】
のベンジルチオ酢酸化合物を形成し、次いでこの化合物を酸化することによって製造することができる。
【0027】
別法として、ベンジルチオ酢酸中間体は、式:HSCH2COOR(ここで、RはC1〜C6アルキルである)の化合物を上記の塩化ベンジル化合物と反応させて次式II:
【化23】
(ここで、RはC1〜C6アルキルである)
の化合物を形成し、次いでこの化合物をアルカリ又は酸加水分解することにより相当するベンジルチオ酢酸化合物に添加することにより製造される。
【0028】
Z−立体配置を有する式Iに従う化合物の製造方法が提供される。次式:
【化24】
のベンジルチオール酸ナトリウムを次式:
【化25】
のフェニルアセチレンと反応させて次式Ia:
【化26】
(ここで、R1〜R10は上で定義した通りである)
のZ−スチリルベンジルスルフィドを形成させ、次いでこのZ−スチリルベンジルスルフィドを酸化させてZ−立体配置を有する式Iの化合物を形成させることからなる。
【0029】
用語“アルキル”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として、別に述べてなければ、指示した炭素原子数(即ち、C1〜C6は1〜6個の炭素原子を意味する)を有し、直鎖又は分岐鎖状の基を含む直鎖又は分岐鎖状の炭化水素基(2個又は多数の基を含めて)を意味する。最も好ましいのはC1〜C6アルキル、特にエチル及びメチルである。
【0030】
用語“アルコキシ”は、単独で又はその他の用語と組み合わせて使用され、別に述べてなければ、上で定義した炭素原子数を有し、酸素原子により分子の残部に結合したアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、1−プロポキシ、2−プロポキシ、これよりも高級の同族体及び異性体を意味する。好ましいのは、C1〜C3アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシである。
【0031】
“ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)”とは、(CH3)2N(CH2)nO−(ここで、nは2〜6である)を意味する。好ましくは、nは2又は3である。最も好ましくは、nは2,即ちこの基はジメチルアミノエトキシ基:(CH3)2NCH2CH2O−である。
【0032】
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
“ホスホナト”とは、基:−PO(OH)2を意味する。
“スルファミル”とは、基:−SO2NH2を意味する。
【0033】
ベンジル又はスチリル核上の置換基がアルキル又はアルコキシ基であるときは、炭素鎖は分岐鎖又は直鎖状であってよく、直鎖状が好ましい。好ましくは、アルキル及びアルキル基は、C1〜C3アルキル及びC1〜C3アルコキシ、最も好ましくはメチル及びメトキシである。
【0034】
“置換”又は“置換された”とは、原子又は原子の基が水素を置換基として置き換えたことを意味する。
“被検体”とは、動物又は人間を意味する。
【0035】
また、製薬上許容できるキャリアーと上記の式Iの化合物の1種以上又はこのような化合物の製薬上許容できる塩を含有する製薬組成物を提供する。
【0036】
本発明の他の具体例によれば、個体に有効量の式Iに従う化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することからなる、増殖性疾病、特に癌のために該個体を治療する方法が提供される。
【0037】
本発明の別の具体例によれば、癌に悩まされた個体に有効量の式Iに従う化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することからなる、該個体における腫瘍細胞の増殖を阻止するための方法が提供される。
【0038】
別の具体例では、癌に悩まされた個体に有効量の式Iに従う化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することからなる、該個体において癌細胞、特に腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させる方法が提供される。
【0039】
別の具体例によれば、式Iの化合物の製造中間体として有用である新規な化合物が提供される。この中間体は次式II及びIII:
【化27】
[ここで、
Rは水素又はC1〜C6アルキルであり、R1、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR1、R2、R3、R4及びR5のうちの残りは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される]
の化合物よりなる。
【0040】
別の具体例によれば、式Iの化合物を製造するのに有用な新規な中間体は、次式V:
【化28】
[ここで、
Qは次式
【化29】
(ここで、RはH又はC1〜C6アルキルである)
の基であり
X及びYは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。ただし、Yが水素であるときは、Xは水素、4−クロル、4−ブロム、4−フルオル又は4−アルコキシであり得ない]
の化合物よりなる。
【0041】
一具体例では、X及びYは上で定義した通りであり、ただし、Yが水素であるときは、Xは4−トリフルオルメチル、4−ニトロ又は4−シアノではあり得ず、またXが4−クロルであるときは、Yは2−クロル又は3−クロルではあり得ない。
好ましい具体例によれば、Yが水素であり、Xが4−ヒドロキシ、4−アミノ及び4−スルファミルよりなる群から選択される式Vの中間体が提供される。
【0042】
発明の詳細な説明
本発明によれば、ある種の高度置換スチリルベンジルスルホン誘導体及びそれらの製薬上許容できる塩類は、正常な細胞を殺傷させることなく、種々の腫瘍細胞型を選択的に殺傷させる。
ベンジル又はスチリル芳香族核の少なくとも一つが少なくとも三置換されている。この関係で“置換された”とは、原子又は原子の基が芳香族環炭素原子に結合した置換基として水素を置き換えたことを意味する。
【0043】
ある種の具体例によれば、ベンジル及び(又は)スチリル芳香族核は三置換されている、即ち、R1〜R5のうちの2個のみが水素であり、及び(又は)R6〜R10のうちの2個のみが水素である。置換基の代表的な組合せを表1に記載する。
【0044】
【表1】
【0045】
ある種の具体例によれば、ベンジル及び(又は)スチリル芳香族核は四置換されている、即ち、R1〜R5のうちの1個のみが水素であり、及び(又は)R6〜R10のうちの1個のみが水素である。置換基の代表的な組合せを表2に記載する。
【0046】
【表2】
【0047】
その他の具体例では、ベンジル及び(又は)スチリル芳香族核は五置換されており、好ましくはハロゲンで、最も好ましくは同じハロゲンで五置換されており、例えば弗素で五置換されている。
【0048】
ベンジル又はスチリル核上の置換基の位置に関する置換の形式は任意の置換形式であってよい。例えば、三置換は、例えば2,3及び4位置、2,4及び5位置、又は2,4及び6位置での置換よりなっていてよい。同様に、四置換の形式は、例えば2,3,4及び5位置又は2,3,5及び6位置での置換であってよい。
【0049】
ある種の好ましい具体例によれば、ベンジル及び(又は)スチリル核の4位置は、置換されている、即ち、R3及び(又は)R8は水素以外のものである。好ましくは、R3及び(又は)R8はハロゲン又はC1〜C6アルコキシである。
【0050】
4位置置換のこのような具体例によれば、ベンジル核はその4位置で一置換である。R3はハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から選択され、R1、R2、R4及びR5は水素であり、R6、R7、R8、R9及びR10はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、R6、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも3個は水素以外のものである。特に好ましいのは、次式IV:
【化30】
[ここで、
R3及びR8はハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
