PT1511740E - Moduladores do receptor de vitamina d tipo fenil-tiofeno - Google Patents

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PT1511740E PT03728782T PT03728782T PT1511740E PT 1511740 E PT1511740 E PT 1511740E PT 03728782 T PT03728782 T PT 03728782T PT 03728782 T PT03728782 T PT 03728782T PT 1511740 E PT1511740 E PT 1511740E
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Robert Peter Gajewski
Charles David Jones
Ying Kwong Yee
Jianliang Lu
Tianwei Ma
Sunil Nagpal
Karl Robert Dahnke
Jared Harris Linebarger
Todd Parker Simard
Emilio Enrique Bunel
Ryan Edward Stites
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Lilly Co Eli
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Description

ΡΕ1511740 1
DESCRIÇÃO "MODULADORES DO RECEPTOR DE VITAMINA D TIPO FENIL—TIOFENO"
Sumário da Invenção
Os compostos aqui descritos foram descobertos como sendo eficazes como moduladores do Receptor de Vitamina D (VDR ou RVD).
Os inventores descobriram que os compostos aqui descritos manifestam os efeitos de diferenciação celular e antiproliferativos desejáveis de l,25(OH)2D3 com efeitos de mobilização de cálcio (calcémicos) reduzidos.
Num outro aspecto, a presente invenção está dirigida para composições farmacêuticas contendo quantidades farmaceuticamente eficazes de compostos de fórmulas I ou um seu sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável, quer isoladamente quer em combinação, em conjunto com agentes de suporte e/ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro aspecto é os compostos da presente invenção para uso na prevenção e tratamento de abcesso, acne, adesão, queratose actínica, alopecia, doença de Alzheimer, diabetes induzida auto-imune, cura de fractura óssea, cancro da mama, doença de Crohn, cancro do cólon, 2 ΡΕ1511740 diabetes Tipo I, rejeição de enxerto no hospedeiro, hipercalcemia, diabetes Tipo II, leucemia, esclerose múltipla, secreção sebácea insuficiente, osteomalacia, osteo-porose, firmeza dérmica insuficiente, hidratação dérmica insuficiente, sindrome mielodisplásica, artrite psoriática, cancro da próstata, psoríase, osteodistrofia renal, artrite reumatóide, esclerodermia, dermatite seborreica, cancro da pele, lúpus eritematoso agudo disseminado, colite ulcerativa e rugas.
Descrição Detalhada da Invenção 0 símbolo numa fórmula de estrutura identifica um centro quiral. 0 símbolo univalente "-0" em qualquer fórmula de estrutura é um grupo hidroxilo (-0H). 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais dos compostos da presente invenção derivados da combinação do composto com um ácido ou base orgânico ou inorgânico. Na prática, os membros acídicos dos compostos da presente invenção serão combinados com uma base ou bases, os membros básicos da presente invenção serão combinados com um ácido ou ácidos, e os membros dos compostos da presente invenção com ambas as funcionalidades ácida e básica serão combinados com um ou mais ácidos, bases ou qualquer sua combinação. Ambas as formas neutra e 3 ΡΕ1511740 de sal caem dentro do âmbito e alcance da presente invenção. Exemplos de sais catiónicos são os de sódio, alumínio, zinco, potássio, cálcio, magnésio e amónio. A palavra "abcesso" é uma complicação muitas vezes associada com cirurgia, trauma ou doenças que predispõem o hospedeiro para a formação de abcesso a partir de bactérias, linfócitos, macrófagos, etc. encapsulados. A palavra "adesão" refere-se a uma união anormal de superfícies normalmente separadas pela formação de tecido fibroso novo resultante de um processo inflamatório.
Algumas das fórmulas de estrutura aqui usadas omitem a delineação de átomos de hidrogénio. Por exemplo, a fórmula
é entendida como sendo equivalente da fórmula:
4 ΡΕ1511740 métodos fórmulas
Os compostos úteis na prática dos terapêuticos da invenção são conforme mostrado nas de estrutura XI a X188, como segue:
ΡΕ1511740 5
ΡΕ1511740 - 6 - XI7)
XI9)
Χ20)
Χ21)
Χ22)
ΡΕ1511740
ΡΕ1511740 9
ΡΕ1511740 10
ΡΕ1511740 11
X5ê)
X60) X62)
ΡΕ1511740 12
Χ65)
Χ69)
ΡΕ1511740 13 Χ70)
Χ75)
ΡΕ1511740 14 Χ78)
Χ8Ι)
Χ86)
ΡΕ1511740 15 XS8) Χ91)
xm
X93)
ΡΕ1511740 16 Χ99)
XI07}
ΡΕ1511740 17 XI10) XIU)
XI18)
XI19)
ΡΕ1511740 18 Χ!22) XI24) Χ125) Χ128) XÍ30)
ΡΕ1511740 19 -
20 ΡΕ1511740 Χ141) Χ144)
XI46}
X!47)
X148)
ΡΕ1511740 21 ΧΊ49
ΧΙ50)
Χ152)
XI53)
ΧΙ54)
22 ΡΕ1511740 XÍ55)
XI56)
XI57)
XÍ58)
XÍ59)
ΡΕ1511740 23 XI60)
X16Í)
XI62)
ΧΙ63)
Χ164)
XÍ65)
ΡΕ1511740 - 24 - X166
XI69) Χ171) XI72)
ΡΕ1511740 25
Xi76) XI77}
XI79}
XI84)
ΡΕ1511740 26
Xt85)
XÍS7)
X188)
As espécies químicas particularmente preferidas da invenção são representadas pelas fórmulas de estrutura P101 a P106 e P200 a P206 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. fórmulas de
Para o tratamento de psoríase, os compostos preferidos são aqueles definidos pelas estrutura P100 a P106, como segue:
P10G
ΡΕ1511740 27
28 ΡΕ1511740
Para o tratamento de osteoporose, os compostos preferidos são aqueles definidos pelas fórmulas de estrutura P101 e P200 a P206, como segue: PI 05
P20I
P202
ΡΕ1511740 29 Ρ203
Ρ2Μ
P2Q5 P2C6
Os sais dos Ingredientes Activos são um aspecto adicional da invenção. 0 perito na técnica também perceberá que a família de compostos inclui membros acídicos e básicos e que a presente invenção inclui os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Naqueles casos em que os compostos da invenção possuem grupos funcionais acídicos ou básicos podem ser formados vários sais que são mais solúveis em água e fisiologicamente aceitáveis do que o composto progenitor. Os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas sem constituir limitação, os sais alcalinos e 30 ΡΕ1511740 alcalino-terrosos tais como de lítio, sódio, potássio, amónio, cálcio, magnésio, alumínio, zinco e semelhantes. Os sais de sódio e potássio são particularmente preferidos. Os sais são convenientemente preparados a partir do ácido livre por tratamento do ácido em solução com uma base ou por exposição do ácido a uma resina de permuta iónica. Por exemplo, um substituinte ácido carboxílico no composto pode ser seleccionado na forma -CO2H e os sais podem ser formados por reacção com bases apropriadas (e. g., NaOH, KOH) para se produzir o correspondente sal de sódio e potássio.
Incluídos dentro da definição de sais farmaceuti-camente aceitáveis estão os sais de adição de base inorgânicos e orgânicos relativamente não tóxicos de compostos da presente invenção, por exemplo, de amónio, amónio quaternário e catiões de amina, derivados de bases azotadas de basicidade suficiente para formar sais com os compostos da invenção (ver, por exemplo, S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts" in J. Phar. Sei., 66 (1977) 1--19. Além disso, o ou os grupos básicos do composto da invenção podem reagir com ácidos orgânicos ou inorgânicos adequados para formar sais tais como acetato, benzenos-sulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, camsilato, carbonato, cloreto, colina, clavulanato, citrato, cloreto, cloroprocaína, colina, di-etanolamina, di-hidrocloreto, difosfato, edetato, edi-silato, estolato, esilato, etilenodiamina, fluoreto, furna-rato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, 31 ΡΕ1511740 hexilresorcinato, hidrabamina, brometo, cloreto, hidrobro-meto, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malseato, mandelato, meglumina, mesilato, mesviato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, procano, salicilato, estearato, subace-tato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometanossulfonato e valerato.
Certos compostos da invenção podem possuir um ou mais centros quirais e podem por conseguinte existir em formas opticamente activas. De modo semelhante, quando os compostos contêm um grupo alcenilo ou alcenileno existe a possibilidade de formas isoméricas -cis e -trans dos compostos. Os isómeros R- e S- e suas misturas, incluindo misturas racémicas bem como misturas de isómeros -cis e -trans, e todos os tautómeros estão contemplados por esta invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes num grupo substituinte tal como um grupo alquilo. Todos estes isómeros bem como as suas misturas são pretendidos como estando incluídos na invenção. Se é desejado um estereoisómero particular, ele pode ser preparado por métodos bem conhecidos na técnica usando reacções estereoespecíficas com materiais de partida que contêm os centros assimétricos e estão já resolvidos ou, alternativamente, por métodos que conduzem a misturas dos estereoisómeros e subsequente resolução por métodos 32 ΡΕ1511740 conhecidos. Por exemplo, pode ser usada uma coluna quiral tal como as vendidas por Daicel Chemical Industries identificadas pelas marcas comerciais:
CHIRALPAK AD, CHIRALPAK AS, CHIRALPAK OD, CHIRALPAK OJ CHIRALPAK OA, CHIRALPAK OB, CHIRALPAK O o > CHIRALPAK OF CHIRALPAK OG, CHIRALPAK OK e CHIRALPAK CA-1.
Por um outro método convencional, uma mistura racémica pode reagir com um enantiómero isolado de algum outro composto. Isto muda a forma racémica numa mistura de diastereómeros. Estes diastereómeros, porque têm diferentes pontos de fusão, diferentes pontos de ebulição e diferentes solubilidades podem ser separados por meios convencionais, tais como cristalização. A presente invenção tem também incorporação das misturas de Ingredientes Activos.
Formulações Farmacêuticas contendo os Novos
Compostos da Invenção
As formulações farmacêuticas da invenção são preparadas pela combinação de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de Ingrediente Activo em conjunto com um agente de suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável. As formulações farmacêuticas presentes são preparadas por procedimentos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis. 33 ΡΕ1511740
Na feitura das composições da presente invenção, o Ingrediente Activo será usualmente misturado com um agente de suporte, ou diluído por um agente de suporte, ou encerrado no interior de um agente de suporte que pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro contentor. Quando o agente de suporte serve como diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como veículo, ou pode estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, comprimidos para dissolver na boca, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (na forma de um sólido ou num meio líquido) ou pomada, contendo, por exemplo, até 10% numa base ponderai do composto. O ingrediente activo é preferivelmente formulado antes da administração. O ingrediente activo pode também ser entregue a um paciente por administração sublingual.
Para a formulação farmacêutica qualquer agente de suporte adequado conhecido na técnica pode ser usado. Numa tal formulação, o agente de suporte pode ser um sólido, líquido ou mistura de um sólido e um líquido. As formulações em forma sólida incluem pós, comprimidos e cápsulas. Um agente de suporte sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como agentes de aromatização, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, ligantes, agentes de desintegração de comprimido e material de encapsulamento. 34 ΡΕ1511740
Os comprimidos para administração oral podem conter excipientes adequados tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio, em conjunto com agentes de desintegração, tais como mais, amido ou ácido algínico, e/ou agentes de ligação, por exemplo, gelatina ou acácia, e agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.
Em pós, o agente de suporte é um sólido finamente dividido que está em mistura com o ingrediente activo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente activo é misturado com um agente de suporte tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm preferivelmente desde cerca de 1% a cerca de 99% numa base ponderai de ingrediente activo. Os agentes de suporte sólidos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, ceras de baixa fusão e manteiga de cacau.
As formulações em forma liquida estéril incluem suspensões, emulsões, xaropes e elixires. 0 ingrediente activo pode ser dissolvido ou suspenso num agente de suporte farmaceuticamente aceitável, tal como água estéril, solvente orgânico estéril ou mistura de ambos. 0 ingrediente activo pode muitas vezes ser dissolvido num solvente orgânico adequado, por exemplo 35 ΡΕ1511740 polietilenoglicol aquoso. Outras composições podem ser feitas por dispersão do ingrediente activo finamente dividido em amido aquoso ou solução de carboximetilcelulose sódica ou num óleo adequado.
Formulação de Pomada para Tratamento de Psoriase 0 tratamento da psoriase é preferivelmente feito com aplicação tópica por uma formulação na forma de um creme, óleo, emulsão, pasta ou pomada contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ingrediente activo. A formulação para tratamento tópico contém desde 0,5% a 0,00005% numa base ponderai, preferivelmente desde 0,05% a 0,0005% numa base ponderai, e mais preferivelmente 0,025% a 0,001% de ingrediente activo.
Por exemplo, duas preparações tópicas semi--sólidas úteis como veículos para moduladores de VDR no tratamento e prevenção de psoriase como segue:
Pomada de Polietilenoglicol USP (p. 2495)
Preparar a Pomada de Polietilenoglicol como segue:
Polietilenoglicol 3350 400 g
Polietilenoglicol 400 600 g
Para fazer 1000 g
Aquecer os dois ingredientes num banho de água a 65 °C. Deixar arrefecer e agitar até solidificar. Se for 36 ΡΕ1511740 desejada uma preparação mais firme, substituir até 100 g do polietilenoglicol 400 com uma quantidade igual de polietilenoglicol 3350.
Pomada Hidrofílica USP (p. 1216)
Preparar a Pomada Hidrofílica como segue:
Metilparabeno 0,25 g Propilparabeno 0,15 g Sulfato de laurilo e sódio 10 g Propilenoglicol 120 g Álcool estearílico 250 g Petrolato branco 250 g Água purificada 370 g
Para fazer cerca de 1000 g O álcool estearílico e o petrolato branco são fundidos num banho de vapor e aquecidos até cerca de 75 °C. Os outros ingredientes, previamente dissolvidos na água, são adicionados, aquecidos até 75 °C e a mistura é agitada até solidificar.
Para cada uma das formulações acima o Ingrediente Activo é adicionado durante o passo de aquecimento numa quantidade que é desde 0,5% a 0,00005% numa base ponderai, preferivelmente desde 0,05% a 0,0005% numa base ponderai, e mais preferivelmente 0,025% a 0,001% numa base ponderai da massa total de pomada. (Fonte: United States Pharmacopoeia 24, United States Pharmacopeial Convention, 1999). 37 ΡΕ1511740
Terapia de Combinação para Osteoporose A terapia convencional para osteoporose inclui: (i) estrogénios, (i i) androgénios, (iii) suplementos de cálcio, (iv) metabolitos de vitamina D, (v) diuréticos de tiazida, (vi) calcitonina, (vii) bifosfonatos, (viii) SERMS, e (ix) fluoretos (ver Harrison's Principies of Internai Medicine, 13a edição, McGraw Hill Publ., ISBN 0-07-032370-4, p 2172-77; cuja revelação é aqui incorporada por referência). Qualquer uma ou uma combinação destas terapias convencionais pode ser usada em combinação com o método de tratamento usando o Ingrediente Activo conforme aqui ensinado. Por exemplo, num método de tratamento de osteoporose, os compostos moduladores do receptor de vitamina D da invenção podem ser administrados separadamente ou simultaneamente com uma terapia convencional. Alternativamente, o Ingrediente Activo pode ser combinado com agentes terapêuticos convencionais numa formulação para tratamento de osteoporose tal como estabelecido abaixo:
Uma Formulação para o Tratamento de Osteoporose compreende:
Ingrediente (Al):
Ingrediente Activo,
Ingrediente (Bl): um ou mais co-agentes que são convencionais para o tratamento da osteoporose seleccionados do grupo constituído por: 38 ΡΕ1511740 a. estrogénios, b. androgénios, c. suplementos de cálcio, d. metabolitos de vitamina D, e. diuréticos de tiazida, f. calcitonina, g. bifosfonatos, h. SERMS, e i . fluoretos. Ingrediente (Cl) : facultativamente, um agente de suporte ou diluente.
Tipicamente, as formulações úteis são aquelas em que a razão ponderai entre (Al) e (Bl) é de 10:1 a 1:1000 e preferivelmente desde 1:1 a 1:100.
Terapia de Combinação para Psoriase A terapia convencional para psoriase inclui glucocorticóides tópicos, ácido salicilico, alcatrão de carvão cru, luz ultravioleta e metotrexato (ver Harrison 's Principies of Internai Medicine, 13a edição, McGraw Hill Publ., ISBN 0-07-032370-4, p 2172-77). Qualquer uma ou uma combinação destas terapias convencionais pode ser usada em combinação com o método de tratamento usando o Ingrediente Activo conforme aqui ensinado. Por exemplo, num método de tratamento de osteoporose, os compostos moduladores do receptor de vitamina D da invenção podem ser topicamente administrados separadamente ou simultaneamente com uma 39 ΡΕ1511740 terapia convencional. Alternativamente, o Ingrediente Activo pode ser combinado com agentes terapêuticos convencionais numa formulação aplicada topicamente para tratamento de osteoporose tal como estabelecido abaixo:
Uma Formulação para o Tratamento de Osteoporose compreende:
Ingrediente (A2):
Ingrediente Activo,
Ingrediente (B2): um ou mais co-agentes que são convencionais para o tratamento de psoriase seleccionados do grupo constituído por: a. glucocorticóides tópicos, b. ácido salicílico, ou c. alcatrão de carvão cru.
Ingrediente (C2): facultativamente, um agente de suporte ou diluente.
Tipicamente, as formulações úteis são aquelas em que a razão ponderai entre (A2) e (B2) é desde 1:10 até 1:100 000 e preferivelmente desde 1:100 até 1:10 000. Métodos de Utilização dos Compostos da Invenção
Os estados de doença genéricos beneficiados pelo tratamento com o Ingrediente Activo incluem, mas sem constituir limitação: estados de doença caracterizados por regulação de 40 ΡΕ1511740 cálcio anormal estados de doença caracterizados por proliferação celular anormal estados de doença caracterizados por resposta imune anormal estados de doença caracterizados por condições dermatológicas anormais estados de doença caracterizados por condição neurodegenerativa estados de doença caracterizados por inflamação estados de doença caracterizados por sensibilidade a
vitamina D estados de doença caracterizados por desordens hiperproliferativas
Os estados de doença especificos beneficiados com o Ingrediente Activo incluem, mas sem constituir limitação: abcesso acne adesão queratose actinica alopecia doença de Alzheimer manutenção óssea em gravidade zero cura de fractura óssea cancro da mama cancro da pele doença de Crohn cancro do cólon 41 ΡΕ1511740
diabetes Tipo I rejeição de enxerto no hospedeiro hipercalcemia
diabetes Tipo II leucemia esclerose múltipla sindrome mielodisplásica secreção sebácea insuficiente osteomalacia osteoporose firmeza dérmica insuficiente hidratação dérmica insuficiente artrite psoriática cancro da próstata psoriase osteodistrofia renal artrite reumatóide esclerodermia lúpus eritematoso agudo disseminado colite ulcerativa rugas. É particularmente preferido o tratamento de psoriase e osteoporose por administração a um mamífero (incluindo um humano) de um quantidade terapeuticamente eficaz de Ingrediente Activo. Por "quantidade terapeutica-mente eficaz" deve entender-se aquela quantidade de um composto da invenção que previne, remove ou reduz significativamente os efeitos deletérios de um estado de doença em mamíferos, incluindo humanos. 42 ΡΕ1511740 A dose específica de Ingrediente Activo administrada de acordo com esta invenção para obter efeitos terapêuticos ou profilácticos será, evidentemente, determinada pelas circunstâncias particulares que envolvem o caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração e a condição a ser tratada. As doses diárias típicas conterão uma quantidade farmaceuticamente eficaz tipicamente no intervalo desde cerca de 0, 0001 mg/kg/dia até cerca de 50 mg/kg/dia, kg de massa corporal, de um composto activo desta invenção. Preferivelmente, a dose de compostos da invenção será desde 0,001 a 5 mg/kg/dia, kg de massa corporal.
Preferivelmente, o Ingrediente Activo ou formulações farmacêuticas contendo o Ingrediente Activo estão em forma de dosagem unitária para administração a um mamífero. A forma de dosagem unitária pode ser ela própria uma cápsula ou comprimido, ou o número apropriado de qualquer destas. A quantidade de Ingrediente Activo numa dose unitária de composição pode ser variada ou ajustada desde cerca de 0, 0001 até cerca de 1000 miligramas ou mais de acordo com o tratamento particular envolvido. Pode ser apreciado que seja necessário fazer variações de rotina à dosagem dependendo da idade e condição do paciente. Os compostos da invenção podem ser administrados por uma variedade de vias incluindo oral, aerossol, rectal, transdérmica, sublingual, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. A dosagem também dependerá da via de administração. 43 ΡΕ1511740
Exemplos
Condições Experimentais Gerais 0 material de partida/intermediário é o composto a partir do intermediário precedendo da experimentação a menos que indicado de maneira diferente.
Todas as reacções são realizadas sob uma atmosfera de azoto/árgon, num recipiente de reacção agitado e à temperatura ambiente, a menos que indicado de maneira diferente. A menos que indicado de maneira diferente, a camada orgânica é seca em MgS04/Na2SC>4, definida à medida que se agita a solução com um dessecante durante 5-15 min e separando por filtração o dessecante para dar um filtrado anidro.
Para procedimentos de reacção de multipassos, o rendimento é dado quer para o último passo ou em global para os multipassos conforme indicado.
As soluções são "concentradas" num intervalo de 25-75 °C com pressão reduzida, em vácuo a 25-75 °C; 0,05 a 1 mm. A menos que indicado de maneira diferente, "o resíduo é cromatografado" é definido como sistemas de 44 ΡΕ1511740 cromatografia sobre gel de sílica do resíduo com pressão de azoto moderada (cromatografia flash) ou uma cromatografia a média pressão usando um gel de sílica até razão de produto cru de -10-100. A cromatografia de camada fina é realizada com placas de gel de sílica com UV e/ou solução corante apropriada.
Os espectros de RMN (ou NMR) são obtidos com espectrómetro de 300 ou 400 MHz. NMR — indica que o espectro de RMN (ou NMR) é consistente com a estrutura atribuída. HRMS — espectro de massa de alta resolução. ES-MS — espectro de massa de electrospray
Abreviaturas:
Aq — aquoso d — dia eq — equivalente h — hora min — minuto satd0 — saturado disp0 — dispersão quant — quantitativo tr — tempo de retenção (ambas minúsculas para minimi zar a confusão com RT-temperatura ambiente) RT — temperatura ambiente 45 ΡΕ1511740
Definições Químicas: BBr3 — tribrometo de boro BF3-OEt2 — eterato de trifluoreto de boro
BnBr — brometo de benzilo CH2CI2 — diclorometano CH3CN — acetonitrilo CO — monóxido de carbono
Reagente de Dess-Martin — 1, 1, 1-tris(acetiloxi)-1, 1 -di-hidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona DIBA1H — hidreto de diisopropilalumínio DMAP — 4-(dimetilamino)piridina DMF — N,N-dimetilformamida DMSO — dimetilsulfóxido DPPB — 1, 4-bis(difenilfosfino)butano DPPF — dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno EDCI — hidrocloreto de 3-etil-l-[3-(dimetilamino)pro pil]carbodiimida
Et 3N — trietilamina
EtMgBr — brometo de etilmagnésio
EtOAc — acetato de etilo
EtOH — etanol tbNCfbCCbMe — glicinato de metilo Hept — heptano Hex — hexanos HN(OMe)Me — N-metil-O-metil-hidroxilamina HNMe2 — dimetilamina HATU — hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l -il)—Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio 46 ΡΕ1511740 ΗΟΑΤ — 7-aza-l-hidroxibenzotriazole ΗΟΒΤ — 1-hidroxibenzotriazole K2CO3 — carbonato de potássio KOH — hidróxido de potássio LAH — tetra-hidreto-aluminato de litio
LiHMDS — hexametildissilazoteto de litio mCPBA — ácido meta-cloroperbenzóico
Mel — iodeto de metilo
MeOH — metanol
NaBH4 — tetra-hidretoborato de sódio
MgSCp — sulfato de magnésio
NaH — hidreto de sódio
NaHCCh — bicarbonato de sódio
Nal — iodeto de sódio
Na2S04 — sulfato de sódio NH4C1 — cloreto de amónio NMO — N-óxido de 4-metilmorfolina NMP — N-metilpirrolidin-2-ona
Na-S-R3 — alquilmercaptideo de sódio PB3 — tribrometo de fósforo
Pd(DPPF) — dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroce-no]paládio
Pd(0Ac)2 — acetato de paládio (II)
Pd(TPP)4 — tetraquis(trifenilfosfina)paládio Pd-C — paládio sobre carbono (PhO)2P(0)N3 — azoteto de difenilfósforo pTSA — ácido para-toluenossulfónico Pyr — piridina
Red-Al — hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio e sódio 47 ΡΕ1511740 R2MgBr — brometo de alquilmagnésio
RsMgBr — brometo de alquilmagnésio R5MgBr — brometo de alquilmagnésio R2S(0)2NH2 — alquilsulf onamida TBAF — fluoreto de tetrabutilamónio TBSCI — cloreto de terc-butildimetilsililo tBuC(0)CH2Br — 1-bromopinacolona
Tf20 — anidrido triflico TFA — ácido trifluoroacético THF — tetra-hidrofurano TPAP — perrutenato de tetrapropilamónio Zn(0Tf)2 — trifluorometanossulfonato de zinco. 0 Exemplo 68 é proporcionado para fins de referência.
Exemplo 1
Preparação de 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)--3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2- -il]pentano.
O A. 2-(t-Butildimetilsililoxi)-5-bromotolueno
8r 48 ΡΕ1511740 A uma mistura a 0 °C de 2-hidroxi-5-bromotolueno (48,63 g, 260 mmol), DMF (260 mL), imidazole (18,58 g, 273 mmol) é adicionado t-butildimetilsililo cloreto (41,15 g, 273 mol) em porções. Após agitação durante 30 min, a reacção é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura reaccional é vertida em gelo/água (1,25 L) e extraída com Et2<3. A camada orgânica é lavada com água (2x100 mL), NaOH 1 N (2x5 mL) , água, água salgada, MgSC>4, seca, concentrada, cromatografada (hex) , e azeotropada com tolueno para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo (75,7 g, 97%). 1NMR (40 0MHz, DMSO-de) δ ppm: 0,21 (s, 6H) , 0,99 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 6,77 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J = 6,8, 8,3 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H). EI-MS: 302, 302. B. 3'-[4-(t-Butildimetilsililoxi)-3-metilfenil]-pentan-3-ol
Espiras de magnésio (6 g, 248 mmol) é vigorosamente agitada sob azoto durante 18 h. Às espiras de magnésio é adicionado THF (600 mL) e I2 (100 mg, 0,39 mmol). Isto é seguido por adição gota a gota de 2-(t--butildimetilsililoxi)-5-bromotolueno (60 g, 200 mmol) em THF (500 mL) e ao mesmo tempo a reacção é gradualmente regulando o banho de óleo a 70 °C. Depois de metade da 49 ΡΕ1511740
adição do 2-(t-butildimetilsililoxi)-5-bromotolueno/THF estar completa, a mistura é aquecida a 90 °C durante 2,5 h. A mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e em seguida arrefecida até 0°C. À mistura é adicionada 3--pentanona (21,2 mL, 200 mmol), arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida aquecida a 50 °C durante 3 h. Após arrefecimento, a reacção é diluída com Et20 e água, e extinta com HC1 1 N até pH 7. A mistura é repartida e a camada orgânica é lavada com água, seca sobre Na2S04, concentrada, cromatografada (1,25 kg de gel de sílica, CH2CI2 40%/Hex até CH2CI2 70%/Hex; tr:0,3) para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo (44,3 g, 72%) . 1NMR (400MHz, DMSO-dg) δ ppm: 0,20 (s, 6H) , 0,64 (t, J = 7,8 Hz, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,67 (m, 4H) , 2,15 (s, 3H) , 4,38 (s, 1H), 6,70 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J= 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 2,0 Hz, 1H) . EI-MS: 308,37 C. 3'-[4-(Hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen- -2-il]pentano.
A uma mistura a -78°C de 3'-[4-(t-butildimetilsi-liloxi)-3-metilfenil]pentan-3-ol (44 g, 142 mmol) e 3-me-tiltiofeno (83 mL, 854 mmol) é adicionado BF3-Et20 (180 mL, 1,42 mol). Após agitação durante 45 min, a reacção é 50 ΡΕ1511740 colocada num banho a 0°C, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 6 h. A reacção é vertida em Et2<0/água e lavada com HC1 5 N. A camada orgânica é lavada com água, seca sobre Na2SC>4, concentrada e cromatografada (1,5 kg de Si02, CHC13 70%/hex) para dar o composto mencionado em titulo (37 g, 95%). ^MR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,01 (m, 4H) , 2,08 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 6,67 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,93 (d, J= 1,9 Hz, 1H) , 9,10 (s, 1H) . EI-MS Alta Resolução: 274, 1389; calc0 para C17H22OS: 274,1391. D. 3'—[4—(Benziloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen- -2-il]pentano
A uma mistura a 0 °C de 3'-[ 4-(hidroxi)-3-metilfenil ]-3'-[ 4-metiltiof en-2-il ] pentano (7,1 g, 25,9 mmol) e DMF (60 mL) é adicionado NaH disp. 60% (1,1 g, 28,5 mmol) e agitada durante 15 min. À reacção é adicionado brometo de benzilo (3,4 mL, 28,5 mmol), arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção é concentrada em vácuo e repartida entre Et20/HCl 1 N. A camada orgânica é lavada com água, seca com Na2S04, concentrada, e cromatografada (CHCI3 20%/hex a CHCI3 30%/hex) para dar o composto mencionado em título (8,7 g, 92%). 51 ΡΕ1511740 1NMR (40 0MHz, DMSO-de) δ ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz,
6H) , 1,95-2,07 (m, 4H), 2,13 (s, 6H) , 5,05 (s, 2H) , 6, 65 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,86 (m, 2H) , 7, 01 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H) , 7,44 (d, J= 6,8 Hz, 2H) . EI—MS Alta Resolução: 364, 1878; calc0 para C24H28OS: 364,1861. E. 3'-[4-(Benziloxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicar- bonil-4-metiltiofen-2-il]pentano
concentrada, e cromatografada (EtOAc 10%/hex) para dar o composto mencionado em título A uma mistura a -78 °C de 3'-[4-(benziloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen-2-il]pen-tano (7,7 g, 21 mmol) e THF (50 mL) é adicionado n-BuLi 1,6 M/hex (1,6 mL, 25,3 mmol) e aquecida a 0 °C durante 2 min. A reacção é arrefecida até -78 °C, é adicionado cloroformato de metilo (1,7 mL, 25 inmol) e aquecida até à temperatura ambiente ao longo de 2 h. A reacção é adicionada a Et2<3, extinta com HC1 1 N e repartida. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre Na2S04, composto (4,8 g, 54%). XNMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 2, 02-2,07 (m, 4H) , 2,14 (s , 3H), 2,40 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H) , 5, 06 (s, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7, 03 (m, 2H) , 7,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 52 ΡΕ1511740 7,3 Hz, 2H), 7,44 (t, J= 7,3 Hz, 2H). EI—MS Alta Resolução: 423,2011; calc° para C26H30O3S+H: 423,1994 F. 3'-[4-(Hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbo- nil-4-metiltiofen-2-il]pentano
HO
Uma mistura de 3'-[4-(benziloxi)-3-metilfenil]--3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (290 mg, 0,686 mmol), Pd 10%/C (1,6 g, 1,5 mmol), EtOH (3 mL) , e EtOAc (3 mL) é hidrogenada durante a noite à pressão atmosférica. A reacção é filtrada através de terra de diatomáceas com lavagem de EtOH/EtOAc, concentrada e cromatograf ada (CH2CI2 até EtOAc 10%/CH2Cl2) para dar o composto mencionado em titulo (220 mg, quant). 1NMR (400MHz, DMSO- -de) δ PPm: : 0,61 (t, . J = 7,3 Hz, 6H) , 1, 98-2, 07 (m, r 4H) , 2, 05 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) , 3,69 (S, 3H), 6,66 (d, J = 8, 3 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6, 86 (dd, J = : 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6 ,91 (d , J = 2,0 Hz, 1H) , . 9, 15 (s, 1H) . EI-MS Alta Resolução: 333, 1528; calc0 para C19H24O3S+H: 333,1524. G. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'--[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano 53 ΡΕ1511740
A uma mistura de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil] --3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (210 mg, 0,63 mmol) e DMF (2 mL) é adicionado NaH disp 60% (25 mg, 0,63 mmol) e aquecida até à temperatura ambiente. A reacção é arrefecida até 0 °C, é adicionada 3,3-dimetil-l--bromo-2-butanona (85 pL, 0,63 mmol), aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura é concentrada e repartida entre Et20/HCl 1 N. A camada orgânica é lavada com água, seca com Na2SC>4, e cromato-grafada (EtOAc 10%/hex até EtOAc 20%/hex) para dar o composto mencionado em titulo (230 mg, 85%). 1NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0, r 61 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , • 1, 15 (s, 9H) , 2,01-2,08 (m, 4H) , 2, 14 (s, 3H) , 2,40 (s, 3 H) r 3,69 (s, 3 H), 5,08 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , • 6, 82 (s, 1H) , 6,97 (d, J = 8,8 Hz , 1H ), 7,00 (s, 1H) . EI-MS Alta Resolução: 453,2072; calc0 para C25H3404S+Na: 453,2076.
Exemplo 2
Preparação de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano
54 ΡΕ1511740 A uma mistura a 0 °C de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2--iljpentano (215 mg, 0,5 mmol) e MeOH (2 mL) é adicionado NaBH4 (28 mg, 0,75 mmol) e é arrefecida até à temperatura ambiente. A reacção é concentrada e repartida entre Et20/HCl 1 N. A camada orgânica é lavada com água, seca com Na2S04 e concentrada para dar o composto mencionado em titulo (220 mg, quant). 1NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0, 90 (s, 9H) , 1,99-2,08 (m, , 4H), 2 , 11 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,44 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3, 75 (dd, J = 7,3, 10,2 Hz , 1H) , 4, 03 (dd, J = 3, 4, 10,2 Hz, 1H) , 4, 79 (d, J = 5, 4 Hz, 1H) , 6,81 (s, 1H), 6, 83 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6, 98 (S, 1H) , 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H) EI-MS Alta Resolução: 450,2674; calc0 para C25H3604S +NH4: 450,2678 .
Exemplo 3
Preparação de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3--metilfenil]-3'-[5-carboxil-4-metiltiofen-2-il]pentano
A uma mistura de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2--iljpentano (200 mg, 0,46 mmol), EtOH (1,5 mL), e água (0,5 mL) é adicionado KOH (200 mg, 3,56 mmol). A reacção é 55 ΡΕ1511740 aquecida a 70 °C durante 4 h. A mistura é concentrada, repartida entre Et2<3:EtOAc 1:1 e HC1 1 N. A camada orgânica é lavada com HC1 1 N, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o composto mencionado em titulo (200 mg, quant). 1NMR (400MHz, DMSO- -d6 ) δ ppm: : 0, 62 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0,90 (s, 9H) , 1, 97 -2, , 09 (m, 4H) , - 2, 11 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 3,44 (m, 1H) r 3, 74 (dd, J = = 7, 3, 10, 2 Hz, 1H) , \—1 O (dd, J = 3,4, 10, 2 Hz , 1H ), 4 , 78 (d, J - = 5 ,4 Hz, 1H) , 6, 76 (s, 1H) , 6,82 (d, j = 8,3 Hz, 1H) 1 , 6 ,98 (s , 1H) , 7, 01 (d, J=8,8Hz, 1H), 12,58 (br s, 1H). EI-MS Alta Resolução: 436,2518; calc0 para C25H36O4S+NH4: 436,2521.
Exemplo 4
Preparação de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-3'-[5-(dimetilaminocarbonil)-4-metiltiofen-2- -il]pentano
A uma mistura a 0 °C de 3 ' - [4-(2-hidroxi-3,3-di-metilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxil-4-metiltiofen-2--il]pentano (175 mg, 0,42 mmol) e Et3N (61 pL, 0,44 mmol) é adicionado (PhO)2P(0)N3 (92 pL, 0,43 mmol). A reacção é
aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. Após arrefecimento até 0 °C, à reacção é adicionado DMAP 56 ΡΕ1511740 (56 mg, 0,46 mmol) e HNMe2 2M/THF (0,46 mL, 0,92 mmol). A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reacção é concentrada e repartida entre Et20/HCl 1 N. A camada orgânica é lavada com HC1 1 N, seca sobre Na2S04 e cromatografada (CH2C12 até EtOAc 15%/CH2C12) para dar o composto mencionado em titulo (110 mg, 59%) . 1NMR (400MHz, DMSO-d6> δ ppm: 0,62 (t, J = = 7,3 Hz, 6H), 1,96- 2,06 (m, 4H), 2,09 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 2,90 (s, 6H) , 3,44 (m, 1H) , 3, 73 (dd, J = 7,3, 10,2 Hz, 1H) , 4,01 (dd, J = 3,4, 10,2 Hz, 1H), 4,79 (br s, 1H) , 6,65 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H). EI-MS Alta Resolução: 446,2738; calc° para C26H39N03S+H: 446,2729.
Exemplo 5
Preparação de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3— metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
A. 2-(3-Hidroxi-3-pentil)tiofeno
A uma mistura agitada a 0 °C de tiofeno-2-carbo-xilato de etilo (3,12 g, 20,0 mmol) em éter dietilico (100 mL) é adicionado brometo de etilmagnésio 1 M (60 mL, 57 ΡΕ1511740 60 mmol). A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 3 d. A reacção é repartida entre Et2<0 e NaHCCh 1 N. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada para dar o composto mencionado em titulo (3,4 g, 99%).
