NO874044L - CHEMICAL CONNECTIONS. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører forbedringer i eller ved cefalosporiner. Mer spesielt vedrører denVhye cefalosporin-forbindelser og derivater derav som har en verdifull antibiotisk aktivitet. This invention relates to improvements in or in cephalosporins. More particularly, it relates to cephalosporin compounds and derivatives thereof which have a valuable antibiotic activity.

Cefalosporin-forbindelsene i denne beskrivelse er gitt navn utgående fra "cepham" i henhold til [J. Åmer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400], hvorved uttrykket "cephem" henviser til grunn-cepham-strukturen med en dobbeltbinding. The cephalosporin compounds in this specification are named from "cepham" according to [J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400], whereby the term "cephem" refers to the basic cepham structure with a double bond.

Cepalosporin-antibiotika brukes meget ved behandling av sykdommer som forårsakes av patogene bakterier i mennesker og dyr, og er særlig nyttige ved behandling av sykdommer som forårsakes av bakterier som er resistente til andre antibiotika, så som penicillin-forbindelser og i behandling av pencillin ømfintlig pasienter. I mange tilfeller er det ønskelig å anvende cefalosporin-antibiotikum som utviser aktivitet mot både Gram-positive og Gram-negative mikro-organismer og utbredt forskning har vært rettet mot utvikl-ingen av forskjellige typer bredspektrum-cefalosporin-antibiotika. Cepalosporin antibiotics are widely used in the treatment of diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, and are particularly useful in the treatment of diseases caused by bacteria resistant to other antibiotics, such as penicillin compounds, and in the treatment of penicillin-sensitive patients . In many cases, it is desirable to use a cephalosporin antibiotic that exhibits activity against both Gram-positive and Gram-negative micro-organisms, and widespread research has been aimed at the development of different types of broad-spectrum cephalosporin antibiotics.

For eksempel beskrives det i britisk patent nr. 1399086, en ny klasse cefalosporin-antibiotika som inneholder en 7p<->(a-foretret oksyimino)acylamino-kjede, hvorved oksyiminogruppen har syn-konf iguras.j on. Denne klasse med antibiotiske forbindelser karakteriseres ved høy antibakteriell aktivitet mot en rekke Gram-positive og Gram-negative organismer, koblet med en særlig høy stabilitet ovenfor p<->lactamaser som dannes av forskjellige Gram-negative organismer. For example, British Patent No. 1399086 describes a new class of cephalosporin antibiotics containing a 7p<->(α-etherified oxyimino)acylamino chain, whereby the oxyimino group has the syn-configuration. This class of antibiotic compounds is characterized by high antibacterial activity against a number of Gram-positive and Gram-negative organisms, coupled with a particularly high stability against p<->lactamases produced by various Gram-negative organisms.

Funnet av denne klasse med forbindelser har stimulert ytterligere forskning på samme område i et forsøk på å finne forbindelser som forbedrede egenskaper, f.eks. mot spesielle klasser av organismer, særlig Gram-negative organismer. Denne interesse reflekterer i det meget store antall patent-søknader som er innlevert vedrørende cefalosporin-antibio- The discovery of this class of compounds has stimulated further research in the same area in an attempt to find compounds with improved properties, e.g. against special classes of organisms, especially Gram-negative organisms. This interest is reflected in the very large number of patent applications that have been submitted regarding cephalosporin antibiotics

Viktig informasjonimportant information

Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave. For archival reasons, the Norwegian Patent Office only has access to documents for this generally available patent application that contain handwritten notes, comments or crossing outs, or that may be stamped "Expired" or the like. We have therefore had to use these documents for scanning to create an electronic edition.

Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet. Handwritten remarks or comments have been part of the proceedings, and must not be used to interpret the content of the document.

Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder. Cross-outs and stampings with "Expired" etc. indicates that newer documents have been received during the proceedings to replace the earlier document. Such crossing out or stamping must not be understood as meaning that the relevant part of the document does not apply.

Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning. Please ignore handwritten remarks, comments or crossing outs, as well as any stamps with "Expired" etc. which have the same meaning.

tika som har spesielle substituenter både på 7p<->acylamido-sidekjeden og i 3-stilling på cefalosporin-kjernen. tika which have special substituents both on the 7p<->acylamido side chain and in the 3-position on the cephalosporin core.