R6及びR10はC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)よりなる群から独立して選択される]
の化合物及びそれらの製薬上許容できる塩類である。ある具体例では、R3及びR8はハロゲン及びC1〜C6アルコキシよりなる群から独立して選択される。R6及びR10は好ましくはC1〜C6アルコキシ、更に好ましくはC1〜C3アルコキシである。ある具体例では、R6及びR10はC1〜C6アルコキシ、好ましくはC1〜C3アルコキシである。ある具体例では、R3、R6、R8及びR10はC1〜C6アルコキシ、好ましくはC1〜C3アルコキシである。
【0051】
式Iにおける4位置置換の別の具体例によれば、R3はC1〜C6アルコキシであり、R1、R2、R4及びR5のうちの2個もC1〜C6アルコキシであり、R1、R2、R4及びR5の残りは水素である。即ち、ベンジル核はC1〜C6アルコキシにより三置換されている。R6、R7、R8、R9及びR10は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。
【0052】
ベンジル及び(又は)スチリル核上にアルコキシ置換基を含有する上記の具体例のそれぞれにおいて、アルコキシ基は、好ましくはC1〜C6アルコキシ、最も好ましくはメトキシである。
【0053】
どんな理論とも結び付けようと欲しないが、本発明の化合物はMAPKシグナル変換経路に影響し、これにより腫瘍細胞の増殖及び生育能力に影響を及ぼすものと思われる。この細胞増殖の抑止は、MAPKのERK及びJNKタイプの調節と関連している。どんな理論とも結び付けようと欲しないが、本発明のスチリルベンジルスルホンは、ERK−2のホスフォリル化能力を遮断させることができる。
【0054】
本発明の化合物は、細胞死を誘発させることによって腫瘍細胞の増殖を抑止させることが示された。この化合物は、***、前立腺、卵巣、肺、結腸直腸、脳(例えば、グリオーマ)及び腎臓(これらに限定されない)を含めて広範囲の腫瘍タイプに対して有効であると思われる。また、この化合物は、白血病細胞に対しても有効であると思われる。本発明の化合物は、腫瘍細胞が殺傷される濃度においては正常細胞を殺傷させない。
【0055】
また、本発明の化合物は、新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性症、神経繊維腫、神経節神経腫、ケロイド形成、新生児のパジェット病、***の線維嚢腫、ペロニーズ及びジュパットレンの線維症、再狭窄及び硬変(これらに限定されない)を含めて非癌性の増殖性疾病の治療に有用である。
【0056】
本発明のスチリルベンジルスルホン化合物による広範囲の腫瘍細胞の処置は、細胞増殖の抑止とアポプトシス性の細胞死の誘発をもたらす。
本発明の化合物により処理された腫瘍細胞は、細胞周期のG2/Mの相で蓄積する。細胞がG2/Mの相を出るときに、それらはアポプトシスを受けるように思われる。スチリルベンジルスルホンによる正常細胞の処置はアポプトシスをもたらさない。
【0057】
(E)−スチリルベンジルスルホンは、芳香族アルデヒドとベンジルスルホニル酢酸とのクネベナゲル縮合により製造することができる。この手順は、レッディ他によりActa.Chim.Hung.115:269−71(1984)に、レッディ他によりSulfur Letters 13:83−90(1991)に、レッディ他によりSynthesis No.4 322−323(1984)に、及びレッディ他によりSulfur Letters 7:43−48(1987)に記載されている。詳しくは、これらを参照されたい。
【0058】
後記の反応式1により、Ra及びRbのそれぞれは、示した芳香族核上の0〜5個の置換基を表わす。チオグリコール酸ナトリウムと塩化ベンジルAとの反応によってベンジルチオ酢酸Bが形成される。ベンジルチオ酢酸Bは、次いで30%過酸化水素により酸化されて相当するベンジルスルホニル酢酸Cを与える。ベンジルアミン及び氷酢酸の存在下にクネベナゲル縮合によりベンジルスルホニル酢酸Cと芳香族アルデヒドDとの縮合で所望の(E)−スチリルベンジルスルホンEを生じる。
【0059】
【化31】
【0060】
後記は、上記の反応式に従う(E)−スチリルベンジルスルホンを製造するための詳細な二つの部分からなる合成手順である。
【0061】
一般的手順1:(E)−スチリルベンジルスルホンの合成
A部:水素化ナトリウム(8g、0.2モル)をメタノール(200ml)に溶解してなる溶液にチオグリコール酸(0.1モル)をゆっくりと添加し、生じた沈殿をフラスコの内容物の撹拌により溶解させる。次いで、適当に置換された又は置換されていない塩化ベンジル(0.1モル)を滴下し、反応混合物を2〜3時間還流させる。冷却した内容物を砕氷上に注ぎ、希塩酸(200ml)で中和する。生じた相当するベンジルチオ酢酸(0.1モル)を氷酢酸(125ml)中の30%過酸化水素(0.12モル)により1時間還流させて酸化する。内容物を冷却し、砕氷上に注ぐ。分離した固形物を熱水から結晶化させて相当する純ベンジルスルホニル酢酸を得た。
【0062】
B部:ベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)、適当に置換された又は非置換の芳香族アルデヒド(10ミリモル)及びベンジルアミン(200ml)を氷酢酸(12ml)中に含む混合物を2〜3時間還流させる。内容物を冷却し、冷エーテル(50ml)で処理する。沈殿したどんな生成物もろ別する。ろ液を多量のエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(20ml)、重亜硫酸ナトリウム溶液(20ml)、希塩酸(20ml)で順次に、最後に水(35ml)で洗浄する。乾燥したエーテル層の蒸発によりスチリルベンジルスルホンが固形物質として生じた。
【0063】
A部の別法によれば、適当なベンジルスルホニル酢酸は、チオグリコール酸の代わりにチオグリコール酸エステル:HSCH2COOR(ここで、Rはアルキル基、典型的にはC1〜C6アルキルである)を使用して生じさせることができる。これは、次式:
【化32】
のベンジルスルホニル酢酸アルキル中間体(F)を導き、これは次いでアルカリ又は酸加水分解により相当するベンジルチオ酢酸Bに添加される。
【0064】
(Z)−スチリルベンジルスルホンは、置換されたフェニルアセチレンに対する適当なチオールの求核付加、次いで生じたスルフィドの過酸化水素による酸化により(Z)−スチリルベンジルスルホンを生じさせることにより製造される。この手順は、レッディ他によりSulfur Letters 13:83−90(1991)に一般的に記載されている。詳しくはこれを参照されたい。
【0065】
合成の第一段階で、適当に置換された又は非置換のナトリウムベンジルメルカプタンから製造された置換又は非置換ベンジルチオール酸ナトリウムを適当に置換されたフェニルアセチレンと反応させて相当する置換(Z)−スチリルベンジルスルフィドの純Z−異性体を良好な収率で形成させる。合成の第二段階で、置換(Z)−スチリルベンジルスルフィド中間体は過酸化水素のような酸化剤で処理することにより純Z−異性体形で相当するスルホンに酸化される。
【0066】
後記は、置換された(Z)−スチリルベンジルスルホンを製造するための詳細な二つの部分よりなる合成手順である。出発物質のスチレン及びナトリウムベンジルメルカプタンの少なくとも1種は式Iに従う化合物を形成させるためには少なくとも三置換されていることが認められる。
【0067】
一般的手順2:置換(Z)−スチリルベンジルスルホンの合成
A部:置換又は非置換スチレン(05モル)をクロロホルム(200ml)に溶解して撹拌した***液(40℃)に、臭素(0.5モル)をクロロホルム(100ml)に溶解してなる溶液を滴下する。添加が完了した後、フラスコの内容物を更に30分間攪拌する。回転蒸発器でクロロホルムを除去すると1,2−ジブロムアリールエタンの結晶質固体が生じた。
【0068】
B部:水酸化カリウム(85g)を精留スピリット(400ml)に溶解してなる溶液を室温(25℃)に冷却し、上記の1,2−ジブロムアリールエタン(0.33モル)を発熱反応を制御するために少しづつ添加する。添加が完了した後、反応混合物を6時間加熱還流させる。次いで、内容物を冷却し、水(1000ml)中に注ぐ。分離された置換又は非置換フェニルアセチレンを蒸留(液体の場合)か又は再結晶(固体の場合)のいずれかにより精製する。