H-NMR (ppm, CDCI3) : 7,98 (1H, d, 4,2 Hz), 6,95 (1H m) , 6,85 (1H, d, 3,0 Hz) , 1,86 (4H, q, 7,5 Hz) , 0,86 (6H t, 7,5 Hz ) B. Ácido 5-(3-hidroxi-3-pentil)tiofeno-2-carboxílico
A uma mistura a -78 °C de 2-(3-hidroxi-3-pentil)-tiofeno (0,34 g, 2,0 mmol) em THF (2 mL) é adicionado de n--butil-lítio 1,6 M em hexanos (2,75 mL, 4,4 mmol). A mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é adicionada neve carbónica pulverizada (CO2) · Após uma hora, a mistura é repartida entre éter dietilico e NaHCCh 1 N. A camada aquosa lavada com éter, acidificada com HC1 conc. e extraída com éter. A camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar o composto mencionado em titulo (0,236 g, 53%). H-NMR (ppm, CDC13) : 7,75 (1H, d, 3,0 Hz), 6,87 (1H, d, 3,0 Hz), 1,86 (4H, q, 5,7 Hz), 0,86 (6H, t, 5,7 Hz). C. 5-(E/Z-2-penten-3-il)tiofeno-2-carboxilato de me- tilo 58 ΡΕ1511740
A uma mistura de ácido 5-(3-hidroxi-3-pentil)tio-feno-2-carboxílico 0,236 g (1,05 mmol) e metanol (15 mL) é borbulhado gás HC1 durante uns poucos minutos. A mistura é aquecida em refluxo durante 2 h e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo é repartido entre Et20 e NaHC03 1 N. A camada orgânica é seca sobre Na2SC>4 e concentrada para dar o composto mencionado em título (0,106 g, 62%). D. 3'—[4—(Hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbo- nil-4-metiltiofen-2-il]pentano
A uma mistura de 5-(_E/Z-2-penten-3-il) tiof eno-2--carboxilato de metilo (0,106 g, 0,65 mmol) e o-cresol (0,282 g, 2,61 mmol) numas poucas gotas de cloreto de metileno é adicionado eterato de BF3 (37 mg, 0,26 mmol). A mistura é agitada durante a noite e repartida entre Et30 e
NaHC03 1 N. A camada orgânica é seca sobre Na2S04, concentrada e o o-cresol em excesso é separado por destilação (73 °C/0,10 mm). 0 resíduo é cromatografado (7,5% a 10% de EtOAc/hex) para dar o composto mencionado em título (0,104 g, 50%). H-NMR (ppm, CDC13) : 7,62 (1H, d, 3,0 Hz), 6,96 (1H, 59 ΡΕ1511740 s), 6,94 (1H, d, 6, 0 Hz) , 6, 78 (1H, d, 3,0 Hz) , d, 6,0 Hz), 4,60 (1H, s) , 3,82 (3H, s), 2,19 (3H (4H, q, 5,7 Hz), 0,69 (6H, t, 5, 7 Hz; ) LC/MS: 319,2 (M+l). E. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'- -[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
A uma mistura agitada a 0 °C de NaH disp. a 60% (15,7 mg, 0,39 mmol, lavado em hexanos) é adicionado 3 * — [4 — -(hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltio-fen-2-il] pentano (100 mg, 0,31 mmol) em DMF (2,0 mL) . A mistura resultante é adicionada a 1-cloropinacolona (46 mg, 0,34 mmol) com um cristal de Kl. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura é repartida entre Et2<3 e NaHCCq 1 N. A camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada, concentrada e cromatografada (sobre 4 g de gel de sílica com EtOAc 5%/hex) para dar o composto mencionado em título (0, 114 g, 87%) . H-NMR (ppm, CDC13): 7, 62 (1H, d, 3,0 Hz), 6,99 (1H, s), 6,97 (1H, d, 6,0 Hz) , 6,77 (1H, d, 3,0 Hz), 6,50 (1H, d, 6,0 Hz), 4,83 (2H, s) , 3,82 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,10 (4H, q, 5,7 Hz), 1,24 (9H, s), 0,68 (6H, t, 5,7 Hz). LC/MS: 417,3 (M+l). 60 ΡΕ1511740 F. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfe- nil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
A uma mistura de 3 ' - [ 4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)--3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (28 mg, 0, 067 mmol) e EtOH 95% (1 mL) é adicionado NaBH4 (3,8 mg, 0,1 mmol). Após agitação durante a noite, à reacção é adicionada acetona (várias gotas) e repartida entre CH2CI2 e NaHC03 1 N. A camada orgânica é lavada com água, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o composto mencionado em titulo (23 mg, 82%). H- NMR (ppm, CDCI3) : 7,62 (1H, d, 2,7 Hz), 7,02 (1H, d, 6,0 Hz) , 6,98 (1H, s) , 6,78 (1H, d, 2,6 Hz), 6,71 (1H, d, 6,0 Hz) , 4,06 (1H, d, 8,2 Hz), 3, 86 (1H, d, 8,4 Hz), 3, 82 (3 H, s) , 3,70 (1H, d, 8,2 Hz), 2, 18 (3H, s), 2,10 ( 4H, q, 6,0 Hz) , 1,00 (9H, s) , 0,69 (6H, t , 5 ,8 Hz). LC/MS: 418,2 (M+).
Exemplo 6Ά e Exemplo 6B
Preparação de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4--metiltiofen-2-il]pentano
61 ΡΕ1511740
Uma mistura de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbuto-xi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]-pentano racémico (1,4 g, 3,25 mmol) é cromatografada com uma coluna ChiralPak AD para dar o enantiómero 1, Exemplo 6A (666 mg, 48%) e o enantiómero 2, Exemplo 6B (686 mg, 49%) .
Enantiómero 1, Exemplo 6A HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 15%/heptano 85%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 5,8 min; 1NMR (300 MHz, DMSO-de) equivalente ao Exemplo 2. EI-MS Alta Resolução: 455, 2231; calc0 para C25H3604S+Na: 455,2232.
Enantiómero 2, Exemplo 6B HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 15%/heptano 85%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 9,8m; 1NMR (300 MHz, DMSO-de) equivalente ao Exemplo 2, EI-MS Alta Resolução: 433,2427; calc0 para C25H36O4S+H: 433,2413.
Exemplo 7
Preparação de enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dime-tilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-4-metiltiofen-2- -il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 3, o 62 ΡΕ1511740 enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-me-tilfenil]-3[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (Exemplo 6A) dá o composto mencionado em título na forma de um sólido espumoso branco (440 mg, quant.). 1NMR (300MHz, DMSO-de) equivalente ao Exemplo 3. EI-MS Alta Resolução: 441,2073; calc0 para C24H34C>4S+Na: 441,2076.
Exemplo 8
Preparação de enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-di-metilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-4-metiltiofen-2- -il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 3, o enantiómero 2 (Exemplo 6B) de 3'- [ 4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2--il]pentano dá o composto mencionado em título na forma de um sólido espumoso branco (440 mg, quant.). 1NMR (300MHz, DMSO-de) equivalente ao Exemplo 3. EI-MS Alta Resolução: 441,2074; calc0 para C24H3404S+Na: 441,2076.
Exemplo 9
Preparação de 3[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil] -3'-[5-metilsulfonilmetil-4-metiltiofen-2-il]pentano 63 ΡΕ1511740
A. 3'—[4—(Benziloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5- -(hidroximetil)tiofen-2-il]pentano
A uma mistura a 0 °C de 3'-[4-(benziloxi)-3-me-tilfenil]-3[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (1,55 g, 3,66 mmol) e THF (15 mL) é adicionado LAH (417 mg, 11 mmol) e é aquecida até à temperatura ambiente. A reacção é aquecida a 45 °C durante a noite e em seguida arrefecida até 0 °C. A mistura é extinta com Na2SC>4 satd°, diluída com Et20, seca com Na2SC>4 e filtrada. Após concentração, o resíduo é cromatografada (CHC13) para dar o composto mencionado em título (1,1 g, 76%). XNMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 1,96- 2,05 (m, 4H) , 2,06 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H), 4, 43 (s, 2H) , 5 , 06 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 6, 89 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,26 (br s, 2H) , 7,31 (m, 1H), 7, ,31 (m, 2H) , 7,44 (d, J = 7,8 Hz, r 2H) . EI- MS Alta Resolução: 377,1950; calc0 1 para C25H30O2S+H- -H2O: 377 ,1939. B. 3'-[4-(Benziloxi)-3-metilfenil]-3'—[4-metil-5--(metilmercaptilmetil)tiofen-2-il]pentano 64 ΡΕ1511740
A uma mistura a 0 °C de 3'-[4-(benziloxi)-3-me-tilfenil]-3'-[4-metil-5-(hidroximetil)tiofen-2-il]pentano (450 mg, 1,1 mmol) e Et20 (3 mL) é adicionado PBr3 (113 pL, 1,2 mmol) e é agitada durante 1 h. A reacção é diluída com Et20, lavada com água (1x5 mL) , água salgada (1x5 mL) , seca sobre Na2S04 e concentrada. O sólido resultante é dissolvido em DMF, arrefecido até 0 °C, adicionado de NaSMe (330 mg, 4,8 mmol) e deixado aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 h, a reacção é concentrada e cromatografada (EtOAc 5%/hex) para dar o composto mencionado em título (280 mg, 60%). 1NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1, 94-2,05 (m, 4H) , 1,97 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H) EI-MS Alta Resolução: 425, 1964; calc° para C26H32OS2+H: 425,1973. C. 3'-[4-(Benziloxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5- -(metilsulfonilmetil)tiofen-2-il]pentano.
65 ΡΕ1511740 A uma mistura a 0 °C de 3 ' - [ 4-(benziloxi)-3-me-tilfenil]-3'-[4-metil-5-(metilmercaptilmetil)tiofen-2-il ] -pentano (260 mg, 0,611 mmol) e CHCI3 (3 mL) é adicionado m- -CPBA 50% (465 mg, 1,35 mmo1) e é agitada durante 1,5 h. A reacção é diluída com CHCI3, lavada com Na 2CO3 sat°, seca sobre Na2SC>4, concentrada e cromatografada (CHCI3 a EtOAc 5%/CHCl3) para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido espumoso branco (250 mg, 90%). 1NMR (40 0MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 1,99-2 ,07 (m, 4H) f 2, 14 (s, 3H ), 2,15 (s, 3H) , 2,9 (s, 3H), 4, 53 (s, 2H) , 5, 06 (s, 2H), 6,67 (s, 1H) , 6, 91 (d J = 9,3 Hz, 1H), 7,03 (m, , 2H), 7, 31 (m, 1H) , 7,38 (m, 2H) 7, 44 (d, J = 7,3 Hz, 2H) . EI-MS Alta Resolução: 4 74, .2126; calc0 para c26h 32O3S2+NH4 474, 2137 . D. 3'-[4-(Hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5- - (metilsulfonilmetil)tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 1F, 3'--[4-(benziloxi)-3-metilfenil]—3 * — [4-metil-5-(metilsulfonilmetil )tiofen-2-il]pentano dá o composto mencionado em título na forma de um sólido espumoso branco (160 mg, 81%). XNMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 1, 94-2,03 (m, 4H) , 2,06 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 2,89 66 ΡΕ1511740
(S, 3H) , 4,52 (s , 2H), 6,65 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 2, 4, 8,3 Hz, 1H) , 6,92 (d , J = 2,0 Hz , 1H), 9, 09 (s, 1H) . EI-MS Alta Resolução: 384,1648 ; calc0 para C19H26 O3S2 +NHz t: 384 ,1667. E. 3'- [4- (2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]- -3'- -[5-metilsulfonilmetil-4-metiltiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 1G, 3'--[4-(hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metil-5-(metilsulfonilme-til)tiofen-2-il]pentano dá o composto mencionado em titulo (160 mg, 84%). 2NMR (400MHz, DMSO-de) δ PPm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 1,16 (s, 9H) , 2,00-2, 08 (m, 4H), 2, 14 (s, 3H), 2, 15 (s, 3Η), 2,90 (s, 3H) , 4,53 (s, r 2H) , 5,07 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H) , 6, 97 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7, 01 (s, 1H) . EI-MS Alta Resolução: 482,2397; calc0 para C25H25O4S2 +NH4: 482,2399
Exemplo 10
Preparação de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3--metilfenil]-3'-[5-metilsulfonilmetil-4-metiltiofen-2- -il]pentano 67 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 2, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metil-sulfonilmetil-4-metiltiofen-2-il]pentano dá o composto mencionado em titulo na forma de um sólido espumoso branco (440 mg, quant. ) . 1NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 0, 62 (t, J -- = 7,3 Hz, 6H) , , 0,92 (s, 9H), 1, 97-2,C '8 ( m, 4H), 2, 12 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 2 ,89 (s, 3H), 3, 45 (m, 1H), 3, 76 (dd , J = = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 4 , 02 (dd, J = 2,9, 9,8 Hz, 1H) , 4 , 52 (s, 2H) , 4, 78 (d, J = 5 ,4 H :z, ih), 6,66 (s, 1H), 6 , 82 (d, , J = 8,3 Hz, 1H) , , 7, 01 (m, 2H) . EI-MS Alta Resolução: 484 ,2553; cal c° para C25H38O4S2 +NH4: 484,2555.
Exemplo 11A e 11B
Preparação de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metilsulfonilmetil--4-metiltiofen-2-il]pentano
Uma mistura racémica de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-di-metilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metilsulfonilmetil-4-me- 68 ΡΕ1511740 til]tiofen-2-il]pentano é cromatografada com uma coluna Chiralcel AD para dar enantiómero 1, Exemplo 11A (205 mg,
-50%) e enantiómero 2, Exemplo 11B (150 mg, 38%). Enantiómero 1, Exemplo 11 A HPLC: Chiralcel AD (4,6x250 mm); IPA 40%/hept 60%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 9,86 min; 260 nm. 1NMR equivalente ao Exemplo 10. EI -MS Alta Resolução: 489,2127; calc0 para C25H3804S2+Na: 489,2109.
Enantiómero 2, Exemplo 11B HPLC: Chiralcel AD (4,6x250 mm); IPA 40%/hept 60%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 12,64 min; 260 nm. 1NMR equivalente ao Exemplo 10. EI -MS Alta Resolução: 489,2132; calc0 para C25H3804S2 +Na: 489,2109.
Exemplo 12
Preparação alternativa de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3--metilfenil)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4--metiltiofen-2-il]pentano (Exemplo 1)
A. Éster de metilo do ácido 4-hidroxi-3-metilbenzóico
69 ΡΕ1511740
Numa mistura de ácido 3-metil-4-hidroxibenzóico (342 g, 2,24 mol) em MeOH (3,5 L) é borbulhado HC1 (g) durante 5 min. A mistura é agitada durante 12 h à temperatura ambiente. A reacção é concentrada para dar o composto mencionado em titulo (372 g, quant). H-NMR (ppm, CDC13) : 7,82 (1H, s), 7,78 (1H, dd) , 6,80 (1H, d), 3,86 (3H, s), 2,22 (3H, s). B. 3'-[4-Hidroxi-3-metilfenil]pentan-3-ol]
A uma mistura a 0 °C de éster de metilo do ácido 4-hidroxi-3-metilbenzóico (373 g, 2,24 mol) em THF (6 L) é adicionado EtMgBr 3,0 M/Et20 (2,3 L; 93 mol) ao longo de 3 h. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 h e arrefecida até 0 °C. NaHC03 saturado é lentamente adicionado até cessar a evolução de gás e a reacção é repartida entre EtOAc/água. A camada orgânica é lavada com água salgada, água, seca sobre MgS04 e concentrada. O resíduo é dissolvido em CH2C12, seca com Na2S04 e concentrada para dar o composto mencionado em título (440 g, quant). H-NMR (ppm, CDCI3) : 7, 06 (1H, s) , 7, 02 (1H, dd) , 6, 78 (1H, d), 4,60 (1H, s), 2,24 (3H, s) , 1,80 (4H, m) , 0, 77 (6H, t) . 70 ΡΕ1511740 C. 3'-[4-(Hidroxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen- -2-il]pentano
A uma mistura a -78 °C de 3'-[4-hidroxi-3-metil-fenil]pentan-3-ol] (415 g, 2,13 mol), 3-metiltiofeno (627 g, 6,39 mol) e CH2CI2 (6 L) é adicionado BF3-Et20 (1,81 kg, 12,8 mol), mantendo a temperatura abaixo de -75 °C. A reacção é aquecida à temperatura ambiente durante 3 h e arrefecida até 0 °C. NaHC03 saturado é adicionado até cessar a evolução de gás e a mistura é repartida com água. A camada orgânica é seca com Na3S04, concentrada e cromatografada (EtOAc/hex) para dar o composto mencionado em titulo (425 g, 73%). ^MR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 0,63 ( 3H) , 2,01 (m, 4H) , 2,08 (s, , 3H), 2,16 (s 2H) , 6,88 (m, 2H) , 6 ,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H) EI-MS Alta Res olução: 274,1389; calc 274, 1391 . D. 3'—[4—(t-Butildimetilsililoxi)-3-metilfenil]-3'- -[4-metiltiofen-2-il]pentano
71 ΡΕ1511740 A uma mistura de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]--3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano (5,00 g, 187,2 mmol) e cloreto de t-butildimetilsililo (2,75 g, 18,2 mmol) em CH2CI2 (100 mL) é adicionado imidazole (1,24 g, 18,2 mmol). A reacção é agitada durante 24 h à temperatura ambiente. A mistura é diluída com Hex (100 mL), filtrada e concentrada. O concentrado é suspenso em hexanos (100 mL) , filtrado e concentrado para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo (6,91 g, 98%). H-NMR (ppm, CDCI3) : 7,05 (1H, d, 2,0 Hz), 6,97 (1H, d, 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, 1,1 Hz), 6,68 (1H, d, 8,3 Hz), 6,62 (1H, d, 1,3 Hz), 2,23 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,10 (4H, m), 1,03 (9H, s), 0,72 (6H, t, 7,3 Hz), 0,23 (6H, s). E. 3'—[4—(t-Butildimetilsililoxi)-3-metilfenil]-3'--[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano.
A uma mistura a -78 °C de 3'-[4-(t-butildime-tilsililoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano (6,75 g, 17,4 mmol) e THF (100 mL) é adicionado n-BuLi 2,5 M/hex (7,64 mL, 19,1 mmol). A mistura é agitada durante 25 min e aquecida até 0 °C ao longo de 15 min. A reacção é arrefecida até -78 °C, adicionada de cloroformato de metilo (1,48 mL, 19,1 mmol) e arrefecida até à temperatura ambiente durante a noite. À reacção é adicionada água (25 mL). A mistura é concentrada e repartida entre 72 ΡΕ1511740 CH2Cl2/água. A camada orgânica é concentrada para produzir o composto mencionado em titulo (7,8 g, quant.). H-NMR (ppm, CDC13) : 6,99 (1H, d, 2,0 Hz), 6,94 (1H, dd, 2,3, 8, 5 Hz), 6,67 (1H, d, 8,5 Hz) , 6,62 (1H, s), 3, 77 (3H, s) , 2 ,49 (3H, s), 2,17 (3H, s) , 2,09 (4H, m) , 1,01 (9H, s) , 0, 70 (6H, t, 7 ,3 Hz), 0,22 (6H, s) . F. 3'-[4-Hidroxi-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil- -4-metiltiofen-2-il]pentano
A uma mistura a 0 °C de 3'-[4-(t-butildimetilsi-liloxi)-3-metilfenil]-3 ' -[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2--iljpentano (130 g, 292 iranol) e THF (1 L) é adicionado TBAF 1,0 M/THF (292 mL, 292 iranol) ao longo de 20 min. A reacção é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 d. A mistura é concentrada e repartida entre CH2C12/ água. A camada orgânica é concentrada e cromatografada (EtOAc/hex) para dar o composto mencionado em titulo (40,2 g, 41%). H-NMR (ppm, CDCI3) : 6,97 (1H, s), 6,95 (1H, d, 7,5 Hz) , 6,69 (1H, d, 8,2 Hz ), 6,61 (1H, s) , 4,95 (1H , br s) , 3,80 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,21 (3H, s) , 2,08 (4H, m) , 0,91 (3H, s) , 0,70 (6H, t , 7,3 Hz) . 73 ΡΕ1511740 G. 3'—[4—(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'- -[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano
A uma mistura de 3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]-3'--[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (14,5 g, 43,6 mmol), acetona (200 mL) e K2C03 (12,1 g, 87,2 mmol) é adicionada 3,3-dimetil-l-cloro-2-butanona (5,73 mL, 43,6 mmol) . A mistura é agitada durante a noite, refluxada durante 9 h e arrefecida até à temperatura ambiente durante a noite. A reacção é filtrada e concentrada para dar o composto mencionado em titulo (18,8 g, guant.). H-NMR (ppm, CDC13) : H-NMR (ppm, CDC13) : 6,99 (2H, m) , 6,60 (1H, s), 6,51 (1H, d, 8,5 Hz), 4,84 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,08 (4H, m), 1,25 (9H, s), 0, 70 (6H, t, 7 Hz) .
Exemplo 13
Preparação de 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metil-tiofen-2-il]-3'-[4-(metilsulfonilmetiloxi)-3-metilfenil]- pentano
74 ΡΕ1511740 Η. 3'-[5-(3-Οχο-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2--il]-3'-[4-benziloxi-3-metilfenil]pentano.
A uma mistura a 0 °C de 3'-[4-(benziloxi)-3-me-tilfenil]-3'-[4-metil-5-(hidroximetil)tiofen-2-il]pentano (900 mg, 2,3 mmol) e Et20 (7 mL) é adicionado PBr3 (240 pL, 2,5 mmol) e é agitada durante 1,5 h. A reacção é diluída com Et20, lavada com água (10 mL), água salgada (10 mL), seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo resultante é dissolvido em THF (4 mL) e arrefecido até -78 °C para produzir a solução brometo/THF. Um recipiente separado é carregado com LiHMDS 1 M (4,6 mL, 4,6 mmol), arrefecido até -78 °C e é adicionada pinacolona (570 pL, 4,6 mmol). A reacção é agi-ada durante 1,5 h, aquecida até -50 °C e transferida (via seringa) para a solução a -78 °C de brometo/THF. A reacção é aquecida até à temperatura ambiente com um banho de água fria. Após agitação durante 15 min, a reacção é diluída com Et20 e lavada com HC1 1 N. A camada orgânica é seca sobre Na2SC>4 e cromatografada (CHCI3 30%/hex até CHCI3 80%/hex) para dar 0 composto mencionado em título (900 mg , 82 %) · XNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: : 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 1,00 (S, 9H), 1,93-2, 04 (m, 4H), 2, 15 (s, 3H), 2, 71 (m, 2H), 2,80 (m, 2H) , 5,08 (s, 2H) , 6,55 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,01 (m, 2H), 7, 34 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,41 (m, 2H), 7,46 (d, J= 7,8 Hz, 2H). 75 ΡΕ1511740 EI-MS Alta Resolução: 477,2830; calc0 para C31H40O2S+H: 477,2827. I. 3'-[5-(3-Oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2- -il]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 1F, 3'--[5-(3-oxo-4, 4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]—3 * — [4— -benziloxi-3-metílfenil]pentano dá o composto mencionado em titulo (600 mg, 97%). 1NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,59 (t, J = 7,3 Hz, 0,99 (s, 9H) , 1, \—1 1 \—1 cr> 98 (m, 4H) , 2,03 (s, 3H), 2,04 3H), 2, 71 (m, 2H) , 2, 75 (m, 2H), 6, 49 (s, 1H) , 6,62 (d, 8,3 Hz , 1H) , 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6, 86 (s, 1H), 9,04 (s, 1H). EI-MS Alta Resolução: 409,2167; calc0 para C24H34O2S +Na: 409,2177. J. 3'-[5-(3-Oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2--il]-3'-[4-(metilmercaptilmetiloxi)-3-metil-fenil]pentano
ΡΕ1511740 76
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 1D, 3'--[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]—3'—[4—hi— droxi-3-metilfenil]pentano e cloreto de metilmercaptilmeti-lo dão o composto mencionado em titulo (440 mg, 73%). 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0,98 (s, 9H), 1,93-2,01 (m, 4H) , 2, 04 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,76 (m, 2H) , 5,23 (s, 2H), 6,86 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H). EI-MS Alta Resolução: 469,2230; calc0 para C26H38O2S2 +Na: 469,2211. K. 3'-[5-(3-Oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2--il]—3'—[4—(metilsulfonilmetiloxi)-3-metilfenil]-pentano
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 9C, 3'--[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]—3 * — [4— -(metilmercaptilmetiloxi)-3-metilfenil]pentano dá o composto mencionado em título (140 mg, 33%). 1NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0,99 (s, 9H) , 1,95-2, 02 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,71 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 5,24 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,01 (m, 3H). 77 ΡΕ1511740 ΕI -MS Alta Resolução: 501,2129; calc0 para C26H38O4S2 +Na: 501,2109.
Exemplo 14
Preparação de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4--metiltiofen-2-il]—3'—[4—(metilsulfonilmetiloxi)-3- -metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 2,3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'- -[4-(metilsulfonilmetiloxi)-3-metilfenil]pentano dá o composto mencionado em titulo (100 mg, quant.). XNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,62 (t, J = = 7,3 Hz, 6H) , 0, 77 (s, 9H), 1,11-1,38 (m, 1H), 1,56-1,63 (m, 1H), 1, 94- -2,01 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,52-2,60 (m, 1H) , 2,77-2,83 (m, 1H) , 2,94-2,97 (m, 1H) , 3,04 (s, 3H) , 4, 38 (d, J = 5,9, 1H) , 5,25 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7, 01 (m, 3H). EI-MS Alta Resolução: 503,2268; calc° para C26H40O4S2 +Na: 503,2266.
Exemplos 15A ε 15B
Preparação de enantiómeros de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4--dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]—3 * — [4— -(metilsulfonilmetiloxi)-3-metilfenil]pentano 78 ΡΕ1511740
Uma mistura de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpen-til)-4-metiltiofen-2-il]—3'—[4—(metilsulfonilmetiloxi)-3--metilfenil]pentano racémico é cromatografada com uma coluna Chiralcel OD para dar o enantiómero 1, Exemplo 3A (54 mg, 43%), e o enantiómero 2, Exemplo 3B (55 mg, 44%). Enantiómero 1 [Exemplo 3A] HPLC: Chiralcel OD (4,6x250 mm); IPA 40%/heptano 60%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 8,9 min; 225 nm. 1NMR equivalente ao Exemplo Yee-2. EI-MS Alta Resolução: 503,2269; calc0 para C26H4o04S2+Na: 503.2266.
Enantiómero 2 [Exemplo 3B] HPLC: Chiralcel OD (4,6x250 mm); IPA 40%/heptano 60%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr=ll,3m; 225 nm. 1NMR equivalente ao Exemplo 2. EI-MS Alta Resolução: 503,2280; calc0 para C26H4o04S2+Na: 503.2266.
Exemplo 17
Preparação de 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4--metiltiofen-2-il]—3'—[4—(metilsulfoniloxi)-3--metilfenil]pentano 79 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 1D, 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4--(hidroxi)-3-metilfenil]pentano dá o composto mencionado em titulo (425 mg, 65%). TLC: CHC13; Rf = 0,4. 1NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 0,6 2 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0,98 (s, 9 H), 1,93-2,15 (m, 4H) , 2,05 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) , 2 , 72 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,40 (s, 3H) , 6,57 (s, 1H) , 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7, 19 (m, 2H) . EI-MS Alta Resolução: 487, 1940; calc0 para C25H36O4S2 +Na: 487,1940.
Exemplo IS
Preparação de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4--metiltiofen-2-il]—3 * — [4—(metilsulfoniloxi)-3--metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 2, 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]—3' — [4 — -(metilsulfoniloxi)-3-metilfenil]pentano dá o composto mencionado em titulo (300 mg, 96%). 80 ΡΕ1511740 = 0,35. δ ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,95-2,12 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,81 (m, 3H), 4,37 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H). 484, 2539; calc° para C25H38O4S2 TLC: EtOAc 5%/CHCl3; Rf ^MR (400 MHz, DMSO-de) 6H) , 0,77 (s, 9H) , 1,35 (m, (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,25 1H), 2,98 (m, 1H), 3,42 (s, 6,59 (s, 1H) , 7,13 (dd, J = EI-MS Alta Resolução: +NH4: 484, 2555.
Exemplos 19A e 19B
Preparação de enantiómeros de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4--dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4--(metilsulfoniloxi)-3-metilfenil]pentano
Uma mistura de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpen-til-4-metiltiofen-2-il]—3' — [4 —(metilsulfoniloxi)-3-metilfenil] pentano racémico é cromatografada com uma coluna Chiralcel AD para dar o enantiómero 1, Exemplo 19A (108 mg, 43%) e o enantiómero 2, Exemplo 19B (109 mg, 44%). Enantiómero 1, Exemplo 19A HPLC: Chiralcel AD (4,6x250 mm); IPA 10%/heptano; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 6,85 min; 250 nm. 1NMR equivalente ao Exemplo 18. EI-MS Alta Resolução: 489,2106; calc° para C25H3s04S2+Na: 489,2109. 81 ΡΕ1511740
Enantiómero 2, Exemplo 19B HPLC: Chiralcel AD (4,6x250 mm); IPA 10%/heptano; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 8,00 min; 250 nm. 1NMR equivalente ao Exemplo 18. EI-MS Alta Resolução: 489,2112; calc0 para C25H3804S2+Na: 489,2109.
Exemplo 20
Preparação de 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metil-tiofen-2-il]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano
A. 3'-[5-(3-Oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2- -il]-3'-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-metil-fenil]pentano.
A uma mistura a 0 °C de 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil )-4-metiltiofen-2-il]—3 * — [4-hidroxi-3-metilfenil]pentano (2,7 g, 7,0 mmol) e piridina (8 mL) é adicionado Tf20 (1,3 mL, 7,7 mmol). A reacção é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção é diluída com Et20, lavada com HC1 1 N e água salgada, seca sobre 82 ΡΕ1511740
Na2S04 e concentrada. 0 resíduo é cromatografado (30/hex) para dar 0 composto mencionado em título (2,9 <3, 80%) . 1NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0,97 (s, 9H) , 1,95-2,11 (m, 4H), 2 ,04 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H), 2,70 (m, 2H) , 2,77 (m, 2H) , 6 ,59 (s, 1H) , 7, 19 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 2,0 Hz, , 1H) φ EI-MS Alta Resolução: 519,1838; calc0 para C25H33F3O4S2 +H: 519,1851. B. 3'—[5—(3-Oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2- il]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano
Uma mistura de 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4--metiltiofen-2-il]-3'-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-me- tilfenil]pentano (2,65 g, 5, 1 mmol), DPPF (554 : mg, 1,0 mmol), Pd(OAc)2 (120 mg, 0,51 mmol), DMF (10 mL) , MeOH (2,1 mL) e Et3N (2,1 mL, 15,3 mmol) é aquecida numa autoclave a 110 °C sob pressão de CO (1000 psi). Após 48 h, a reacção é arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com Et20. A mistura é lavada com HC1 5 N e água e é seca sobre Na2S04 e concentrada. 0 resíduo é cromatogra-fado (EtOAc 10%/hex) para dar o composto mencionado em título (1,86 g, 85%). 1NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0,98 (s, 9H), 1,96-2, 12 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) , 2,47 (s, 3 H) , 2 , 71 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H), 3,79 (s, 3H) , 6,56 (s, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,71 (d, J = = 7,8 Hz, 1H). EI-MS Alta Resolução: 446,2741; calc0 para C26H3603+NH4: 446,2729. 83 ΡΕ1511740
Exemplo 21
Preparação de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-tiofen-2-il]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 2, 3'-[5-(3-Oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]—3'—[4— metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano dá o composto mencio- nado em ti tulo (785 mg, 9 8%) • 1NMR (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0, 77 (s, 9H), 1,35 (m, 1H) , : L, 54 (m, 1H) , 1,98-2,13 (m, 4H) , 2 ,04 (s, 3H), 2, 48 (s, 3H), 2,56 (m, 1H) , 2,79 (m, 1H) , 2, 95 (m, 1H), 3,79 (s, 3H) , 4, ,37 (br s, d, 1H), 6,57 (s, 1H) , 7 ,17 (m, 2H) , 7, 72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) . EI-MS Alta Resolução: 431,2630; calc0 para C26H38O3S+H: 431,2620
Exemplo 22
Preparação de 3[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4--metiltiofen-2-il]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 84 ΡΕ1511740 3,3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpenti4-metiltiofen-2-il]—3' — [4 — -metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano dá o composto mencionado em título (800 mg, 92%). 1NMR (400 MHz ' f DMSO- -d6) δ ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0, 98 (s, 9H) r 1, 96- -2, 11 (m, 4H) , 2 ,04 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , 2 , 71 (m, 2H ), 2, 77 (m, 2H), 6,56 (s, 1H) , 7,11 (m, 2H) , 7, 71 (d, J = 8, 3 Hz, 1H) , 12,64 (s, 1H) . EI-MS Alta Resolução: 415,2297; calc0 para C25H34O3S+H: 415,2307.
Exemplo 23
Preparação de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4--metiltiofen-2-il]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 3, 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3 ' --[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano dá o composto mencionado em titulo (700 mg, 99%). 1NMR (40 0 MHz, DMSO-de) δ ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0,77 (s, 9H) , 1,36 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,96-2,11 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 4,37 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,17 (m, 2H) , 7,73 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 12,65 (br s, 1H).
EI -MS Alta Resolução: 439,2322; calc0 para C25H36O3S +Na: 439,2283. 85 ΡΕ1511740
Exemplo 24
Preparação de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-tiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3- -metilfenil]pentano.
A uma mistura de DMAP (256 mg, 2,1 mmo1) hidrocloreto de glicinato de metilo (123 mg, 1,01 mmo1) EDCI (193 mg, 1,01 mmol) e CH2CI2 (4 mL) é adicionado 3'--[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3 ' --[4-carboxil-3-metilfenil]pentano (350 mg, 0,84 mmol). À reacção é adicionado CH2CI2 (2 mL) e DMF (1 mL). A mistura é agitada durante 16 h e concentrada. O resíduo é diluído com Et20, HC1 1 N (3x), água salgada e seco sobre Na2S04. A solução orgânica é concentrada e cromatografada (EtOAc 20%/CHCl3 to EtOAc 50%/CHCl3) para dar o composto mencionado em título (320 mg, 78%). 1NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm: 0,64 (t, r J 7,3 Hz, 6H) , 0, 77 (s, 9H) , 1,35 (m, 1H), 1,57 (m, 1H) , .,98- 2,12 (m, 4H) , 2,32 (s, 3H) , 2,53-2,61 (m, 1H), 2,7 ' 2, 84 (m, 11 1—1 2,95 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 3, 94 (d, J = 5, 9 Hz, 2H) , 4,39 (br s, 1H), 6, ,56 (s , 1H), 7,1 1 (m, 2H) , 7, 26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,62 (t, J= 5,9 Hz, 1H) ES-MS: 488,2 (M+H). 86 ΡΕ1511740
Exemplos 25A e 25B
Preparação de enantiómeros de 3 ' - [5-(3-hidroxi-4,4-di.metil-pentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicarbonil-metilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano
Uma mistura racémica de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-di-metilpentil)-4-metiltiofen-2-il]—3 * — [4—(metoxicarbonilme-tilaminocarbonil]-3-metilfenil]pentano é cromatografada com uma coluna Chiralcel AD para dar o enantiómero 1, Exemplo 25A (110 mg, 37%) e o enantiómero 2, Exemplo 25B (102 mg, 34%) .
Enantiómero 1, Exemplo 25A HPLC: Chiralcel AD (4,6x250 mm); IPA 10%/heptano; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 16,90 min; 240 nm. 1NMR equivalente ao Exemplo 24. EI-MS Alta Resolução: 488,2812; calc0 para C28H41NO4S+H: 488,2835.
Enantiómero 2, Exemplo 25B HPLC: Chiralcel AD (4,6x250 mm); IPA 10%/heptano; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 20,00 min; 240 nm. 1NMR equivalente ao Exemplo 24. EI -MS Alta Resolução: 488,2831; calc0 para C28H41NO4S+H: 488,2835. ΡΕ1511740 87
Exemplo 26
Preparação de isómero 1 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-4-metiltiofen-2-il]—3'—[4—(carboxilmetilamino-carbonil)-3-metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 3 mas reagindo a 50 °C, o isómero 1 de 3 ' - [ 5-(3-hidroxi-4,4--dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicarbonil-metilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano (Exemplo 13A) dá o composto mencionado em título (95 mg, 98%). 1NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm: 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0, 77 (s, 9H) , 1,34 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1, 97- 2,12 (m, 4H) , 2, r 04 (s, 3H), 2, 32 (s, 3H) , 2,57 (m, 1H) , 2, 80 (m, 1H) , 2, 95 (m, 1H) , 3,84 (d, J = 6 ,3 Hz, 1H) , 4, ,38 (br s, 1H) , 6, 56 (s, 1H) , 7, 10 (m, 2H) , 7, 26 (d, J - = 8, 8 Hz, 1H) , 8, 48 (t , J = 6 ,3 Hz , 1H) , 12 ,47 (br s, 1H) EI -MS Alta Resolução: 474,2689; calc0 para C27H39NO4S +H: 474,2678.
Exemplo 27
Preparação de isómero 2 de 3[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpent il) -4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(carboxilmetilaminocarbonil) -3-metilfenil]pentano 88 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 3, excepto usando LiOH a 60 °C, o isómero 2 de 3'-[5-(3-hidro-xi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicar-bonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano dá o composto mencionado em titulo (79 mg, 94%). 1NMR equivalente ao Exemplo 26. EI-MS Alta Resolução: 474,2672; calc0 para C27H39NO4S +H: 474,2678.
Exemplo 28
Preparação de 3'—[5—(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-—metiltiofen—2—il]—3'—[4—(etoxicarboniletil)-3— -metilfenil]pentano
3'—[5—(3-Hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'--[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 8A 89 ΡΕ1511740 o isómero 1 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-tiofen-2-il]-3[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano dá o composto mencionado em título (1,1 g, 64%). 1NMR (400 MHz ;, DMSO-de) δ PPm: 0,63 (t, J -- = 7,3 Hz, 6H) , 0, 77 (s, 9H) , 1,35 (m, 1H) , 1 ,59 (m, 1H), 1, 97- 2, 12 (m, 4H), 2 :, 04 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) , 2,58 (m, 1H), , 2, 80 (m, 1H) , 2, 94 (m, 1H) , 4,38 (br s, 1H) , 6,59 (s, 1H), 7, 21 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (m, r 2H) , 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H) . EI-MS Alta Resolução: 520,1927; calc0 para C25H35F3O4S2: 520,1929. A. 3'—[5—(3-Hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltio- fen-2-il]—3'—[4—(etoxicarboniletil)-3-metil-fenil]pentano A uma mistura a 0 °C de 3'-[5-(3-hidroxi-4, 4-dimetilpentil) -4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(trifluorometilsul-foniloxi)-3-metilfenil]pentano (1,08 g, 2,07 mmol),
Pd(Dppf)2Cl2 (170 mg, 0, 207 mmol), LiCI (350 mg, 8,3 mmol) e THF (1 mL) é adicionado 0,5 M de brometo de 2-(etoxicar-bonil)etilzinco/THF (12,4 mL, 6,21 mmol). A reacção é aquecida a 60 °C durante lhe concentrada (até ~8 mL de volume) com uma corrente de azoto. A reacção é aquecida sob azoto durante mais 15 h. Após arrefecimento, a reacção é diluída com Et20, extinta com HC1 2,5 N, lavada com água, seca sobre Na2SC>4 e concentrada. O resíduo é cromatografa-do (CHCI3 70%/hex até CHCI3 100%) para dar o composto mencionado em título (550 mg, 56%) . 90 ΡΕ1511740 1NMR (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm: 0,6 1 (t, J = 7,3 Hz 6H) , 0, 77 (s, 9H), 1,14 1 :t, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,33 (m, 1H) 1,58 (m, , 1H), 1,93 -2,19 (m, 4H) , 2 ,04 (s, 3H) , 2,22 (s 3H) , 2,51 -2,59 (m, 3H) , 2,75-2,83 (m, 3H) , 2,95 (m, 1H) 4, 02 (q, J = 7,3 H z, 2H) , 4 ,38 (br s, 1H) , 6,53 (s, 1H) 6,98 (m, 3H). EI-MS Alta Resolução: 495,2926; calc0 para C29H44O3S +Na: 495,2909.