For eksempel inneholder britisk patent nr. 1576625 en generisk definasjon av cefalosporin-antibiotika som har en foretret oksyimino)acetamido-sidekjede hvori den eteriserende gruppe er en alifatisk hydrokarbon-gruppe som kan ha egnede substituenter (omfattende bl.a. et stort antall muligheter; en karboksy- eller beskyttet karboksy-gruppe og en fenylgruppe som er substituert opp til tre hydroksygrupper), hvilken sidekjede er ytterligere «-substituert ved en gruppe som blant annet kan være en aminotiazolyl-gruppe. Dog er ingen av forbindelsene direkte eksempelfisert som inneholder en karboksyfenylalkyl eteriserende gruppe. 3-stillingsgruppen kan også velges fra et stort antall alternativer, men et hydrogen-atom er ikke omfattet av disse. For example, British Patent No. 1576625 contains a generic definition of cephalosporin antibiotics having an etherified oxyimino)acetamido side chain in which the etherifying group is an aliphatic hydrocarbon group which may have suitable substituents (comprising inter alia a large number of possibilities; a carboxy or protected carboxy group and a phenyl group which is substituted up to three hydroxy groups), which side chain is further «-substituted by a group which can, among other things, be an aminothiazolyl group. However, none of the compounds are directly exemplified as containing a carboxyphenylalkyl etherifying group. The 3-position group can also be chosen from a large number of alternatives, but a hydrogen atom is not covered by these.

I britisk patent nr. 1604971 er det beskrevet en rekke cefalosporin-antibiotika i hvilken 7p-stilling sidekjeden kan velges blant annet fra en 2-(2-aminotiazol-4-yl )-2-(foretret oksyimino)acetamido-gruppe i hvilken den eterifi-serende gruppe blant et meget stort antall mulig betydninger kan være en alkylgruppe (f.eks. metyl) substituert med både fenyl og karboksy, dog finnes det ingen direkte eksempelfi-sering på forbindelser som har en karboksyfenylalkyl-gruppe og den foretrukkede eteriserende gruppe sies å være en usubstituert metylgruppe. 3-stillingen kan også velges blant et stort antall alternativer og mulige 3-substituenter innen den generiske definasjon omfatter et hydrogenatom. In British patent no. 1604971, a number of cephalosporin antibiotics are described in which the 7p-position side chain can be chosen, among other things, from a 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(etherified oxyimino)acetamido group in which the etherifying group among a very large number of possible meanings can be an alkyl group (e.g. methyl) substituted with both phenyl and carboxy, however there is no direct exemplification of compounds having a carboxyphenylalkyl group and the preferred etherifying group is said to be an unsubstituted methyl group. The 3-position can also be chosen from a large number of alternatives and possible 3-substituents within the generic definition includes a hydrogen atom.

I UK patent nr. 2017702 kan den oksyimino eteriserende gruppe i henhold til den generiske definasjon blant annet være en cx-karboksyfenylmetyl-gruppe. I forbindelsene som er direkte eksempelfiserte, er karboksyfenyImetyl-gruppen alltid kombinert med en acetoksymetyl-gruppe i 3-stilling. UK patent nr. 2104888 beskriver generisk cefalosporin-antibiotika i hvilken 7g<->stillingssidekjeden er en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(foretret oksyimino)acetamido-gruppe. Den oksyimino eteriserende gruppe kan blant annet være en karboksyfenylmetyl-gruppe, i hvilken fenylgruppen kan være substituert med en hydroksygruppe. 3-sti 11ingsgruppen er en isotiazolyltiometyl eller iminoalkyllidenditietan-gruppe. In UK patent no. 2017702, the oxyimino etherifying group according to the generic definition can be, among other things, a cx-carboxyphenylmethyl group. In the compounds directly exemplified, the carboxyphenylmethyl group is always combined with an acetoxymethyl group in the 3-position. UK Patent No. 2104888 describes generic cephalosporin antibiotics in which the 7g<->position side chain is a 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(etherified oxyimino)acetamido group. The oxyimino etherifying group can, among other things, be a carboxyphenylmethyl group, in which the phenyl group can be substituted with a hydroxy group. The 3-way 11ing group is an isothiazolylthiomethyl or iminoalkyllidenedithioethane group.

Europeisk patent nr. 197409 beskriver generisk cefalosporin-antibiotika i hvilke 7g<->stilling sidekjeden er en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(foretret oksyimino)acetamido-gruppe. Den oksyimino eteriserende gruppe kan blant annet være en katecol karboksymetyloksyimino-gruppe. 3-stilling substituenten kan velges fra en rekke alternativer, men disse omfatter ikke et hydrogenatom. European Patent No. 197409 describes generic cephalosporin antibiotics in which the 7g<->position side chain is a 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(etherified oxyimino)acetamido group. The oxyimino etherifying group can be, among other things, a catechol carboxymethyloxyimino group. The 3-position substituent can be chosen from a number of alternatives, but these do not include a hydrogen atom.