【0069】
C部:(i)460mg(0.02g原子)のナトリウム、(ii)置換又は非置換ナトリウムベンジルメルカプタン(0.02モル)及び(iii)80mlの無水メタノールから製造した置換又は非置換ナトリウムベンジルチオラートの撹拌したメタノール溶液に、新たに蒸留した置換又は非置換フェニルアセチレンを添加する。この混合物を20時間還流させ、冷却し、次いで砕氷上に注ぐ。粗生成物をろ過し、乾燥し、メタノール又は含水メタノールから再結晶して純置換(Z)−スチリルベンジルスルフィドを生じさせた。
【0070】
D部:置換(Z)−スチリルベンジルスルフィド(3g)を30mlの氷酢酸に溶解して冷却した溶液を7.5mlの30%過酸化水素により処理する。反応混合物を1時間還流させ、砕氷上に注ぐ。分離した固体をろ過し、乾燥し、2−プロパノールから再結晶して純置換(Z)−スチリルベンジルスルホンを生じさせた。化合物の純度をTLCにより確認し、幾何学的立体配置をIR及びNMRスペクトルデータにより定める。
【0071】
ベンジルチオ酢酸B、ベンジルスルホニル酢酸C及びベンジルチオ酢酸アルキルFは新規な中間体であって、本発明の別の側面を構成する。従って、置換ベンジルスチリルスルホンの合成に有用な中間体化合物は、次式IIの置換ベンジルチオ酢酸及びそのエステル並びに次式IIIの置換ベンジルスルホニル酢酸を包含する。
【化33】
[ここで、
RはH又はC1〜C6アルキルであり、
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR1、R2、R3、R4及びR5のうちの残りは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される]
【0072】
式II及びIIIの中間体の好ましい具体例によれば、R1、R2、R3、R4及びR5のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシよりなる群から独立して選択され、このR1、R2、R3、R4及びR5のうちの残りは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシよりなる群から独立して選択される。C1〜C3アルキル及びC1〜C3アルコキシが好ましいアルキル及びアルコキシ置換基であり、メチル及びメトキシが最も好ましい。他の好ましい具体例によれば、R1、R2、R3、R4及びR5の全部がハロゲン、好ましくは同じハロゲンであり、或いは全部がC1〜C6アルコキシ、更に好ましくはC1〜C3アルコキシ、最も好ましくはメトキシである。
【0073】
式Iの化合物を製造するのに有用なその他の新規な中間体は、次式V:
【化34】
[ここで、
Qは次式
【化35】
(ここで、RはH又はC1〜C6アルキルである)
の基であり、
X及びYは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される。ただし、Yが水素であるときは、Xは水素、4−クロル、4−ブロム、4−フルオル又は4−アルコキシであり得ない]
の化合物よりなる。
【0074】
一具体例では、X及びYは上で定義した通りであり、ただし、Yが水素であるときは、Xは4−トリフルオルメチル、4−ニトロ又は4−シアノではあり得ず、またXが4−クロルであるときは、Yは2−クロル又は3−クロルではあり得ない。
好ましい具体例によれば、Yが水素であり、Xが4−ヒドロキシ、4−アミノ及び4−スルファミルよりなる群から選択される式Vに従う中間体が提供される。
【0075】
中間体は、上記の一般的手順1の部分Aに従って製造することができる。
【0076】
本発明に従う代表的な中間体及びそれぞれの融点を以下に示す(ND=融点決定せず)。
2,4−ジクロルベンジルチオ酢酸、69−71℃
2,4−ジクロルベンジルスルホニル酢酸、178−180℃
4−ヨードベンジルチオ酢酸、79−81℃
4−ヨードベンジルスルホニル酢酸、193−196℃
2−メトキシベンジルチオ酢酸、液体
2−メトキシベンジルスルホニル酢酸、液体
2,4−ジメトキシベンジルチオ酢酸、ND
2,4−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸、ND
4−シアノベンジルチオ酢酸、80−82℃
4−シアノベンジルスルホニル酢酸、211−213℃
4−トリフルオルメチルベンジルチオ酢酸、ND
4−トリフルオルメチルベンジルスルホニル酢酸、162−164℃
2,3,4−トリメトキシベンジルチオ酢酸、液体
2,3,4−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸、140−144℃
3,4,5−トリメトキシベンジルチオ酢酸、ND
3,4,5−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸、165−167℃
2,4,6−トリメトキシベンジルチオ酢酸、ND
2,4,6−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸、ND
2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルチオ酢酸、ND
2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸、137−140℃
3,5−ジメトキシベンジルチオ酢酸、液体
3,5−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸、液体
2−メトキシ−5−ニトロベンジルチオ酢酸、液体
2−メトキシ−5−ニトロベンジルスルホニル酢酸、158−160℃
4−ヒドロキシベンジルチオ酢酸、ND
4−ヒドロキシベンジルスルホニル酢酸、ND
1,2,3,4,5−ペンタフルオルベンジルチオ酢酸、68−70℃
1,2,3,4,5−ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸、108−110℃
【0077】
また、本発明は、式Iに従う化合物の単離された光学異性体に関する。ある種の化合物は、1個以上のキラル中心を有し得る。“単離された”とは、同じ式の相当する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、重量で少なくとも約80%純粋であり、更に好ましくは少なくとも90%純粋であり、もっと更に好ましくは少なくとも98%純粋であり、最も好ましくは少なくとも約99%純粋である。本発明は、ジアステレオマー並びにそれらのラセミ形及び分割されたエナンチオマーとして純粋な形及びそれらの製薬上許容できる塩類を包含するものとする。単離された光学異性体は、周知のキラル分離技術によってラセミ混合物から精製することができる。このような方法の一つによれば、式Iの構造を有する化合物のラセミ混合物又はそのキラル中間体は、適当なキラルカラム、例えば、DAICEL CHIRALPAK形カラムのシリーズの一員(ダイセル化学工業、東京)を使用するHPLCによって重量%で99%純粋な光学異性体に分離される。このカラムは生産者の指示に従って操作する。
【0078】
本発明のスチリルベンジルスルホン化合物は、スチリルスルホンに対する抗体を増大させる目的でキャリアー分子への接合を可能にするため化学基によって誘導体化することができる。好適な誘導体化用化学薬品は、当業者に周知である。好ましくは、誘導体は好ましくはカルボン酸誘導体よりなる。キャリアーは、適当な宿主動物に免疫応答を発生できるようにするのに十分に大きい任意の分子よりなることができる。このような好ましいキャリアーの一つはカサガイ(keyhole limpet)のヘモシアニン(KLH)である。
【0079】