Exemplo 29
Preparação de 3[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-tiofen-2-il]-3'-[4-(2-carboxiletil)-3-metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 3 mas reagindo à temperatura ambiente durante 45 min, 3'-[5-(3--hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(2--etoxicarboniletil)-3-metilfenil]pentano dá o composto mencionado em titulo (450 mg, 95%). 1NMR (400 MHz , DMSO -d6) δ ppm: 0,62 (t, J 7,3 Hz, 6H) , 0, 77 (s, 9H) , . 1,34 (m, 1H) , 1 ,59 (m, 1H) , 1 ,97- 2,19 (m, 4H) , 2,04 (S, 3H) , 2 ,21 (s, 3 H) , 2, 45 (t r J = 7,3 Hz, 2H) , 2,54 (m, 1H) , 2, 74 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 2, 79 (m, 1H) , 2, 96 (m, 1H) , 4, 38 (br s , 1H), 6,53 (s, 1H) , 6, 99 (m, 3H) , 12,09 (br s, 1H). ES-MS: 445,3 (M+H). 91 ΡΕ1511740
Exemplos 30A e 30B
Preparação de enantiómeros de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-4-metiltiofen-2-il]—3'—[4—(2-carboxiletil)-3- -metilfenil]pentano
Uma mistura racémica de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-di-metilpentil)-4-metiltiofen-2-il]—3 * — [4 —(2-carboxiletil)-3--metilfenil]pentano é cromatografada com uma Chiralcel AD para dar o enantiómero 1, Exemplo 30A (108 mg, 43%) e o enantiómero 2, Exemplo 30B (109 mg, 44%).
Enantiómero 1, Exemplo 30A HPLC: Chiralcel AD (4,6x250 mm); TFA 0,1% em EtOH 5%/-hept; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 8,20 min; 210 nm. XNMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H) 0, 77 (s, 9H) , 1,35 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) , 1,97- -2, 10 (m 4H) , 2,04 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,47 (m, 2H) , 2,56 (m 1H) , CM (m, 3H) , 2 ,95 (m, 1H), 4,37 (d, J = 6,2 Hz, 1H) 6,54 (s, 1H), 7,02 (m, 3H), 12,12 (br s, 1H). EI-MS Alta Resolução: 462,3054; calc0 para C27H40NO3S+NH4: 462.3042.
Enantiómero 2, Exemplo 30B HPLC: Chiralcel AD (4,6x250 mm); TFA 0,1% em EtOH 5%/-hept; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr =10,09 min; 210 nm. 1NMR equivalente ao Exemplo 29. EI-MS Alta Resolução: 462,3057; calc0 para C27H40NO3S+NH4: 462.3042. 92 ΡΕ1511740
Exemplo 31
Preparação de 3[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metil-tiofen-2-il]-3'-[4-(metoxicarbonilmetoxi)-3--metilfenil]pentano
A. 3'—[5—(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltio-fen-2-il]-3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 2, 3'-[5-(3-oxo-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]—3'—[4— -hidroxi-3-metilfenil]pentano dá o composto mencionado em titulo (4,6 g, 98%). 1NMR (400 MHz , DMSO- -dõ) δ ppm: 0,61 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0, 78 (s, 9H) , 1, 35 (m, 1H), 1,57 (m, 1H) , 1,87- 2, 11 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) f 2,06 (s, 3H), 2 , 58 (m, 1H) , 2,96 (dd, J = 6,2, 9,1 Hz, 1H ) , 4,36 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 6,65 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 6,85 (dd , J " = 2,2, 8,4 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 9, 03 (s, 1H) . EI-MS Alta Resolução: 389,2502; calc0 para C24H36O2S+H: 389,2514. 93 ΡΕ1511740 Β. 3'—[5—(3-Hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltio- fen-2-il]—3'—[4—(metoxicarbonilmetoxi)-3-metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 1D, 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3 ' --[4-hidroxi-3-metilfenil]pentano reage com NaH e cloro-acetato de metilo para dar o composto mencionado em titulo (1, 85 g, 9 2%) . 1NMR (300 MHz , DMSO-de) δ ppm: 0, 62 (t, J = = 7, ,3 Hz, 6H) , 0, 78 (s, 9H) , 1,35 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,92-2,02 (m, 4H) , 2 , 04 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) , 2, 55 (m, 1H) , 2, 78 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 3,69 (s, 3H), 4, 38 (br s, 1H) , 4, 78 (s, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6, 98 (m, 2H) EI-MS Alta Resolução: 461,2738; calc0 para C27H40O4S+H: 461,2726.
Exemplo 32
Preparação de 3'—[5—(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiof en-2-il] -3'-[4-(carboxilmetoxi)-3-metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 3 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3' 94 ΡΕ1511740 -[4-(metoxicarbonilmetoxi)-3-metilfenil]pentano dá o composto mencionado em título (1,4 g, 80%). 1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0, 78 (s, 9H) , 1 , 59 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) , 1, 90-2,07 (m, 4H) , 2 ,04 (s, 3H) , 2, 14 (s, 3H) , 2, 58 (m, 1H) , 2 , 78 (m, 1H) , 2, 96 (m, 1H) , 4, 37 (d, J = 6, 2 Hz , 1H), 4,6 4 ( s, 2H), 6,53 (s , 1H), 6,68 (d , J = 9 ,1 Hz, 1H) , 7, 00 (m, 2H) , 12,92 (br s, 1H) EI-MS Alta Resolução: 469,2392; calc0 para C26H3s04+Na: 469,2389.
Exemplos 33A e 33B
Preparação de enantiómeros de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-4-metiltiofen-2-il]—3'—[4—(carboxilmetoxi)-3- -metilfenil]pentano.
Uma mistura racémica de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4--dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]—3'—[4—(carboxilmetoxi)--3-metilfenil]pentano é cromatografada com a coluna Chiralcel OJ para dar o enantiómero 1, Exemplo 33A (600 mg, 46%) e o enantiómero 2, Exemplo 33B (600 mg, 46%).
Enantiómero 1, Exemplo 33A HPLC: Chiralcel OJ (4,6x250 mm); TFA 0,1% em (MeOH 2% e EtOH 5% em hept); 0,6 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 7,10 min; 240 nm. 95 ΡΕ1511740 1NMR equivalente ao Exemplo 32. EI-MS Alta Resolução: 469,2393; calc0 para C26H3804S+Na: 469.2389.
Enantiómero 2, Exemplo 33B. HPLC: Chiralcel OJ (4,6x250 mm); TFA 0,1% em (MeOH 2% e EtOH 5% em hept); 0,6 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 10,50 min; 240 nm. 1NMR equivalente ao Exemplo 32. EI-MS Alta Resolução: 469,2385; calc0 para C26H3804S+Na: 469.2389.
Exemplo 34
Preparação de isómero 1 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-4-metiltiofen-2-il]—3 * — [4—(tetrazol-5-il--aminocarbonilmetoxi)-3-metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 24 e cristalização em Et20/hex, o enantiómero 1 de 3'-[5-(3-hi-droxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(carbo-xilmetoxi)-3-metilfenil]pentano (Exemplo 33A) e 5-aminote-trazole dão o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (45 mg, 20%). 1NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,62 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,33 (m, 1H) , 1,57 (m, 1H) , 1,92-2,00 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,78 (m, 96 ΡΕ1511740 1Η), 2,95 (m, 1H), 4,38 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,72 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H) , 12,21 (br s, 1H), 15,97 (br s, 1H). EI-MS Alta Resolução: 536,2677/ calc0 para C27H39O3N5S +Na: 536,2671.
Exemplo 35
Preparação de isómero 2 de 3'-[5-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-4-metiltiofen-2-il]-3'-[4-(tetrazol-5-il--aminocarbonilmetoxi)-3-metilfenil]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 24 com cristalização em Et20/hex, o enantiómero 2 de 3'—[5—(3— -hidroxi-4,4-dimetilpentil)-4-metiltiofen-2-il]—3'—[4—(car-boxilmetoxi)-3-metilfenil]pentano (Exemplo 33B) e 5-amino-tetrazole dão o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (70 mg, 32%). ^MR equivalente ao Exemplo 34. EI-MS Alta Resolução: 536,2690; calc° para C27H39O3N5S +Na: 536,2671.
Adicionar Preparação de 3 ' - [ 4-(2-hidroxi-3,3-di-metilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(tetrazol-5-il-aminocarbo-nil)-4-metiltiofen-2-il]pentano racémico. ΡΕ1511740 97
Exemplo 36
Preparação de isómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]—3'—[5—(tetrazol-5-il-aminocarbonil)- -4-metiltiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 24 e cristalização em CH2CI2, o enantiómero 1 de 3' — [4—(2 — -hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxil-4--metiltiofen-2-il]pentano (Exemplo 7) e 5-aminotetrazole dão o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (335 mg, 77%). 1NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,67 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,93 (s, 9H) , 2,00-2,15 (m, 4H) , 2,13 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,77 (dd, J= 7,3, 9,9 Hz, 1H), 4,04 (dd, J= 2,9, 10,2 Hz, 1H) , 4,80 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 11,80 (s, 1H) , 15,92 (br s, 1H) . EI-MS Alta Resolução: 486,2556; calc0 para C25H35O3N5S +H: 486,2539.
Exemplo 37
Preparação de isómero 2 de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3- dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(tetrazol-5-il- aminocarbonil)-4-metiltiofen-2-il]pentano 98 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 24 e cristalização em CH2CI2, o enantiómero 2 de 3'-[4-(2-hidro-xi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxil-4-metil-tiofen-2-il]pentano (Exemplo 8) e 5-aminotetrazole dão o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (335 mg, 77%). 1NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 0,67 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , . 0,93 (s, 9H), 2, 00-2,1 5 (m, 4H) , 2 ,13 (s, 3H) , 2 , 46 (s, 3H) , 3 , 46 (m, 1H), 3, 77 (dd, J = 7,3, 9,9 Hz, 1H) , 4 ,04 (dd, . J = 2 ,9, 10,2 Hz, 1H) , 4, 80 (d, J = 5, 1 Hz, 1H) , 6 ,87 (m, 2H) , 7 ,04 (m, 2H), 11, 80 (s, 1H), 15, 92 (br s , 1H) . EI -MS Alta Resolução: 486,2545; calc0 para C25H35O3N5S +H: 486,2539.
Exemplo 38
Preparação de (2-metilsulfonil-etil)amida do ácido 5-[l--etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-propil]-3-metiltiofeno-2-carboxilico
A uma mistura de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi--3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tio- 99 ΡΕ1511740 feno-2-carboxílico (0,6344 g, 1,52 mmol) e CH2CI2 (10 mL) é adicionado Et3N (0,85 mL, 6,07 mmol), seguido por sal hidrocloreto de 2-aminoetilmetilsulfona (0,2416 g, 1,52 mmol), EDCI (0,320 g, 1,67 mmol), e HOBT (0, 226 g, 1,67 mmol). A solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com CH2CI2 (30 mL), lavada com HC1 1,0 M (3x20 mL) , água salgada (20 mL) , seca sobre MgSCU, e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia (EtOAc 50%/Hex) para dar o composto mencionado em título (0,4042 g, 0,77 mmol, 51%). XNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 1, 03 (s , 9H), 2, ,09 (q, J = 7,3 Hz, 4H) , 2, 21 (s, 3H) , 2,42 (d , J = : 3,0 H: 7-, 1H) , 2,46 (s, 3H), 2,98 (s , 3H) , 3,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 1 , 3, 71 (dt, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H) , 3, 84- 3,94 (m , 3H) , 4,10 (dd, J = 9, 3, 2,5 Hz , 1H) , 6 ,44 (t , J = 5, 8 Hz, 1H) , 6,59 (s , 1H) , 6, 73 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 6, 99 (d, J = 1, 7 Hz, 1H) t 7, 03 (dd, J = 8,7, 2,5 H lz, 1H) . LC/MS (m/z) : calc° para C27H42NO5S2 (M+H) + : 524, 8; encontrado: 524,2.
Exemplo 39 e Exemplo 40
Preparação de enantiómeros de (2-metilsulfonil-etil)amida do ácido 5-[1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3--metilfenil]propil]-3-metiltiofeno-2-carboxílico
100 ΡΕ1511740
Uma mistura racémica de (2-metilsulfonil-etil)-amida do ácido 5-[1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-buto-xi)-3-metilfenil]propil]-3-metiltiofeno-2-carboxílico (247 mg) é cromatografada (coluna CHIRALPAK AD, i-PrOH 40%/Hept) para dar o enantiómero 1, Exemplo 39 (100 mg, 40%) e o enantiómero 2, Exemplo 40 (80 mg, 32%).
Exemplo 39, Enantiómero 1: tr = 6,0 min. NMR e LC/MS: Idênticos ao do material racémico, Exemplo 38.
Exemplo 40, Enantiómero 2: tr = 10,2 min. NMR e LC/MS: Idênticos ao do material racémico, Exemplo 38.
Exemplo 41
Preparação de (2-metanossulfonil-etil]-amida do ácido 5-{l--[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil--propil}-3-metil-tiofeno-2-carboxílico
A uma solução de (2-metilsulfonil-etil)amida do 101 ΡΕ1511740 ácido 5 - [1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-me-tilfenil]propil]-3-metiltiofeno-2-carboxílico, Exemplo 38 (0, 1096 g, 0,21 mmol) em CH2CI2 (10 mL) é adicionado NMO (37 mg, 0,31 mmol), e TPAP (3,7 mg, 0,01 mmol). A solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante 5 min, em seguida é filtrada através de uma coluna de gel de sílica e lavada com quantidade em excesso de EtOAc. A concentração do solvente resultou no composto mencionado em título (62 mg, 0,12 mmol, 57%).
H-NMR (CDCI3) , δ: 0,70 (t, J = 8,0 Hz, 6H) , 1, 27 (s Oh Oh 1-1 (m, 4H) , 2,18 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) , 2, 90 (s 3,24 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H) , 6,36 (t, J 5,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,85- 6,95 (m, 2H). LC/MS (m/z): 522,1 (M+H)+.
Exemplo 42
Preparação de metoxi-metil-amida do ácido 5-{1-etil-l-[4-—(2—hidroxi—3,3—dimetil—butoxi)—3—metil—fenil]-propil}—3— -metil-tiofeno-2-carboxílico
Usando o procedimento análogo ao do Exemplo 38, o ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-me-til-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (0,34 g, 0,81 mmol) e o sal hidrocloreto de IV-metoxi-iV-metilamina 102 ΡΕ1511740 (0,087 g, 0,89 mmol) forneceram o composto mencionado em titulo (0, 2083 g, 0, 45 mmol , 56% ) · H-NMR (CC bOD) , δ: 0,65 (t, J = 7, 4 Hz, 6H) , 0, 95 (s 9H) , 2,07 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H) , , 2,35 (s, 3H) 3,25 (s, 3H), 3,57 (dd, , J = 7,8, 2,9 Hz, 1H) , 3,58 (s, 3H) 3,82 (dd, J = 9, 7, 7,8 Hz, 1H) , 4,07 (dd , J = 9,7, 2,9 Hz 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,73 (d. , J = = 8,9 Hz, 1H) , 6,94 (d, J 2,4 Hz, 1H ), 7 ,01 (dd, J = 8,9, 2, 4 Hz, 1H) . LC/MS (m/z) : calc0 para C26H4oNO, !S (M+H)+: 46 2,2 encontrado: 462,2.
Exemplo 43 e Exemplo 44
Preparação de enantiómeros de metoxi-metil-amida do ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carboxílico
Uma mistura racémica de metoxi-metil-amida do ácido 5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-me-til-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (92 mg) é 103 ΡΕ1511740 cromatografada (coluna CHIRALPAK AD, i-PrOH 40%/Hept) para dar o enantiómero 1, Exemplo 43 (42 mg, 46%), e enantiómero 2, Exemplo 44 (34,5 mg, 38%).
Exemplo 43, Enantiómero 1: tr =4,4 min. NMR e LC/MS: Idênticos ao do material racémico, Exemplo 42.
Exemplo 44, Enantiómero 2: tr = 7,3 min. NMR e LC/MS: Idênticos ao do material racémico, Exemplo 42.
Exemplo 45
Preparação de metoxi-metil-amida do ácido 5-{l-[4-(3,3--dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-l-etil-propil}-3--metil-tiofeno-2-carboxílico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 41, metoxi-metil-amida do ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2--carboxílico (Exemplo 42) (110 mg, 0,245 mmol) produziu o composto mencionado em titulo (107,9 mg, 98%) • H-NMR (CDC13) , δ: 0,71 (t , J = 6,4 Hz, 6H ), 1,27 (s, 9H) , 2,09 (q, J = 6 ,4 Hz, 4H), 2,27 (s, 3 H) , 2, 48 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) , 4, 85 (s, 2 H) , 6, 52 (d, J = 8,6 104 ΡΕ1511740
Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) . LC/MS (m/z) : calc0 para C26H38NO4S (M+H) + : 460,2; encontrado: 460,2.
Exemplo 46
Preparação de éster de metilo do ácido 2-[5-{l-etil-l-{4--(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-acético
Usando o procedimento análogo ao do Exemplo 38, ácido 5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-me-til-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (0,4307 g, 1,03 mmol) e hidrocloreto do éster de metilo de glicina (0,129 g, 1,03 mmol) forneceram o composto mencionado em titulo (0,2535 g, 50%). ΤΗ- -NMR (CDCI3) , δ: 0, 71 (t, J = 6, 8 Hz, 6H) , 1, 03 (s, 9H :), 2, 09 (q ;, J = 6,8 Hz , 4H), 2,21 (s , 3H), 2, 44 (d, J = 2, 5 Hz, 1H) , 2,48 (s, 3H) , 3,72 (dt, J = 8,3, , 2,5 Hz, 1H) , 3, 78 (s , 3H ), 3,87 (t, J = 8 ,8 Hz, 1H) , < 1, 11 (dd, J = 9, 2, 2,5 Hz, 1H), 4,17 (d , J = 5,4 Hz, 2H) , 6,20 (s, 1H) , 6, 61 (s , 1H) , 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99- -7, 01 (m, 1H) , 7, 04 (dd, J = 8, 8, 2, 4 Hz, 1H) . LC/MS (m/z): 490,2 (M+H)+. 105 ΡΕ1511740
Exemplo 47
Preparação de ácido 2-[5-{l-etil-l-{4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil-propil}-3-metil-tiofeno-2- -carbonil)-amino]-acético
Éster de metilo do ácido 2-[ 5-{1-etil-l-{4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil-propil}-3-metil--tiofeno-2-carbonil)-amino]-acético (Exemplo 46) (0,24 g, 0,49 mmol) é dissolvido em THF (5 mL) , tratado com H20 (1 mL) e LiOH (59 mg, 2,46 mmol) e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução é diluída com H20 (10 mL) , o valor do pH é ajustado a ca. 3-4 usando HC1 1 M, é extraída com EtOAc (2x40 mL) , seca com MgS04, filtrada e concentrada para produzir o composto mencionado em título (0,233 g, 0,49 mmol, 99%). 1H-NMR (CD3OD; ) , δ: 0,75 (t , J = 7, 4 Hz, 6H) , 1, 05 (s, 9H) , 2,17 (q, J=7 ,4 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) , 3,66 (dd, j = 7,8 2 ,9 Hz, 1H), 3, 91 (dd, J = 9,6 , 7,8 Hz, i—1 4, 01 (s, 2H) , 4 ,16 (dd, J = 9,6 , 2,9 Hz, 1H), 6, 74 (s, 1H) , 6,84 (d, J = 8, 8 Hz, 1H), 7, 03- 7, 06 (m, 1H) , 7, 11 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H) . LC/MS (m/z) : calc° para C26H38N05S (M+H) + : 476,2; encontrado: 476,2. 106 ΡΕ1511740
Exemplo 48 e Exemplo 49
Preparação de enantiómeros de ácido 2-[5-{l-etil-l-{4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil-propil}-3-metil--tiofeno-2-carbonil)-amino]-acético
Uma mistura racémica de ácido 2-[5-{1-etil-l-{4--(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil-propil}-3-me-til-tiofeno-2-carbonil)-amino]-acético, Exemplo 47 (130 mg) é cromatografada (coluna CHIRALPAK AD, i-PrOH 20%/Hept, TFA 0,2%) para dar o enantiómero 1, Exemplo 48 (47,9 mg, 37%) e o enantiómero 2, Exemplo 49 (39 mg, 30%).
Exemplo 48, Enantiómero 1: tr = 6,5 min. NMR e LC/MS: Idênticos ao material racémico, Exemplo 47.
Exemplo 49, Enantiómero 2: tr = 15,2 min. NMR e LC/MS: Idênticos ao material racémico, Exemplo 47. 107 ΡΕ1511740
Exemplo 50
Preparação de ácido 2-[5-{l-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)--3-metil-fenil]-l-etil-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)- -amino]-acético
Ácido 2-[5-{1-etil-l-{4-(2-hidroxi-3,3-dimetil--butoxi)-3-metil-fenil-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)--amino]-acético (Exemplo 47) (99 mg, 0,21 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (4 mL) , tratado com reagente de Dess-Martin (97 mg, 0,23 mmol) . A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 2h. Ela é diluída com EtOAc (25 mL) , lavada com Na2SC>3 10% (2x20 mL) junto com HC1 0,1 M (20 mL) , seca com MgS04, filtrada e concentrada. A purificação do produto cru resultante por cromatografia flash, eluida com CH3OH 15%/EtOAc com HOAc 0,5% produziu o composto mencionado em título (56,2 mg, 0,11 mmol, 53%). -NMR (CD3 OD) , δ: 0, 75 (t, J = 7,2 Hz, 6H) , 1,29 (S, 9H) , 2, 19 (q, J = 7,2 Hz, 4H) , 2 , 25 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 4, 02 (s , 2H), 5 , 05 (s, 2H ) , 6,66 (d, J = = 7,6 Hz, 1H) , 6, 74 (s, 1H) , 7,00-7, . 11 (m, 2H) , 7,96 (bs, 1H) φ LC/MS (m/z) : calc0 para C26H36NO5S (M+H) + : 474,2; encontrado: 474,2. 108 ΡΕ1511740
Exemplo 51
Preparação de ácido (5-{1-etil-l-[4-(2-etil-2-hidroxi--butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2- -carboxílico
A. Éster de metilo do ácido 2-{4-[1-etil-l-(4-metil--tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-acético
Faz-se reagir 4-[1-etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)--propil]-2-metil-fenol (10,66 g, 38,9 mmol) bromoacetato de metilo (4,4 mL, 46,7 mmol) e K2C03 (10,70 g, 77,81 mmol) em acetona (100 m) à temperatura de refluxo durante a noite. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada, lavada com Et20 e concentrada. 0 produto cru é purificado por cromatografia para dar o composto mencionado em título (12,15 g, 35,1 mmol, 90%). 1H-NMR (CDCls), δ: 0,70 (t, J= 7,2 Hz, 6H) , 2,04-2,12 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,63 (s, 2H), 6,57-6,61 (m, 2H) , 6,69-6,71 (m, 1H) , 7, 02-7, 06 (m, 2H) . LC/MS (m/z) : calc0 para C20H27O3S (M+H) + : 347,5; encontrado: 347,1. 109 ΡΕ1511740 Β. 3-{4-[1-Etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2--metil-fenoximetil}-pentan-3-ol
Éster de metilo do ácido {4-[1-etil-l-(4-metil--tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}acético (5,52 g, 15,95 mmo1) é dissolvido em THF (50 mL) . A solução é arrefecida até 0 °C e tratada gota a gota com brometo de etilmagnésio (3,0 M, 13,3 mL) . A reacção é agitada a 0 °C durante 10 min e refluxada durante 3 h. É arrefecida até 0 °C, extinta com NH4C1 satd° (50 mL), em seguida HC1 1,0 M (30 mL) é adicionado. É extraída com EtOAc (2x100 mL), seca e concentrada. O produto cru é purificado por cromato-grafia para dar o composto mencionado em título (5,22 g, 13, 96 mmol, 87%) . 1H-NMR (CDCI3) , δ: 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 6H) , 0, 95 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1, 62-1 ,73 (m, 4H) , 2,04-2,14 (m, 4H) t 2,21 (s, 6H), 3, 81 (s, 2H) , 6,59-6,61 (m, 1H), 6,69 -6, 74 (m, 2H) , 7,02-7, ,08 (m, 2H) . LC/MS (m/z) : calc0 para C23H35O2S (M+H) + : 375, 6; encontrado: 375,3. C. Éster de metilo do ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-etil--2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carboxílico 110 ΡΕ1511740
3—{4—[1—Etil—1—(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-
-metil-fenoximetil}-pentan-3-ol, Exemplo 51B (0, 50 g, 1,34 mmo1) é dissolvido em THF (10 mL). A solução é arrefecida até 0 °C, tratada com nBuLi (1,6 M, 1, 8 mL, 2,95 mmo1). Ela é agitada a 0 °C durante 20 min, e é adicionado cloroformato de metilo (113 pL, 1,47 mmol) 1 . A reacção é agitada a 0 °C durante 10 min e à temperatura ambiente durante 20 min antes de ser extinta com NH4CI satd0 (5 mL) . Ela é diluída com H2O (10 mL) , tratada com HC1 0,1 M (10 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL) , seca e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia para dar o composto mencionado em título (0,24 g, 0,56 mmo1, 41%). 1H-NMR (CDC13: >, δ: 0,71 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,95 (t J = 7,9 Hz, 6H), 1,64-1,72 (m, 4H) , 2,11 (q J = 7,i Hz 4H) , 2,21 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,61 (s 1—1 6, 72 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,85-7,01 (m, 2H) . LC/MS (m/z) : calc° para C25H40NO4S (M+NH4) + : 450,3; encontrado : 450,3. D. Ácido 5-{l-etil-l-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-—metil—fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carboxi- lico 111 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 47, éster de metilo do ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-etil-2-hidroxi--butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carboxi-lico(0,23 g, 0,53 mmol) dá o composto mencionado em titulo (0,20 g, 0,48 mmol, 91%). 1H-NMR (CDC13; 1, δ: 0,72 (t, J = 7,6 Hz , 6H) , 0, 95 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,64-1, 72 (m, 4H) , 2,11 (q, J = 7,6 Hz, 4H) , 2,22 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H), 3,82 (s# 3H) , 6, 62 (s, K t—1 6, 73 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,99-7, 06 (m, , 2H) . LC/MS (m/z): calc0 para C24H33O4S (M-H)+: 417 , 6; encontrado: 417,2.
Exemplo 52
Preparação de éster de metilo do ácido 2-[(5-{l-etil-l-[4--(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil--tiofeno-2-carbonil)-amino]-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 38, ácido 5-{l-etil-l-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fe-nil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (Exemplo 51) (0,3 g, 0,72 mmol), hidrocloreto do éster de metilo de 112 ΡΕ1511740 glicina e DMF (2 mL) como solvente da reacção dao o composto mencionado em título (0,34 g, 0,69 mmol, 97%). 1H-NMR (CDCls), δ: 0,71 (t, J = 7,1 Hz, 6H) , 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 1,63-1, 72 (m, 4H), 2,04-2,14 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,15 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,20 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,72 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H) . LC/MS (m/z) : calc0 para C27H38NO5S (M-H)“: 488, 7; encontrado: 488,5.
Exemplo 53
Preparação de ácido 2-[(5-{l-etil-l-[4-(2-etil-2-hidroxi--butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2--carbonil)-amino]-acético
Éster de metilo do ácido 2 — [ (5—{1—etil — 1—[4—(2 — -etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tio-feno-2-carbonil)-amino]-acético (Exemplo 52) (0,34 g, 0,69 mmol) é dissolvido em MeOH (2 mL) , tratado com H20 (0,5 mL) e NaOH (0,14 g, 3,47 mmol) e a mistura resultante é aquecida em refluxo durante duas horas, arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução é diluída com H20 (10 mL) , o valor de pH é ajustado até cerca de 3-4 usando HC1 1 M e é extraída com EtOAc (40 mL). A camada de EtOAc é lavada com água salgada (20 mL) , seca 113 ΡΕ1511740 com MgS04, filtrada e concentrada para produzir o composto mencionado em titulo (0,244 g, 0,51 mmol, 74%). 'H- -NMR (CD3OD) , δ: 0,72 (t , J = 7,4 Hz, 6H) , 0, 94 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1, 64-1 ,74 (m, 4H) , . 2,03· -2,20 (m, 4H) , 2, 18 (S, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 3, 79 (s, 2H) , 3,97- 3, 99 (m, 2H) , 6, 71 (s , 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6, 99 -7, 02 (m, 1H) , 7, 06 -7, 10 (m, 1H), 7, 88- -7,94 (t , J = 5,7 Hz, 1H) . LC/MS (m/z) : calc° para C26H36NO5S (M-H) : 475, 6; encontrado: 474,3.
Exemplo 54
Preparação de epimero 2 de éster de metilo do ácido L-2--[(5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil)-3-metil-tiofeno-2-carbonil)amino]propiónico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 52, o enantiómero 2 de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi) -3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-car-boxílico (Exemplo 8) (0,50 g, 1,2 mmol) e sal hidrocloreto do éster de metilo de L-alanina (0,18 g, 1,3 mmol) dão o composto mencionado em titulo (0,44 g, 0,87 mmol, 73%). 1H-NMR (CDCI3) , δ: 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 6H) , 1,02 (s, 9H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,04-2,14 (m, 4H) , 2,21 (s 114 ΡΕ1511740 3H) , 2, 47 (s , 3H) , 3,71 (dd, J = oo 2,5 Hz , 1H) , 3, 77 (s 3H) , 3, 88 (t , J = 8,6 Hz, 1H), 4, 10 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz 1H) , 4, 67- 4, 75 (m, 1H), 6,26 (d, J = 7,1 Hz , 1H) , 6,60 (S 1H) , 6, 73 (d , J = 7,6 Hz, 1H), 6 ,97-7 , 06 (m, 2H) . LC/MS (m/z): calc0 para c28h 42NO5 S (M+H)+: : 504 , 7 encontrado: 504,4.
Exemplo 55
Preparação de epímero 2 de ácido L-2-[(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-propiónico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 53, o epímero 2 de éster de metilo do ácido L-2-[(5-{1-etil-l--[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}--3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-propiónico (0,42g, 1,0 mmol) dá o composto mencionado em título (0,37 g, 0,76 mmol, 73%). -NMR (CDCI3) δ: 0, 71 (t, J = 7,4 Hz, 6H) , 1, 02 (s 9H) # 1, 51 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 2,04- •2, 14 (m, 4H) , 2, 20 (s 3H) # . 2, 47 (s, 3H) , 3,72 (dd, J = 8,7, , 2,5 Hz, 1H) , 3, 87 (t J = 8, 7 f 1H) , 4, 10 (dd , J = 9,3, 2,8 Hz, 1H) , 4,64- -4, 72 (m 1H) ( • 6, 22 (d, J = 7, 4, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6, 73 (d, J = 8, Hz, 1H) r 6,97- -7, 06 (m, 2H) . 115 ΡΕ1511740 LC/MS (m/z) : calc° para C27H40NO5S (M+H)+: 490, 7; encontrado: 490,4.
Exemplo 56
Preparação de epimero 2 de éster de metilo do ácido D-2--[(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]- -propiónico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 52, o enantiómero 2 de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2--carboxílico (Exemplo 8) (0,40 g, 0,96 mmol) e sal hidro- cloreto do éster de metilo de D-alanina (0,15 g, 1,05 mmol) dão o composto mencionado em titulo (0,48 g, 0,95 mmol, 71%) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 0,71 (t , J = = 7,5 Hz, 6H) , 1, 02 (s, 9H) , 1,47 (d r J = 7,0 Hz, 3H) , 2,04- -2,15 (m, 4H) , 2, 21 (s, 3H) , 2,47 (s r 3H), 3, 71 (d , J = = 8,6 Hz, 1H) , 3, 77 (s , 3H), 3, 87 (t, J = 9,2, 1H) 4, 10 (dd, J = 9,1, 2, 7 Hz, 1H), 4, 66- 4, 76 (m, 1H) , 6,26 (d, J = 7,6, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6, 73 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6 ,98- -7, 07 (m, 2H) . LC/MS {m/z) : calc0 para C2 8H42NO 5S (M+H)+ : 504 , 7; encontrado: 504,4. 116 ΡΕ1511740
Exemplo 57
Preparação de epímero 2 de ácido D-2-[(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-propiónico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 53, o epímero 2 de éster de metilo do ácido D-2-[(5-{1-etil-l--[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}--3-metil-tiofeno-2-carbonil)amino]-propiónico (0,3 4g, 0,68 mmol) dá o composto mencionado em título (0,33 g, 0,66 mmo1, 79%). ΤΗ· -NMR (CDCI3) , δ: 0, 71 (t, J = 7,5 Hz, 6H) , 1, 02 (s, 9H) , 1, 52 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 2 ,04- 2, 14 (m, 4H) , 2, 21 (S, 3H) , 2, 47 (s, 3H) , 3, 71 (dd, J = 8,8, 2, 7 Hz, 1H) , 3, 88 (t, J = 8, 8 t 1H) , 4, 10 (dd, J = 9,2, 2, 7 Hz, 1H) , 4, 64- -4, 73 (m, 1H) , 6, 21 (d, J = 6,9, 1H ) , 6,62 (s, 1H) , r 6, 73 (d, • J = 8,6 Hz, 1H) r 6,98- -7, 06 (m, 2H) LC/MS (m/z) : calc0 para C27H40NO5S (M+H) + : 490, 7; encontrado: 490,2. 117 ΡΕ1511740
Exemplo 58
Preparação de éster de dimetilo do ácido L-2-[(5-{l-etil-l--[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}--3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-succínico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 52, o enantiómero 2 de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-di- metil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-car-boxílico (Exemplo 8) (0,4 g, 0,96 mmol) e sal hidrocloreto de éster de dimetilo do ácido L-aspártico (0,21 g, 1,05 mmol) dão o composto mencionado em titulo (0,42 g, 0,758 mmol, 78%). 1H-NMR (CDC13) , δ: 0,71 (t, J = 7, 7 Hz, 6H) , 1,02 (s, 9H) , 2, 04- -2,14 (m, 4H) , 2, 20 (S, 3H) , 2, 47 (S, 3H) , 2 ,93 (dd, J = 17,2, 4,5 Hz, 1H ) , 3, 10 (dd, J = 17,2, 4,3 Hz, 1—1 3, 69- -3, 73 (m, 4H) , 3, . 78 (s, 3H) , 3, 87 (t, J = 9 ,1, 11 1—1 4, 10 (dd, , J = 9,1 , 2, 6, 1H) , 4, 96- -5, 01 (m, 1H) , 6 , 58 (s, 1H) , 6 ,72 (d, J = 7 , 7, 1H) , 6, 78 (d, J = 7,8, 1H) , 7 , 00 (d, J = 1, 7, 1H) , 7, 04 (dd, J = 2, 7, 8,5 r 1H) LC/MS (m/z) : calc0 para C30H44NO7S (M+H) + : 562, 7; encontrado: 562,4. 118 ΡΕ1511740
Exemplo 60
Preparação de epímero 2 de éster de dimetilo do ácido D-2--[(5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-succínico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 52, o enantiómero 2 de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-di-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-car-boxílico (Exemplo 8) (0,4 g, 0,96 mmol) e sal hidrocloreto do éster de dimetilo do ácido D-aspártico (0,21 g, 1,05 mmol) para dar o composto mencionado em titulo (0,42 g, 0, 75 mmol, r 78%) • 1H-NMR (CDCI3) , δ: 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 6H) , 1, 02 (s, 9H) , 2,04 -2, 14 (m, 4H) , 2,21 (s, 3H) , 2, 47 (s, 3H) , 2,94 (dd, J = 17,0, 4, 6 Hz , 1H), 3,10 (dd, J = 17,0 , 4,6 Hz, 1H) , 3,69- -3, 74 (m, 4H) , , 3,78 (s, 3H), 3, 87 ( :t, j = 9,1 Hz, 1H) , 4, 10 (dd, J = 9, 1, 3,0 Hz, 1H) , 4, 96 -5,02 (m, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6, 72 > (d, J = 8,4 Hz , 1H) , r 6, 78 (d , J = 7,2 Hz, 1H) , 7, 00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7, 04 (dd J = : 2,7, 8,4
Hz, 1H). LC/MS (m/z) : calc0 para C30H44NO7S (M+H) + : 562, 7; encontrado: 562,4. 119 ΡΕ1511740
Exemplo 62
Preparação de epímero 2 de éster de metilo do ácido L-2--[(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-3- -hidroxi-propiónico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 52, o enantiómero 2 de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2--carboxílico (Exemplo 8) (0,4 g, 0,96 mmol) e sal hidroclo- reto do éster de metilo de L-serina (0,16 g, 1,05 mmol) dão o composto mencionado em titulo (0,41 g, 0,79 mmol, 82%). ^-NMR (CDC13) , δ: 0,70 (t, J = 7, 4 Hz, 6H) , 1,01 (s, 9H), 2,04-2,14 (m, 4H) , 2,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,89- 3,01 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 1H) , 3,72 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,98- 5,05 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,30-7,60 (bs, 2H). LC/MS (m/z) : calc0 para C28H42N06S (M+H) + : 520, 7; encontrado: 520,2. 120 ΡΕ1511740
Exemplo 64
Preparação de epimero 1 de éster de metilo do ácido L-2--[(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]- -propiónico
L-Epimero 2
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 52 o enantiómero 1 de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-di-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-car-boxílico (Exemplo 1) (0,50 g, 1,19 mmol) e sal hidrocloreto do éster de metilo de L-alanina (0,18 g, 1,31 mmol) dão o composto mencionado em titulo (0,3 g, 0,60 mmol, 50%). 1H-NMR e LC/MS: idênticos a (D-epímero 2) Exemplo 56.
Exemplo 65
Preparação de epimero 1 de ácido L-2-[(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-propiónico
L-Epimero 1 121 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao 53, o epímero 1 de éster de metilo do ácido L-2-[(5-{1-etil-l-[4-(2-hidro-xi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil-3,3-metil-tio-feno-2-carbonil)-amino]-propiónico (0,3g, 0,60 mmol) dá o composto mencionado em titulo (0,27 g, 0,55 mmol, 93%). 1HNMR e LC/MS: idênticos a (D-epimero-2) Exemplo 57.