本発明の化合物は製薬上許容できる塩の形を取ることができる。用語“製薬上許容できる塩”とは、アルカリ金属塩を形成させ及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成させるのに通常使用される塩類を包含する。塩類の種類は、それが製薬上許容できる限りでは、重要ではない。好適な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。この無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。適当な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸の部類の有機酸から選択することができる。それらの例は、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から選択される。式Iの化合物の好適な製薬上許容できる塩類には、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩又はN,N’−ジベンジルエチレンヂアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノルアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)及びプロカインである。これらの塩の全ては、式Iの相当する化合物から、例えば、適当な酸又は塩基を式Iの化合物と反応させることによって製造することができる。
【0080】
本発明の化合物は、製薬組成物の形で製薬上許容できるキャリアーと共に投与することができる。このような処方物中の活性成分は、0.1〜99.99重量%であってよい。“製薬上許容できるキャリアー”とは、処方物のその他の成分と相溶性でありかつ受容者に有害でない任意のキャリアー、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【0081】
本発明の化合物は、癌に悩まされた個体(動物及び人間を含めて哺乳動物)に投与することができる。
【0082】
また、本発明の化合物は、非癌性の増殖性疾病、即ち、良性な徴候を特徴とする増殖性疾病の治療に有用である。このような疾病は、細胞が身体によって不規則に高められた速度で作られる“細胞増殖性”又は“高増殖性”のものとしても知られよう。このような障害には、新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性症、神経繊維腫、神経節神経腫、ケロイド形成、新生児のパジェット病、***の線維嚢腫、ペロニーズ及びジュパットレンの線維症、再狭窄及び硬変があるが、これらに限定されない。
【0083】
本発明の化合物は、経口及び非経口投与を含めて任意の経路で投与することができる。非経口投与には、例えば、静脈内、筋内、動脈内、腹腔内、鼻内、直腸、膣内、嚢内(例えば、膀胱)、皮内、局所又は皮下投与が包含される。また、本発明の範囲内で、患者の体内に、薬物を制御された処方物で、薬物の全身的な又は局部的な放出をその後に起こるようにさせる滴注が意図される。例えば、薬物は、循環系への制御された放出のため又は腫瘍の増殖局部への放出のための貯蔵所に局在化することができる。
【0084】
本発明の化合物は、製薬組成物の形で製薬上許容できるキャリアーと共に投与することができる。このような処方物中の活性成分は、0.1〜99.99重量%であってよい。“製薬上許容できるキャリアー”とは、処方物のその他の成分と相溶性でありかつ受容者に有害でない任意のキャリアー、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【0085】
活性剤は、好ましくは、選択された投与経路及び標準的な製薬上の実施に基づいて選定された製薬上許容できるキャリアーと共に投与される。活性剤は、製薬の分野での標準的な実施に従う投薬形態で処方することができる。アルホンソ・ジェンナロ編「レミントンの製薬科学18版(1990)」(マックパブリッシング、イーストン、PA)を参照されたい。好適な投薬形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経口用溶液、トローチ、坐薬又は懸濁液よりなる。
【0086】
非経口投与のためには、活性剤は、水、油(特に植物油)、エタノール、塩水溶液、デキストロース(グルコース)及び関連糖類の水溶液、グリセリン、又はプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールの如き好適なキャリアー又は希釈剤と混合することができる。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性剤の水溶性塩を含有する。安定剤、酸化防止剤及び保存剤も添加することができる。好適な酸化防止剤には、亜流酸塩、アスコルビン酸、くえん酸及びその塩類、更にナトリウムEDTAが含まれる。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルパラバン又はプロピルパラバン、クロルブタノールが含まれる。非経口投与用の組成物は、水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンの形態をとることができる。
【0087】
経口投与のためには、活性剤は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒又はその他の好適な経口用投薬形態の製造のため1種以上の不活性成分と混合することができる。例えば、活性剤は、充填剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤又は滑剤のような少なくとも1種の賦形剤と混合することができる。錠剤の具体例によれば、活性剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニット及びでんぷんと混合し、次いで慣用の錠剤化方法により錠剤に賦形することができる。
【0088】
治療上の利益を得るための本発明の化合物の特定の投薬量は、勿論、患者の身長、体重及び性別、疾病の種類及び状態、疾病の攻撃性及び投与経路を含めて個々の患者の特別の環境により決定される。例えば、約0.05〜約50mg/kg/日の薬量を利用できる。これよりも多く又は少ない量も意図される。
【0089】
本発明を後記の実施例により例示するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。(E)−立体配置の各化合物のため、置換ベンジルスルホニル酢酸は、上記の一般的手順1、A部:(E)−スチリルベンジルスルホンの合成に従って製造した。スチリルベンジルスルホン化合物のいくつかは2−プロパノールから再結晶し、純度を薄層クロマトグラフィーにより検査した。(Z)−スチリルベンジルスルホンのそれぞれは、上記の一般的手順2:(Z)−スチリルベンジルスルホンの合成に従って製造される。簡潔にするために、それぞれの実施例では主要な反応体のみをリストするが、これらの主要な反応体は一般的手順において記載したような先駆物質から製造し、次いで一般的手順において記載したような条件下で結合されたことを理解されたい。
【0090】
例1
(E)−2,3,4,5,6−ペンタフルオルスチリル−4−フルオルベンジルスルホン
4−フルオルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)とペンタフルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点133〜136℃)を80%の収率で得た。
【0091】
例2
(E)−2,3,4,5,6−ペンタフルオルスチリル−4−クロルベンジルスルホン
4−クロルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)とペンタフルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点147〜148℃)を82%の収率で得た。
【0092】
例3
(E)−2,3,4,5,6−ペンタフルオルスチリル−4−ブロムベンジルスルホン
4−ブロムベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)とペンタフルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点163〜164℃)を85%の収率で得た。
【0093】
例4
(E)−4−フルオルスチリル−2,3,4,5,6−ペンタフルオルベンジルスルホン
ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と4−フルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点133〜136℃)を78%の収率で得た。
【0094】
例5
(E)−4−クロルスチリル−2,3,4,5,6−ペンタフルオルベンジルスルホン
ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と4−クロルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点154〜155℃)を80%の収率で得た。
【0095】
例6
(E)−4−ブロムスチリル−2,3,4,5,6−ペンタフルオルベンジルスルホン
ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と4−ブロムベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点176〜177℃)を92%の収率で得た。
【0096】
例7
(E)−2,3,4,5,6−ペンタフルオルスチリル−3,4−ジクロルベンジルスルホン
3,4−ジクロルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)とペンタフルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点171〜173℃)を84%の収率で得た。
【0097】
例8
(E)−2,3,4,5,6−ペンタフルオルスチリル−2,3,4,5,6−ペンタフルオルベンジルスルホン
ペンタフルオルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)とペンタフルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点137〜139℃)を84%の収率で得た。
【0098】
例9
(E)−2,3,4,5,6−ペンタフルオルスチリル−4−ヨードベンジルスルホン
4−ヨードベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)とペンタフルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点178〜181℃)を51%の収率で得た。
【0099】
例10
(E)−2−ヒドロキシ−3,5−ジニトロスチリル−4−フルオルベンジルスルホン
4−フルオルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2−ヒドロキシ−3,5−ジニトロベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点211〜212℃)を54%の収率で得た。
【0100】
例11
(E)−2−ヒドロキシ−3,5−ジニトロスチリル−4−ブロムベンジルスルホン
4−ブロムベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2−ヒドロキシ−3,5−ジニトロベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点207〜209℃)を52%の収率で得た。
【0101】
例12
(E)−2−ヒドロキシ−3,5−ジニトロスチリル−4−クロルベンジルスルホン
4−クロルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2−ヒドロキシ−3,5−ジニトロベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点204〜205℃)を51%の収率で得た。
【0102】
例13
(E)−2−ヒドロキシ−3,5−ジニトロスチリル−2,4−ジクロルベンジルスルホン
2,4−クロルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2−ヒドロキシ−3,5−ジニトロベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点212〜213℃)を56%の収率で得た。
【0103】
例14
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点142〜144℃)を52%の収率で得た。
【0104】
例15
(E)−3−メチル−2,4−ジメトキシスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と3−メチル−2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点160〜161℃)を52%の収率で得た。
【0105】
例16
(E)−3,4,5−トリメトキシスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点138〜140℃)を54%の収率で得た。
【0106】
例17
(E)−3,4,5−トリメトキシスチリル−2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルスルホン
2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物を得た。
【0107】
例18
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルスルホン
2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物を得た。
【0108】
例19
(E)−3−メチル−2,4−ジメトキシスチリル−2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルスルホン
2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と3−メチル−2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物を得た。
【0109】
例20
(E)−2,3,4−トリフルオルスチリル−4−フルオルベンジルスルホン
4−フルオルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,3,4−トリフルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点128〜129℃)を72%の収率で得た。
【0110】
例21
(E)−2,3,4−トリフルオルスチリル−4−クロルベンジルスルホン
4−クロルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,3,4−トリフルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点141〜142℃)を78%の収率で得た。
【0111】
例22
(E)−2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点134〜136℃)を58%の収率で得た。
【0112】
例23
(E)−2,3,5,6−テトラフルオルスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,3,5,6−テトラフルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点154〜156℃)を56%の収率で得た。
【0113】
例24
(E)−2,4,5−トリメトキシスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点146〜148℃)を66%の収率で得た。
【0114】
例25
(E)−2,3,4−トリメトキシスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,3,4−トリメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点154〜156℃)を52%の収率で得た。
【0115】
例26
(E)−3−ニトロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と3−ニトロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点203〜205℃)を56%の収率で得た。
【0116】
例27
(E)−3,4−ジメトキシ−6−ニトロスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点139〜141℃)を54%の収率で得た。
【0117】
例28
(E)−3,4−ジメトキシ−5−ヨードスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と3,4−ジメトキシ−5−ヨードベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点160〜161℃)を58%の収率で得た。
【0118】
例29
(E)−2,6−ジメトキシ−4−フルオルスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,6−ジメトキシ−4−フルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点146〜148℃)を55%の収率で得た。
【0119】
例30
(E)−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物を得た。
【0120】
例31
(E)−2,4,6−トリメチルスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,4,6−トリメチルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点97〜99℃)を51%の収率で得た。
【0121】
例32
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−4−クロルベンジルスルホン
4−クロルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点181〜183℃)を54%の収率で得た。
【0122】
例33
(E)−2,6−ジメトキシ−4−フルオルスチリル−4−クロルベンジルスルホン
4−クロルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,6−ジメトキシ−4−フルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点119〜121℃)を55%の収率で得た。
【0123】
例34
(E)−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシスチリル−4−クロルベンジルスルホン
4−クロルベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2−ヒドロキシ−4,,6−ジメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物を得た。
【0124】
例35
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−4−ブロムベンジルスルホン
4−ブロムベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点178〜181℃)を54%の収率で得た。
【0125】
例36
(E)−2,6−ジメトキシ−4−フルオルスチリル−4−ブロムベンジルスルホン
4−ブロムベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,6−ジメトキシ−4−フルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点116〜118℃)を58%の収率で得た。
【0126】
例37
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−2,3,4−トリメトキシベンジルスルホン
2,3,4−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点94〜96℃)を52%の収率で得た。
【0127】
例38
(E)−2,6−ジメトキシスチリル−2,3,4−トリメトキシベンジルスルホン
2,3,4−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,6−ジメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点110〜112℃)を54%の収率で得た。
【0128】
例39
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3,4,5−トリメトキシベンジルスルホン
3,4,5−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点151〜153℃)を54%の収率で得た。
【0129】
例40
(E)−2,6−ジメトキシスチリル−3,4,5−トリメトキシベンジルスルホン
3,4,5−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と2,6−ジメトキシベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点146〜149℃)を53%の収率で得た。
【0130】
例41
(E)−4−フルオルスチリル−2,3,4−トリメトキシベンジルスルホン
2,3,4−トリメトキシベンジルスルホニル酢酸(10ミリモル)と4−フルオルベンズアルデヒド(10ミリモル)との溶液を一般的手順、B部の操作に付した。標記化合物(融点96〜99℃)を68%の収率で得た。
【0131】
例42
(Z)−2,4,6−トリフルオルスチリル−4−メチルベンジルスルホン
2,4,6−トリフルオルフェニルアセチレン(0.02モル)、4−メチルベンジルメルカプタン(0.02モル)及び金属ナトリウム(0.02g原子)の溶液を一般的手順2の操作に付して(Z)−2,4,6−トリフルオルスチリル−4−メチルベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順2に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【0132】
例43
(Z)−ペンタフルオルスチリル−4−クロルベンジルスルホン
ペンタフルオルフェニルアセチレン(0.02モル)、4−クロルベンジルメルカプタン(0.02モル)及び金属ナトリウム(0.02g原子)の溶液を一般的手順2の操作に付して(Z)−ペンタフルオルスチリル−4−クロルベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順2に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【0133】
例44
(Z)−ペンタフルオルスチリル−4−メトキシベンジルスルホン
ペンタフルオルフェニルアセチレン(0.02モル)、4−メトキシベンジルメルカプタン(0.02モル)及び金属ナトリウム(0.02g原子)の溶液を一般的手順2の操作に付して(Z)−ペンタフルオルスチリル−4−メトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順2に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【0134】
例45
(Z)−ペンタフルオルスチリル−2,3,4−トリメトキシベンジルスルホン ペンタフルオルフェニルアセチレン(0.02モル)、2,3,4−トリメトキシベンジルメルカプタン(0.02モル)及び金属ナトリウム(0.02g原子)の溶液を一般的手順2の操作に付して(Z)−ペンタフルオルスチリル−2,3,4−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順2に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【0135】
例46
(Z)−ペンタフルオルスチリル−3,4,5−トリメトキシベンジルスルホン ペンタフルオルフェニルアセチレン(0.02モル)、3,4,5−トリメトキシベンジルメルカプタン(0.02モル)及び金属ナトリウム(0.02g原子)の溶液を一般的手順2の操作に付して(Z)−ペンタフルオルスチリル−3,4,5−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順2に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【0136】