Exemplo 66
Preparação de epímero 1 de éster de metilo do ácido D-2--[(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]- -propiónico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 52, o enantiómero 1 de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi) -3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-car-boxílico (Exemplo 7) (0,5 g, 1,19 mmol) e D-alanina sal hidrocloreto do éster de metilo (0,18 g, 1,31 mmol) para dar o composto mencionado em título (0,4 g, 0,79 mmol, 66%). 1H-NMR e LC/MS: idênticos a 2133006 (L-Epímero-2)
Exemplo 54. 122 ΡΕ1511740
Exemplo 69
Preparação de epímero 1 de ácido L-2-[(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-metil-pentanóico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 53, o epímero 1 de éster de metilo do ácido Z-2-[(5-{1-etil-l--[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}--3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-metil-pentanóico (0,2 g, 0,37 mmol) dá o composto mencionado em título (0,16 g. , 0,30 mmol , 84“ ϊ) · 1H- -NMR (CDCI3) , δ: 0, 71 (t, J = 7,5 Hz, 6H) , 0,94- 1,02 (m, 6H) , 1,03 (s, 9H) r 1,21-1, 32 (m, 1H), 1,48 -1,62 (m, \—1 1, 98-2,16 (m, 5H) r 2,21 (ε 5, 3H), 2,47 (S, 3H) , 3, 72 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H ), 3,88 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 4, 10 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H) , 4,73 (dd, J = 7,8 , 4,8 Hz, 1H) , 6,18 (d , J = 8,7, 1H) , 6 ,60 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1—1 7, 00 (d, J = 2,2 Hz , 1H), 7,04 (dd, J = = 8,4 , 2,2 Hz, 1H) . LC/MS (m/z) : calc0 para C30H46NO5S (M+H) + : 531,8; encontrado : 532,1. 123 ΡΕ1511740
Exemplo 70
Preparação de enantiómero 1 de éster de metilo do ácido 2--[(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-metil- -propiónico
Usando o procedimento análogo ao do Exemplo 52, o enantiómero 1 de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi )-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-car-boxílico (Exemplo 7) (0,2 g, 0,48 mmol) e hidrocloreto de éster de metilo do ácido 2-amino-2-metil-propiónico (0,018 g, 0,53 mmol) dão o composto mencionado em titulo (0, 20 g , 0 ,39 mmol , 71%). ΧΗ- -NMR (( 3DC13) , δ: 0 ,69 (t, J = 7, 0 Hz, 6H) , 1,01 (s, 9H) , 1, 60 (s, . 6H) , 2,02- -2,13 (m, 4H) , 2, 19 (s, 3H) , 2, 44 (s, 3H) , 3 ,70 (dd, J = 8, 9, 2,6 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,86 (t, J = 8, 7, 1H) , 4,09 (dd, J = 9,4, 2, 6 Hz, 1H) , 6, 28 (s, 1H) , 6, 59 (s, 1H) , 6, 73 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 6, 99 (d, J = 2,2 Hz, 1H ) , 7, 04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H) . LC/MS (m/z) : calc0 para C29H44NO5S (M+H) + : 518,7; encon trado : 518,2. 124 ΡΕ1511740
Exemplo 71
Preparação de enantiómero 1 de ácido 2-[(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 53, o enantiómero 1 de 2-[(5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi )-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbo-nil)-amino]-2-metil-propiónico éster de metilo do ácido (0,20 g, 0,39 mmol) dá o composto mencionado em titulo (0 , 1' 7 g , 0 ,34 mmol, 84% ) · ΤΗ- -NMR (CDCI3), , δ: 0, 71 (t , J = 7,5 Hz, 6 H) , 1, 02 (S, 9H ) , 1, 65 (s, 6H) , 2,03- 2, 14 (m, 4H) , 2 ,21 (s, 3H) , 2 , 47 (s , : 3H) , 3 , 71 (dd, J = 8, 6, 2, 5 Hz , 1H) , 3,8 7 (t , J = 8 ,6, 1H ), 4, 09 (dd, J = 9,2, 2 ,5 Hz, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 6, 63 (s, 1H ), 6, 73 (d, J = 8,3 Hz f 1H) , 6, 73 (d, J = = 8, 4 Hz , 1H) , 6, 98 (d , J = 2 , 2 Hz , 1H ) , 7, r 04 (dd, J = 8 ,4, 2,2 Hz, 1H) LC/MS (m/z) : calc0 para C28H42NO5S (M+H) + : 504, 7; encontrado: 504,2.
Exemplo 72
Preparação de epímero 1 de éster de metilo do ácido L-l-(5--{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3-, 3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)pirrolidina-2- -carboxilico 125 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 52, o enantiómero 1 de ácido 5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-di-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-car-boxílico (Exemplo 7) (0,20 g, 0,4778 mmol) e sal hidroclo-reto do éster de metilo de L-prolina (0,09 g, 0,53 mmol) dão o composto mencionado em titulo (0,14 g, 0,26 mmol, 56%) . 1H-NMR (CDCI3) , , δ: o, .69 (t, J = 7, 4 Hz, 3H) , 0, 70 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1, , 00 (s, 9H), 1,85-2, 14 (m, 7H) , 2, 19 (s, 3H) , 2,21-2 ,36 (m, 4H) r 3,60-3 ,78 (m, 6H) , 3, 86 (t, J = 9,3, 1H), 4, 09 (dd, J = 9, .3, 2,8 Hz, 1H) , 4,53 -4, 65 (m, 1H) , 6,53 (S, 1H) , 6,71 (d, J =8,9 Hz, 1H), 6, 96- 7, 06 (m, 2H) . LC/MS {m/z) : calc° para C30H44NO5S (M+H) + : 530,8; encontrado: 530,2.
Exemplo 74
Preparação de epimero 2 de éster de metilo do ácido L-l-(5--{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-pirrolidina-2- -carboxilico 126 ΡΕ1511740
Usando o procedimento análogo ao do Exemplo 52, o enantiómero 2 de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dime-til-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbo-xilico (Exemplo 8) (0,50 g, 1,19 mmol) e sal hidrocloreto do éster de metilo de L-prolina (0,22 g, 1,3 mmol) dão o composto mencionado em titulo (0,31 g, 0,59 mmol, 49%). 1H-NMR (CDCI3) , δ: 0,70 (t, J = : 7,1 Hz, 3H) , 0, 71 (t, J = 7, 5 Hz, 1H) , 1, 02 (s, 9H), 1,87- -2,15 (m, 7H) , 2, 20 (s, 3H), 2,22-2,38 (m, 4H) , 3,60-3,78 (m, 6H) , 3, 87 (t, J = 9,3, 1H), 4,09 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 4,53- -4,65 (m, 1H) , 6,54 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,96-7,06 (m, 2H). LC/MS (m/z) : calc0 para C30H44NO5S (M+H) + : 530,8; encontrado: 530,2.
Exemplo 75
Preparação de epimero 2 de ácido L-l-(5-{1-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
127 ΡΕ1511740
Usando o procedimento análogo ao do Exemplo 53, o epímero 2 de éster de metilo do ácido 2-[(5-{1-etil-l-[4--(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico, (0,31g, 0,59 mmol) dá o composto mencionado em titulo (0,29 g, 0,56 mmol, 97%). 1H-NMR (CDCI3 ) , δ: 0, , 71 (t, J = 7, 5 Hz, 6H) , 1,02 (s, 9H) , 1,92-2, 15 (m f 8H) , 2,2C 1 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) , 2, 41 (bs, 1H), 3, . 63- -3, 76 (m, 3H) , 3, 90 (t, J = 8 ,9, 1H) , 4, 10 (dd, J = 8, 9 , 2 ,5 Hz , 1H) , 4, 68- 4,75 (m , 1H), 6,60 (s, 1H) , 6, 72 (d, J = = 8 ,5 Hz , 1H) , 6, r 99 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7, 03 (dd, J = 8,5 , 2 ,3 Hz , 1H) e LC/MS (m/z) : calc° para C29H42NO5S (M+H) + : 516,7; encontrado: 516,3.
Exemplo 76
Preparação de enantiómero 2 de éster de metilo do ácido 2--[(5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-metil- -propiónico
Usando o procedimento análogo ao do Exemplo 52, o enantiómero 2 de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dime- 128 ΡΕ1511740 til-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbo-xílico (Exemplo 8) (0,5 g, 1,19 mmol) e sal hidrocloreto de éster de metilo do ácido 2-amino-2-metil-propiónico (0,2 g, 1,31 mmol) dão o composto mencionado em titulo (0,44 g, 0,85 mmol, 71%). 1H-NMR e LC/MS: idênticos a (enantiómero-1) Exemplo 70.
Exemplo 77
Preparação de enantiómero de ácido 2-[(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico
Usando o procedimento análogo ao do Exemplo 53, o enantiómero 2 de éster de metilo do ácido 2-[(5-{1-etil-l--[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}--3-metil-tiofeno-2-carbonil)amino]-2-metil-propiónico (0,44g, 0,85 mmol) dá o composto mencionado em titulo (0,35 g, 0,69 mmol, 81%). 1H-NMR e LC/MS: idênticos a (enantiómero-1) Exemplo 71.
Exemplo 78
Preparação de éster de metilo do ácido D-l-(5-{l-etil-l-[4--(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil]-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico 129 ΡΕ1511740
D-Racémico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 52, a mistura racémica de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2--carboxilico (0,6 g, 1,39 mmol) e sal hidrocloreto do éster de metilo de D-prolina (0,28 g, 1,53 mmol) dão o composto mencionado em titulo (0,54 g, 1,02 mmol, 73%). 1H-NMR (CDCls), δ: 0,70 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 0,71 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 1,02 (s, 9H), 1,88-2,16 (m, 7H), 2,20 (s, 3H) , 2, 22-2, 38 (m, 4H) , 3,61- -3, 79 (m, 6H), 3,87 (t, J = 8,8, 1H ), 4, 09 (dd, J = 9 ,1, 2, 6 Hz, 1H) , r 4,56-4,65 (m, 1H) , 6,54 (s , 1H) , 6 , 71 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,98-7,06 (m, 2H) . LC/MS (m/z) : calc0 para C30H44NO5S (M+H) + : 530,8; encontrado : 530,2.
Exemplo 79 e 80
Preparação de epimeros de éster de metilo do ácido D-l-(5--{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-pirrolidina--2-carboxílico 130 ΡΕ1511740
Uma mistura racémica de éster de metilo do ácido D-l-(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-meti1--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-pirrolidina-2--carboxilico (0,54 g) é cromatografada (coluna CHIRALPAK AD, i-PrOH 40%/Hept) para dar o epímero 1 Exemplo 79 (0,244 g, 45 %) e epímero 2 Exemplo 80 (0,283 g, 52%).
Exemplo 79, Epímero 1 tr = 10,2 min. NMR e LC/MS: idênticos a 2158904 (L-epímero 2), Exemplo 78.
Exemplo 80, Epímero 2 tr = 18,1 min. NMR e LC/MS: idênticos a L-epímero 1, Exemplo 78.
Exemplo 81
Preparação de epímero 1 de ácido D-l-(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico 131 ΡΕ1511740
Usando o procedimento análogo ao do Exemplo 53, o epímero 1 de éster de metilo do ácido D-2-[(5-{1-etil-l-[4--(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (Exemplo 79) (0,24g, 0,46 mmol) dá o composto mencionado em titulo (0,15 g, 0,29 mmol, 63%). ^NMR e LC/MS: idênticos a L-enantiómero 2, Exemplo 75.
Exemplo 82
Preparação de epímero 2 de ácido D-l-(5-{1-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 53, o epímero-2 de éster de metilo do ácido D-l-(5-{1-etil-l--[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}--3-metil-tiofeno-2-carbonil)-pinolidina-2-carboxílico 132 ΡΕ1511740 (Exemplo 80) (0,28 g, 0,53 mmol) dá o composto mencionado em título (0,22 g, 0,43 mmol, 79%). 1H-NMR e LC/MS: idênticos a (L-epímero 1) Exemplo 73.
Exemplo 83
Preparação de éster de metilo do ácido D-2-[(5-{l-etil-l--[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}--3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-metil-butírico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 52, a mistura racémica de ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2--carboxílico (Exemplo 3) (0,60 g, 1,39 mmol) e sal hidro- cloreto do éster de metilo de D-valina (0,29 g, 1,53 mmol) dão o composto mencionado em título (0,54 g, 1,02 mmol, 73%) . LC/MS (m/z) : calc0 para C3oH46N05S (M+H) + : 532,8; encontrado : 532,2.
Exemplos 84 e 85
Preparação de epímeros de éster de metilo do ácido D-2-[(5--{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil] -propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-metil- -butírico 133 ΡΕ1511740
Uma mistura racémica de éster de metilo do ácido D-2-[(5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-me-til-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-me-til-butirico (Exemplo 83) (0,54 g) é cromatografada (coluna CHIRALPAK AD, i-PrOH 40%/Hept) para dar o epimero 1 Exemplo 84 (0,36 g, 48 %) e o epimero 2 Exemplo 85 (0,33 g, 45%).
Exemplo 84, Epimero 1 tr = 6,8 min. 1H-NMR (CDC13) , δ: 0, 71 (t, J = 7,2 Hz , 6H) , 0 , 96 (d, J = 6,6 Hz , 3H), 0 , 99 (d, J = 7,1 Η, 3H ) , 1,02 (s, 9H) , 2 ,04- 2, 15 ( m, 4H), 2, 18 (s , 3H ) , 2 ,20-2 ,2] L (m, 2H ) , 2 , 47 (s, 3H) , 3 ,71 (dd, J = = 8,8, 2,6 Hz, 1H) , 3, 76 (s , 3H), 3 , 88 (t, J = 8, 8 Hz, 1H ) , 4, 11 (dd, J = 9,2, 2, 6 Hz, 1H) , 4, 69 (dd, J = 8, 4, 4,9 Hz, 1H) , 6,19 (d, J = 8, 4 Hz, 1H ), 6 , 60 (s, 1H) , 6 , 73 (d, J = = 8,3 Hz, 1H) , 6,90-7 ,06 ( m, 2H) . LC/MS (m/z ) : calc0 para C3 0H46NO5S (M+H) f # 532, 8; encontr ado: 532,2 . 134 ΡΕ1511740
Exemplo 85, Epímero 2 tr = 10,6 min. 1H-NMR e LC/MS: idênticos a (D-enantiómero-1) Exemplo 33.
Exemplo 86
Preparação de epímero 1 de ácido D-2-[(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-metil-butírico
Usando o procedimento análogo ao do Exemplo 53, o epímero 1 de éster de metilo do ácido D-2-[(5-{1-etil-l-[4--(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (Exemplo 84) (0,28g, 0,53 mmol) dá o composto mencionado em título (0,22 g, 0,43 mmol, 79%). 1H-NMR (CDCls), δ: 0,71 (t, J = 7, 4 Hz, 6H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H) , 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 2,04-2,14 (m, 4H) , 2,21 (s, 3H) , 2,25-2,35 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H) , 3,88 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J= 8,0 Hz), 6,60 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H). 135 ΡΕ1511740 LC/MS (m/z) : calc0 para C29H44NO5S (M+H) + : 518,7; encontrado : 518,2.
Exemplo 87
Preparação de epímero 2 de ácido D-2-[(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-metil-butirico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 53, o epímero 2 de éster de metilo do ácido D-2-[(5-{1-etil-l--[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}--3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico (Exemplo 85) (0,33g, 0,62 mmol) dá o composto mencionado em título (0,23 g, 0,44 mmol, 79%). 1H-NMR e LC/MS: equivalentes a (D-epímero-1) Exemplo 86.
Exemplo 88
Preparação de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3--metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
136 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 3, 3 * — [4—(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]—3' — [5-me-toxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (0,23 g, 0,55 mmol) e hidróxido de sódio 5 N (220 pL, 1,1 mmol) dão o composto mencionado em titulo (0,18 g, 81%). H-NMR (ppm, CDC13) , δ: 7,68 (1H, d, 4 ,0 Hz), 7, 03 (1H d, 8, .2 Hz) , 6,98 (1H, s), 6,79 (1H, d, 4, .0 Hz), 6, 72 (1H d, 8, ,2 Hz: ), 4,09 (1H, d, 9,3 Hz), 3,85 (1H, t, 9,3 Hz) 3, 73 (1H, d, 9,3 Hz), 2,19 (3H, s), 2, 13 (4H, q, 7,0 Hz) 1, 02 (9H, s), 0,71 (6H, , t, 7,0 Hz) . ES/MS: 403,2 (M+l) 422,2 (M+NH4) .
Exemplo 89 e 90
Preparação de enantiómeros de 3[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi) -3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
Uma mistura de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbuto-xi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano racémico (166 mg) é cromatografada com a coluna ChiralPak AD (IPA 10%/hept a IPA 15%/hept) para dar o enantiómero 1 (63 mg) Exemplo 89 e o enantiómero 2 (67 mg), Exemplo 90. Enantiómero 1, Exemplo 89 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 15%/heptano 85%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 4,9 min; 225 nm. Enantiómero 2, Exemplo 90 137 ΡΕ1511740 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 15%/heptano 85%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 6,9 min; 225 nm.
Exemplo 91
Preparação de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-(l--metiletil)fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
A. 3'—[4—(Hidroxi)-3-(1-metiletil)fenil]-3'-[5- -metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano
5-(E/Z-2-Penten-3-il)tiofeno-2-carboxilato de metilo (Exemplo 5C) (0,21 g, 1,0 mmol), o-isopropilfenol (1,09 g, 4,0 mmol) e BF3-eterato (58 mg, 0,2 mmol) reagem e são purificados conforme descrito no Exemplo 5D para dar o composto mencionado em titulo (0,28 g, 81%). H-NMR (ppm, CDC13) , δ: 7,62 (1H, d, 4,0 Hz), 7,05 (1H, s), 6,90 (1H, d, 8,8 Hz), 6,78 (1H, d, 4,0 Hz), 6,63 (1H, d, 8,8 Hz), 4,58 (1H, s), 3,83 (3H, s), 3,15 (1H, m), 2,11 (4H, q, 7,2 Hz), 1,21 (6H, d, 6,8 Hz), 0,71 (6H, t, 7,4 Hz). ES/MS: 347,2 (M+l). 138 ΡΕ1511740 Β. 3'—[4—(2-Οχο-3,3-dimetilbutoxi)-3-(1-metiletil)-fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
O O 3'-[4-(Hidroxi)-3-(1-metiletil)fenil]-3'-[5-meto-xicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano (0,18 g, 0,52 mmol), hidreto de sódio 60% (23 mg, 0,56 mmol), e 1-cloropinacolo-na (71 mg, 0,52 mmol) com uma quantidade catalítica de iodeto de potássio (7 mg, 0,04 inmol) reagem e são purificados conforme descrito no Exemplo 5E para dar o composto mencionado em título (0,13 g, 56%). H-NMR (ppm, CDC13 ) , δ: 7,61 (1H, d, 4, ,0 Hz) , 7, 08 (1H, s) , 6,93 (1H, d, 6,0 Hz), 6,77 (1H, d, 4, 0 Hz) , 6, 52 (1H, d, 6 ,0 Hz), 4,84 (2H, s), 3,83 (3H, s) , 3, , 38 (1H# . m ) , 2, 11 (4H, q, 7,2 Hz), 1,26 (9H, s), 1,19 (6H f d, 7,2 Hz ) , 0, 71 (6H, t, 7,4 Hz). ES/MS: 445,2 (M+H) 462,2 (M+NH4) .
Exemplo 92 3'—[4—(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-(1-metiletil)fenil]--3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 139 ΡΕ1511740 A. 3'—[4—(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-(1-metil- -etil)fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2--il]pentano
3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-(1-metiletil)-fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (16 mg; 0,26 mmol) e tetra-hidretoborato de sódio (9,8 mg, 0,26 mmol) reagem em metanol e são purificados conforme descrito no Exemplo 5F para dar o composto mencionado em titulo (93 mg, 80%). H-NMR (ppm, CDCla), δ: 7, 63 (1H, d, 4,0 Hz) , 7, 08 (1H, s), 6,99 (1H, d, 9,0 Hz), 6, 78 (1H, d, 4,0 Hz), 6, 74 (1H, d, 9,0 Hz), 4,09 (1H, d, 8,2 Hz), 3,85 (1H, t, 8,2 Hz), 3,83 (3H, s), 3,72 (1H, d, 8,2 Hz), 3,25 (1H, m), 2,40 (1H, s), 2,12 (4H, q, 7,2 Hz), 1,17 (6H, d, 6,8 Hz), 1,02 (9H, s), 0,71 (6H, t, 7,2 Hz). ES/MS: 447,2 (M+l). B. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetlailbutoxi)-3-(1-metil- -etil)fenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 3, 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-(1-metiletil)fenil]- 140 ΡΕ1511740 -3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (93 mg, 0,21 mmol) e sódio hidróxido 5 N (1 mL, 5 inmol) reagem e são purificados para dar o composto mencionado em titulo (66 mg, 73%). H-NMR (ppm, CDC13 ) , δ: 7, 69 (1H, d, , 4 , 0 Hz ) , 7, 08 (1H, S) , 6,99 (1H , d, 6,0 Hz) t 6, 80 (1H, d, 4, . 0 Hz] ) , 6, 74 (1H, d, 6, 0 Hz ) , 4, 08 (1H, r d t 8,0 Hz), 3,í 54 (1H, t, 8, 0 Hz) , 3, 73 (1H, d, 8, 0 Hz) , 3, 25 (1H, m) , 2, 13 (4H, q, 6, 8 Hz) , 1, 17 (6H, d, 6, 0 Hz) , 1, 02 (9H, s) , 0, 72 (6H, t, 7,0 Hz) . ES/MS: 431,2 (M-l), 450,2 (M+NH4) .
Exemplo 93
Preparação de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-n--propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
A. 3'-(4-hidroxi-3-n-propilfenil)-3'-[5-metoxi-carbonil-tiofen-2-il]pentano.
A uma mistura de o-propilfenol (1,09 g, 8,0 mol) e 5-(Z/E-2-penten-3-il)tiofeno-2-carboxilato de metilo (0,21 g, 1,0 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) é 141 ΡΕ1511740 adicionado BF3-eterato (56 mg, 0,2 mmol) sob azoto e é agitada durante 16 h. A mistura é repartida entre NaHCCg satd0 e éter dietilico. A camada orgânica é lavada com água, seca sobre Na2S04 e concentrada. O excesso de fenol é removido do resíduo por destilação em vácuo a 70 °C/0,04 mm. O resíduo é cromatografado (EtOAc 4%/hex) para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo (0,27 g, 78%). H-NMR (CDC13 ) : 7, 62 (d , 1H, J = = 3,6 Hz) , 6,96 (s, 1H) , 6,94 (d, 1H, J = 7, r 3 Hz) , 6, 77 (d, 1H, J = 3,6 Hz) , 6,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz) r 4, 61 (s, 1H) , 3, 83 (s, 3H) , 2, 55 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2, , 11 (q, 4H, J = 7,2 Hz) , 1,60 (m, 2H) , 0,93 (t , 3H, J = 7, 3 Hz ), 0 , 71 (t, 6H, J = 7,2 Hz) . FAB/MS: 347 M+l. B. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]--3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 91B, 3'—(4-hidroxi-3-n-propilfenil)-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen--2-il]pentano (0,27 g, 0,78 mmol) dá o composto mencionado em título na forma de um óleo (0,21 g, 60%). H-NMR (CDCI3) , δ: \—1 kO (d, 1H, J = 4,4 Hz), 6, 97 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 7,3 Hz) , 6,77 (d, 1H, J = 4, 4 Hz) , 6,50 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 4,83 (s, 2H), 3,83, (s, 3H) , 2,61 142 ΡΕ1511740 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,10 (q, 4H, J = 7,3 Hz), 1,59 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 0,90 (t, 3H, 7,3 Hz), 0,70 (t, 6H, 7,3
Hz). FAB-MS: 444,3 ião molecular. C. 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propil- fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
o A uma mistura de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)--3-n-propilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (0,199 g, 0,45 mmol) e MeOH (5 mL) é adicionado NaBH4 (17 mg, 0,45 mmol) em porções. Após agitação durante 4,5 h à temperatura ambiente, a reacção é concentrada e repartida entre NaHC03 satd0 e éter dietilico. A camada orgânica é lavada com água, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o composto mencionado em titulo na forma de um óleo (0,18 g, 90%) . H-NMR (CDC13) , , δ: 7, 62 (d, 1H, J = 3 ,6 Hz ) , 7, 02 (1H, d, < J = 7,5 Hz), 6, , 98 (s, 1H ), 6 , 78 (d, I H, 3 ,6 Hz ), 6, 73 (d, 1H, 7, 5 Hz), l t, 08 d H, d, J = 9,0 ) , 3, 85 (t r 1H, J = 9,0) , 3,83 (s, 3H) , 3, 71 (d, 1H, J = 9, 0 Hz) f 2,55 (t, 2H, 7,5 Hz) , 2 to 0 1H) , 2 ,12 (q, 4H, J 7,6 H z) , 1 , 55 (m, 2H) , 1,02 (s, 9H), 0,9 0 ( t, 3H, J = 7,6 H 2 ') , 0, 71 (t , 6H, J = 7, 2 Hz) . LC/MS: 447 ,2 M+l . 143 ΡΕ1511740 D. 3' — [4—(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propil- fenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
Uma mistura de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi )-3-n-propilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (0,18 g, 0,4 mmol), metanol (3 mL) e NaOH 5 N (161 yL, 0,8 mmol) é aquecida a 50°C durante 16 h. A mistura reaccional é concentrada e o resíduo dissolvido em água (4 mL) . À solução é adicionado HC1 conc, é filtrada, lavada com água e seca ao ar para dar o composto mencionado em título (0,16 g, 92%). H-NMR (CDC13) , δ: 7, 69 (d, 1—1 J = 4,0 Hz) , 7, 02 (d, 1H, J = 7,5 1 Hz) , 6,98 (s, 1H) , 6, 79 (d, 1H, J = 4, 0 Hz) , 6, 75 (d, 1H , J = 7,5 Hz) , 5, 29 (s, 1H) , 4,0 8 (d , 1H, J = 9,0) , 3, 85 (t, 1H , J - = 9,0 Hz) , 3,70 (d, 1H, J = : 9, 0 Hz) , 2,55 (t, 2H , J = 7,5 Hz) , 2,13 (q, 4H, J = 7,2 Hz) t 1,55 (m, 1H) , 1, 02 (s, 9H) , -P 0 cr> 0 3H, H = 7,4 Hz) , 0, 72 (t, 6H, J = 7,4 Hz) . LC/MS: 413,2 M- -1.
Exemplo 94 e 95
Preparação de enantiómeros de 3[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi) -3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
Uma mistura de 3'- [4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi )-3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano 144 ΡΕ1511740 racémico (200 mg) é cromatografada numa coluna ChiralPak AD com IPA/heptano. O enantiómero 1 é ainda cromatografado sobre 4 g de gel de sílica a partir de EtOAc 0%/Hex até EtOAc 50%/Hex ao longo de 38 min a 12 mL/min para dar o enantiómero 1 puro (66 mg), Exemplo 94. O enantiómero 2 proveniente da ChiralPak é ainda cromatografado sobre 4 g de gel de silica a partir de EtOAc 0%/Hex até EtOAc 50%/Hex ao longo de 38 min a 12 mL/min para dar o enantiómero 2 puro (66 mg), Exemplo 95.
Enantiómero 1, Exemplo 94 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 15%/heptano 85%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 6,22 min; 225 nm. Enantiómero 2, Exemplo 95 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 15%/heptano 85%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 9,0 min; 225 nm.
Exemplo 96
Preparação de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3--i-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano.
A. 3'-(4-Hidroxi-3-i-propilfenil)-3'-[5-metoxicarbonil- -tiofen-2-il]pentano
145 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 93A, o-isopropilfenol (1,09 g, 8 mol) e 5-(E/Z-2-penten-3-il)-tiofeno-2-carboxilato de metilo (0,21 g, 1,0 mol) dão o composto mencionado em titulo na forma de um óleo (0,28 g, 81%) . H-NMR (CDC13) , δ: 7,62 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,05 (s, 1H) , 6,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,58 (s, 1H), 3, 83 (s, 3H), 3, 15 (m, 1H) , 2,11 (q, 4H , J = 7,2 Hz) , 1/21 (d, 6H, J = 6,1 Hz) , 0, 71 (t, 6H, J = 7,4 Hz) . LC/MS: 347,2 M+l. B. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-i-propilfenil]- -3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
0
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 91B, 3'-(4-hidroxi-3-i-propilfenil)-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen--2-il]pentano (0,28 g, 0,81 mmol) dá o composto mencionado em titulo na forma de um óleo (0,13 g, 56%). H-NMR (CDCI3) , δ: 7,61 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,09 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 6,53 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,84 (s, 2H), 3,83, (s, 3H), 3,38 (m, 2 H) , 2,11 (q, 4H, J= 7,2 Hz), 1,26 (s, 9H) , 1,19 (d, 6H, J= 7,2 Hz), 0,70 (t, 6H, 7,2 Hz). 146 ΡΕ1511740 FAB-MS: 444,3 ião molecular. LC/MS: 445,2 M+l e 462,2 m+nh4. C. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-i-propil- fenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 2, 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-i-propilfenil]-3'-[5-me-toxicarbonil-tiofen-2-il]pentano dá o composto mencionado em titulo na forma de um óleo (0,09 g, 80%). H-NMR (CDC13) r δ: 7, 62 (d, 1H, J = 3,6 Hz ) , 7, 08 ( s, 1H) , 6,99 (1H, d, j = 8, 8 Hz) , 6, 78 (d, 1H, 3, 6 Hz) , 6, 73 (d, 1H, 8, 8 Hz) , 4, 08 (1H, d, J = 8 , 8) , 3, 85 (t , 1H, J = 8,8) , 3,83 (s, 3H) r 3, 71 (d , 1H, J = 8,8 Hz) , 3, . 2E ) (m, 1H ) , 2,12 (q, 4H, J = 7, 2 Hz) r 1,17 (d, 6H, J = 6, 8 Hz) , 1, 02 (s, 9H), 0 ,71 (t, 6H r J = 7 , 2 Hz ) · LC/MS: 447,2 M+l. D. 3'—[4—(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-i-propil- fenil]-3'-[5-carboxil-tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 3, 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-i-propilfenil]—3'—[5— -metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano (0,93 g , 0,21 mmol) e
NaOH aq 5 N (1 mL, 5 mmol) dão o composto mencionado em titulo na forma de um óleo (66 mg, 73%). 147 ΡΕ1511740 H-NMR (CDC13: ), δ: 7,69 (d, 1H , J = 3,6 Hz) , 00 o (s, 1H) , 6,9 8 (d, 1H, J = = 8,1 Hz) , 6, 79 (d , 1H, r J = 3, 6 Hz) , 6, 74 (d, 1H, J = 8,1 Hz) , 4, 08 (d, 1H, J = 7,4), 3, 85 (t, i—1 J = 7,4 Hz), 3, 72 : (d, 1H, J = : 7,4 Hz) , 3,25 (m, 1H) , 2,13 (q, 4H, J = 6,8 Hz) , 1, 17 (d , 6H, J = 6, 0 Hz) , 1, 02 (s, 9H) , 0,72 (t, 6H, J = 6 , 8 Hz ) · LC/MS: 450,2 M+NH4.
Exemplo 97 e Exemplo 98
Preparação de enantiómeros de 3 ' - [4-(2-hidroxi-3,3-di.metil-butoxi)-3-i-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
Uma mistura de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbuto-xi)-3-i-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano racémico (22 mg) é cromatografada numa coluna ChiralPak AD com IPA/heptano) para dar o enantiómero 1 (8 mg), Exemplo 97, e o enantiómero 2 (7 mg), Exemplo 98.
Enantiómero 1, Exemplo 97 HPLC: ChiralPak AD (4, 6x250 mm); IPA 15%/heptano 85%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr Enantiómero 2, Exemplo 98 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 15%/heptano 85%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 6,53 min; 225 nm. 148 ΡΕ1511740
Exemplo 99
Preparação de 3[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3--etilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
A. 3'-(4-Hidroxi-3-etilfenil)-3'-[5-metoxicarbonil--tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 93A, o--etilfenol (0,98 g, 8,0 mol) e 5-(E/2-2-penten-3-il)tiofe-no-2-carboxilato de metilo (0,21 g, 1,0 mol) dão o composto mencionado em titulo na forma de um óleo (0,26 g, 78%). H- NMR (CDC13) δ: 7,62 (d, 1H, J = 4,0 Hz) , 6, 98 (s, K t—1 6, 94 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,78 (d , 1H, J = 4, 0 Hz) , 6,66 (d , 1H, J = 7, 2 Hz), 4,60 (s, 1H), 3,83 (S, 3H) r 2, 59 (q. 2H, J ~- = 7,7 Hz) , 2,11 (q, 4H l, J = 7, 2 Hz) , 1, 19 ( :t, 3H, j = 7,6 Hz] ), 0,71 (t, 6H, J = 7, 2 Hz) . FAB/MS: 333 M+l. B. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'--[5-metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano 149 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 91B, 3'-(4-hidroxi-3-etilfenil)-3'-[5-metoxicarbonil-tiofen-2--iljpentano (0,26 g, 0,78 mmol) dá o composto mencionado em titulo na forma de um óleo (0,24 g, 71%). H-NMR (CDC13 ), δ: 7, 61 (d, 1H , J = 3,6 Hz), 7, 02 (s, i—1 6,96 (d, 1H, , J = 7, . 3 Hz) , 6, 77 (d, 1H, J -- = 3, 6 Hz) , 6,52 (d, 1H, J = 7,3 Hz) , 4 , 83 (s, 2H) , 3 ,83, (s, 3H) r 2,66 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2, 12 (q, 4H, , J = 7,6 Hz), 1, 21 (s, 9H) , 1,18 (t, 3H, 7,3 Hz) t 0, 70 (t, 6H, 7 ,6 Hz). LC/MS : 431,2 M+l. C. 3'—[4—(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5- -metoxicarbonil-tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 2, 3 * — [4 —(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-tiof en-2-il]pentano (0,22 g, 0,5 mmol) dá o composto mencionado em título na forma de um óleo (0,16 g, 75%) . NMR (DMSO- -d6) : 7, 62 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7, 01 (1H, d, J = 7, 4 Hz), 7 O O (s, 1H) , 6,78 (d, 1H, 3,2 Hz) , 6,73 (d, 1H, 7, 4 Hz), 4, 08 (1H, d, J = 8,1), 3,85 (t, 1—1 00 II D , 150 ΡΕ1511740 3,83 (s, 3H), 3,70 (d, 1H, Ch II co ,1 Hz) , 2,60 (t, 2H, 7,6 Hz) , 2,40 (s, 1H), 2,12 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 1,49 (t, 3H, J = 7, 2 Hz) , 1,02 (s, 9H) , o, 71 (t, 6H, J = 7,2 Hz). LC/MS mostrou 433,2 M+ 1 . D. 3'-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]- -3'-[5-carboxil-tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 3, 3' — [4 —(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]—3' — [5-me-toxicarbonil-tiofen-2-il]pentano, metanol e NaOH 5 N a 50 °C durante 16 h deram o composto mencionado em titulo (0,15 g, 94%).
NMR (DMSO-Dg) : . 7, 53 (d, 1H, J -- = 3,6 Hz) , 7, 01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,00 (s, 1H) , 6, 90 (d, 1H, J = 3,6 Hz ), 6 , 85 (d, 1H, J = 8,8 Hz) i, 4,04 (d, 1H , J = 9,4), 3,86 (t , 1H , J = 9, . 4 Hz ), 3,44 (d, 1H, J = 9, 4 H lz) , 2,56 (m, 2H) , 2 , 09 (m, 4H) , . 1,0 8 (t, 3H, J = 8,0 Hz) , 0, 93 (s, 9H), 0,65 (t , 6H , J = 7,4 Hz) . LC/MS: 417,2 M-l.
Exemplo 100 e Exemplo 101
Preparação de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2- -il]pentano
151 ΡΕ1511740
Uma mistura de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbuto-xi)-3-etilfenil]-3[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano racémico (140 mg) é cromatografada numa coluna ChiralPak AD com IPA/heptano para dar o enantiómero 1 (59 mg), Exemplo 100, e enantiómero 2 (51 mg), Exemplo 101.
Enantiómero 1, Exemplo 100 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 15%/heptano 85%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 4,42 min; 225 nm. Enantiómero 2, Exemplo 101 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 15%/heptano 85%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 6,61 min; 225 nm.
Exemplo 103
Preparação de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3--metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
A. 3'-[4-Hidroxi-3-metilfenil]pentan-3-ol
A uma mistura de 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (21,8 g; 0,13 mol) e 200 ml de THF é adicionado brometo de etilmagnésio 1 M/THF (432 mL; 0,43 mol) sob 152 ΡΕ1511740 azoto. A mistura é agitada durante 60 h e extinta com NaHCCb satd0. A mistura é triturada cinco vezes com éter e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHC03 satd° e água salgada. A camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para dar 27 g (99%) do composto mencionado em titulo. H-NMR (CDC13) , δ: 7,12 (s, 1H) , 7,03 (d, 1H, 8,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 4,69 (s, 1H), 2,26 (s, 3H) , 1,80 (m, 4H), 0,79 (t, 6H, 7,4 Hz). ES/MS: 193 (M-l). B. 3'-[4-Hidroxi-3-metilfenil]-3'-(tiofen-2-il)- pentano
A uma mistura de tiofeno (6 mL) e 3'-[4-hidroxi--3-metilfenil]pentan-3-ol (0,92 g, 5 mmol) é adicionado eterato de trifluoreto de boro (100 pL, 0,8 mmol) . A mistura é agitada durante 96 h e repartida entre éter dietilico e NaHCC>3 satd0. A camada orgânica é lavada com NaHCCb satd0, água salgada, seca sobre Na2S04 e concentrada. 0 resíduo é cromatografado (12 g de Si02, Hex até EtOAc 8%/Hex) para dar o composto mencionado em título (0,53 g (41%) .
[ES/MS 259,1 (M-l)]. C. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'- -(tiofen-2-il) pentano. 153 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 91B, 3'-[4-hidroxi-3-metilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano (0,53 g, 2,2 mmol) dá o composto mencionado em titulo na forma de um óleo (0,47 g, 64%). H-NMR (CDC13) , δ: 7,14 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,90 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 6,52 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,83 (s, 2H) , 2,26 (s, 3H), 2,09 (m, 4H), 1,24 (s, 9H), 0,68 (t, 6H, 7,0 Hz). ES/MS: 359,2 (M+l) 376,2 (M+NH4) . D. 3'-[4-(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metil- fenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano
A uma mistura de 3 ' - [ 4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)--3-metilfenil]-3(tiofen-2-il)pentano (0,47 g; 1,3 mmol) e éter dietilico (15 mL) é adicionado iodeto de metilmagnésio 3 M/THF (1,3 mL, 3,9 mmol) . Após agitação durante 2 h, a mistura é extinta com NaHCCb satd0 e triturada cinco vezes com éter dietilico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, água salgada, secas sobre Na2S04 e 154 ΡΕ1511740 concentradas para darem o composto mencionado em título (0,6 g, 99%). NMR (CDCls) : 7,13 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 7,02 (s, 1H) ; 7,03 (d, 1H, J= 8,4 Hz); 6,90 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,00 (d, 1H, J= 8,8 Hz); 3,83 (d, 1H, J = 8, 8 Hz); 2,27 (s, 1H) ; 2,21 (s, 3H) ; 2,11 (m, 4H); 1,32 (s, 3H); 1,05 (s, 9H), 0,70 (t, 6H, 7,2 Hz). ES-MS: 375,2 (M+l) 357,2 (M-H20). E. 3'—[4—(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metil- fenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano.
A uma mistura a 0 °C de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3--trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano (0,6 g, 1,3 mmol), ciclo-Hex (20 mL) e éter (2 mL) é adicionado sec-butil-lítio 1,4 M/ciclo-Hex (2,85 mL, 3,2 mmol). A mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente e gás C02 em excesso é nela borbulhado. Após duas horas, a mistura é repartida entre NaHC03 satd0 e éter dietílico. A fase aquosa é acidificada com ácido perclóri-co e extraída com éter dietílico. A fase orgânica é lavada com água, água salgada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo é cromatografado (EtOAc 2%/Hex até EtOAc 50%/Hex) para dar o composto mencionado em título (0,3 g; 44%). 155 ΡΕ1511740 NMR (CDC13) : . 7, 6 9 (d, 1H, J = 3,6 Hz) , 6, 9 9 (s, 1H) , 7, 03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 3,6 Hz) , 6, 72 (d, 1H, J = 8 , 4 Hz ) , 4 ,00 (d, 1H , J = 8, 8 Hz) , 3, 83 (d, . 1H, J = 8,8 Hz) , 2,22 (s f 3H), 2,13 (q, 4H, J = 7,2 Hz) , 1,33 (s, 3H) , 1,04 (s, 9H) r 0,72 (t, 6H, 7,2 Hz) . ES-MS: 417,3 (M-l), 436,3 (M+NH4) .
Exemplo 104 e Exemplo 105
Preparação de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trime-tilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
Uma mistura de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbu-toxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano racé-mico (-290 mg) é cromatografada numa coluna ChiralPak AD com IPA/heptano para dar o enantiómero 1 (125 mg, 43%),
Exemplo 104, e o enantiómero 2 (140 mg, 48%), Exemplo 105. Enantiómero 1, Exemplo 104 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 20%/heptano 80%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 6,09 min; 225 nm. Enantiómero 2, Exemplo 105 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 20%/heptano 80%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 8,00 min; 225 nm.
Exemplo 106
Preparação de enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3--trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(carboxi-metilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano 156 ΡΕ1511740
A. 3'—[4—(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metil- fenil]—3'—[5—(metilcarbonil-metilamino)carbonil--tiofen-2-il]pentano A uma mistura de enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidro-xi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-carboxi-tio-fen-2-il] pentano e DMSO (1 mL) é adicionado EDCI (55 mg, 0,29 mmol), HOAT 0,5 M (523 pL, 0,26 inmol) , hidrocloreto do ácido metilaminoacético (33 mg, 0,26 inmol) e trietilamina (136 pL, 1 mmol) . A mistura é agitada durante 72 h à temperatura ambiente, repartida entre éter dietílico e NaHCCp satd0. A camada orgânica é lavada com água, HC1 2 M, água, NaHCCp satd0, em seguida seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo é cromatografado (Hex to EtOAc 30%/Hex) para dar o composto mencionado em título (60 mg, 51%) . NMR (CDC13) ; 7,40 (d , 1H, J = 3,6 1 Hz) , 7 ,04 (d, 1H , J = 8, , 8 Hz) , 6,98 (s , 1H), 6,77 (d, 1H, J = 3 ,6 Hz) , 6, 71 (d, 1H, J = 8 ,8 Hz), 4, 00 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 6, 53 (m, 1H) , 4 ,18 (d, 1H, J = 4,8 Hz) , 4,00 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 3,84 (d, 1H , J = 8, , 8 Hz) , 3,78 (s , 3H), 2,21 (s, 3H) , 2 ,11 (q , 4H , J = 7,2 Hz) , 1,33 (s, 3H) r 1,04 (s , 9H), 0 ,70 (t, 6H, 7, 2 Hz ) . ES-MS: 490,4 (M+l), 488,4 (M-l). B. 3'-[4-(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metil- fenil]-3'-[5-(carboximetil-amino)carbonil-tiofen--2-il]pentano, enantiómero 1 157 ΡΕ1511740
A uma mistura do enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidro-xi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]—3 * — [5—(metilcarbo-nil-metilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano (60 mg, 0,12 mmol) e metanol 50%/água (0,5 mL) é adicionado hidróxido de litio (6 mg, 0,24 mmol). A mistura é aquecida a 40 °C durante uma hora e concentrada. Ao resíduo é adicionado gelo e é acidificado com HC1 conc. (pH~l) . A suspensão é filtrada, lavada com água e seca ao ar para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido (50 mg, 86%). NMR (CDC13) : 7, 45 (d, 1H, J 0 II Hz) , 7, 04 (d, 1H, J = 8, 4 Hz) 1 , 6,97 (s, 1H) , 6, 79 (d, 1H, J = 4, ,0 Hz), 6, 70 (d, 1H f J = 8,4 Hz), 4, 00 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 6 , 59 (m, 1H) , 4, 17 (s, 1H), 4,00 (d, 1H( . J = 8,8 Hz) , 3 , 83 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 3,02 (m, 1H), 2,2 :o (s, 3H), 2, r 11 (q. 4H, . J = 7,2
Hz), 1,33 (s, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,70 (t, 6H, 7,2 Hz). ES/MS: 476,3 (M+l), 474,3 (M-l).
Exemplo 107
Preparação de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3--etilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
•o 158 ΡΕ1511740 A. 3'-[4-Hidroxi-3-etilfenil]pentan-3-ol
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 103A, 4-hidroxi-3-etilbenzoato de metilo (7,7 g, 43 mmol) dá o composto mencionado em título na forma de um óleo (9,2 g, 99%). NMR (CDC13) : 7,13 (s, 1H) , 7,04 (d, 1H, 8,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 4,65 (s, 1H), 2,64 (q, 2H,J = 7,2 Hz), 1,81 (m, 4H), 1,23 (m, 3H), 0,77 (t, 6H, 7,2 Hz). ES/MS: 207,1 (M-l). B. 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]- pentan-3-ol
Usando um procedimento análogo ao Exemplo do 91B, 3[4-hidroxi-3-etilfenil]pentan-3-ol (9,2 g, 43 mmol) dá o composto mencionado em título (11,9 g, 91%). NMR (CDCI3) : 7,14 (s, 1H) , 7,10 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,58 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 4,85 (s, 2H) , 2,71 (q, 2H : J = 7,6 Hz), 1,80 (m, 4H) , 1,25 (s, 9H) , 1,23 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,76 (t, 6H, 7,2 Hz). ES/MS: 289,1 (M+H-H20) . 159 ΡΕ1511740 C. 3'-[4-(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'- -(tiofen-2-il)pentano
Usando um procedimento análogo ao Exemplo do 103B, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]pentan-3--ol (10,9 g, 36 mmol) dá o composto mencionado em titulo (6, 1 g, 46%) . NMR (CDC13) : 7, 14 (d, 1H, J = 1,2 Hz) , 7, 06 (S, 1H) , 6,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 6,90 (t, 1H, J = 5, 2 Hz) , 6, 80 (d, 1H, J = 1,2 Hz) , 6,52 (d, 1H, J = 8, 4 Hz ) , 4, 83 (s, 2H) , 2,6' 7 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,10 (q, 4H, • J = = 7 ,4) , 1,25 (s, 9H) , 1,20 (t, 3H, J = 7 ,2 Hz), 0 , 70 (t, 6H, 7, 4 Hz) . ES/MS: 373,2 (M+l) 390,2 (M+NH4) . D. 3'—[4—(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etil fenil] -3'-(tiofen-2-il)pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 103D, 3'—[4—(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-(tio-fen-2-il) pentano (3,7 g, 10 mmol) dá o composto mencionado 160 ΡΕ1511740 em título após cromatografia sobre gel de sílica (1,8 g, 46%) . NMR (CDCI3) : 7, 15 (d, 1H, J = 6,3 Hz ), 7,04 (s, 1H), 7, 03 (d, 1H, subjacente), 6,90 (t, 1H, J = 5,2 Hz) , 6,81 (m, 1H) , 6,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 3,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 2,62 (q, : 2H, J = 7,6 Hz) , 2,11 (q, 4H, J = 7,6) , 1,33 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,6 Hz) , 1,04 (s, 9H), 0, 71 (t, 6H, 7,6 Hz). ES/MS: 371,2 (M-H20+1) 389,2 (M+l). E. 3'-[4-(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etil- fenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 103E, 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-etilfenil]- -3'-(tiofen-2-il) pentano (1,45 g, 3,7 mmol) dá o composto mencionado em título (0,75 g, 46%). NMR (CDC13) : 7,70 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,02 (s, 1H) , 7, 03 (d, 1H, subjacente), 6, 80 (d, 1H, J = 3, 6 Hz), 6,73 (d r 1H, J = 8, , 4 Hz) , 4,00 (d, 1H , J = 8, 8 Hz) r 3,85 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 2,62 (q, 2H, J 7,6 Hz), , 2,1 4 (q, 4H, J = 7, 2) , 1, 33 (s, . 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,6 Hz) , 1 ,04 (s, 9H), 0, 72 (t, 6H, 7,2 Hz ) · ES/MS: 431,5 (M-l). ΡΕ1511740 161
Exemplo 108 e Exemplo 109
Preparação de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trime-tilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano enantiómero 1 enantiómero 2
Uma mistura de 3 ' - [ 4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-3-etilfenil]-3[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano racémico (0,93 g) é cromatografada (coluna ChiralPak AD; álcool etílico 5%/Hept 95% para dar o enantiómero 1 (453 mg), Exemplo 108, e o enantiómero 2 (438 mg), Exemplo 109 .
Enantiómero 1, Exemplo 108 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); álcool etílico 5%/heptano 95%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 10,2 min; 225 nm. Enantiómero 2, Exemplo 109 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); álcool etílico 5%/heptano 95%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 13,0 min; 225 nm.
Exemplo 110
Preparação de enantiómero 1 de D-3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3--trimetilbutoxi)-3-etilfenil]—3'—[5—(carboxi-1- -etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano
162 ΡΕ1511740 A. Enantiómero 1 de D-3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trime-tilbutoxi)-3-etilfenil]—3'—[5—(metoxicarbonil-1--etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 106A, o enantiómero 1 de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano (310 mg, 0,71 mmol) e HC1 do éster de metilo da D-alanina dão o composto mencionado em titulo (173 mg, 47%). NMR (CDC13) : 7,39 (d, 1—1 J = 4,0 Hz) , 7, 01 (s, ffi 1—1 7, 02 (d, 1H, subjacente), 6, 78 (d, 1H, J = 4,0 Hz) , 6,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 6,5 Hz) , 4, 74 (m, 1H) , 4,0 0 (d , 1H, J = 7,2 Hz) , 3,85 (d , 1H, J = 7,2 Hz) , 3, 77 (S, 3 H) , , 2,62 (q, 2H, J = 7,6 Hz) , 2,22 (S, 1H) , 2,11 (q, 4H, J = 7,6), 1,48 (d, 3H, J = 7,2 Hz) , 1,33 (s, 3H) , 1,17 (t, 3H, J = 7,6 Hz) , 1,04 (s, 9H) , 0,71 (t , 6H, 7,2 Hz) . B. Enantiómero 1 de d-3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trime-tilbutoxi)-3-etilfenil]-3'-[5-(carboxi-l-etilami-no)carbonil-tiofen-2-il]pentano 163 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 106B, o enantiómero 1 de 3 ' -[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-3-etilfenil]—3'—[5—(metoxicarboni1-1-etilamino) car-bonil-tiofen-2-il]pentano (173 mg, 0,33 mmol) dá o composto mencionado em titulo na forma de um sólido (147 mg, 87%). NMR (CDC13) : 7,43 (d, 1H, J = = 3,6 Hz) , 7, 01 (s f 1H) , 7, 02 (d, 1H, subjacente), 6, 79 (d, , 1H, J = 3,6 Hz) r 6, 73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,35 (d, 1H( . J = 8,0 Hz) , 4, 70 (m, 1H) , 4,0 0 (d , 1H, J = 8,8 Hz) , 3, 84 (d , 1H, J = 8, 8 Hz) , 2,61 (q* 2H, J = 7,6 Hz), 2,10 (q* 4H, J = 7,2) , 1, 52 (d, 3H, j = 7,6 Hz), 1,32 (s, 3H) , 1, 15 (t , 3H, J = 7, 6 Hz) , 1,03 (s, 9H) , 0,70 (t, 6H, 7,2 Hz); ES/MS: 504,2 (M+l) 502,3 (M-l).
Exemplo 111
Preparação de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3--n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
A. 3'-[4-Hidroxi-3-n-propilfenil]pentan-3-ol 164 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 103A, 4-hidroxi-3-n-propilbenzoato de etilo (5,0, 24 mmol) dá o composto mencionado em titulo na forma de um óleo (5,7 g, 99%) . NMR (CDC13) : 7,09 (S, 1H), 7,04 (d, 1H, 8,4 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,62 (s, 1H) , 3,75 (m, 1H), 2,59 (t,
2H, J = 7,4 Hz), 1,80 (m, 4H), 1,64 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,76 (t, 6H, 7,6 Hz). ES/MS: 205, 1 (M+H-H20) . B. 3'—[4—(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propil-fenil]pentan-3-ol
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 91B, 3'-[4-hidroxi-3-n-propilfenil]pentan-3-ol (5,7 g, 24 mmol) dá o composto mencionado em titulo (7,1 g, 93%). NMR (CDCI3) : 7,11 (s, 1H) , 7,09 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,84 (s, 2H) , 2,66 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,80 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,26 (s, 9H) , 0,95 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 0,76 (t, 6H, 7,4 Hz). ES/MS: 303,1 (M-H20+1). C. 3'—[4—(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]--3'-(tiofen-2-il) pentano 165 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 103B, 3'—[4—(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]pen-tan-3-ol (7,1 g, 22 mmol) dá o composto mencionado em titulo após cromatografia sobre gel de silica (4,0 g, 47%). NMR (CDCI3) : 7, 12 (d, 1H, J = 1,2 Hz) , 7, 03 (s, 1H), 6, 97 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 6, 90 (t, 1H, J = 5, 2 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 1,2 Hz) , 6,51 (d, 1H, J = 8, 0 Hz) , 4,82 (s, 2 H) , 2,62 (t, 2H, J = 7,8 Hz) , 2,09 (q, 4H, J = 1 ,6), 1,59 (m, 2H) , 1,25 (s, 9H) , 0,90 (m, 3H) , 0,71 (t, 6H, 7,6 Hz) . ES/MS: 387,2 (M+l) 404, 2 (M+NH4) . D. 3'-[4-(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-pro- pilfenil]-3'-(tiofen-2-il)pentano
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 103D, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-(tio-fen-2-il)pentano (1,3 g, 3,4 mmol) dá o composto mencionado em titulo (1,2 g, 86%). NMR (CDC13) : 7,13 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,03 (s, 1H) , 7,04 (d, 1H, subjacente), 6,90 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,8 (d, 166 ΡΕ1511740 1H, J = 6,0 Hz ), 6, 73 (d, 1H, j = 8,4 Hz) , 3,99 (d , 1H, r J = co Hz) OO co (d, 1H, J = 8, 4 H z) , 2,57 (q, 2H, J = = 7,6 Hz) , 2, 32 (s, 1H) , 2, 11 (q* 4H, J = = 7,6) , 1, 56 (m, 2 H) , 1,32 (s , 3H) , 1,04 (s, 9H ), 0 , 90 (t, 3H, J = 7 ,4 Hz) , 0, 71 (t, 6H, 7,6 Hz ) · ES/MS: 403,2 (M+l). E. 3'-[4-(2-Hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-pro- pilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 103E, 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-3-n-propil-fenil]-3'-(tiofen-2-il) pentano (1,2 g, 2,9 mmol) dá o composto mencionado em titulo (0,53 g, 41%). NMR (CDC13) : 7,70 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 4,00 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,84 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,13 (q, 4H, J = 7,0), 1,57 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J= 7,2 Hz) , 0, 72 (t, 6H, 7,0 Hz) . ES/MS: 445,5 (M-l).
Exemplo 114
Preparação de enantiómero 1 de D-3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3--trimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-(carboxi-1--etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano 167 ΡΕ1511740
A. Enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2--il]pentano
enantiómero 2
Uma mistura racémica de 3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3--trimetilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2--il]pentano (0,265 g) é cromatografada (coluna ChiralPak AD; TFA 0,1% em IPA/heptano para dar o enantiómero 1 (130 mg; ocludido em TFA, -49%), Exemplo 112, e o enantiómero 2 (105 mg; ocludido em TFA, -40%), Exemplo 113. Enantiómero 1, Exemplo 112 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 20%/heptano 80%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 5,3 min; 225 nm. Enantiómero 2, Exemplo 113 HPLC: ChiralPak AD (4,6x250 mm); IPA 20%/heptano 80%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 6,7 min; 225 nm. 168 ΡΕ1511740 B. Enantiómero 1 de D-3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trime-tilbutoxi)-3-n-propilfenil]—3'—[5—(metoxicarbo-nil-l-etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 106A, o enantiómero 1 de 3'-[ 4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetilbu-toxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-carboxi-tiofen-2-il]pentano (130 mg, 0,3 mmol) e HC1 do éster de metilo da D-alanina dão o composto mencionado em título (49 mg, 32%). NMR (CDC13) : 7,39 (d, 1H, J = 3,6 Hz) , 6,99 (s t 1H) , 7, 02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6, 76 (d, 1H, J = 3,6 Hz) r 6, 73 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 6,38 (d, 1H, J = 7,0 Hz) , 4, 73 (m, 1H) , 4,0 0 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 3,85 (d, . 1H, J = 7, 6 Hz) , 3, 77 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,21 (s, 1H) t 2, 11 (q, 4H, J = 7,2), 1,56 (m, 2H) , 1,47 (d , 3H, J = : 6, 8 Hz) , 1,33 (s, 3H), 1,03 (s, 9H) , 0,9 1 (t, 3H, J = 7,6 Hz) r 0,71 (t, 6H, 7,4 Hz) . ES/MS: 532,2 (M+l) 530,3 (M-l). C. Enantiómero 1 de d-3'-[4-(2-hidroxi-2,3,3-trime-tilbutoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-(carboxi-1--etilamino)carbonil-tiofen-2-il]pentano 169 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 106B, o enantiómero 1 de 3 ' -[4-(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-3-n-propilfenil]-3'-[5-(metoxicarboni1-1-etilamino) carbonil-tiofen-2-il]pentano (48 mg, 0,1 mmol) dá o composto mencionado em titulo na forma de um sólido (38 mg, 81%) . NMR (CDC13) : 7 ,43 (d, 1H , J = 4,0 Hz) , 6, 97 (s, t—1 7, 02 (d, 1H, J = 8 ,4 Hz), 6, 79 (d, 1H, J = 4, 0 Hz) , 6, 73 (d, 1H, J = 8, 4 Hz) , 6,28 (d, 1H, J = 7, 0Hz) , 4, • 70 1 (m, 1H) , 3,99 (d, 1H, J = 8 ,8 Hz), 3, 84 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 2,56 (t, 2H, J = 7,8 Hz) 2,11 (q, . 4H, J = 8,0), 1, 56 (m, 2H) , 1,53 (d, 3H, J = = 7, 6 Hz) , 1,33 (s, 3 H) , 1,04 (ε 9H) , 0,91 (t, 3H, J = 7, 8 Hz) , 0,71 (t, 6H, 8, . 0 Hz :) · ES/MS: 518,2 (M+l) 516,2 (M-l).
Exemplo 118
Preparação de ácido W-metil-2-[(5-{l-[4-(3,3-dimetil-2-oxo--butoxi)-3-metil-fenil]-l-etil-propil}-3-metil-tiofeno-2--carbonil)-metilamino]-acético
170 ΡΕ1511740 A. Ácido 5-[1-etil-l-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-pro-pil]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico
H
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 47, éster de metilo do ácido 5-[ 1-etil-l-(4-hidroxi-3-metil--fenil)-propil]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (Exemplo 1F) (6,68 g, 20,12 mmol) dá o composto mencionado em titulo (6,30 g, 19,81 mmo1, 90%). 1H-NMR (CDCls) , δ: 0,71 (t, J = 6,9 Hz, 6H) , 2,11 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H). LC/MS (m/z) : calc0 para Ci8H2203S: 318,1; encontrado: 318,1. B. Éster de metilo do ácido W-metil-2-{5-[1-etil-l--(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil--tiofeno-2-carbonil}-metilamino)-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 38, a partir do hidrocloreto do éster de metilo do ácido [1--etil-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-tiofeno--2-carboxílico (1,90 g, 5,96 mmol) e sarcosina (0,89 g, 171 ΡΕ1511740 6,55 mmol) obtém-se o composto mencionado em título (1,99 g, 4,94 mmol, 83%). 1H-NMR (CDCI3) , δ: 0,70 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 2,01-2,09 (m, 4H), 2,21 (s, 3H ), 2,24 (s, 3H), 3,10 (s, 3 H) , 3,74 (s, 3H), 4,20 (bs, 2H), 6,52 (s , 1H) , 6,63 (d, J = 8, 4 Hz, 1H), 6,90-7,01 (m, 2H). LC/MS (m/z): calc0 para C22H3ONO4S (M+H) +: 404,2; encontrado: 404,2. C. Éster de metilo do ácido W-metil-2- [ (5-{1-[4- -(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1--etil-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)--metilamino]-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 1G, a partir de éster de metilo do ácido 2-({5-[1-etil-l-(4--hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-tiofeno-2-carbo-nil}-metilamino)-acético (1,99 g, 4,94 mmol) obtém-se o composto mencionado em título (1,14 g, 2,28 mmol, 46%). ΤΗ- -NMR (CDCI3) , δ: 0,70 (t, J = 7,4 Hz, 6 H) , 1,27 (s, 9H) , 2, 00-2 , 14 (m, 4H) , 2,24 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 3,01 (S, 3H) , 3, 75 (s, 3H), 4,16-4,24 (bs, 2H), 4, 84 (s, 2H) , 6,49-6,53 (m, 2H), 6,90-7,03 (m, 2H). LC/MS (m/z) : calc0 para C28H40NO5S (M+H) : 502, 7; encontrado: 502,2. 172 ΡΕ1511740 D. Ácido W-metil-2-[(5-{l-[4-(3,3-Dimetil-2-oxo- -butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil]-3-metil--tiofeno-2-carbonil)-metilamino]-acético
A uma mistura de éster de metilo do ácido 2 —[(5— -1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil} -3-metil-tiofeno-2-carbonil)-metilamino]-acético (0,16 g, 0,32 mmol) e THF (2 mL) são adicionados H2O (2 mL) e NaOH 1,0 M (0,35 mL, 0,35 mmol). A reacção é agitada à temperatura ambiente durante a noite, acidificada com HC1 0,1 M até pH 3-4 e extraída com EtOAc (2x30 mL). A camada orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada para dar o composto mencionado em título (0,14 g, 90%). 1H-NMR (CDCI3) , δ: 0,71 (t, J= 7,2 Hz, 6H) , 1,27 (s, 9H), 2,02-2,10 (m, 4H) , 2,24 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 3,12 (s, 3H), 4,21 (bs, 2H), 4,86 (s, 2H) , 6, 49-6,55 (m, 2H) , 6,96-7,03 (m, 2H). LC/MS (m/z) : calc0 para C27H3SNO5S (M+H) + : 488, 7; encontrado: 488,2.
Exemplo 119
Preparação de éster de metilo do ácido W-metil-2-[(5—{1— -etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]--propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-metilamino]-acético 173 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 2, éster de metilo do ácido N-metil-2-[(5-{1-[4-(3,3-dimetil--2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofe-no-2-carbonil)-metilamino]-acético (0,96 g, 1,92 mmol) dá o composto mencionado em titulo (0,75 g, 1,49 mmol, 78%). 1H-NMR (CDC13) , δ: 0,71 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,03 (s, 9H) , 2,04- 2, 14 (m, 4H) , 2 to 1-1 C\l 3H), 2,2 4 (s, 3H) , 3, 09 (s, 3H) , 3 , 71 (dd, J = 8,4 , 2,6 Hz, 1H), 3, 75 (s, 3H) , 3, 87 (t, J = 8, 9 Hz O 1—1 %—1 V (dd, J = = 9,2, 2, .6 Hz, 1H) , 4, 20 (bs, 2H) , 6,52 (s, 1H), 6, 72 (d, J = 8,7 Hz , 1H), 7, 00- -7, 07 (m, 2H) . LC/MS (m/z): calc° para C 28H42NO5S (M+H)+ : 504, 7; encontrado: 504,2.
Exemplo 120 e 121
Preparação de enantiómeros de éster de metilo do ácido W-metil-2-[(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)--3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)- -metilamino]-acético
174 ΡΕ1511740
Uma mistura racémica de éster de metilo do ácido iV-metil-2-[(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)--3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-metil--amino]-acético (740 mg) é cromatografada (coluna CHIRALPAK AD, i-PrOH 40%/Hept) para dar o enantiómero 1 do composto mencionado em titulo (Exemplo 120) (205 mg, 28%) e o enantiómero 2 do composto mencionado em titulo (Exemplo 121) (179 mg, 24%).
Enantiómero 1, Exemplo 120: tr =7,1 min NMR e LC/MS: Idênticos ao material racémico, Exemplo 119.
Enantiómero 2, Exemplo 121: tr = 22, 8 min NMR e LC/MS: Idênticos ao material racémico,
Exemplo 119.
Exemplo 122
Preparação de enantiómero 1 de ácido W-metil-2-[(5-{l-etil--1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]--propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-metilamino]-acético
Enantiómero 1 175 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 47, o enantiómero 1 de éster de metilo do ácido N-metil-2-[(5--{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fe-nil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-metilamino]-acético (200 mg) produz o composto mencionado em titulo (189 mg, 97%) . 1H-NMR (CDC13) , δ: 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 6H) , 1,02 (s, 9H) 1 1—1 O <N 2,13 (m, 4H), 2, 20 (s, 3H), 2, 24 (s, 3H) , 3, . 12 (s, 3H) , 3 ,72 (dd, J = 8,8 , 2,7 Hz, 1H) , 3, 88 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4 ,12 (dd, J = 9,1, 2, 7 Hz, 1H), 4 ,2: 1 (s, 2H) , 61 53 (S, 1H), 6 , 72 (d, J = 8,6 H z, 1H), 7,00-7, 06 (m, 2H) . LC/MS (m/z) : calc0 para C27H40NO5S (M+H) + # 490, 7; encontrado: 490,3.
Exemplo 123
Preparação de enantiómero 2 de ácido N-2-[(5-{l-etil-l-[4--(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-metilamino]-acético
Enantiómero 2
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 47, o enantiómero 2 de éster de metilo do ácido IV-metil-2-[ (5--{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil] -propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-metilamino]-acéti- 176 ΡΕ1511740 co (172 mg, 0,34 mmol) produz o composto mencionado em título (168,8 mg, 98%). 1H-NMR e LC/MS (m/z): idênticos ao Exemplo 122.
Exemplo 124
Preparação de ácido 2-(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2- -il-metoxi)acético
A. Éster de metilo do ácido 5-(l-{4-[2-(terc-butil--dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil--fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofeno-2-carboxilico
A uma mistura de éster de metilo do ácido 5 — {1 — -etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]--propil}-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (Exemplo 2) (1,15 g, 2,66 mmol), imidazole (0,27 g, 4,00 mmol) e DMF (15 mL) é adicionado TBSCI (0,54 g, 2,80 mmol). A reacção é agitada durante 24 h. A reacção é diluída com Et2<0 (120 mL) e lavada com 0,1 M HC1 (3x40 mL) . A camada orgânica é seca 177 ΡΕ1511740 sobre MgS04 e concentrada. 0 resíduo resultante é cromatogra-fado para dar o composto mencionado em título (0,94 g, 64%). 1H-NMR (CD3OD) , δ: 0,01 (s, 3H) , 0,06 (s, 3H) , 0,65 (t, J = 7, 4 Hz ' r 6H) , 0 , 85 (s, 9H) , C 1—1 CT> (s, 9H), 2,00- -2, 14 (m, 4H) , 2, 14 (S , 3H) , 2,43 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 5,8, 3,4 Hz, 1H) , 3, 74 (S , 3H) , 3, 85 (dd, J = 9,8, 5,8 Hz, 1H), 3,98 (dd, . J = : 9 ,8, 3, ,4 Hz, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,68 (d, J = = 8,3 Hz, 1H) , 6, 96- 7, 03 (m, 2 H) . LC/MS (m/z) : calc0 para C31H51O4SSÍ (M+H) + : 547, 9; encontrado: 547,2. B. 5-(l-{4-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3,3- -dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-l-etil-propil)-3--metil-tiofen-2-il-metanol
A uma solução a 0 °C de éster de metilo do ácido 5—(1—14—[2—(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil--butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofeno-2--carboxílico (0,94 g, 1,71 mmol) e THF (50 mL) é adicionado LAH (71 mg, 1,89 mmol). A mistura é agitada durante 10 min, arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reacção é extinta com H20 (70 pL) , NaOH 15% (70 pL) e H2O (210 pL) e diluída com EtOAc (50 mL). A mistura é filtrada através de terra de diatomáceas e concentrada para dar o composto mencionado em título (0,89 g, 1,72 mmol, 100%). 178 ΡΕ1511740 1H-NMR (CDC13) , δ: 0,07 (s, 3H) , 0,12 (s, 3H) , 0,72 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 2,01-2,14 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,68 (dd, J = 5,3,3,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 9,0, 3,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,54 (s, 1H) , 6,67 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H). LC/MS (m/z) : calc0 para C30H50O3SS1 M+: 518,9; encon trado : 518,0. C. Ester de metilo do ácido 2-{4-[2-(terc-butil--dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil--fenil}-l-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-il-metoxi]-acético
A uma solução 0 °C de 5-(1-{4-[2-(terc-butil--dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil} -1--etil-propil)-3-metil-tiofen-2-il-metanol (0,96 g, 1,85
mmol) em THF (10 mL) é adicionado NaH 60% (81 mg, 2,0 mmol) e é agitada durante 20 min. À mistura é adicionado bromoacetato de metilo (0,21 mL, 2,22 mmol), arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção é extinta com NH4C1 satd0 (10 mL), diluida com H20 (10 mL) e extraída com EtOAc (2x20 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas MgSCg e concentradas. O 179 ΡΕ1511740 resíduo é cromatografado para dar o composto mencionado em título (0,33 g, 0,57 mmol, 31%). ΧΗ- -NMR (CDCI3 ) , δ: 0,06 (s, 3H), 0, . 12 (s, 3H) , 0, 70 (t, J = = 7,2 ! H z, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,97 (s, 9H) , 2,01- -2, 10 (m, 4H) , 2, 19 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 3,67 (dd , J = 5,8, , 3 ,4 Hz, 1H) , 3, 76 (s, 3H) , 3,85 (dd, J = 9,8, 5, 8 Hz, 1H) , 3, 98 (dd, J = 9, 8, 3,4 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 4, 64 (S, 2H) , 6, 53 (s, 1H) , 6 r 67 (d, J = : 8,3 Hz, 1H), 7,00-7 , 06 (m, 2H) . LC/MS (m/z) : calc° para C33H58NO5SS1 (M+NH4) + : 608, 9; encontrado: 608,3. D. Ácido 2-(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil--butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2--il-metoxi)-acético
Uma solução de éster de metilo do ácido 2—[5—(1— -{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]--3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-ilmetoxi]--acético (0,33 g, 0,57 mmol), TBAF 1,0 M/THF (0,62 mL, 0,62 mmol) e THF (4 mL) é refluxada durante 3 h. A mistura é filtrada através de gel de sílica, lavada com EtOAc e concentrada. O resíduo resultante é hidrolisado usando um procedimento análogo ao do Exemplo 47 para dar o composto mencionado em título (0,13 g, 0,28 mmol) com um rendimento global de 49%. 180 ΡΕ1511740 -NMR (CDCI3) , δ: 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 6H) , 1, 02 (S, 9H) , 2, 01-2, 10 (m, 4H) , 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) , 2,21 (bs, 2H ), 3, 72 (dd, J = = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 3, • 87 (t , J = 8,8 Hz, 1H) , 4, 08- -4, 12 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,66 (s, 1H) , 5,24 (s , ih; 1 , 6,54 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6, 62 (d, r J = 8,3 Hz, 1H) , 7,0 1-' 7, 08 (m, 2H) . LC/MS (m/z) : calc0 para C26H37O5S (M-H) : 461,7; encontrado : 461,2.
Exemplo 125
Preparação de l-{4-[1-etil-l-(5-hidroximetil-4-metil-tio-fen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol
O»
Uma solução de 1-{4-[1-etil-l-(5-hidroximetil-4--metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-bu-tan-2-ol Exemplo B (71,5 mg, 0,14 mmol) em THF (3 mL) é tratada com TBAF 1,0 M (0,15 mL, 0,15 mmol). A reacção é refluxada durante 14 h, diluída com EtOAc (20 mL) , lavada com H20 (10 mL), seca sobre MgS04 e concentrada. O resíduo resultante é cromatografado para dar o composto mencionado em título (4 1, 1 mg, 0,10 mmo1, 71%; ) . 1H-NMR (CDCI3) , δ: 0,71 (t , J = 6,8 Hz, 6H) , 1, 02 (s, 9 H) , 2,02- -2, 11 (m, 4H) , 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) , 2 , 44 (d, J = 2 ,9 Hz, 1H) , 3, 71 (dt, J CM OO II Hz, 1H) , 3 ,87 (t, J = 8 ,9 Hz, 1H) , 4, 10 (dd, J CM OO II Hz, 1H) , 4 , 66 181 ΡΕ1511740 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H) , 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H). LC/MS (m/z) : calc0 para C24H36NaC>3S (M+Na) + : 427, 6; encontrado: 427,2.
Exemplo 126 e 127
Preparação de enantiómeros de l-{4-[1-etil-]-(5-hidroxi-metil-4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}—3,3— —dimetil—butan—2—ol
Enantiómero 1
Enantiómero 2
Uma mistura racémica de 1-{4-[1-etil-l-(5-hidro-ximetil-4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}— 3,3 — -dimetil-butan-2-ol (37,5 mg) é cromatografada (coluna CHIRALPAK AD, i-PrOH 40%/Hept) para dar o enantiómero 1 do composto mencionado em titulo, Exemplo 26 (3,6 mg, 10%), e o enantiómero 2 do composto mencionado em titulo, Exemplo 127 (2,8 mg, 7%).
Exemplo 126, Enantiómero 1 tr = 5,3 min 182 ΡΕ1511740 1NMR e LC/MS: Idênticos aos do material racémico, Exemplo 125 .
Exemplo 127, Enantiómero 2 tr = 8,5 min 1NMR e LC/MS: Idênticos ao do material racémico, Exemplo 125.
Exemplo 128
Preparação de sal de sódio do enantiómero 1 do ácido 2-[(5--{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-acético
Uma solução de enantiómero 1 de ácido 2—[(5—{1— -etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]--propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-acético Exemplo 48 (597 mg, 1,26 mmol) em CH3OH (5 mL) é tratada com NaOCH3 0,5 M (2,7 mL, 1,4 mmol) e agitada durante 5 min. A mistura é concentrada para dar o composto mencionado em titulo (626 mg. 1,26 mmol, 100%). 1H-NMR (CD30D) , δ: 0,75 (t, J = 7,1 Hz, 6H) , 1,05 (s, 9H), 2,10-2,20 (m, 4H) , 2,23 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 3,66 (dd, J = 7,9, 3,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02-7,12 (m, 2H). 183 ΡΕ1511740 LC/MS (m/z) : calc0 para CzeHssNOsS (M+H) + : 476,2; encontrado: 476,2.
Exemplo 129
Preparação de sal de sódio do enantiómero 2 de ácido [(5--{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-acético
Enantiómero 1
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 128 o enantiómero 2 de ácido 2-[ (5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2--carbonil)-amino]-acético (Exemplo 49) (0,69 g, 1,15 mmol) dá o composto mencionado em título (0,69 g, 1,15 mmol, 100%) . 1NMR e LC/MS: Idênticos ao do Exemplo 128.
Exemplo 130
Preparação de ácido 2-[N-acetil-(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi--3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen- -2-ilmetil)-amino]-acético
184 ΡΕ1511740 A. Preparação de 5-(l-{4-[2-(terc-butil-dimetil--silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}--1-etil-propil)-3-metil-tiofeno-2-carbaldeido
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 41, 1- -{4-[1-etil-l-(5-hidroximetil-4-metil-tiofen-2-il)-propil]--2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol (Exemplo 124B) (0,88 g, 1,69 mmol) dá o composto mencionado em titulo (0,77 g, 1,49 mmo1, 88%). 1H-NMR (CDC13) , δ: 0,07 (s, 3H) , 0,12 (s, 3H) , 0,72 (t, J = 7 , 4 Hz, 6H ), 0, 91 (s , 9H), 0, 98 (s, 9 H) , 2 ,12 (q, = 7, 4 Hz, 4H) , 2, 21 (s , 3H) , 2,50 ( s, 3H) , 3, 68 (dd, , j 5,4, 3 ,5 Hz, 1H ) , 3,86 (dd, J = 9,9, 5,4 Hz , 1H ) , 3,98 (dd J = 9, 9, 3, 5 H: z, 1H) , 6,64 (s, 1H), 6, 68 (d, J = = 8, 7 Hz 1H) , 6 ,95 -7, 03 (m, 2H) , 9,92 (s, 1H) . LC/MS (m/z): calc0 para C30H49O3SSÍ (M+H) + : 517,9; encontrado: 517,2 B. Éster de metilo do ácido 2-{[5-(l-{4-[2-(tert--butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]—3— —metil—fenil}—1-etil—propil)-3-metil-tiofen-2--ilmetil]-amino}-acético 185 ΡΕ1511740
Uma mistura de 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-si-laniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fellil}-1-etil-pro-pil)-3-metil-tiofeno-2-carbaldeído (2,11 g, 4,09 mm) e hidrocloreto do éster de metilo de glicina (0,56 g, 4,50 mmol) com Et3N (0,74 mL, 5,3 mmol) é tratada com Ti(0--i-Pr)4 (1,6 mL, 5,3 mmol) à temperatura ambiente durante 1 h. Ela é diluída com CH3OH (20 mL) , tratada com NaB(CN)H3 (282 mg, 4,5 mmol) . A reacção é agitada durante a noite. Ela é em seguida extinta com H20 (3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante lh, e filtrada através de gel de sílica, lavada com EtOAc (100 mL) e concentrada. A purificação cromatográfica dá o composto mencionado em título (1,54 g, 2,61 mmol, 64%). 1H-NMR (CDC13) , §: 0, 06 (s, 3H) , 0 ,12 (s, 3H) , 0, 70 (t, J = 6,9 Hz, 6H) , 0,91 (s, 9H), r 0, 97 (s, 9H) , 2,02- -2, 10 (m, 4H), 2, 13 (s, 3H) , 2 ,20 (s, 3H) , 3 ,45 (s, 2H) , 3, 67 (dd, J = 5,4 , 3,4 H z, 1H), 3,73 (s , 3H), 3, 82 -3, 87 (m, 3H ) , 3,98 (dd, J = 9,6, 3,4 Hz, 1H), 6, , 49 (s, 1H) , 6 ,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00-7 ,05 (m, 2H) . LC/MS (m/z) : calc0 para C33H55N04SSi (M) + : 589,9; encontrado : 589,0. 186 ΡΕ1511740 C. Éster de metilo do ácido 2-{[5-(l-{4-[2-(tert--butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3--metil-fenil}-l-etil-propil)-3-metil-tiofen-2--ilmetil]-amino}-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 41, 5—(1—{4—[2—(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-bu-toxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)3-metil-tiofeno-2-car-baldeído (Exemplo adicional Lu-13-Α) (2,11 g, 4,09 mmol) e hidrocloreto do éster de metilo de glicina (0,56 g, 4,50 mmol) dão o composto mencionado em título (1,54 g, 2,61 mmo1, 64%). 1H-NMR (CDC13 ), δ: 0, 06 (s, 3H) , 0,12 (s, 3h; ) , 0, 70 (t, J = 6, 9 Hz, 6 H), 0, 91 (s, , 9 H) , 0,97 (s, 9 H) , 2, 02- 2, 10 (m, 4H), 2 ( .13 (s, 3H) , 2 ,20 (s, 3H) , 3,45 (s, 2H ) , 3, 67 (dd, J = 5, 4, 3,4 Hz, 1H), 3, 73 (ε s, 3H), 3,82 -3, 87 ( m, 3H ) , 3,98 (dd, J = 9,6, 3,4 Hz, 1H) , 6 ,49 (s , 1H) , 6 ,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 1 0 0 7, 05 (m, 2H ) · LC/MS (m/z) : calc0 para C33H55 NO4SS1 (M) + : 58 9,9; encon- trado: 589,0. 187 ΡΕ1511740 D. Éster de metilo do ácido 2-{N-acetil-[5-(l-{4-[2--(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-l-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}-acético
A uma solução a 0OoC de éster de metilo do ácido 2-{[5—(1—{4—[2—(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil--butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-il-metil]-amino}-acético (1,54 g, 2,61 iranol) em CH2C12 (10 mL) é adicionado cloreto de acetilo (0,20 mL, 2,88 mmol). A reacção é agitada à temperatura ambiente for 1 h, diluída com CH2C12 (100 mL) , lavada com HC1 1,0 M (2x30 mL), H20 (25 mL) , seca sobre Na2SC>4 e concentrada. O resíduo resultante é cromatografado para dar o composto mencionado em título (1,32 g, 2,09 mmol, 80%). 1H-NMR (CD3OD) , δ: 0,06 (s, 3H) , 0,12 (s, 3H) , 0,69 (t , J = 7,1 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,97 (s, 9H) , 2, 00 -2,05 (m , 4H) , 2,06 (s , 3H ), 2,07 (s, 1, 11H) , 2, . 10 (s, 1, 89H) , 2, 21 (s, 1,89H), 2,24 (s, 1,11H), 3 ,66-3 , 71 (m, 4H) , 3, 83- 3, 89 (m, 1H) , 3 ,95 (s, 0, 74H), 3, ,96-4, 01 (m, 1H) , 4, 04 d ,2 6H), 4,60 (1, 26H) , 4,68 (0, 7 4H) , 6,4! 9 ( s, 0 ,3 7H), 6,51 (s , 0,63H), 6,65- 6,69 (m, 1H), 6,97- -7, 03 (m, 2H) . ΡΕ1511740 LC/MS (m/z) : calc0 para C35H58N05SSi (M+H) +: 632,4; encontrado: 632,3. E. Ácido 2-[N-acetil-(5-1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil--tiofen-2-ilmetil)-amino]-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 124D, éster de metilo do ácido 2-{N-acetil-[5-(1-{4-[2--(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-me-til-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino--acético (1,32 g, 2,09 mmol) dá o composto mencionado em titulo (0,95 g, 1,83 mmol, 88%). -NMR (CD3OD) , δ: 0,72 (t, , J = = 7,3 Hz , 3H) , 0, 73 (t J = 7,3 Hz, 3H) , lr 05 (s, 9H) , 2,03 (s, 3H) , 2,05 -2, 14 (m 4H) , 2, 16 ( s, 1, 5h; 1 , 2,18 (s, 1,5h; ), 2,22 (s, 1, 5H) , 2 ,2 (S, 1,5H), 3,66 (dd, J = 7,6, 2, 7 Hz, 1H), 3,91 (dd, i J = 10, 1 , 7 , 6 H: z, 1H ) , 3,98 (s, 1H) , 4, 03 (s, 1H), 4, 16 (dd r 1 = 10 , 1, 2, 7 Hz, ih; ), 4,67 (s, 1H) , 4,71 (s , 1H) , 6, 59 (s 0,5H ) , 6,63 (s, 0,5H), 6,80 (d, J = 3,1 Hz, 0,5H), 6, 82 (d J = 2, 7 Hz, 0,5H) 1, 7,01-7,10 (m , 2H) • LC/MS (m/z) : calc0 para c28h 40NO5SS1 (M-H)" ": 502 , 7 encontrado: 502,2. 189 ΡΕ1511740
Exemplos 131 e 132
Preparação de enantiómeros de ácido 2-[N-acetil-(5-{l-etil-—1—[4—(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]— -propil}—3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-acético
Enantiómero 2
Uma mistura racémica de ácido 2-[N-acetil-(5-{1--etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]--propil}-3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-acético (560 mg) é cromatografada (CHIRALPAK AD, TFA 0,1% em i-PrOH/MeOH-/Hept (20/5/75)) para dar a fracção-1 (338 mg, tr = 6,4 min) e a fracção-2 (343 mg, tr = 13,7 min). A fracção-1 é cromatograf ada para dar o componente de baixo Rf (TLC: (EtOAc/-CH3OH/HOAC 85/15/0,5; Rf=0,5). O componente de baixo Rf é
dissolvido em CH3OH (5mL), tratado com NaOCH3 0,5 M (1,2 mL, 0,59 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 10 min. A reacção é concentrada e repartida entre HC1 1,0 M (2 mL)/H20 (10 mL)/EtOAc (3x15 mL) . A camada orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada para dar o enantiómero 1 do composto mencionado em titulo (Exemplo 131) (153,7 mg, 27%). A fracção-2 da resolução quiral é manipulada conforme descrito para a fracção-1 para dar o enantiómero 2 190 ΡΕ1511740 do composto mencionado em título (Exemplo 132) (149,9 mg, 27%) . AD, TFA 0,1% em Exemplo 130. AD, TFA 0,1% em Exemplo 130.