例47
(Z)−ペンタフルオルスチリル−2,4,6−トリメトキシベンジルスルホン ペンタフルオルフェニルアセチレン(0.02モル)、2,4,6−トリメトキシベンジルメルカプタン(0.02モル)及び金属ナトリウム(0.02g原子)の溶液を一般的手順2の操作に付して(Z)−ペンタフルオルスチリル−2,4,6−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順2に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【0137】
例48
(Z)−3−メトキシ−4−アセトキシスチリル−2,4,5−トリメトキシベンジルスルホン
3−メトキシ−4−アセトキシフェニルアセチレン(0.02モル)、2,4,5−トリメトキシベンジルメルカプタン(0.02モル)及び金属ナトリウム(0.02g原子)の溶液を一般的手順2の操作に付して(Z)−3−メトキシ−4−アセトキシスチリル−2,4,5−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順2に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【0138】
例49
(Z)−3,4−ジヒドロキシスチリル−2,4,6−トリメトキシベンジルスルホン
3,4−ジヒドロキシフェニルアセチレン(0.02モル)、2,4,6−トリメトキシベンジルメルカプタン(0.02モル)及び金属ナトリウム(0.02g原子)の溶液を一般的手順2の操作に付して(Z)−3,4−ジヒドロキシスチリル−2,4,6−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順2に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【0139】
例50
(Z)−2,4,6−トリフルオルスチリル−4−ニトロベンジルスルホン
2,4,6−トリフルオルフェニルアセチレン(0.02モル)、4−ニトロベンジルメルカプタン(0.02モル)及び金属ナトリウム(0.02g原子)の溶液を一般的手順2の操作に付して(Z)−2,4,6−トリフルオルスチリル−4−ニトロベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順2に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【0140】
例51
(Z)−2−ヒドロキシスチリル−2,4,6−トリメトキシベンジルスルホン 2−ヒドロキシフェニルアセチレン(0.02モル)、2,4,6−トリメトキシベンジルメルカプタン(0.02モル)及び金属ナトリウム(0.02g原子)の溶液を一般的手順2の操作に付して(Z)−2−ヒドロキシスチリル−2,4,6−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順2に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【0141】
例52
(Z)−2−ホスホナトスチリル−2,3,4−トリメトキシベンジルスルホン 2−ホスホナトフェニルアセチレン(0.02モル)、2,3,4−トリメトキシベンジルメルカプタン(0.02モル)及び金属ナトリウム(0.02g原子)の溶液を一般的手順2の操作に付して(Z)−2−ホスホナトスチリル−2,3,4−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順2に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【0142】
例53
(Z)−4−ホスホナトスチリル−2,4,6−トリメトキシベンジルスルホン 4−ホスホナトフェニルアセチレン(0.02モル)、2,4,6−トリメトキシベンジルメルカプタン(0.02モル)及び金属ナトリウム(0.02g原子)の溶液を一般的手順の操作に付して(Z)−4−ホスホナトスチリル−2,4,6−トリメトキシベンジルスルフィドを形成させる。このスルフィドを一般的手順に従って酸化した後、標記化合物を得た。
【0143】
腫瘍細胞系統に対する(E)−スチリルベンジルスルホンの効果:プロトコル1
A.細胞
正常な線維芽細胞並びに前立腺、結腸、肺及び***由来の腫瘍細胞に対する(E)−スチリルベンジルスルホンの効果を、下記の細胞系統:前立腺腫瘍細胞系統DU−145、結腸直腸癌細胞系統DLD−1、非小細胞肺癌細胞系統H157及び***腫瘍細胞系統BT−20を利用して検査した。BT−20はエストロゲンに感受性がない細胞系統である。NIH/3T3及びHFLはそれぞれ正常なネズミ及びヒトの線維芽細胞である。BT−20、DLD−1及びH157を、ペニシリン及びストレプトマイシンを補給した10%胎生ウシ血清を含有するダルベッコの変性イーグル培地(DMEM)中で増殖させた。DU−145は、ペニシリン及びストレプトマイシンを含有する10%胎生ウシ血清を含有するRPMI中で培養した。NIH/3T3及びHFL細胞は、ペニシリン及びストレプトマイシンを補給した10%子ウシ血清を含有するDMEM中で増殖させた。全ての細胞培養物を5%のCO2の吸湿雰囲気中で37℃に保持した。
【0144】
B.スチリルベンジルスルホンによる処理及び生育能力の検定
細胞を被検化合物により2.5mM濃度で処理し、細胞の生育能力を96時間後にトリパンブルー排除法により検査した。それぞれの被検化合物(例1〜16、20、21、23〜29、31〜33及び35〜40)は処理細胞の少なくとも5〜10%において、全ての腫瘍細胞系統に対して細胞死を誘発させる活性を示した。
正常細胞のHFL及びNIH/3T3を同じ化合物により同じ濃度及び時間条件で処理した。正常細胞は5%の増殖抑止率を示したが、感知されるほどの細胞死を示さなかった。
【0145】
腫瘍細胞系統に対する(Z)−スチリルベンジルスルホンの効果:プロトコル2
上記の検定の別法として、正常な線維芽細胞及び腫瘍細胞に対する(Z)−スチリルベンジルスルホンの効果を、ラザム他、Oncogene 12:827−837(1996)に記載された検定法により決定することができる。正常な二倍体肺ヒト線維芽細胞(HFL−1)又は腫瘍細胞(例えば、前立腺、結腸直腸、***、グリア、膵臓、卵巣又は白血病)を6個のウエルの試験皿において、35mm2のウエル当たり1.0×105個の細胞密度で平板培養する。平板培養された細胞を、24時間後に、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した種々の濃度のスチリルベンジルスルホンにより処理する。生きている細胞の総数を、96時間後にウエルをトリプシン処理し、血球計を使用するトリパンブルー排除法により決定して生育性細胞数を計数することによって決定する。正常なHFLを同じ化合物により同じ濃度及び時間条件で処理する。
【0146】
全ての引用参考文献はこれを参照することによりここに含めるものとする。本発明は、その精神又は必須の属性から離れることなくその他の特別の形で具体化できよう。従って、本発明の範囲を示すものとしては、上記の説明よりはむしろ請求の範囲を参照するべきである。
Claims (15)
- 次式I:
(a)(i)R1、R 2 、R 4 及びR5 は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R 3 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のうちの少なくとも3個は水素以外から選択され;
並びに
(iii)R6、R7、R8、R9及びR10は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
又は
(b)(i)R6、R7、R8、R9及びR10のうちの少なくとも3個はハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR6、R7、R8、R9及びR10のうちの残りは水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R1、R2、R3、R4及びR5は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される]
の化合物又はその製薬上許容できる塩類。 - E−立体配置を有する請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
- 次式IV:
R 3 はハロゲン、C 1 〜C 6 アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
R 8 はハロゲン、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
R 6 及びR 10 はC 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ及びジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)よりなる群から独立して選択される]
の化合物である請求項2に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類。 - (E)−4−フルオルスチリル−2,3,4,5,6−ペンタフルオルベンジルスルホン、(E)−4−クロルスチリル−2,3,4,5,6−ペンタフルオルベンジルスルホン、(E)−4−ブロムスチリル−2,3,4,5,6−ペンタフルオルベンジルスルホン、(E)−2,3,4,5,6−ペンタフルオルスチリル−2,3,4,5,6−ペンタフルオルベンジルスルホン、(E)−2,3,4−トリフルオルスチリル−4−フルオルベンジルスルホン、(E)−2,3,4−トリフルオルスチリル−4−クロルベンジルスルホン、(E)−2,3,4,5,6−ペンタフルオルスチリル−4−フルオルベンジルスルホン、(E)−2,3,4,5,6−ペンタフルオルスチリル−4−クロルベンジルスルホン、(E)−2,3,4,5,6−ペンタフルオルスチリル−4−ブロムベンジルスルホン、(E)−2,3,4,5,6−ペンタフルオルスチリル−3,4−ジクロルベンジルスルホン、(E)−2,3,4,5,6−ペンタフルオルスチリル−4−ヨードベンジルスルホン、(E)−3,4−ジメトキシ−6−ニトロスチリル−4−メトキシベンジルスルホン、(E)−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシスチリル−4−メトキシベンジルスルホン、(E)−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシスチリル−4−クロルベンジルスルホン、(E)−2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシスチリル−4−メトキシベンジルスルホン、(E)−2,6−ジメトキシ−4−フルオルスチリル−4−メトキシベンジルスルホン、(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−4−クロルベンジルスルホン、(E)−2,6−ジメトキシ−4−フルオルスチリル−4−クロルベンジルスルホン、(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−4−ブロムベンジルスルホン、(E)−2,6−ジメトキシ−4−フルオルスチリル−4−ブロムベンジルスルホン、又はその製薬上許容できる塩類である請求項2に記載の化合物。
- 2,4,6−トリメトキシスチリル−4−メトキシベンジルスルホンである請求項4に記載の化合物。
- Z−立体配置を有する請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類。
- R 1 、R 2 、R 4 及びR 5 が水素であり、R 3 がC 1 〜C 6 アルコキシ、ハロゲン又はその製薬上許容できる塩類である請求項6に記載の化合物。
- 製薬上許容できるキャリアー及び請求項1〜7の何れか一項に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩類を含む製薬組成物。
- 増殖性疾病を治療するための請求項8に記載の製薬組成物。
- 前記増殖性疾病が、癌、白血病、新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性症、神経繊維腫、神経節神経腫、ケロイド形成、新生児のパジェット病、***の線維嚢腫、ペロニーズ及びジュパットレンの線維症、再狭窄及び硬変である請求項9に記載の製薬組成物。
- 次式II:
RはH又はC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のうちの少なくとも3個はハロゲン、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のうちの残りは水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)、及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される]
の化合物又はその塩類。 - 次式III:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のうちの少なくとも3個はハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
このR 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のうちの残りは水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)、及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される]
の化合物又はその塩類。 - 請求項2に記載の化合物を製造するにあたり、次式III:
[(a)(i)R 1 、R 2 、R 4 及びR 5 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R 3 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のうちの少なくとも3個は水素以外から選択され;
及び
(iii)R 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 は水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
又は
(b)(i)R 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 のうちの少なくとも3個はハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 のうちの残りは水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される]。 - 請求項6に記載の化合物を製造するにあたり、次式:
[上記の式において、
(a)(i)R 1 、R 2 、R 4 及びR 5 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R 3 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のうちの少なくとも3個は水素以外から選択され;
及び
(iii)R 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 は水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
又は
(b)(i)R 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 のうちの少なくとも3個はハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、このR 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 のうちの残りは水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択され、
(ii)R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C 2 〜C 6 アルコキシ)及びトリフルオルメチルよりなる群から独立して選択される]。
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