Exemplo 131, Enantiómero 1: CHIRALPAK i-PrOH/MeOH/Hept (20/5/75); tr = 6,4 min. NMR e LC/MS: idêntico ao material racémico, Exemplo 132, Enantiómero 2: CHIRALPAK i-PrOH/MeOH/Hept (20/5/75); tr = 13,7 min. NMR e LC/MS: Idêntico ao material racémico,
Exemplo 134
Preparação de éster de metilo do ácido (5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético
A. l-{4-[1-Etil-]-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2--metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ona
Uma mistura de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]-3'--[4-metiltiofen-2-il]pentano (4,4 g, 16,4 mmol), 1-cloro--3,3-dimetil-butan-2-ona (2,37 mL, 18,1 mmol) e K2CO3 (3,39 g, 24,6 mmol) em acetona (40 mL) é refluxada durante a noite. Após arrefecimento, a reacção é filtrada, 191 ΡΕ1511740 concentrada e repartida entre EtOAc e HC1 1 N. A fase orgânica é seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o composto mencionado em titulo (6,2 g, quantitativo). 1H-NMR (CDC13) , δ: 7,05 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz) , 6,70 (s, 1H), 6, 60 (d, 1H, J 1,2 Hz) , 6 , 52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,84 (s, 2H) , 2, 27 (s 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,09 (q, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 0, 70 (t 6H) . B. l-{4-[1-Etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2--metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol
A uma solução agitada de 1-{4-[1-etil-l-(4-metil--tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2--ona (5,2 g, 14 mmol) em THF/MeOH (40 mL/10 mL) a 0 °C é adicionado NaBH4 (528 mg, 14 mmol), arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A reacção é concentrada e o resíduo é repartido entre EtOAc e 0,2 N HC1. A camada orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada para dar o composto mencionado em título (5,4 g, quantitativo). 1H-NMR (CDCI3) , δ: 7,05 (s, 2H) , 6,73 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,09 (dd, 1H, J = 8,1, 2,4 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 8,1, 8,9 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 2,20 (s, 6 H), 2,07 (q, 4H), 1,01 (s, 9H), 0,70 (t, 6H) . ES-MS: 375 (M+l). 192 ΡΕ1511740 C. 1—{4—[1—Etil—1—(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2- -metil-fenoxi}-2-(t-butildimetilsililoxi)-3,3-dimetil-butano
A uma solução de 1-{4-[1-etil-l-(4-metil-tiofen--2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol (7,5 g, 20 mmol) em diclorometano (100 mL) a -78 °C é adicionada 2, 6-dimetilpiridina (5,8 mL, 50 mmol) seguida por trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsililo (6,0 mL, 26 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h, a reacção é diluída com diclorometano e lavada sucessivamente com HC1 1 N seguido por NaHCCL satd0. A camada orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada para dar o produto mencionado em título (9,5 g, 97%). 1H-NMR (CDC13) , δ: 7, 02, 7, 06 (m, 2H) , 6,61, 6,71 (m, 3H), 3,98 (dd, 1H, J = 3,5, 9,9 Hz), 3,84 (dd, 1H, J = 5,8, 9,9 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 3,5, 5,8 Hz), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (q, 4H), 0,96 (s, 9H), 0,90 (s, 9H) , 0,70 (t, 6H), 0,10 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). D. Cloreto de 5-(1—{4—[2-(terc-butil-dimetil-sila-niloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-l--etil-propil)-3-metil-tiofeno-2-sulfonilo 193 ΡΕ1511740
Adicionar n-BuLi (6 mL, 9,6 mmol, 1,6 M/Hex) a uma solução de 1-{4-[1-etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-pro-pil]-2-metil-fenoxi}-2-(t-butildimetilsililoxi)-3,3-dime-til-butano (3,9 g, 8 mmol) em THF (20 mL) a 0 °C. Após 1 h, a mistura é transferida através de cânula para uma solução de S02C12 (0,65 mL, 8 mmol) em pentano (30 mL) à 78 °C. É agitada à temperatura ambiente durante de 2 h e concentrada. O residuo é dissolvido em diclorometano (20 mL) e usado para a reacção seguinte sem purificação adicional. E. Éster de metilo do ácido [5-(l-{4-[2-(terc-butil--dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofeno-2--sulfonilamino]-acético
Uma alíquota de cloreto de 5-(1-{4-[2-(tert--butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fe-nil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofeno-2-sulfonilo (Passo D) (4 mL, 1,5 mmol) é adicionada a uma suspensão de 194 ΡΕ1511740 hidrocloreto do éster de metilo de glicina (565 mg, 4,5 mmol) e Et3N (0,94 mL, 6,75 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0 °C. Ela é agitada à temperatura ambiente durante a noite, concentrada e repartida entre EtOAc e HC1 1 N. A camada orgânica é concentrada e cromatografada (Hex até EtOAc 20%/Hex) para dar o produto mencionado em titulo (380 mg, 40%) . 1H-NMR (CDC13 ), δ: 7,01 (dd, 1H, J = 2,0, 8,3 Hz) , 6,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,68 (d , 1H , J = 8,3 Hz) , 6,59 (s, 1H) , 5, 10 (t, 1H), 3,98 (dd, 1H, J = 3,5, 9, 9 Hz) , 3, 84 , 3,8 8 (m, 3H) , 3,65, 3,69 (m, 4H) , , 2,41 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2, 09 (q* 4H), 0,97 (s, 9H) , 0, 90 (s, 9H) , 0, 70 (t, 6H) , 0,11 (s, 3H) , 0,05 (s, 3H); ES-MS : 640 (M+l) . F. Éster de metilo do ácido (5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-pro-pil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético
A uma solução de éster de metilo do ácido [5 —(1 — -{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]--3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofeno-2-sulfonil--amino]-acético (380 mg, 0,59 mmol) em acetonitrilo (10 mL) a 0 °C é adicionada solução de hidrofluoreto (3 mL, 48% em água). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h, a reacção é concentrada e repartida entre EtOAc e HC1 1 N. A 195 ΡΕ1511740 camada orgânica é sucessivamente lavada com HC1 1 N e água salgada. A camada orgânica é concentrada e cromatografada (Hex até EtOAc 20%/Hex) para dar o composto mencionado em título (250 mg, 82%). 1H-NMR (CDC1; s) , δ : 7,02 (dd, 1H, J 2,5, 8,3 Hz ) , 6, 97 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 6, 73 (d, 1H, J = 8,3 Hz) , 6, 58 (s, 1H) , 5, 12 (t, 1H) , 4, 10 (dd, 1H, J = 2, 5, 8,6 Hz) , 3, 87 (dd, 1H, J = 8,6, 8,8 Hz) , 3,84 (d, 2H, J = 5,3 Hz) , 3, 71 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8 Hz) , 3,66 (s, 3H) , 2, 40 (s, 3H) , 2, 20 (s, 3H) , 2, 07 (q, 4H) , 1,02 (s, 9H) , 0,69 (t, 6H) HRMS: Calc°. para (M+18), 543,2563, encon trado, 543,2550.
Exemplo 135 e Exemplo 136
Preparação de enantiómeros de éster de metilo do ácido (5--{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético
o
Uma mistura racémica de éster de metilo do ácido (5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético (750 mg) é cromatografada numa coluna Chiralpak AD para dar o enantiómero 1, Exemplo 135 (400 mg, 53%), e o enantiómero 2, Exemplo 136 (320 mg, 43%). 196 ΡΕ1511740 HPLC: Chiralpak AD (4,6x150 mm); heptano 35%/EtOH 65%; velocidade de fluxo: 0,6 mL/min; UV: 260 nm.
Enantiómero 1, Exemplo 135: tr = 4,5 min; 1H-NMR (CDCI3) : equivalente ao Exemplo 134.
Enantiómero 2, equivalente ao Exemplo 136: tr = 5,6 min. ^-NMR (CDCI3) : equivalente ao Exemplo 134.
Exemplo 137
Preparação de ácido (5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil--butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2--sulfonilamino)-acético
A uma solução de éster de metilo do ácido (5 —{1 — -etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]--propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético (210 mg, 0,4 mmol) em dioxano (10 mL) é adicionada solução de LiOH 2 N/H2O (10 mL) e é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção é concentrada e repartida entre EtOAc/HCl 1 N. A camada orgânica é concentrada para dar o composto mencionado em titulo (180 mg, 88%). 1H-NMR ( CDC1; d , δ : 7,0 1 (dd, 1H, J = 2,5, 8,3 Hz ) , 6,97 (d, 1H, J = 2, 0 Hz) , 6, 73 (d, 1H, J = 8,3 Hz) , 6, 60 (s, 1H) , 5, 16 (t, 1H) , 4, 12 (dd, 1H, J = 2, 9, 9,3 Hz) , 3, 88 (dd, 1H, J = 8,8, 9,3 Hz) , 3, 86 (d, 2H, J = 5,5 Hz) , 3, 72 (dd, 1H, J = 2,9, 8, 8 Hz) , 2,40 (s, 3H) , 2, 20 (s, 3H) , 2, 05 (q* 4H) , 1, 01 (s, 9H) , 0, 70 (t, 6H) ; 197 ΡΕ1511740 HRMS: Cale0 para C25H38N06S2 (M+l), 512,2146, encon trado, 512,2141.
Exemplo 138
Preparação de enantiómeros de ácido (5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético
o
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 136, o enantiómero 1 de éster de metilo do ácido (5-{1-etil-l--[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}--3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético (390 mg, 0,74 mmol) (Exemplo 135) dá o composto mencionado em titulo (250 mg, 66%). 1H-NMR (CDCI3) : equivalente ao Exemplo 134; ES-MS: 512 (M+l).
Exemplo 139
Preparação de ácido (5-{l-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3--metil-fenil]-l-etil-propil}-3-metil-tiofeno-2--sulfonilamino)-acético
198 ΡΕ1511740 A. Éster de terc-butilo do ácido [5-(l-{4-[2-(tert--butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3--metil-fenil}-l-etil-propil)-3-metil-tiofeno-2--sulfonilamina]-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 134E, cloreto de 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silanilo-xi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-me-til-tiofeno-2-sulfonilo e éster de terc-butilo do ácido 2--amino-acético (787 mg, 6 mmol) dão o composto mencionado em titulo (670 mg, 20%). 1H-NMR (CDCls), δ: 7,01 (dd, 1H, J = 2,5, 00 oo Hz) , 6,97 (d, 1H, J = 2, 0 Hz) , 6,68 (d, 1H, J = 8,8 HZ) , 6,57 (s, 1H) , 5,09 (t, 1H), 3,98 (dd, 1H, J = 3,5 ,9,8 Hz) , 3,86 (dd, 1H, J = 5, 9, 9, 8 Hz) , 3,71 (d, 2H, J = 5, 4 Hz) , 3,67 (dd, 1H, J = 3,5, 5,9 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) , 2,08 (q, 4H) , O 07 O E 07 to r- CT> o E (77 to O \—1 (s, 9 H) O o (t, 6H) , 0, 11 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). B. Éster de terc-butilo do ácido (5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-pro-pil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético
199 ΡΕ1511740
Uma mistura de éster de terc-butilo do ácido [5-- (1- { 4- [ 2 - (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3,3-dimetil-buto-xi]-3-metil-fenil}-1-etllil-propil)-3-metil-tiofeno-2-sul-fonilamino]-acético (667 mg, 1 mmol) e fluoreto de tetra-n--butilamónio (6 mL, 1 M em THF) é agitada à temperatura ambiente durante 3 d. Ela é diluida com EtOAc e lavada com NH4C1. A camada orgânica é concentrada e cromatografada (Hex até EtOAc 15%/Hex) para dar o composto mencionado em titulo (360 mg, 63%). ES-MS: 568 (M+l). C. Éster de terc-butilo do ácido (5-{l-[4-(3,3--dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-pro-pil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético
Uma mistura éster de terc-butilo do ácido de (5--{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fe-nil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético (360 mg, 0,63 mmol), dicromato de piridinio (179 mg, 0,48 mmol) e Ac20 (66 pL, 0,7 mmol) em diclorometano (10 mL) é refluxada durante 3 h. A reacção é concentrada e cromatografada (Hex até EtOAc 15%/Hex) para dar o composto mencionado em titulo (330 mg, 92%) ; 1H-NMR (CDCI3) , δ: 6, 96, 7,23 (m, 2H) , 6,56 (s, 1H) , 6,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,57 (s, 1H), 5,08 (t, 1H), 4,85 200 ΡΕ1511740 (s, 2H) , 3,71 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,40 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2, 07 (q, 4H) , 1,40 (s, 9H) , 1,26 (s, 9H) , 0, 90 (s, 9H) , 0, 70 (t, 6H) ; HRMS: calc0 para C29H47N2O6S2 (M+18), 583,2876, encon trado, 583,2876. D. Ácido (5-{l-[4-(3,3-Dimetil-2-oxo-butoxi)-3-me-til-fenil]-l-etil-propil}-3-metil-tiofeno-2--sulfonilamino)-acético
oB
Uma solução de éster de terc-butilo do ácido (5--{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil--propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético (320 mg, 0,57 mmol) em HC1 4 N/dioxano (10 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção é concentrada e cromatografada (Hex até AcOH 0,5% em EtOAc 50%/Hex) para dar o composto mencionado em titulo (250 mg, 87%). 1H-NMR (CDC1; 3), δ: 7,01 (d, 1H, J = 2, 5 Hz), 6,92 (dd 1H, J = 2,5, 8,8 Hz), 6,62 (s, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 8, Hz) , 5,10 (t, 1H) , 4,91 (s, 2H) , 3,86 (d, 2H, J = 5, 4 Hz) 2, 41 (s, 3H), 2, 25 (s, 3H) , 2, 04 (q, 4H) , 1,25 (s, 9 H) 0, 71 (t, 6H); HRMS: Calc0 para C25H3 9N2O6S 2 (M+18), 527,2250; encon trado, 527,2245. 201 ΡΕ1511740
Exemplo 140
Preparação de éster de etilo do ácido 3-(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil)-3--metil-tiofeno-2-sulfollilamino)-propiónico
Usando procedimentos análogos aos do Exemplo 134E e Exemplo 134F, uma alíquota de cloreto de 5—(1—{4—[2— -(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-me-til-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofeno-2-sulfonilo (Exemplo 134D) e hidrocloreto do éster de etilo do ácido 3--amino-propiónico dão composto mencionado em título (rendimento global de 19%). ^-NMR (CDC13) , δ: 7,02 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8 Hz), 6, 98 (d, 1—1 J = 2, 0 Hz) , 6, 73 (d, 1—1 J = 8 ,8 Hz) , 6,58 (s t 1H) , 5, 26 (t, 1H), 4, 14 (q* 2H) , 4,1 0 (dd, 1H, J = 2,9, 8, 9 Hz) , 3,87 (dd, 1H, J = 8,8, 8,9 Hz) , 3,71 (dd , 1H, J = 2, 9, 8,8 Hz) , 3,25 (m, 2H) , 2, 50 (t, 2H), 2, ,39 (S, 3H) , 2, 20 (s, 3H) , 2,06 (q, 4H) , 1, 02 (s, 9H) O O (t, 6H) ; r HRMS: Calc° para C28H44NO6S2 (M+l), 554,2610, encon trado, 554,2590.
Exemplo 141
Preparação de ácido 3-(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2- -sulfonilamino)-propiónico 202 ΡΕ1511740
O composto mencionado em título é obtido a partir de éster de etilo do ácido 3-(5-1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2--sulfonilamino)-propiónico usando um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo 137. -NMR (1 CDCI3) , δ: 7,02 (d, 1H), J = = 8, 3 Hz) , 6, 98 (s 1H) , 6, 73 (d, 1H, J = 8 ,3 Hz), 6,60 (s, 1H) f 5, 50 (t, 1H) 4, 13 (d , 1H), 4, 12 (dd, 1H, J = 2,0, 8,9 Hz) t 3,88 (dd, 1H J = 8,8 , 8,9 Hz) , 3, 72 (dd, 1H, J = 2,0, 8, 8 Hz) , 3,26 (m 2H) , 2, 55 (t , 2H) , 2,3 9 (s, 3H), 2 , 20 (s, 3H) , 2, 06 (q 4H) , 1, 02 (s, 9H) , 0, 70 (t, 6H); HRMS: Cale0 para C26H40NO6S2 (M+l), 526,2297, encon trado, 526,2275.
Exemplo 142 e Exemplo 143
Preparação de enantiómeros de ácido 3-(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-propiónico
Uma mistura racémica de ácido 3-(5-{1-etil-l-[4--(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-propiónico (200 mg) é cro- 203 ΡΕ1511740 matografada numa coluna Chiralpak AD para dar o enantiómero 1, Exemplo 142 (79 mg, 40%), e o enantiómero 2, Exemplo 143 (79 mg, 40%). HPLC: Chiralpak AD (4,6x250 mm); TFA 0,1% em EtOH 15%/Hept 85%; velocidade de fluxo: 1,0 mL/min; UV: 260 nm.
Enantiómero 1: tr = 12 min; 1H-NMR (CDCI3) : equivalente ao Exemplo 141; ES-MS: 526 (M+l).
Enantiómero 2: tr = 21 min; 1H-NMR (CDCI3) : equivalente ao Exemplo 141; ES-MS: 526 (M+l).
Exemplo 144
Preparação de ácido 3-(5-{l-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)--3-metil-fenil]-l-etil-propil}-3-metil-tiofeno-2--sulfonilamino)-propiónico
O composto mencionado em título é obtido a partir de cloreto de 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)--3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-meti1--tiofeno-2-sulfonilo e éster de terc-butilo do ácido 2--amino-acético e hidrocloreto do éster de terc-butilo do ácido 3-amino-propiónico usando um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo 139A a Exemplo 139D. 1H-NMR (CDCI3) , δ: 6,99 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,61 (t, 1H), 204 ΡΕ1511740 4,87 (s, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 2,55 (t, 2H), 2,39 (s, 2,25 (s, 3H), 2,06 (q, 4H), 1,26 (s, 9H) , 0,69 (t, 6H) ; ES-MS: 524 (M+l).
Exemplo 145
Preparação de ácido 3-[(5-{l-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)--3-metil-fenil]-l-etil-propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonil)- -metil-amina]-propiónico
A. Éster de terc-butilo do ácido 3-[(5-{l-[4-(3,3--dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-pro-pil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonil)-metil-amina]--propiónico
'0 o A uma mistura de éster de terc-butilo do ácido 3-—(5—{1—[4—(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil--propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-propiónico (Exemplo 143C) (400 mg, 0,69 mmol) e THF (15 mL) é adicionado PPh3 (272 mg, 1,04 mmol), azodicarboxilato de dietilo (163 pL, 1,04 mmol) e metanol (42 pL, 1,04 mmol). A reacção é agitada à temperatura ambiente durante a noite, concentrada e cromatografada (Hex até EtOAc 20%/Hex) para dar o composto mencionado em titulo (240 mg, 59%) . 205 ΡΕ1511740 1H-NMR (CDC1 3) , δ: 6,99 (s, 1H) , 6, 97 (d, 1H, J = 8, Hz ) , 6,57 (s, 1H) r 6,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz; ), 4,85 (s, 2H) 3, 37 (t, 2H) , 2, 81 (s, 3H) , 2, 51 (t, 2H) , 2,41 (S, 3H) 2, 26 (s, 3H) , 2, 06 (q, 4H) , 1, 44 (s, 9H) , 1,26 (S, 9H) 0,69 (t, 6H). B. Ácido 3-t(5—{1—[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3- -metil-fenil]-l-etil-propil}-3-metil-tiofeno-2--sulfonil)-metil-amina]-propiónico
0 composto mencionado em título é preparado a partir de éster de terc-butilo do ácido 3—[ (5—{1—[4—(3,3 — dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-me-til-tiofeno-2-sulfonil)-metil-amina]-propiónico usando um procedimento análogo ao do Exemplo 139D. 1H-NMR (CDCI3) , δ: 6,99 (s, 1H) , 6, 97 (d, 1H, J = Hz ) , 6,60 (S, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 4 ,87 (s, 3, 41 (t, 2H), 2,84 (s, 3H) , 2,63 (t, 2H), 2, 41 (s, 2, 26 (s, 3H), 2,06 (q, 4H), 1,26 (s, 9H) , 0,69 (t, 6H) . HRMS: calc° para C27H40NO6S2, 538,2297, encontrado, 538,2296.
Exemplo 146 Ácido 2-(R)-(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil--fenil]-l-etil-propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)- -propiónico 206 ΡΕ1511740
O composto mencionado em título é preparado a partir de hidrocloreto do éster de terc-butilo do ácido 2--(R)-amino-propiónico seguindo um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo 139. 1H-NMR (CDC13) , δ: 6,96 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,0, 8,8 Hz), 6,61 (s, 1H) , 6,44 (d, 1H, J = 8,5
Hz), 5,26 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,92 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,40 (s, 3 H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (q, 4H), 1,42 (d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,25 (s, 9H), 0,69 (t, 6H) ; ES-MS: 524 (M+l).
Exemplo 147 Ácido 2-(R)-(5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-tioxo-butoxi)-3-metil--fenil]-l-etil-propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)- -propiónico
Uma mistura de ácido 2-(R)-(5-{1-[4-(3,3-dimetil--2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofe-ηο-2-sulfonilamino)-propiónico (125 mg, 0,2 mmol) e reagente de Lawesson (236 mg, 0,5 mmol) em dicloroetano (7 mL) é refluxada durante 3 d.
O solvente é concentrado e cromatografado (AcOH 207 ΡΕ1511740 0,1% em EtOAc 50%/Hex) para dar o composto mencionado em título (67 mg, 52%). 1H-NMR (CDCls), δ: 6,97 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 6,60 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,86 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (m, 4H), 1,38 (d, 3H), 1,26 (s, 9H), 0,69 (t, 6H) ; HRMS calc° para C26H38NO5S3, 540,1912, encontrado, 540,1908.
Exemplo 148
Preparação de éster de metilo do ácido 2-(5-{l-etil—1-[4--(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-metil-propiónico
Usando procedimentos análogos conforme descritos para o Exemplo 134D a Exemplo 134F, hidrocloreto do éster de metilo do ácido 2-amino-2-metil-propiónico dá o composto mencionado em título (rendimento global de 20%). 1H-NMR ( CDCI3), δ: 7, O! 3 (dd, 1H, J = 2,4, co Hz ) , 6,96 (d, 1 H, J = 2,3 Hz) , 6, 72 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 6, 53 (s, 1H) , 5, 42 (s, 1H), 4, 10 (dd, 1H, J = 2,6, 9,2 Hz) , 3, 87 (dd, 1H, J = 8,8, 9,2 Hz) , 3,69 (dd, 1H, J = 2,6, 8, 8 Hz ) , 3,67 (s, 3H) , 2,38 (s , 3H) , 2, 19 (s, 3H), 2,06 (q, 4H ) , 1, 48 (s, 6H) , 1,02 (s, 9H) , 0,69 (t, 6H); HRMS: Cale0 para C28H44NO6S2 (M+l), 554, 2610, encontrado, 554,2610. 208 ΡΕ1511740
Exemplo 149
Preparação de ácido 2-(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2- -sulfonilamino)-benzóico
Usando procedimentos análogos conforme descritos para o Exemplo 134D a Exemplo 134F e Exemplo 137, éster de metilo do ácido 2-amino-benzóico dá o composto mencionado em titulo (rendimento global de 8%). 1H-NMR (CDC1 3), δ: 10,54 (s, 1—1 8,03 (d, 1H, J = 7,9 Hz) , 7, 71 (d, 1H , J=8,4 Hz), 7, 48 (t, 1H, = = 7,9 Hz) t 7, 09 (t, 1H, J = = 7, 7 Hz) , 6,93 (dd, OO II •d k·. \—1 r 2,4 Hz) , 6, 86 (s, 1H) , 6, 70 (d, 1H , J=8, 4 Hz), 6,48 (s, 1H) , 4, 14 -4, 07 (m, 1H) , 3,89 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3, 72 (dd, 1H, J= = 8,6, 2, 4 Hz) , 2,30 (s, 3H) , 2, 16 (s, 3H), 2,04- -1,93 (m, 4H) , 1, 02 (s, 9H) , 0,60 (t, 6H, J=7,3 Hz). EI-MS de Alta Resolução: 574,2305; calc0 para C30H39NO6S2+H: 574,2297.
Exemplo 150
Preparação de epímero 1 de éster de metilo do ácido 2— (R)--(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-propiónico 209 ΡΕ1511740
A. Enantiómero 1 de 1-{4-[1-etil-l-(4-metil-tiofen--2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan--2-ol
A uma mistura de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (0,1 mL, 0,1 mmol, 1 M em tolueno) , complexo borano-N, N-dimetilanilina (0,18 mL, 1 mmol) em THF (5 mL) é adicionada uma solução de 1-{4-[1-etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-propil ]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ona (372 mg, 1 mmol) em THF (5 mL) ao longo de um período de 40 min. A reacção é agitada à temperatura ambiente durante 2 h e é adicionado MeOH (2 mL) seguido por ácido clorídrico 1 N. A mistura é extraída com EtOAc e a fase orgânica é concentrada e cromatografada (Hex até EtOAc 25%/Hex) para dar o composto mencionado em título (305 mg, 82%). HPLC: Chiralpak AD (0,46x25 cm); 2-propanol 20%, heptano 80%; velocidade de fluxo: 1,0 mL/min; UV: 225 nm;
Enantiómero 1: 91% ee; tr: 4,03 min. 1H-NMR (CDCI3) equivalente ao Exemplo 134B. B. Epimero 1 de éster de metilo do ácido 2-(K)-(5--{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3--metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2--sulfonilamino)-propiónico 210 ΡΕ1511740
Usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 134C até Exemplo 134F, o enantiómero 1 de 1—{4—[1— -etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3--dimetil-butan-2-ol e hidrocloreto do éster de metilo do ácido 2-(R)-amino-propiónico para dar o composto mencionado em titulo (rendimento global de 27%). 1H-NMR ( 400 MHz, CDC13) , δ: 7 ,01 (d, 1H, J= OO Hz) , 6, 96 (s, 1H) , 6,72 (d, 1H , J= = 8,4 Hz ) , 6, 56 (s, ] H) , 5, 26 (d, 1H f J=8, 8 Hz) , 4,10-4 , 03 (m, 2H) r 3, 86 (t, 1H , J= = 9, 0 Hz) , 3, 71 (dd , 1H, C-i II co CO 2,2 Hz) , 3, 59 (s, 3H) , 2 , 38 (s, 3H) , 2, 19 (s, 3H) , 2,11-2, 03 (m, 4H) , 1,38 (d, 3H, , J= = 7,0 Hz) , 1, 01 (s, 9H) , 0,68 (t, 6H , J= = 7,3 Hz ) · EI-MS de Alta Resolução: 540,24556; calc° para C27H4iN06S2+H: 540,2454
Exemplo 152
Preparação de enantiómero 1 de éster de metilo do ácido (5--{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil--fenil]-propil}-tiofeno-2-sulfonilamina)-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 211 ΡΕ1511740 15 0Α, 1— [ 4 —(1-etil-l-tiofen-2-il-propil)-2-metil-fenoxi]--3,3-dimetil-butan-2-ona dá o composto mencionado em título (18%). 1H-NMR (CDC13) , δ: 7,43 ! (d, aí 1—1 II "D , 0 H z) , 7, 02 (dd, 1H, J = 2, 0, 8, 5 Hz), 6,98 (S, 1H) , 6, 74 (s, 1H) , 6, . 73 (d, 1H, J = 8, 8 Hz; ), 5,11 (t, 1H) , 4, 10 (dd, 1H, J = 2, 6, 9,2 Hz) , , 3, 88 (dd, 1H, J = 8,8 , 9, 2 Hz) , 3,85 (d, r 2H. , J = 4,8 Hz) , , 3, 71 (dd, 1H, J = 2,6, 8, 8 Hz) , 3,66 (s, 3H) , 2 / , 19 (s, 3H) , , 2, 07 (m, 4H), 1,01 (s, 9H) , 0,70 (t, 6H) ; HRMS: Cale0 para C25H41N206S2 (M+18), 529,2406, encon trado, 529,2413.
Exemplo 153
Preparação de enantiómero 1 de ácido (5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}--tiofeno-2-sulfonilamino)-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 137, o enantiómero 1 de éster de metilo do ácido (5-{1-etil-l--[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}--tiofeno-2-sulfonilamino)-acético dá o composto mencionado em título (quant). 1H-NMR (CDCls), δ: 7,44 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,0 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,98 (s, 1H) , 6,78 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,11 (t, 1H) , 4,10 (dd, 1H, J = 212 ΡΕ1511740 2, 5, 9,2 Hz) 00 00 00 (dd, , 1H, J = 8, 8, 9,2 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 3, 71 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8 Hz), 2,19 (s, 3H), 2, 07 (m, 4H) , 1,01 (s, 9H), 0,70 (t, 6H) ; HRMS: Cale0 para C24H39N2O6S2 (M+18), 515,2249, encon trado, 515,2267.
Exemplo 154
Preparação de enantiómero 1 de éster de metilo do ácido (5--{1-etil-l-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-fenil]--propil}-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 150A, 1-[2-etil-4-(l-etil-l-tiofen-2-il-propil)-fenoxi]--3,3-dimetil-butan-2-ona dá o composto mencionado em titulo (34%). ^-NMR (CDC1; i) , δ: 7,43 (d, 1H, J = 3,5 Hz) , 7, 02 (d, 1H r J = 8,3 Hz) , 7, 00 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 3,5 Hz) , 6, 75 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,06 (t, 1H) , 4, 10 (dd, 1H, J = 2, 6, 9,3 Hz) , 3,8 8 (dd, 1H, J = 8,8 , 9,3 Hz) , 3,85 (d, 2H, J = 5, 8 Hz) , 3, 71 (dd, 1H, J = 2,6, 8,8 Hz) , 3,67 (s, 3H) , 2, 60 (q, 2h; ) , 2, 06 (q, 4H), 1, , 14 (t, 3H), 1, 01 (s, 9H) , 0, 70 (t, 6H) r HRMS: Cale0 para C26H4oN06S2 (M+l), 526,2297, encon trado, 526,2285. 213 ΡΕ1511740
Exemplo 155
Preparação de enantiómero 1 de ácido (5-{l-etil-l-[3-etil--4-(2-hidroxi—3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-propil}-tiofeno-2- -sulfonilamino)-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 137, o enantiómero 1 de éster de metilo do ácido (5-{1-etil-l--[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-propil}--tiofeno-2-sulfonilamino)-acético dá o composto mencionado em titulo (quant). 1H-NMR (CDCls), δ: 7,44 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,98, 7, 01 (m, 2H), 6, 74, 6 , 79 (m, 2H ) , 5,11 (t f \—1 4, 13 (dd, \—1 J = 3,0, 9,4 Hz) , 3,90 (dd, 1H, . J = 8, 9, 9,4 Hz) , 3,86 (d, 2H, J = 5,3 Hz) , 3,73 (dd, 1H, J = 3, 0, 8,9 Hz) , 2,60 (q, 2H) , 2,09 (m, 4H), 1,16 (t, 3H) , 1,03 (s, 9H) , , 0,72 (t, 6H) ; HRMS: Cale0 para C25H41N2O6S2 (M+18), 529,2406, encon trado, 529,2397.
Exemplo 156
Preparação de enantiómero 1 de éster de metilo do ácido (5--{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-propil--fenil]-propil}-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético 214 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 150, 1- [ 4-(1-etil-l-tiofen-2-il-propil)-2-propil-fenoxi]-3,3-di- meti l-butan-2- -one dá 0 composto mencionado eir L t ítU lo (25%). 1H-NMR (CDCI3 ) , δ: 7, 43 (d, 1H, J = 4,0 Hz) , 7,0 2 (dd, DG \—1 J = 1 ,8, 8,8 Hz ) , O O (d, 1H, J = 1,8 Hz) , 6, 77 (d, DG \—1 J = 4 , 0 H lz) , 6, 75 (d, 1H, J = 8, ,8 Hz), 5, 05 (t r 1H) , 0 \—1 (dd, 1H, J = 2, 4, 8,8 Hz) , 3,88 (dd, 1H , J = 8, 8, 9,2 Hz) , 3,85 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 3, 71 (dd, 1H, r J = 2, 4, 8, 8 Hz) , 3,67 (s, 3H) f 2, 55 (t, 2H) , 2, 06 (q, 4H) , 1, 56 (m, 2H) , 1,02 (s, 9H) , 0 ,8! 3 (t, 3H) , 0, 70 (t, 6H) f HRMS: Cale0 para C27H45N2O6S2 (M+18), 557, 2719, encon trado, 557,2698.
Exemplo 157
Preparação de (5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-buto-xi)-3-propil-fenil]-propil}-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 137, éster de metilo do ácido (5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-propil-fenil]-propil}-tiofeno-2-sulfo- 215 ΡΕ1511740 nilamino)-acético dá o composto mencionado em titulo (quant). 1H-NMR (CDC13), δ: 7,43 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,99 (d, 1H f J = co IS1 > 6, 98 (s, 1H), 6, 78 (d , 1H, J = 4,0 Hz) 6, 75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,09 (t, , 1H), 4, 10 (dd, 1H, J ^ 2, 4, 9,4 Hz) , 3,8 8 (dd, 1H, J = = 8, 8, 9,. 4 Hz), 3,86 (d, 2H J = 5,3 Hz) , 3, 72 (dd, 1H, J = 2,4 , 8,8 Hz) , 2,55 (t, 2H) 2, 07 (m, 4H) , 1, 56 (m, 2H) , 1 ,01 (s, 9H) , ( 3,89 (t, 3H) 0, 71 (t, 6H) ; HRMS: Calc° para c26h43n206 s2 (M+18) , 543 , 2563 , encon trado, 543,2541.
Exemplo 158
Preparação de acetilamida do ácido 5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfónico
A. Amida do ácido 5-(1—{4—[2-(terc-butil-dimetil--silaniloχi) -3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}--1-etil-propil)-3-metil-tiofeno-2-sulfónico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 216 ΡΕ1511740 134Ε, cloreto de 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silanilo-xi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-me-til-tiofeno-2-sulfonilo e NH4OH dão o composto mencionado em t ítulo (39 %) · 1H-NMR ( CDCI3 ), δ: 7,02 (dd, 1H, J = 2, 9, 8,6 Hz) , 6,96 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,68 (d, 1H, J = = 8, , 6 Hz) , 6,60 (s, 1H) , 4, 83 (s, 2H) , 3,98 (dd, 1H, J = 3,3 , 9 ,9 Hz) , 3,85 (dd, 1H, J = 5,5, 9,9 Hz), 3,67 (dd , 1H, J : = 3 ,3, 5, 5 Hz) , 2,43 (S, 3H) , , 2,2 0 (s , 3H), 2, 06 (q, 4H), 0, 96 (s, 9 H) , 0,89 (S, 9H) , 0, 70 (t, 6H), 0,11 (s, 3H), 0, 05 (s, 3H) B. Acetilamida do ácido 5-(l-{4-[2-(terc-butil--dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofeno-2-sulfónico
Uma mistura de amida do ácido 5—(1—{4—[2-(tert--butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fe-nil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofeno-2-sulfónico (227 mg, 0,4 mmol), EDCI (92 mg, 0,48 mmol), ácido acético (27 pL, 0,48 mmol) e DMAP (50 mg) em diclorometano (10 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção é diluída com diclorometano e lavada com HC1 1 N. A fase orgânica é concentrada e cromatografada (Hex até EtOAc 20%/Hex) para dar o composto mencionado em título (240 mg, 98%) . 217 ΡΕ1511740 ^-NMR (CDC13) , δ: 7,99 (s, 1H) , 7,02 (d 1H, J = 8,8
Hz) , 6,96 (s, 11 1—1 6 ,69 (d, 1H, J = co co H z) , 6,59 (s t 1H) 3, 98 (dd, 1H, J = 3, 00 σ\ Hz) , 3, 85 (dd f 1H, , J = 5, 8, 9, Hz) , 3,67 (dd, 1H, j = 3,4, 5, 8 Hz; ) , 2, 43 (s, 3H) , 2, 20 (s 3H) , 2,13 (s, 3H) r 2,06 (q, 4H) , 0 , 96 ( S, 9H) , 0, 89 (s 9H) , 0, 70 (t, 6H) , 0, ,11 (s, 3H) , 0, , 05 ' (s, 3H) f ES-MS: 610 (M+l). C. Acetilamida do ácido 5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi--3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfónico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo TWM-1F, acetilamida do ácido 5-(1-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil}-1-etil-pro-pil)-3-metil-tiofeno-2-sulfónico dá o composto mencionado em t itulo (240 mg, 62%) • 1H-NMR (CDCI3) , δ: 7,9 7 (s, 1H), 7, 02 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3 Hz) , 6,99 (s, 1H) , 6 ,74 (d, 1H , J = 8,3 Hz) , 6,58 (s, 1H) , 4, 10 (dd, 1H, J = 2, 4, 9,3 Hz) , 3,8 8 (dd , 1H, J = CO co 9,3 Hz) , 3, 72 (dd, 1H, J OO CO CM II Hz) , 2,46 (S, 3 H) , 2,21 (s, 3H) , 2,13 (s, . 3h; ' , 2,07 (m, 4H) , 1,02 (S, 9H) , 0, 70 (t, 6H) . HRMS: calc0 para C25H38NO5S2 (M+l), 496,2191, encontra do, 496,2188. 218 ΡΕ1511740
Exemplo 159
Preparação de propionil-amida do ácido 5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfónico
Usando procedimentos análogos aos do Exemplo 158B e Exemplo 158C, amida do ácido 5-(1-{4-[2-(terc-butil--dimetil-silaniloxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil} -1--etil-propil)-3-metil-tiofeno-2-sulfónico e ácido propió-nico ácido dão o composto mencionado em título (66%). 1H-NMR (CDCI3) , δ: 8,56 (s , 1H ) , 7, 02 (dd, 1H, J 2, 4, 8,3 Hz) , 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 6, 73 (d, r 1H, J 8, 3 Hz) , 6,56 (s, 1H), O \—1 (dd, 1H, J = = 3,0 , 9,3 Hz) , 3,8 (dd, 1H, J = = 8,8, 9,3 Hz) , 3, 71 (dd, 1H , J = = 3,0, 8, 8 Hz) 2, 47 (S, 3H ) , 2,33 (q , 2h; > , 2, 19 ( S, 3H) , 2,07 (m, 4H) 1, 08 (t, 3H) , 1,02 (s, 9H) , O CO (t, 6H) r HRMS: calc0 para C26H40NO5S2 (M+l), 510,2348, encon trado, 510,2359.
Exemplo 160
Preparação de acetilamida do ácido 5-{l-[4-(3,3-dimetil-2--oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofeno- -2-sulfónico 219 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 138C, acetilamida do ácido 5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3--dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2--sulfónico dá o composto mencionado em titulo (84%). 1H-NMR (CDC13) , δ: 8,05 (s, 1H) , 6,91, 6,99 (m, 2H) , 6,57 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,86 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (m, 4H) , 1,26 (s, 9H), 0,69 (t, 6H). HRMS: calc0 para C25H36NO5S2 (M+l), 494, 2035, encon trado, 494,2040.
Exemplo 161
Preparação de dimetilaminometilenoamida do ácido 5-{l-[4--(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}--3-metil-tiofeno-2-sulfónico
A.
Amida do ácido 5-{l-[4-(terc-butil-dimetil-sila-niloxi) -3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiof eno-2-sulfónico 220 ΡΕ1511740
A uma solução a 0 °C de terc-butil-[4-[1-etil-l--(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi-dimetil-silano (28,37 g, 72,99 mmol) em THF (360 mL) é adicionado gota a gota n-butil-lítio (47,90 mL, 76,64 mmol, 1,6 M em hexanos) e é agitada a 0 °C durante 30 min. A mistura reaccional é canulada para uma solução a -78 °C de cloreto de sulfurilo (11,73 mL, 145,98 mmol) em pentano (360 mL) e a reacção aquece até à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional é concentrada e o resíduo é dissolvido em acetona (100 mL) e adicionada a uma mistura a 0 °C de acetona (1 L) e NH4OH (150 mL) e agita-se a 0 °C durante 2 h. A mistura reaccional é concentrada e o resíduo é repartido entre EtOAc (700 mL) e NH4C1 (200 mL) aquoso saturado. A camada orgânica é seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada (330 g de Si02, EtOAc 50%/Hex) para produzir o composto mencionado em título (5,34 g, 16%) . 1NMR (400 MHz, CDC13) 1NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,97 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,91 (dd, 1 H, J=8,6, 2,4 Hz), 6,66 (d, 1H, J=8, 4 Hz), 6,58 (s, 1H), 4,90 (s, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2, 09-2, 04 (m, 4H), 1,00 (s, 9H), 0,69 (t, 6H, J=7,3 Hz), 0,21 (s, 6H) . 221 ΡΕ1511740 B. Dimetilaminometilenoamida do ácido 5-{l-[4-(tert--butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil--propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfónico
A uma solução de amida do ácido 5—{1—[4-(tert--butil-dimetilsilaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfónico (5,34 g, 11,42 mmol) em THF (200 mL) é adicionada dimetilformamida dimetilacetamida (1,52 mL, 11,42 mmol) e agitada durante a noite. A mistura reaccional é diluída com EtOAc (500 mL) e lavada com HC1 0,2 N (100 mL) . A camada orgânica é seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada (120 g de Si02, EtOAc 50%/Hex) para produzir o composto mencionado em título (6,0 g, quant). 1NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 8,: 10 (s, 1H) , 6, 98 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,92 (dd, 1H, J=8,4 , 2 ,6 Hz), , 6,65 (d, 1H, co II '"D .4 Hz) , 6,52 (s, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 2, 41 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 2,09-1,99 (m, 4H) , 1,00 (s, 9H) , 0,68 (t, 6H, J=7,3 Hz), 0,20 (s, 6H). C. Dimetilaminometilenoamida do ácido 5-[l-etil-l--(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-metil-tiofe-ηο-2-sulfónico
222 ΡΕ1511740 A uma solução a 0 °C de dimetilaminometilenoamida do ácido 5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil--fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfónico (6,1 g, 11,68 irtmol) em THF (150 mL) é adicionado gota a gota fluoreto de tetrabutilamónio (15,62 mL, 15,62 mmol, 1,0 M em TF) e é arrefecida até à temperatura ambiente durante 1 h. A reacção é extinta com NH4C1 aquoso saturado (100 mL) e extraída com Et20 (2x200 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, concentradas e cromatografadas (120 g de Si02, EtOAc 50%/Hex) para produzirem o composto mencionado em título (4,63 g, 97%). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) , δ: 8,09 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J=8,4 Hz) , 6,52 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 3,12 (s, 3H) , 3,04 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 2,21 (s, Hz) . 3H), 2,08-2,01 (m, 4H) , 0,68 (t, 6H, J=7, 3 D. Dimetilaminometilenoamido do ácido 5-{l-[4-(3,3--dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil--propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfónico
A uma solução de dimetilaminometilenoamida do ácido 5-[1-etil-l-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propil]-3-me-til-tiofeno-2-sulfónico (5,1 g, 12,48 mmol) em 2-butanona (50 mL) é adicionado carbonato de potássio (2,59 g, 223 ΡΕ1511740 18,72 mmol), e cloropinacolona (3,28 mL, 24,91 mmol). A reacção é refluxada durante a noite, filtrada e concentrada. 0 resíduo é repartido entre EtOAc (400 mL) e HC1 0,2 N (100 mL) . A camada orgânica é lavada com água salgada (100 mL), seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada (120 g de Si02, EtOAc 50%/Hex) para produzir o composto mencionado em título (6,11 g, 97%). 'H- -NMR (400 MHz, CDCI3) , δ: 8 ,10 (s, 1H), 7,01 (s, 1H) , 6, 98 (d, 1H, J=9,2 Hz), 6,52 (s, 1H) , 6,50 (d, 1H, OO II 4 H z) , 4,85 (s, 2H), 3,13 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H), 2, 41 (s, 3H) , 2 ,26 (s, 3H), 2,09- 2,01 (m, 4H) , 1,26 (s, 9H) , 0,68 (t , 6H , J=7,3 Hz) . HRMS: calc0 para C26H39N2O4S2 (M+l), 507, 2351, encon trado, 507,2349.
Exemplo 162
Preparação de amida do ácido 5-{l-[4-(3,3-dimetil-2-oxo--butoxi)-3-metil-fenil]-l-etil-propil}-3-metil-tiofeno-2- -sulfónico
Uma solução de dimetilaminometilenoamida do ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil--propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfónico (6,11 g, 12,06 mmol) em HC1 5 N/MeOH (180/200 mL) é refluxada durante a noite. A mistura reaccional é concentrada e o resíduo redissolvido 224 ΡΕ1511740 em EtOAc (500 mL) e é lavada com água (100 mL) , água salgada (100 mL) , seca (MgSCU) , concentrada e cromatografada (120 g de S1O2, EtOAc 60%/Hex) para produzir o composto mencionado em título (5,50 g, quant.). -NMR (i. 100 MHz, CDCI3) , δ: 7,01-6,95 (m, 2H) , 6,57 (S, 1H) , 6,51 (d, 1H, J=7, 9 Hz) ( . 4,92 (s, 2H) , 4, 85 (s, 2H) , - 2, 41 (s, 3H), 2, 26 (s, 3H) , 2,09-2,03 (m, 4H) , 1,25 (s, 9H) , 0,69 (t, 6H, = 7,3 Hz; ) . EI-MS: 507,3 (M+l).
Exemplo 163
Preparação de propionil-amida do ácido 5-{l-[4-(3,3--dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-l-etil-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfónico
Uma mistura de amida do ácido 5-{1-[4-(3,3-dime-til-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil--tiofeno-2-sulfónico (330 mg, 0,73 mmol), EDCI (210 mg, 1,1 mmol), ácido propiónico (82 pL, 1,1 mmol) e DMAP (50 mg) em diclorometano (10 mL) é agitada durante a noite. A reacção é diluída com diclorometano e lavada com HC1 1 N. A fase orgânica é concentrada e cromatografada (Hex até EtOAc 30%/Hex) para dar o composto mencionado em título (92%). H-NMR (CDCI3) , δ: 8,10 (s, 1H), 6,98 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,56 (s, 1H) , 6,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 225 ΡΕ1511740 4, 86 (s, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,34 (q, 2H), 2, 26 (s, 2,06 (m, 4H) , 1,26 (s, 9H), 1,10 (t, 3H), 0,69 (t, 6H) . HRMS: calc0 para C26H41N2O5S2 (M+18), 525, 2457, encontrado, 525,2433.
Exemplo 164
Preparação de isobutiril-amida do ácido 5-{l-[4-(3,3--dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-l-etil-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfónico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 163, amida do ácido 5-{l-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil--fenil]-1-etil-propil-3-metil-tiofeno-2-sulfónico e ácido 2-metilpropiónico dão o composto mencionado em titulo (56%). 1H-NMR (400 MHz, CDC13), δ: 8,00 (s, 1H) , 6,99-6,94 (m, 2H) f 6,55 (s, 1H) , 6,50 (d, 1H, J= = 8,4 Hz) , 4,85 (s 2H) , 2, 49 (s, 3H) , 2, 44 (sept , 1H, J=7, 0 Hz) , 2,25 (s, 3H) 2, 11 -2, 02 (m, 4H) , 1,25 (s, 9H) , 1, 11 (d, O r- II •"D to Hz) 0,68 (t f 6H, J = 7,3 Hz) . ES-MS: 522 (M+l).
Exemplo 165
Preparação de ciclopropanocarbonil-amida do ácido 5-{l-[4--(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}--3-metil-tiofeno-2-sulfónico 226 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 163, a amida do ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3--metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfónico e ácido ciclopropanocarboxilico dão o composto mencionado em título (60%). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) , δ: 8,43 (s, 1H) , 6,99-6,94 (m, 2H), 6,56 (s , 1H) , 6,51 (d, 1H, J= = 8,4 Hz) , 4 ,86 (s, 2H) , 2,46 (s, 3H) i , 2,25 (s, 3H) , 2,12-2 , 01 (m, 4H) , 1,68- 1,58 (m, 1H), 1, 26 (s, 9H) , 1,05 -0,99 (m, 2H) , 0, 89-0,82 (m, 2 H), 0,68 (t, 6H, J= 7,3 H z) . EI-MS: 52 0,2 (M+H), 518, 4 (M- H) .
Exemplo 166
Preparação de (2-metoxi-acetil)-amida do ácido 5-{l-[4-—(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}--3-metil-tiofeno-2-sulfónico
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 163, amida do ácido 5-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil--fenil]-1-etil-propilj-3-metil-tiofeno-2-sulfónico e ácido metoxi-acético dão o composto mencionado em título (84%). 227 ΡΕ1511740 1H-NMR (400 MHz, CDC13) , δ: 8,91 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,6, 8,3 Hz), 6,54 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,86 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,06 (m, 4H) , 1,26 (s, 9H) , 0,69 (t, 6H). HRMS: calc° para C26H41N2O6S2 (M+18), 541,2406, encon trado, 541,2400.
Exemplo 169
Preparação de 5-(5-{l-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil--butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-il)-3H- -[1,3,4]oxadiazol-2-ona
Uma mistura de hidrazida do ácido 5-{1-etil-l-[4--(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carboxílico (432 mg, 1 mmol), l,l'-carbo-nildiimidazole (405 mg, 2,5 mmol) e trietilamida (0,28 mL, 2 mmol) em THF (10 mL) é agitada a refluxada durante a noite. Ela é diluída com EtOAc e lavada com solução 1 N de HC1. A fase orgânica é concentrada e cromatografada (Hex até EtOAc 20%/Hex para dar o composto mencionado em título (290 mg, 63%). 1H-NMR (CDCI3) , δ: 8,51 (s, 1H) , 7,05 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,01 (s, 1H) , 6,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,62 228 ΡΕ1511740 (S, 1H) , 4, 09 (dd, 1H, J = 2,6, 9,2 Hz) , 3,87 (dd , 1H, J 00 00 9,2 Hz) , 3,70 (dd, J = 2, 6, 8,8 Hz), 2,42 (s, 3H) 2,20 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,01 (s, 9H) , 0,69 (t, 6H) . HRMS : calc0 para C25H35 N2o4s (M+l), 459,2318, encontra do, 459,2325.
Exemplo 170
Preparação de enantiómero 1 de 5-(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofen-2-il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-one
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 169, o enantiómero 1 de hidrazida do ácido 5-{1-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-me-til-tiofeno-2-carboxílico (Exemplo 168) dá o composto mencionado em titulo (65%).
Enantiómero 1: 1H-NMR (CDC13) equivalente ao do Exemplo 169; HRMS: calc0 para C25H35N2O4S (M+l), 459,2318, encontrado, 459,2321.
Exemplo 171
Preparação do enantiómero 2 de 5-(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil—tiofen-2-il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona ΡΕ1511740 229
Usando procedimentos análogos aos do Exemplo 168 e Exemplo 169, o enantiómero 2 de 1—{4—[1-etil-l-(5-metoxi-carbonil-4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3--dimetil-butan-2-ol (Exemplo 6B) dá o composto mencionado em titulo (83%).
Enantiómero 2: ^-NMR (CDCI3) equivalente ao Exemplo 169; HRMS: calc0 para C25H35N2O4S (M+l), 459,2318, encontra do, 459,2320.
Exemplo 172
Preparação de 5-(5-{1-etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil--butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofen-2-il)-3H- -[1,3,4] oxadiazole-2-tiona
Uma mistura de hidrazida do ácido 5-{1-etil-l-[ 4--(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carboxílico (432 mg, 1 mmol), dissulfureto de carbono (0,15 mL, 2,5 mmol) e KOH (62 mg, 1,1 mmol) em metanol (15 mL) é refluxada durante a noite. A reacção é concentrada e repartida entre EtOAc e HC1 1 N. A fase orgânica é concentrada e cromatografada para dar o composto mencionado em titulo (320 mg, 68%). 230 ΡΕ1511740 1H-NMR (CDCI3 ) , δ: 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz ) , 7, 00 (s, 1H) , 6,74 (d , 1H, J = 8,3 Hz), 6,66 (s, 1H) , 4, 10 (dd, 1H, J = 2,6, 9,2 Hz) , 3, 87 (dd, 1H, J = 8,8, 9,2 Hz) , 3,71 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz) , 2, 46 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) , 2, 08 (m, 4H) , 1,01 (s, 9H), 0,71 (t, 6H); HRMS: calc0 para C25H35N2O3S2 (M+l), 475, 2089, encon trado, 475,2094.
Exemplo 173
Preparação de enantiómero 1 de 5-(5-{l-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofen-2-il)-3H-[1,3,4]oxadiazole-2-tiona
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 172, o enantiómero 1 de hidrazida do ácido 5-{1-etil-l-[4-(2--hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-3-me-til-tiofeno-2-carboxílico (Exemplo 168) dá o composto mencionado em titulo (72%). 1H-NMR (CDCI3) : equivalente ao Exemplo 172; HRMS: calc0 para C25H35N2O3S2 (M+l), 475,2089, encontrado, 475,2084.
Exemplo 174
Preparação de éster de metilo do ácido 5-{l-etil-l-[4-(3--hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carboxilico 231 ΡΕ1511740
A. Éster de 4-[1-etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)pro-pil]-2-metil-fenilo do ácido trifluorometanossul-fónico
A uma mistura de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]--3'-[4-metiltiofen-2-il]pentano (8,8 g, 32,2 mmol) e trime-tilamina (6,8 mL, 48,3 mmol) em diclorometano (200 mL) a -78 °C, é adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (6,5 mL, 38,6 mmol) gota a gota e arrefecida até à temperatura ambiente. A reacção é agitada durante 1 h, diluída com diclorometano e lavada com HC1 0,2 N seguido por água salgada. A camada orgânica é concentrada para dar o composto mencionado em título (12 g, 92%). B. Éster de metilo do ácido 4-[1-etil-l-(4-metil- -tiofen-2-il)-propil]-2-metil-benzóico
Uma mistura de éster de 4-[1-etil-l-(4-metil-tio-fen-2-il)-propil]-2-metil-fenilo do ácido trifluorometanos- 232 ΡΕ1511740 sulfónico (12 g, 29,62 mmol), Pd(OAc)2 (699 mg, 3 mmol), dppf (3,3 g, 6 mmol), trietilamina (12,5 mL, 90 mmol), metanol (12 mL, 300 mmol) e N, iV-dimetilf ormamida (40 mL) é tratada com monóxido de carbono (1000 psi) a 110 °C num reactor de Parr durante 48 h. A reacção é concentrada, dissolvida em é evaporada em EtOAc e filtrada através de uma almofada de gel de sílica. O filtrado é concentrado e cromatografado (Hex até EtOAc 10%/Hex) para dar o composto mencionado em título (6,9 g, 73%). 1H-NMR (CDC13) , δ: 7,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,16 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (m, 4H), 0,71 (t, 6H). C. {4-[1-Etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2 -metil-fenil}-metanol
A uma solução a 0 °C de éster de metilo do ácido 4-[1-etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-benzóico (6,7 g, 21,2 mmol) em THF (100 mL) é adicionado LiAlH4 1 M/THF (32 mL, 32 mmol) . Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h, a reacção é extinta com água (1 mL) seguido por solução 5 N de NaOH (1 mL) e água (3 mL) . A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo límpido (6 g, 98%) . 233 ΡΕ1511740 D. l-{4-[1-Etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2- -metil-fenil}-4, 4-dimetil-pentan-3-ona
Uma solução a 0 °C de {4-[ 1-etil-l-(4-metil-tio-fen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-metanol (6 g) em THF (50 mL) é tratada com PBr3 (2,2 mL, 23,3 mmol) e arrefecida até à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 h, a mistura é repartida entre EtOAc e água salgada. A camada orgânica é seca sobre MgS04, concentrada e dissolvida em THF anidro (30 mL) para dar uma solução de brometo de {4--[l-etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-me-tilo. Separadamente, uma solução de 3,3-dimetil-butan-2--ona (5,3 mL, 42,4 mmol) em THF (15 mL) é tratada com LiHMDS (42,4 mL, 42,4 mmol, 1 M em THF) a -70 °C durante 1 h. A solução é transferida (via cânula) para uma solução a -70 °C de brometo de {4-[1-etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)--propil]-2-metil-fenil}-metilo/THF. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A reacção é diluída com EtOAc e lavada com HC1 0,2 N até a camada aquosa ter pH 2. A camada orgânica é concentrada para dar o composto mencionado em título (6,2 g, 79%) . E. 1—{4—[1-Etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2- -metil-fenil}-4,4-dimetil-pentan-3-ol ΡΕ1511740 234
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 134B, 1—{4—[1-etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil--fenil}-4,4-dimetil-pentan-3-ona e NaBH4 dão o composto mencionado em titulo (quant). 1H- -NMR (CDC13) , δ: 7 ,02, 7, 07 (m, 3H) , 6, 71 (s r 1H) , 6,61 (s r 1H) , 3,26 (dd, 1H, J = 2,0, 10,3 Hz) , 2, 88 (m, 1H) , 2, 56 (m, 1H) , 2,28 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2, 08 (m, 4H) , 1, 78 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 0,90 (s, 9H) , 0, 70 (t, 6H) . F. fcerc-butil[1-(2-{4-[1-etil-l-(4-metil-tiofen-2- -il)-propil]-2-metil-fenil}-etil-2,2-dimetil--propoxi]-trimetil-silano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 134C, 1—{4—[1-etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil- -fenil}-4,4-dimetil-pentan-3-ol dá o composto mencionado em titulo (quant). G. Éster de metilo do ácido 5-(l-{4-[3-(terc-butil--dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-pentil]-3-metil--fenil}-1-etil-propil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico 235 ΡΕ1511740
A uma solução a 0 °C de terc-butil-[1-(2-{4-[1--etil-l-(4-metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-etil)--2,2-dimetil-propoxi]-dimetil-silano (1,46 g, 3 mmol) em THF (15 mL) é adicionado n-BuLi 1,6 M/Hex (2 mL, 3,3 mmol). Após 45 min, a mistura é transferida (via cânula) para uma solução a -70 °C de cloroformato de metilo (0,26 mL, 3,3 mmol) em pentano (10 mL). A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reacção é diluída com EtOAc, lavada com HC1 0,2 N até a camada aquosa ter pH 2 e é seguido por lavagem com bicarbonato de sódio satd0. A camada orgânica é concentrada e cromatografada (Hex até EtOAc 5%/Hex) para dar o composto mencionado em título (1,05 g, 64%). 1H-NMR (CDC13 ) , δ: 6,99, 7, 04 (m, 3H), 6,62 (s, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,35 (dd, 1H, J = 2,9, 7,3 Hz), 2,76 (m, 1H) , 2,48 (S, 3H) , 2, 41 (m, 1H) , 2, 26 (s, 3H), 2,08 (m, 4H) , 1, 78 (m, 1H) , 1,59 (m, 1H) , 0, 93 (s, 9H), 0,88 (s, 9H) , 0, 70 (t, 6H) , 0,10 (s, 3H), 0 ,07 (s, 3H) • H. Éster de metilo do ácido 5-{l-etil- 1— [4 -(3- -hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]--propil}-3-metil-tiofeno-2-carboxílico 236 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 134F, éster de metilo do ácido 5-(1-{4-[3-(terc-butil--dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-pentil]-3-metil-fenil}-l--etil-propil)-3-metil-tiofeno-2-carboxilico dá o composto mencionado em titulo (94%). -NMR (CDC13) , δ: 7, 00, 7,07 (m, 3H) , 6,62 (s r 1H) 3,80 (S f 3H) , 3,25 (dd, 1H, J = 1/8, 10,5 Hz) , 2, 88 (m 1H) , 2, 55 (m, 1H) , 2,48 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2, 08 (m 4H) , 1, 79 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 0, 90 (s, 9H) , 0, 70 (t 6H) ; HRMS: calc0 para C26H3sC>3NaS (M+23), 453,2439, encon trado 453,2465.
Exemplo 175
Preparação de ácido 5-{l-etil-l-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil--pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2- -carboxílico
Usando hidrólise com LiOH conforme descrito no Exemplo 137, éster de metilo do ácido 5-{1-etil-l-[4-(3--hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-me-til-tiofeno-2-carboxílico dá o composto mencionado em titulo (94%). 237 ΡΕ1511740 ^-NMR (CDC13) , δ: 7,00, 7,07 (m í 3H) , 6,62 (s, 1H) 3,25 (dd, 1H, J = 1,8, 10,5 Hz), 2, 88 (m, 1H) , 2, 55 (m 1H) , 2, 48 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H), 2, 08 (m, 4H) , 1, 79 (m DG \—1 1,58 (m, 1H) , 0,90 (s, 9H), 0, 70 (t , 6H) r HRMS: calc0 para C25H3603NaS (M+23), 439,2283, encon trado 439,2283.
Exemplo 176
Preparação de éster de metilo do ácido [(5-{l-etil-l-[4-(3--hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-acético
Uma mistura de ácido 5-{1-etil-l-[4-(3-hidroxi--4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofe-no-2-carboxílico (160 mg, 0,38 mmol), hidrocloreto do éster de metilo do ácido 2-amino-acético (53 mg, 0,42 mmol), EDCI (89 mg, 0,46 mmol) e trietilamina (0,134 mL, 0,96 mmol) em diclorometano (5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção é concentrada, repartida entre HC1 1 N e EtOAc. A camada orgânica é concentrada e cromatografada (Hex até EtOAc 30%/Hex) para dar o composto mencionado em titulo (75 mg, 40%). 1H-NMR (CDC1 3) , δ : 7,07 (d, 1H, J = 8, 7 Hz) , 7, 00 (d 1H, J = 8, 7 Hz) , 6,99 (s, 1H), 6,63 (s, 1H) , 6,20 (t, 1H) 4,16 (d, 2H, J = 5,3 Hz) , 3,78 (s, 3H) , 3,26 (bd, 1H, J 9,3 Hz), 2,8 8 (m, 1H) , 2,56 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 2,28 (s 238 ΡΕ1511740 3H) , 2,08 (m, 4H) , 1, 78 (m, 1H), 1 9H) , O > O (t, 6H) . ES-MS: 488 (M+l).
Exemplo 177
Preparação de ácido [(5-{l-etil-l-[4-(3-hidroxi-4,4--dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2- -carbonil)-amino]-acético
Usando hidrólise com LiOH conforme descrito no Exemplo 136, éster de metilo do ácido [ (5-{1-etil-l-[4-(3--hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-me-til-tiofeno-2-carbonil)-amino]-acético dá o composto mencionado em título (quant). ^-NMR (CDCI3 ), δ: 7,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7, 00 (d, t—1 J = 8, 7 Hz), 6, 99 (s, 1H) , 6, 63 (s, 1H) , 6,21 (t, 1H) , 4, 20 (d, 2H, J = 5 ,3 Hz) 3 ,26 (bd, 1H , J = 9,3 Hz) , 2, 88 (m, 1H) , 2,56 (m, r 1H), 2, 47 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,08 (m, 4H) , 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,70 (t, 6H); HRMS: calc0 para C27H40NO4S (M+l), 474, 2678, encontrado 474,2687.
Exemplo 178
Preparação de éster de metilo do ácido (5-{l-etil-l-[4-(3--hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético 239 ΡΕ1511740
Usando procedimentos análogos ao Exemplo 134D até Exemplo 134F, a partir de terc-butil-[1-(2-{4-[1-etil-l-(4--metil-tiofen-2-il)-propil]-2-metil-fenil}-etil)-2,2-dime-til-propoxi]-dimetil-silano e hidrocloreto do éster de metilo do ácido 2-amino-acético dá o composto mencionado em titulo (24%). 'H- -NMR (CDC13 ) , Ô: 7, 07 (d, 1H, J = 7,9 Hz) , 7, 02 (s 1H) , 6, 97 (d, 1H, J = 7, S 1 Hz), 6,64 (s, 1H) , 5, 12 (t, 1H) 3,82 (d L, 2H, J = 5, 3 Hz) , 3,65 (s, 3H) , 3,32 (d, 1H, J 9,3 Hz) , : 2, 88 (m, 1H D , 2,. 56 (m, 1H), 2,42 (s, 3H) , 2,30 (s 3H) , 2, 08 (m, 4H) , 1, 88 (m, 1H), 1 ,54 (m, 1H) , 0, 87 (s 9H) , o, 72 (t, 6H) . ES- -MS : 524 (M+l)
Exemplo 179 Ácido (5-{1-etil-l-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3--metil-fenil]-propil}-3-metil-tiofeno-2-sulfonilamino)- -acético
Usando hidrólise com LiOH conforme descrito no Exemplo 136, éster de metilo do ácido (5-{1-etil-l-[4-(3--hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3-me-til-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético dá o composto mencionado em título (quant). 240 ΡΕ1511740 1H-NMR (CDC13) , δ: 7,08 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,65 (s, 1H) , 5,12 (t, 1H) , 3,82 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,32 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 2,88 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,72 (t, 6H). HRMS: calc° para C26H43N2O5S2 (M+18), 527, 2613, encon trado 527,2639.
Exemplo 180 e Exemplo 181
Preparação de enantiómeros de ácido (5-{l-etil-l-[4-(3--hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propil}-3--metil-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético
Uma mistura racémica de ácido (5-{1-etil-l-[4-(3--hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-propill-3-me-til-tiofeno-2-sulfonilamino)-acético (180 mg) é cromatogra-fada numa coluna Chiralpak AD (0, 46x25 cm) para dar os compostos mencionados em titulo. HPLC condição: ácido trifluoroacético 0,1% em isopropanol 30%/hept; velocidade de fluxo: 1,0 mL/min; UV: 225 nm.
Enantiómero 1, Exemplo 179: 70 mg (39%); tr: 6,63 min; 1H-NMR (CDCI3) equivalente ao Exemplo 179; HRMS: calc0 para C26H40NO5S2 (M+l), 510,2348, encontrado 510,2333. 241 ΡΕ1511740
Enantiómero 2, Exemplo 180: 60 mg (33%); tr: 8,60 min; ^-NMR (CDCI3) equivalente ao Exemplo 179; HRMS: calc0 para C26H40NO5S2 (M+l), 510,2348, encontrado 510,2359.
Exemplo 183
Preparação de éster de etilo do ácido (5-{l-[4-(3,3--dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-l-etil-propil}-3- -metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-acético
A. (5-{l-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil--fenil]-l-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-il)--metanol
A uma solução a 0 °C de éster de metilo de 5—{1 -[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil--propil}-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (10,0 g, 22,39 mmol) em THF (200 mL) é adicionado em porções tetra-hidreto-aluminato de lítio (1,70 g, 44,78 mmol) e a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente durante 1 h. A reacção é extinta com água (1,7 mL) , NaOH 5 N (1,7 mL) e água (5,1 mL). A mistura reaccional é filtrada, concentrada e cromatografada (120 g de SÍO2, EtOAc 10%/Hex) para produzir o composto mencionado em titulo (7,0 g, 75%). 242 ΡΕ1511740 1H-NMR (CDC13) , δ: 7 ,01 (d, 1H, J= =2,2 Hz) , 6, 94 (dd, 1H, J=8,4 , 2 ,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J=8, 4 Hz) , 6,52 (s, 1H) , 4, 65 (d, 2H, J=4, 8 Hz) , 2,17 (s, 6H) , 2,09 -1,99 (m, 4H) , 1,54 (t, 1H, J=5,5 Hz) , 1,00 (S, 9H) , 0,69 (t, 6H, J=7,3 Hz) , 0,20 (s, r 6H) . B. Éster de 5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)--3-metil-fenil]-l-etil-propil}-3-metil-tiofen-2--ilmetilo do ácido tolueno-4-sulfónico
A uma solução de (5-{1-[4-(terc-butil-dimetil--silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen--2-il)-metanol (1,0 g, 2,39 mmol) em Et20 (5 mL) é adicionada trietilamina (666 adicionada a uma solução de (501 mg, 2,62 mmol) em Et20 noite. A reacção é filtrada (12 g de Si02, EtOAc 5%/He2 mencionado em título (740 mg, 1H-NMR (400 MHz, CDC13), 7, 41 (d, 2H, r J = = 8, 8 Hz) , 7,00 2,2 Hz) , 6, 63 (d, 1H, V OO II •d 2H) , 2,4 9 ( S, 3H) , 2, 15 (s, (m, 4H) , 0, 99 (s, 9H) , 0,67 6H) . EI- -MS: 401,2 pL, 4,78 mmol). A mistura é cloreto de p-toluenosulfonilo (5 mL) e agitada durante a concentrada e cromatografada ) para produzir o composto 55%) . δ: 7, 93 (d, 2H, J=8 ,4 Hz) (s, KD 1—1 ,93 (dd, k·. 1—1 J= co Hz) , 6,48 (s, 1H) , 4 , 49 (s 3H) , 2,09 (S, 3H) , . 2, 05- 2,0 (t, 6H, J II u> Hz) , 0 ,19 (s 243 ΡΕ1511740 C. Éster de etilo do ácido (5-{l-[4-(terc-butil--dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-pro-pil}-3-metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil)acético
A uma solução de etóxido de sódio 2,68 M (507 pL, 1,36 mmol) em EtOH (2 mL) é adicionado 2-mercaptoacetato de etilo (149 pL, 1,36 mmol) e agitada à temperatura ambiente for 30 min. À mistura é adicionada uma solução de éster de 5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-fenil]-1--etil-propil}-3-metil-tiofen-2-ilmetilo do ácido tolueno-4--sulfónico (740 mg, 1,29 mmol) em EtOH (2 mL) e é refluxada durante 15 min. A reacção é concentrada e repartida entre EtOAc (100 mL) e HC1 0,2 N (50 mL) . A camada orgânica é lavada com água (50 mL), seca (MgS04) , concentrada e cromatografada (12 g de S1O2, EtOAc 5%/Hex) para produzir o composto mencionado em titulo (180 mg, 27%). 1H-NMR (40 0 MHz, CDCI3) , δ: 7 O O (d, 1H, J = =2, 2 Hz) , 6,92 (dd, 1H, J=8,4, 2 ,2 Hz) , 6,64 (d, 1H, J=8,4 Hz) t 6,46 (s, 1H), 4,17 (q, 2H, J= = 7,2 Hz) , 3,92 (s, 2H) , 3, 14 (s, 2H) , 2,16 (s, 3H), 2, 12 (s, 3H) , 2,07- -1, 98 > (m, 4H) t 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1, 00 (s, 9H) , 0,68 (t, 6H, J = 7, 3 Hz) , 0,20 (s, 6H) . EI-MS: 538,2 (M+NH4) . 244 ΡΕ1511740 D. Éster de etilo do ácido {5-[1-etil-l-(4-hidroxi--3-metil-fenil)-propil]-3-metil-tiofen-2-ilmetil-sulfanil}-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 12F, éster de etilo do ácido (5-{1-[4-(terc-butil-dimetil-sila-niloxi)-3-metil-fenil]-1-etil-propil}-3-metil-tiofen-2-il--metilsulfanil)-acético (180 mg, 0,346 mmol) dá o composto mencionado em titulo (147 mg, quant.). 1H-NMR (400 MHz, CDC13), δ: 7,00 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,67 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,47 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,17 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,92 (s, 2H) , 3,14 (s, 2H) , 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,06-1,99 (m, 4H), 1,28 (t, 3H, J=7,0 Hz), 0,68 (t, 6H, J=7,3 Hz). E. Éster de etilo do ácido (5-{l-[4-(3,3-dimetil-2--oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-l-etil-propil}-3--metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil)-acético
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 134A, o éster de etilo do ácido {5-[ 1-etil-l-(4-hidroxi-3--metil-fenil)-propil]-3-metil-tiofen-2-ilmetilsulfanil}- 245 ΡΕ1511740 -acético (141 mg, 0,347 mmol) dá o composto mencionado em titulo (145 mg, 83%). 1H-NMR (400 MHz, CDC13), δ: 7,02 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H, C4 II co Hz), 6, 51 (d, 1—1 N DH OO II •"0 6,46 (s, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 1—1 2H, J= = 7,2 Hz), 3,92 (s, 2H) , 3,14 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,08- 1,97 (m, 4H) , 1,30-1,19 (m, 12H), 0,67 (t, 6H, J=7,3 Hz). EI-MS : 522,2 (M+NH4) .
Exemplo 184
Preparação de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3--metilfenil)]—3 * — [5—(metilmercaptilmetil)tiofen-2- -il]pentano
L. 2-(Metilmercaptilmetil)-tiofeno A uma solução a 25 °C de 2-hidroximetiltiofeno (2,28 g, 20 mmol) e iodeto de S-metil-N,N'-tetrametiliso-tiourónio [(5,48 g, 20 mmol); [S. Fujisaki et al., Buli. Chem. Soc. Jpn., 58 (1985) 2429-30] em DMF anidro (10 mL) sob uma atmosfera de N2, é adicionado NaH (1,44 g, 60 mmol, 2,40 g de dispersão em óleo mineral a 60%) em pequenas porções. Depois da libertação vigorosa de hidrogénio 246 ΡΕ1511740 resultante cessar, é adicionado hexano (10 mL). Após agitação durante 1 h, a reacção é arrefecida até 0o C e água (10 mL) é adicionada gota a gota. A mistura é extraída com hexano (3x50 mL) . O extracto combinado é K2C03, concentrado e cromatografado com Hex até CHC13 20%/Hex) para dar o composto mencionado em título na forma de um líquido incolor (2,4 g, 83%). 1H-NMR (300 MHz, CDC13), δ ppm: 2,10 (s, 3H) , 3,92 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,23 (1H). M. 3'-[4-(Hidroxi)-3-metilfenil]—3'—[5—(metil— mercaptilmetil)tiofen-2-il]pentano
A uma mistura a 0 °C de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil] pentan-3-ol (582 mg, 3,0 mmol) e 2-(metilmercaptilme-til)-tiofeno (2,16 g, 15,0 mmol) é adicionado BF3-Et20 (171 mg, 0,15 mL, 1,20 mmol). Após agitação durante 30 min a 0 até 5 °C, a reacção é extinta com NaHC03 aquoso saturado e é extraída com EtOAc (2x). O extracto combinado é lavado com água salgada, seco sobre Na2SC>4, concentrado, e cromatografado cromatografia radial (placa de 4 mm, CHC13 25% até 80%/Hex para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo castanho pálido (695 mg, 72%). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), δ ppm: 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,07 (m, 4H) , 2,23 (s, 3H) , 3,82 (s, 247 ΡΕ1511740 3Η), 4,52 (s, 1H), 6,60 a 6,75 (m, 3H), 6,96-7,05 (m, 2H). TOF (+) MS m/z: 320,2; calc0 para Ci8H240S2: 320,20. ES (-) MS m/z 319,1, [M-H] ; calc0 para Ci8H23OS2: 319,24. C. 3'—[4—(2-Oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)]-3'- -[5-(metilmercaptil-metil)tiofen-2-il]pentano
A uma mistura de 3'-[4-(hidroxi)-3-metilfenil]--3[5-(metilmercaptil-metil)-tiofen-2-il]pentano (586 mg, 1,83 mmol), Kl (122 mg, 0,73 mmol), 3,3-dimetil-l-cloro-2- -butanona (370 mg, 2,75 mmol) e DMF (10 mL) a 25 °C é adicionada dispersão a 60% de NaH (92 mg, 2,29 mmol) em pequenas porções. A reacção é agitada durante 15 min e extinta com solução satda de NaHCCb (50 mL) . A mistura é extraída com EtOAc (2x50 mL) e a camada orgânica combinada é lavada com água salgada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O óleo resultante é sujeito a cromatografia radial (50% até 75% de CHCls/Hex) para dar o produto mencionado em título na forma de um óleo amarelo pálido (516 mg, 67%). ^MR (40 0 MHz, DMSO-d6> δ ppm: 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 1, 18 (s, 9H) , 1,97 (s, 3H), 2,02 (m, 4H) , 2, 15 (s, 3H) , 3, 84 (s, 2H) , 5,07 (s, 2H) , 6,55 a 6, 76 (m, 3H) , 6, 93 a 7, 04 (m, 2H) • FAB ( + ) MS m/z [M-H]: 417,3; calc0 para c24h 34o2s2 ( -H) : 417,20. IR (CHC13) : 1724, 08 cm1. 248 ΡΕ1511740
Exemplo 185
Preparação de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-3'-[5-(metilmercaptilmetil)-tiofen-2-il]pentano
A uma solução a 25 °C de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dime-tilbutoxi-3-metilfenil)]—3 * — [5 —(metilmercaptilmetil)tiofen--2-il ] pentano (90 mg, 0,22 mmol) em MeOH (10 mL) é adicionado NaBH4 (8,1 mg, 0,22 mmol). A mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida 1 mL de acetona é adicionado, a reacção é concentrada e o resíduo é distribuído entre H20 e CH2C12. A camada orgânica é lavada com água, seca com Na2S04 anidro e concentrada para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (90 mg, quant). 1H-NMR (300 MHz, CDC13) , δ ppm: 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 0, 94 (S, 9H) , 1,95-2, 08 (m, 4H) , 1,97 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) , 3,63 (m, 1H), 3, 73 (s, 2H) , 3, 79 (dd, J = 7,3, 10,2 Hz, 1H) , 4, 02 (dd, J = 3,4, . 10, í l Hz, 1H) , 6,54 (m, 1H) , 6,64 (m, 2H) , 6,97 (m, 2H ) · FAB(+) MS m/z [M-H]: 419 ,3; calc0 para C24H 3602S2(-H) : 419,22. ES (+) MS m/z 438,2, [MNH4 + ] ; calc0 para C24H40NO2S2: 438,24. 249 ΡΕ1511740
Exemplo 186A e Exemplo 186B
Preparação de enantiómeros de 3'-[4-(2-hidroxi.-3,3-dimetil-butoxi-3-metilfenil)]—3'—[5—(metilmercaptilmetil)-tiofen-2- -iljpentano
Uma mistura racémica de 3'- [ 4-(2-oxo-3,3-dimetil-butoxi-3-metilfenil)]-3'-[5-(metilmercaptilmetil)tiofen-2--il]pentano (76 mg) é cromatografada com uma coluna
Chiralcel AD para dar o enantiómero 1, Exemplo 186A (28 mg, 37%) e o enantiómero 2, Exemplo 186B (22 mg, 29%). Enantiómero 1, Exemplo 186A HPLC: Chiralcel AD (4,6x250 mm); IPA 40%/heptano 60%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 4,21 min; 225 nm; ee 100% por HPLC. FAB (+) MS m/z [M-H] : 419,3; calc0 para C24H3602S2 (-H) : 419,22.
Enantiómero 2, Exemplo 186B HPLC: Chiralcel AD (4,6x250 mm); IPA 40%/heptano 60%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 5,67 min; 225 nm; ee 100% por HPLC. F AB (+) MS m/z [M-H]: 419,3; calc0 para C24H3602S2 (-H) : 419,22. 250 ΡΕ1511740
Exemplo 187
Preparação de 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metil-fenil)]—3 * — [5—(metilsulfonilmetil)-tiofen-2-il]pentano
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 9C, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)]-3'-[5-(metil-mercaptilmetil)-tiofen-2-il]pentano dá o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo pálido (287 mg, 85%) . 1H-NMR (300 MHz, CDC13), δ ppm: 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 1,28 (s, 9H), 2, 04-2,25 (m, 4H) , 2,27 (s, 3H) , 2,79 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,86 (s, 2H) , 6,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,99 a 7,02 (m, 3H). FAB( + ) MS m/z: 452,3; calc0 para C24H34O4S2: 450,19. ES (+) MS m/z 468,2, [MNH4+] , calc0 para C24H38NO4S2: 468,22. IR (CHCI3) : 1725, 04 cm-1. UV (EtOH): 227 nm (e=17500), 255 nm (patamar, e=10000).
Exemplo 188
Preparação de 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]—3'—[5—(metilsulfonilmetil)-tiofen-2-il]pentano 251 ΡΕ1511740
Usando um procedimento análogo ao do Exemplo 2, 3'-[4-(2-oxo-3,3-dimetilbutoxi-3-metilfenil)]—3[5—(metil-sulfonilmetil)-tiofen-2-il]pentano dá o composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor (188 mg, 94%). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) , δ ppm: 0,67 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 1,04 (s, 9H) , 2,12 (m , 4H) , 2,22 ( s, 3H), 2,14 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) , 3, 72 (m, 1H) , 3, 99 (m, 1H), 4 ,12 (dd, J = 2,í 5, 9,8 Hz, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 6, 74 (d, J = 8, 3 Hz, 1H), 6, 78 (d, J = 3 , 6 Hz , 1H), 6, 96 a 7, 08 (m, 3H) .
FAB (+) MS m/z: 452,3; calc0 para C24H36O4S2: 452,21. Exemplo 189A e Exemplo 189B
Preparação de enantiómeros de 3 ' - [4-(2-hidroxi-3,3-di.metil-butoxi)-3-metilfenil]—3' — 15—(metilsulfonilmetil)-tiofen-2- -il]pentano
Uma mistura racémica de 3'- [ 4-(2-hidroxi-3,3-di-metilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-(metilsulfonilmetil) -tio-fen-2-il]pentano (174 mg) é cromatografada (coluna
Chiralcel AD) para dar o enantiómero 1, Exemplo 189A (78 mg, 43%), e o enantiómero 2, Exemplo 189B (86 mg, 49%). 252 ΡΕ1511740
Enantiómero 1, Exemplo 189A HPLC: Chiralcel AD (4,6x250 mm); IPA 40%/heptano 60%; 1 mL/min (velocidade de fluxo); tr = 5,75 min; 240 nm; ee = 99,8%. FAB (+) MS m/z: 452,3; calc0 para C24H36O4S2: 452,21. ES (+) MS m/z 470,1, [MNH4+] ; calc0 para C24H40NO4S2: 470,24.
Enantiómero 2, Exemplo 189B HPLC: Chiralcel AD (4,6x250 mm); IPA 40%/heptano 60%; 1 mL/min (velocidade de fluxo) ; tr = 7, 75 min; 260 nm; ee = 99,6%. FAB (+) MS m/z: 452,3; calc0 para C24H36O4S2: 452,21. ES (+) MS m/z 470,1, [MNH4+] ; calc0 para C24H40NO4S2: 470,24. Métodos de Utilização dos Compostos da Invenção
Quando a administração do Ingrediente Activo deve ser parentérica, tal como intravenosa numa base diária, os produtos farmacêuticos injectáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções líquidas quer como suspensões; como formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injecção; ou como emulsões. Os excipientes adequados são, por exemplo, água, salina, dextrose, manitol, lactose, lecitina, albumina, glutamato de sódio, hidrocloreto de cisteína, ou semelhantes. Em aditamento, se desejado, as composições farmacêuticas injectáveis podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes molhantes, agentes de tamponamento de pH e semelhantes. Se desejado, podem ser utilizadas preparações que aumentam a absorção (e. g., lipossomas). 253 ΡΕ1511740
Resultados Experimentais:
Quadro 5
Sumário de Resultados Experimentais
Comp. de Teste1 RXR-VDR (células SaOS-2)2 ECso (nM) VDR CTF (células Caco-2)3 ECso (nM) Promotor4 de OCN ECso (nM) Rato Hipercal5 pg/kg/d Ex. 1 3696 140,5 Ex. 2 1112 30,65 >1000 Ex. 3 72,675 3000 Ex. 4 374 147,2 1000 Ex. 5 1027 146, 1 >3000 Ex. 6 A 81,54 599,84 63,8 1000 Ex. 6B 323,06 1056,5 325,57 >6000 Ex. 7 397,36 274,50 112,35 6000 Ex. 8 956,98 367,2 >3000 Ex. 9 295,3 1091,1 46,65 6000 Ex. 10 58,89 80, 71 51,31 Ex. 11A 18, 12 206,61 42, 75 1500 Ex. 11B 96, 14 365,96 150,15 Ex. 13 312, 7 Ex. 14 85,30 264,11 46,65 Ex. 15A 40,57 361,28 46,82 >1000 Ex. 15B 211,66 244,69 19, 72 9000 254 ΡΕ1511740 (continuação)
Comp. de Teste1 RXR-VDR (células SaOS-2)2 ECso(nM) VDR CTF (células Caco-2)3 ECso(nM) Promotor4 de OCN ECso (nM) Rato Hipercal5 pg/kg/d Ex. 18 9,00 551,78 11,16 Ex. 19A 14,24 310,59 26,2 >3000 Ex. 19B 186,18 450,04 10,2 >1000 Ex. 20 862 Ex. 21 139, 7 Ex. 24 560,73 4, 7 Ex. 25A 96,27 699,28 9,9 Ex. 26 74,54 589,16 7, 95 1000 Ex. 27 49, 1 >3000 Ex. 28 535,75 0, 76 Ex. 29 269,60 790,90 8,65 Ex. 30A 24, 88 573,73 11,22 1000 Ex. 30B 150,40 1046,08 14, 1 2000 Ex. 31 513,63 1919,23 7,8 Ex. 32 2025,58 9,35 Ex. 33A 136,16 1697,32 43,55 >9000 Ex. 33B 94,61 778,39 7,55 1000 Ex. 34 735,72 1228,95 96,8 3000 Ex. 35 311,89 1166,83 21, 13 3000 Ex. 36 185,38 702,55 67,87 2000 255 ΡΕ1511740 (continuação)
Comp. de Teste1 RXR-VDR (células SaOS-2)2 ECso(nM) VDR CTF (células Caco-2)3 ECso(nM) Promotor4 de OCN ECso (nM) Rato Hipercal5 pg/kg/d Ex. 37 441,60 239,87 Ex. 38 379,5 Ex. 39 189,14 299,66 Ex. 40 450,82 612,8 Ex. 41 300,5 Ex. 42 10, 74 1154,56 33,5 Ex. 43 80,55 598,43 19, 7 1000 Ex. 44 584,10 910,97 30,4 1000 Ex. 45 23, 76 1671,30 40, 95 >1500 Ex. 46 2, 495 855,72 43,6 Ex. 47 10,047 27,7 Ex. 48 176,42 949,33 12,3 3000 Ex. 49 526,80 798,80 62,34 >3000 Ex. 50 186,85 1480,00 21,63 >3000 Ex. 51 781 Ex. 53 821,55 267,2 Ex. 54 465,43 1436,67 27,5 Ex. 55 170,75 779,46 29,63 1000 Ex. 56 164, 1 Ex. 57 114,95 256 ΡΕ1511740 (continuação)
Comp. de Teste1 RXR-VDR (células SaOS-2)2 ECso(nM) VDR CTF (células Caco-2)3 ECso(nM) Promotor4 de OCN ECso (nM) Rato Hipercal5 pg/kg/d Ex. 58 276, 7 Ex. 64 173,87 411,13 4,1 Ex. 65 23,39 497,97 3,4 300 Ex. 66 313,33 1457,87 28,45 Ex. 69 558,83 487, 1 Ex. 70 149,36 1377,99 25, 8 Ex. 71 137,79 497,41 3,5 <300 Ex. 72 498,39 1026,70 218,55 Ex. 74 319,27 478,6 Ex. 75 722,03 423,17 Ex. 76 552,77 57, 8 Ex. 77 53, 70 534,56 2 300 Ex. 81 381,62 200 Ex. 82 1284 Ex. 86 321,74 204,6 Ex. 87 744 >1000 Ex. 88 469,50 168,83 Ex. 89 286,16 360,27 313,67 Ex. 90 656 1312 Ex. 91 212 257 ΡΕ1511740 (continuação)
Comp. de Teste1 RXR-VDR (células SaOS-2)2 ECso(nM) VDR CTF (células Caco-2)3 ECso(nM) Promotor4 de OCN ECso (nM) Rato Hipercal5 pg/kg/d Ex. 92 75,35 1000 Ex. 93 598,50 38,5 3000 Ex. 94 51,08 599,40 4, 05 1000 Ex. 95 420,73 1176,73 21,45 >6000 Ex. 97 16,67 858,15 22, 45 3000 Ex. 98 65,30 1019,59 15, 85 4000 Ex. 99 38,1 >1000 Ex. 100 53,13 615,07 5,63 3000 Ex. 101 379,25 29,35 12000 Ex. 103 548,21 1284,03 102,35 3000 Ex. 104 286,18 801,07 90,93 1000 Ex. 105 633,62 735,55 Ex. 106 83, 75 899,38 8, 05 >=1000 Ex. 107 372,20 1031,12 42,3 Ex. 108 159,89 352,20 5,25 300 Ex. 110 18, 81 113,37 0,225 <300 Ex. 111 188,97 319,84 34, 45 Ex. 112 485 658 5 Ex. 113 542 118 Ex. 114 8,13 85, 02 0,28 <300 258 ΡΕ1511740 (continuação)
Comp. de Teste1 RXR-VDR (células SaOS-2)2 ECso(nM) VDR CTF (células Caco-2)3 ECso(nM) Promotor4 de OCN ECso (nM) Rato Hipercal5 pg/kg/d Ex. 118 384,82 32,25 Ex. 122 526,60 67, 45 Ex. 123 667,80 474,65 Ex. 124 453,07 101 Ex. 125 144,2 Ex. 126 2, 754 358,01 111, 4 Ex. 127 38,19 1503,75 956 Ex. 128 433,89 2522,75 12,6 Ex. 129 390,64 68, 4 Ex. 130 336,51 1105,33 49, 7 Ex. 131 461,51 693,30 59,35 3000 Ex. 132 355,90 969,29 51,25 1000 Ex. 134 4, 05 1302,99 30,6 Ex. 135 318,10 620,06 29,9 Ex. 136 430,68 901,03 145, 8 Ex. 137 409,00 24,2 >3000 Ex. 138 476,09 1060,24 27, 13 2000 Ex. 139 479,30 30,97 >3000 Ex. 140 436,81 72,45 Ex. 141 196,86 43, 7 259 ΡΕ1511740 (continuação)
Comp. de Teste1 RXR-VDR (células SaOS-2)2 ECso(nM) VDR CTF (células Caco-2)3 ECso(nM) Promotor4 de OCN ECso (nM) Rato Hipercal5 pg/kg/d Ex. 142 604,77 783,08 113, 7 3000 2123818 Ex. 143 735,29 687,93 Ex. 144 687,94 1513,74 29,2 3000 Ex. 145 284,27 221, 8 Ex. 146 676,02 27,7 >3000 Ex. 147 351,94 128,27 Ex. 148 848,32 1146,189 236,2 Ex. 149 371,94 1206,25 98,35 Ex. 150 103,99, 1128,4 55,2 Ex. 152 473,97 110 Ex. 153 376,02 187 Ex. 154 171,33 470,46 20,5 Ex. 155 270,66 799,30 18, 4 6000 Ex. 157 235,83 484,31 7,65 >1000 Ex. 158 732,37 2414,37 84,97 Ex. 159 400,62 1336,75 89,67 Ex. 160 900,63 40,3 3000 Ex. 161 77 Ex. 162 131 260 ΡΕ1511740 (continuação)
Comp. de Teste1 RXR-VDR (células SaOS-2)2 ECso(nM) VDR CTF (células Caco-2)3 ECso(nM) Promotor4 de OCN ECso (nM) Rato Hipercal5 pg/kg/d Ex. 163 649,14 105, 9 Ex. 164 1054,86 150,4 Ex. 165 1783,20 137, 7 Ex. 166 1072,82 151 Ex. 169 80, 70 370,91 17,65 <1000 Ex. 170 96,53 589,04 8,4 1000 Ex. 171 229,78 930,62 92,6 Ex. 172 417,83 781,88 17,2 Ex. 173 80,93 645,18 25, 4 3000 Ex. 174 58,90 1100,63 172 Ex. 175 687,78 126,9 Ex. 176 135,98 288,78 174,2 Ex. 177 362,21 45, 97 Ex. 178 25,5 Ex. 179 142,50 279,42 27, 85 Ex. 180 394,35 603,53 40,52 >3000 Ex. 181 403,35 645,03 83,57 >3000 Ex. 183 134,13 781,17 38,6 AA 5, 02 16 5 0,06 BB 10,32 169,81 8,24 >=20 261 ΡΕ1511740 (continuação)
Comp. de Teste1 RXR-VDR (células SaOS-2)2 ECso(nM) VDR CTF (células Caco-2)3 ECso(nM) Promotor4 de OCN ECso (nM) Rato Hipercal5 pg/kg/d CC 2427,7 >1000 DD 109,44 31,1 1000 EE 429,99 891,16 341,25 1000 FF 3 57
Quadro 6
Sumário de Resultados Experimentais
Comp . de Prolif. de querat. IL-10 Test e1 IC50 (nM) IC50 (nM) Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 122,5 Ex. 5 Ex. 6 A 439,0 Ex. 9 129 98 Ex. 10 25, 0 Ex. 11A Ex. 11B 216,0 EX. 15A 76 26 262 ΡΕ1511740 (continuação)
Comp . de Prolif. de querat. IL-10 Teste1 IC50 (nM) IC50 (nM) Ex. 15B 84, 0 66 Ex. 18 24,5 Ex. 19A 18 60 Ex. 19B 20 48 Ex. 29 4,6 Ex. 30A 13,0 Ex. 30B 40 120 Ex. 33B 22,5 Ex. 35 474, 0 Ex. 39 367, 0 Ex. 48 71,5 Ex. 49 430,0 Ex. 55 0,1 Ex. 65 56 41 Ex. 66 277, 0 Ex. 71 29,0 Ex. 77 194, 0 Ex. 89 105, 0 Ex. 93 178,0 Ex. 100 215, 0 Ex. 106 13,0 Ex. 108 66,0 597 263 ΡΕ1511740 (continuação)
Comp. de Teste1 Prolif. de querat. IC50 (nM) IL-10 IC50 (nM) Ex. 110 9,5 288 Ex. 124 216,3 Ex. 138 102,0 110 Ex. 142 300,0 Ex. 145 702,0 Ex. 155 788,0 Ex. 158 500,0 Ex. 159 234,3 Ex. 160 1095,0 Ex. 169 522,0 Ex. 170 36 100 Ex. 173 478, 0 Ex. 176 114, 0 Ex. 177 81,3 Ex. 179 221, 0 AA 120 1,2 BB 10 28 CC DD 1060 EE FF 103 LO O ΡΕ1511740 264
Explicação dos índices superiores numéricos das colunas dos Quadros 5 e 6: 1. Os números dos Compostos de Teste referem-se aos produtos dos Exemplos com Nos correspondentes, isto é, compostos dentro do âmbito e alcance da invenção. Por exemplo, o número "Ex. 2" refere-se ao composto 3' — [4—(2 — -hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicar-bonil-4-metiltiofen-2-il]pentano, preparado no Exemplo 2. Os experimentos de controlo são feitos com os compostos codificados com letra dupla identificados como segue: "AA" = la,25-di-hidroxivitamina D3 "BB" = 3-(4-{1-Etil-l-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-buto- xi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-fenoxi)-propano-1,2-diol "CC" = 1—(4—{1—[4—(3,3-Dimetil-2-oxo-butoxi)-3-meti1- -fenil]-ciclo-hexil}-2-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-butan-2-ona "DD" = composto representado pela fórmula:
"EE"= composto representado pela fórmula:
calcipotriol (fórmula de estrutura abaixo): 265 ΡΕ1511740
2. 0 teste de heterodimerização RXR-VDR (células SaOS-2) é descrito na secção "Ensaio" da Descrição, infra. 3. 0 teste VDR CTF (células Caco-2) test é descrito na secção "Ensaio" da Descrição, infra. 4. 0 teste OCN Promoter test é descrito na secção "Ensaio" da Descrição, infra. 5. 0 teste Hipercalcemia do Rato é descrito na secção "Ensaio" da Descrição, infra. 6. 0 ensaio de proliferação de queratinócito é descrito na secção "Ensaio" da Descrição, infra. 7. 0 ensaio de indução de IL-10 é descrito na secção "Ensaio" da Descrição, infra. Métodos de Ensaio Uso dos Métodos de Ensaio A avaliação dos novos compostos da invenção para osteoporose e outras doenças relacionadas é feita usando uma pluralidade de resultados de teste. 0 uso de ensaios múltiplos é necessário visto que as propriedades combinadas de (i) alta actividade para o receptor de vitamina D e (ii) prevenção de hipercalcemia devem ser alcançadas para terem utilidade para os métodos de tratamento das doenças, que são também aspectos desta invenção. Acredita-se que alguns 266 ΡΕ1511740 dos testes descritos abaixo estão relacionados com outros testes e medem propriedades relacionadas de compostos. Consequentemente, um composto pode ser considerado como tendo utilidade na prática da invenção se ele satisfaz a maior parte, se não a totalidade, dos critérios de aceitação para os testes acima descritos. A avaliação dos novos compostos da invenção para a psoriase é feita usando o Ensaio de Proliferação de Queratinócito em combinação com outrod ensaios que medem a inibição da produção de IL-2 e a estimulação da produção de IL-10 em células mononocleares do sangue periférico (PBMCs).
Breve Descrição, Utilidade e Critérios Aceitação para os Métodos de Ensaio: 1. 0 Ensaio de Heterodímero RXR-VDR:
Este ensaio proporciona a actividade do VDR de um composto de teste. É desejável ter valores EC5q baixos para um composto neste ensaio. Quanto mais baixo o valor de EC50, mais activo o composto será como agonista do VDR. Os resultados de ensaio desejados são valores de EC50 inferiores ou iguais a 600 nM. Os resultados de ensaio preferidos são inferiores a 250 nM e os mais preferidos são inferiores a 150 nM. 2. O Ensaio de co-transfecção da células Caco-2: O ensaio da célula Caco-2 é um indicador para a condição de hipercalcemia indesejável. Este ensaio de co-transfecção é um ensaio substituto para a actividade 267 ΡΕ1511740 calcémica in vivo de ligandos do VDR. É desejável ter valores EC5o altos para um composto de teste neste ensaio. Quanto mais altos os valores de EC5o para um composto, menos calcémico ele será in vivo. Os resultados de ensaio desejados são valores de EC50 superiores ou iguais a 300 nM. Os resultados de ensaio preferidos são superiores a 1000 nM. 3. O Ensaio de Promotor de OCN (osteocalcina): O Ensaio de promotor de OCN é um indicador e marcador para a osteoporose. Os resultados de ensaio desejados são valores de EC50 inferiores ou iguais a 325 nM. Os resultados de ensaio preferidos são inferiores a 50 nM. 4. O Ensaio de Hipercalcemia do Rato: O Ensaio de Hipercalcemia do Rato é um teste de hipercalcemia de seis dias à toxicidade e selectividade. Os resultados de teste aceitáveis são níveis superiores a 300 pg/kg/dia. Os resultados de ensaio preferidos são níveis maiores do que 1000 pg/kg/dia. 5. O Ensaio de Proliferação de Queratonócito:
Este ensaio é indicativo para o tratamento de psoríase. Os resultados de teste preferidos são valores de IC50 inferiores a 100 nM. 6. O Ensaio de Indução de IL-10:
Este é um ensaio de eficácia in vitro para a psoríase, abcesso e adesão. A psoríase envolve não só as 268 ΡΕ1511740 células queratinócitos mas também células imunes. IL-10 é uma citocina única devido a ser anti-inflamatória e imunossupressiva. Este ensaio diz-nos se um VDRM é capaz de funcionar como agonista em PBMC's (células mononucleares do sangue primário) ou não. Um valor EC50 inferior é desejável neste ensaio visto que um composto com um valor de EC50 mais baixo será um melhor agonista em PBMC' s. Um resultado de teste aceitável é um valor EC50 inferior a 200 nM. Os resultados de ensaio preferidos são valores EC50 inferiores a 100 nM.
Detalhes dos Métodos de Ensaio: (1) Materiais e Método para Ensaio de Heterodimeriza-ção RXR-VDR: Método de Transfecção: • FuGENE 6 Transfection Reagent (Roche Cat # 1 814 443) Meio de Crescimento:
• D-MEM High Glucose (Gibco BRL Cat # 11054-020), SBF 10%, antibiótico-antimicótico (Ab-Am) 1% FBS inactivado por calor (Gibco BRL Cat # 10092-147) Ab-Am (Gibco BRL Cat # 15240-062) Células: • Fazer crescer células SaOs-2 em balões de cultura T-152 cm2 em meio de crescimento.
• Manter a densidade em 5-6 x 105 células/mL • Células de passagem 1:3 duas vezes numa semana • Adicionar Trypsin EDTA (Gibco BRL Cat # 25300-020) e incubar • Ressuspender células em meio de colocação em placa e transferir para os meios de cultura. 269 ΡΕ1511740
Meio de Lavagem: • HBSS Low Glucose Without Phenol Red (Gibco BRL Cat # 14175-095) (HBSS de baixa glucose sem vermelho de fenol), Ab-Am 1%
Meio de Colocação em Placa: • D-MEM Low Glucose Without Phenol Red (Gibco BRL Cat # 11054-020), Ab-Am 1%
D-MEM
Stripped FBS (Hyclone Cat# SH30068.03 Lot # AHM9371) (SBF concentrado)
Ab-Am
Meios de Transfecção/Tratamento: • apenas D-MEM Low Glucose Without Phenol Red Balão de cultura T-152 cm2: • Usar balão de cultura Corning Coastar T-152 cm2 (Cat # 430825) para o crescimento das células
Placas de cavidade Plana: • Usar placa de cavidade para emplacar células • Usar placa de cavidade funda estéril para fazer o meio de tratamento.
Reagente de Ensaio de Luciferase: • Usar Steady-Glo Luciferase Reagent de Promega (Cat # E2550); Consiste de: a. Substrato de Ensaio E2533, produto liofilizado e b. Tampão de Ensaio E2543. • Descongelar à temperatura ambiente
Armazenar 270 ΡΕ1511740 DIA 1: Colocação em Placa de Células:
Colheita de Células
Aspirar os meios do balão de cultura, lavar as células com HBSS e aspirar.
Adicionar tripsina e incubar.
Quando as células parecerem destacadas, ressuspender as células em meios de cultura.
Transferir para um novo balão com meio de crescimento fresco para passagem das células.
Emplacar placas de cavidade e duas placas extra B. Contagem Celular
Misturar a suspensão celular usando pipeta
Usar Hematocitómetro para contar as células
Carregar a suspensão celular na câmara do hematocitómetro
Contar células.
Sementeira da placa:
Usar meio de colocação em placa SBF Concentrado 10% em D-MEM Low Glucose Without Phenol Red, Ab-Am 1%
Emplacar 14 placas 0 165 pL/cavidade.
Num balão estéril adicionar a suspensão celular ao meio de colocação em placa.
Misturar.
Adicionar células/cavidade.
Colocar as células no incubador.
As células deverão ser 75% confluentes antes da transfecção. DIA 2: Transfecção Passo 1: DNA e Meio
Adicionar meio DMEM plano a tubos para mistur com DNA 271 ΡΕ1511740
Adicionar o gene repórter pFR-LUC Adicionar Gal4-RXR-DEF e VP16-VDR-LBD
Step 2: FuGENE e Meio
Preparar meio DMEM plano em tubos para misturar FuGENE
Adicionar Reagente de Transfecção FuGENE 6
Incubar
Passo 3: Complexo FuGENE, DNA e Meio
Adicionar complexo FuGENE Meio do Passo 2 a complexo DNA
Meio do Passo 1
Incubar
Passo 4: Complexo FuGENE, DNA e Meio a placa de cavidades Adicionar complexo FuGENE-DNA-Meio do Passo 3 a cada placa Incubar DIA 3: Dosagem Preparação do tratamento Conceder tempo para transfecção
Fazer uma solução de estoque dos compostos em DMSO Turbilhonar até todos os compostos terem sido dissolvidos. Diluir ainda em D-MEM (Low Glucose - Without Phenol Red) Adicionar compostos em quadruplicado até dar o volume final Incubar. DIA 4: Ensaio de Luciferase
Ler as placas após tratamento com droga
Remover parte do meio de todas as cavidades e deixar o resto Adicionar mistura Steady-Glo Luciferase Reagent/cavidades 272 ΡΕ1511740
Incubar
Contar cada cavidade usando um contador de luminescência Luminescence counter, Top Count NXT por Packard Regular um atraso entre placas para reduzir o fundo. (2) Materiais e Método para o Ensaio de Célula Caco-2: Células Caco-2, crescidas em fenol vermelho livre, DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA) contendo carvão vegetal 10%-SBF concentrado (Hyclone, Logan, UT) , foram transfectadas com reagente Fugene 6 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). As células (5000/cavidade) foram colocadas em placas 18 h antes da transfecção numa placa de 96 cavidades. As células foram transfectadas com pFRLuc repórter responsivo a Gal4 (150 ng, Stratagene, La Jolla CA) e o pGal4-VDR-LBD vector de expressão de receptor (10 ng) , em conjunto com reagente Fugene 6 (0,2 pL/ cavidade). O complexo DNA-Fugene foi formado por incubação da mistura durante 30 min à temperatura ambiente. As células foram transfectadas em triplicado durante 5 h, e treatadas com várias concentrações de ligandos de VDR (intervalo de concentração desde 0,01 nM a 10 000 nM) 18 h pós-transfecção. A actividade de luciferase foi quanti ficada usando kit de reagente Steady-Glo (Promega, Madison, WI) de acordo com as especificações do fabricante. (3) Materiais e Método para o Ensaio de Promotor de OCN: A activação de osteocalcina por ligandos de VDR foi avaliada numa linha celular do tipo osteoblasto RG-15 273 ΡΕ1511740 (ROS 17/2.8) expressando estavelmente o promotor de osteocalcina de ratazana fundido com gene repórter de luciferase. As linhas celulares estáveis foram estabelecidas conforme relatado (G. Boguslawski, L. V. Hale, X.-P. Yu, R. R. Miles, J. E. Onyia, R. F. Santerre, S. Chandrasekhar, "Activation of Osteocalcin Transcription involves interaction of protein kinase A- and Protein kinase C-dependent pathways" in J Biol. Chem., 275 (2000)
999-1006). As células RG-15 confluentes mantidas em meio DMEM/F-12 (3:1) contendo SBF 5%, G418 300 pg/mL e a 37°C sob atmosfera de CO2 5%/ar 95% foram tripsinadas (tripsina 0,25%) e colocadas em placas de cultura de 96 cavidades opacas brancas (25000 células/cavidade). Após 24 h, as células (em meio DMEM/F-12 + FBS 2%) foram tratadas com várias concentrações de compostos, dissolvidas em DMSO. A concentração de DMSO final permaneceu em 0,01% (m/m). Após 48 h de tratamento, o meio foi removido, as células foram lisadas com 50 pL de tampão de lise (de Luciferase repórter assay system, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) e ensaiadas à actividade de luciferase usando o kit
Luciferase Repórter Gene Assay de Boehringer Mannheim de acordo com as especificações do fabricante. (4) Materiais e Método para o Ensaio de Hipercalcemia na Ratazana:
Ratos DBF recém-desmamados, livres de vírus-anticorpos, de cinco a seis semanas de idade (Harlan, Indianapolis, IN) são usados para todos os estudos. Os animais são deixados aclimatar ao local em condições de 274 ΡΕ1511740 viveiro durante 2 dias. Os ratos são mantidos num ciclo de luz/escuridão de 12 h a 22 °C com acesso livre a alimento (TD 5001 com Ca 1,2% e P 0,9%, Teklad, Madison, WI) e água. Os animais são em seguida divididos em grupos com 4-5 ratos por grupo. Doses diferentes de compostos preparadas em etanol 10% e óleo de sésamo 90% são administradas aos ratos via sondagem durante 6 dias. la-25(OH)2D3 0,5 pg/kg/d foi também dado a um grupo de ratos como controlo positivo. O cálcio ionizado no soro é avaliado às 6 horas após a última dosagem sob anestesia de isoflurano por Ciba-Corning Ca++/PH Analyzer, (Model 634, Chiron Diagnostics Corp., East Walpole, MA) . Os dados brutos das diferenças nos grupos são avaliados por análise de variância (ANOVA) usando a mínima diferença significativa protegida de Fisher (PLSD) onde o nível de significância foi P < 0,05. (5) Ensaio de Proliferação de Queratinócito: Células KERtr (queratinócito da pele humana transformado com um vector retrovírus, obtido de ATCC) foram colocadas em placas de 96 cavidades de fundo plano (3000 células/cavidade) em 100 pL de meio livre de soro de queratinócito suplementado com extracto de pituitária bovina na ausência de EGF (Life Technologies, Rockville, MD) e incubadas a 37°C durante dois dias. As células foram tratadas com várias concentrações de ligandos de VDR (diluição serial 10 vezes de 10 000 nM a 0,1 nM em triplicado), dissolvidas em 100 pL de meio livre de soro de queratinócito suplementado com extracto de pituitária bovina na ausência de EGF e incubadas a 37°C durante 72 h. 275 ΡΕ1511740 A incorporação de BedU (5-bromo-2'-desoxiuridina) foi analisada como uma medida de replicação de DNA (kit ELISA de proliferação celular, Cell proliferation ELISA kit, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) a absorvância foi medida em 405 nm. Os valores de potência (CI50) foram determinados como a concentração (nM) de composto que elicia uma resposta semi-máxima. (6)
Materiais e Método para o Ensaio de Indução de IL-10 Humana: periférico A. RPMI-1640. B. C. D. E . da camada F. adicionar G. H. I. J. K. células. L .
Isolamento de células mononucleares de sangue (PBMCs):
Recolher 50 mL de sangue humano e diluir com meio
Preparar tubos estéreis com ficol.
Adicionar sangue diluído aos tubos.
Centrifugar.
Desprezar a camada de topo e recolher as células do meio.
Dividir todas as células por quatro tubos e meio.
Centrifugar.
Separar por aspiração o meio e ressuspender. Recolher todas as células.
Centrifugar a 1200 rpm durante 10 min. Ressuspender em RPMI-1640 com SBF 2% e contar as
Estimulação de PBMC: Preparar TPA em DMSO. 276 ΡΕ1511740 M. Dissolver PHA em água. N. Colocar em placa as PBMCs tratadas com TPA/PHA em placa com cavidades. 0. Incubar. Tratamento: P. Preparar todas as diluições de compostos em meio RPMI-1640 plano. Q. Adicionar composto diluído. R. Incubar. Recolha de Amostra e Ensaio: S . Remover todas as células por centrifugação e ensaiar o sobrenadante a IL-10 por imunoensaio. D T. Realizar o ensaio de IL-10 usando pérolas revestidas de anticorpo IL-10 anti-humano, conforme descrito pelo fabricante (Linco Research Inc., St. Charles, MO).
Lisboa, 4 de Agosto de 2009

Claims (10)

  1. ΡΕ1511740 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto representado por qualquer uma das fórmulas (XI) até (X188) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. XI)
    X2) X3) X4)
    ΡΕ1511740 2 -
    Χ9)
    Χ13)
    OH ΡΕ1511740 - 3 - XI7)
    XI9)
    Χ20)
    Χ21)
    Χ22)
    ΡΕ1511740 5
    ΡΕ1511740 6 Χ42)
    ΡΕ1511740 7
    ϊ
    ΡΕ1511740 Χ56)
    X5S)
    Χ60) Χ62)
    ΡΕ1511740 9
    Χ65)
    Χ69)
    ΡΕ1511740 10 Χ70)
    Χ75)
    ΡΕ1511740 11 Χ78)
    Χ8Ι)
    Χ83)
    Χ86)
    ΡΕ1511740 12 XS8) Χ91)
    xm
    X93)
    ΡΕ1511740 13 Χ99)
    XI07}
    ΡΕ1511740 14 XI10) XIU)
    XI18)
    XI19)
    ΡΕ1511740 15 Χ!22)
    XI24)
    Χ125)
    Χ128)
    XÍ30)
    ΡΕ1511740 16 -
    17 ΡΕ1511740 Χ141) Χ144)
    XI46}
    X!47)
    X148)
    ΡΕ1511740 18 ΧΊ49
    ΧΙ50)
    Χ152)
    XI53)
    ΧΙ54)
    19 ΡΕ1511740 XÍ55)
    XI56)
    XI57)
    XÍ58)
    XÍ59)
    ΡΕ1511740 20 XI60)
    X16Í)
    XI62)
    ΧΙ63)
    Χ164)
    XÍ65)
    ΡΕ1511740 21 X166
    XI69) Χ171) XI72)
    ΡΕ1511740 22 Xi76) XI77}
    XI79}
    XI84)
    ΡΕ1511740 23 Χ185)
    Χ187)
    X188)
  2. 2. Um composto seleccionado do grupo constiuído por compostos representados pela fórmula: PiOG
    ΡΕ1511740 - 24 - Ρ101
    Pi 02
    PI 03
    PÍ04 PIÕ5
    OH ΡΕ1511740 25 ΡΙ06
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente adequado.
  3. 3. Um composto seleccionado do grupo constiuído por compostos representados pela fórmula: P2Ò0
    P201
    P202
    26 ΡΕ1511740
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente adequado.
  4. 4. Um composto de acordo com a Reivindicação da fórmula
    ou um seu sal farmaceuticamente adequado. 27 ΡΕ1511740
  5. 5. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 da fórmula
    ou um seu sal farmaceuticamente adequado.
  6. 6. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 da fórmula
    ou um seu sal farmaceuticamente adequado.
  7. 7. Uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 em conjunto com um seu agente de suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 para uso como medicamento.
  9. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das 28 ΡΕ1511740 reivindicações 1-6 para uso no tratamento de um mamífero para prevenir ou aliviar os efeitos patológicos de abcesso, acne, queratose activa, adesão, alopecia, doença de Alzheimer, diabetes induzida auto-imune, cura de fractura óssea, cancro da mama, doença de Crohn, cancro do cólon, diabetes Tipo I, rejeição de enxerto no hospedeiro, hipercalcemia, diabetes Tipo II, leucemia, esclerose múltipla, secreção sebácea insuficiente, osteomalacia, osteoporose, firmeza dérmica insuficiente, hidratação dérmica insuficiente, síndrome mielodisplásica, artrite psoriática, cancro da próstata, psoríase, osteodistrofia renal, artrite reumatóide, esclerodermia, dermatite seborreica, cancro da pele, lúpus eritematoso agudo disseminado, colite ulcerativa e rugas.
  10. 10. Um composto de acordo com a Reivindicação 9 para uso no tratamento de psoríase. Lisboa, 4 de Agosto de 2009
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