Vi har nå funnet at ved valg av en (Z )-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(foretret oksyimino)acetamido-gruppe i 73-stillingen i kombinasjon med et hydrogenatom i 3-stillingen og ved valg av en oc-karboksy substituert fenylmetoksyimino-gruppe som den eteriserende oksyimino-gruppe kan det oppnås cefalosporin-forbindelser somfiar en særlig fordelaktig aktivitets-profil (som skal beskrives mer detaljert nedenfor) mot en rekke vanlig påtrufne<*>patogenorganismer og/eller som er nyttig som mellomprodukter ved fremstilling av andre aktive forbindelser. We have now found that by choosing a (Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(etherified oxyimino)acetamido group in the 73-position in combination with a hydrogen atom in the 3-position and by choosing of an oc-carboxy substituted phenylmethoxyimino group as the etherizing oxyimino group, cephalosporin compounds can be obtained which have a particularly advantageous activity profile (to be described in more detail below) against a number of commonly encountered<*>pathogenic organisms and/or which are useful as intermediates in the preparation of other active compounds.

I henhold til dette frembringes cefalosporin-forbindelser Accordingly, cephalosporin compounds are produced

med den generelle formel I with the general formula I

hvori R<1>og R<2>som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller en karboksyl-blokke-ringsgruppe; R^ representerer et hydrogenatom eller en amino-beskyttelsesgruppe; R<4>og R<5>representerer hver en hydroksy eller substituert hydroksygruppe eller R<4>og R<5>representerer sammen en cyklisk beskyttet diol-gruppe; wherein R<1> and R<2> which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a carboxyl blocking group; R 1 represents a hydrogen atom or an amino protecting group; R<4> and R<5> each represent a hydroxy or substituted hydroxy group or R<4> and R<5> together represent a cyclic protected diol group;

Z er >S eller >S 0 ( a- eller den punkterte linje som forbinder 2-, 3- og 4-stillingene indikerer at forbindelsen er en ceph-2-em eller en ceph-3-em-forbindelse; og ikke-toksiske salter og solvater (særlig hydrater) derav. Z is >S or >S 0 ( a or the dotted line connecting the 2, 3 and 4 positions indicates that the compound is a ceph-2-em or a ceph-3-em compound; and non-toxic salts and solvates (especially hydrates) thereof.

I forbindelsene med formel I hvor R<1>og/eller R<2>representerer karboksyl-blokkerende grupper kan den blokkerende gruppe, f.eks. være en rest av en esterdannende alifatisk eller aralifatisk alkohol eller av en esterdannende fenol, silanol eller stannanol (hvorved den nevnte alkohol, fenol, silanol eller stannanol fortrinnsvis inneholder fra 1 til 20 karbonatomer) eller en symmetrisk eller blandet anhydrid blokkerende gruppe utledet fra en passende syre. Spesielle eksempler på og R<2>omfatter t-butyl, difenylmetyl og p_-nitrobenzyl. In the compounds of formula I where R<1> and/or R<2> represent carboxyl-blocking groups, the blocking group, e.g. be a residue of an ester-forming aliphatic or araliphatic alcohol or of an ester-forming phenol, silanol or stannanol (whereby said alcohol, phenol, silanol or stannanol preferably contains from 1 to 20 carbon atoms) or a symmetrical or mixed anhydride blocking group derived from a suitable acid. Specific examples of and R<2> include t-butyl, diphenylmethyl and p_-nitrobenzyl.

Når R^ er en aminobeskyttende gruppe, kan den beskyttende gruppe f.eks. være en<Cy_>2oaralkylgruppe (f.eks. en trifenylmetyl eller 4-metoksybenzylgruppe), en acylgruppe så som en eventuelt substituert C^_^alkanoylgruppe (f.eks. en formyl eller en kloracetylgruppe) eller en eventuelt substituert C^_5alkoksykarbonylgruppe (f.eks. en t-butoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe) eller en ^7-10aralkyloksykarbonylgruppe (f.eks. en benzyloksykar-bonylgruppe) eller en silylgruppe (f.eks. en tri-metylsilyl-gruppe). When R 1 is an amino protecting group, the protecting group can e.g. be a <Cy_>2oaralkyl group (e.g. a triphenylmethyl or 4-methoxybenzyl group), an acyl group such as an optionally substituted C^_^alkanoyl group (e.g. a formyl or a chloroacetyl group) or an optionally substituted C^_5 alkoxycarbonyl group ( eg a t-butoxycarbonyl or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group) or a 7-10aralkyloxycarbonyl group (eg a benzyloxycarbonyl group) or a silyl group (eg a trimethylsilyl group).

Generelt foretrekkes forbindelser med formel I i hvilke R^ er et hydrogenatom. In general, compounds of formula I in which R 1 is a hydrogen atom are preferred.

Når R<4>og R<5>representerer en substituert hydroksygruppe kan den f.eks. være en acyloksygruppe [f.eks. en formyloksy-gruppe eller en gruppe med formel -OCOR^ (hvor R<6>er en C^_g alkylgruppe, f.eks. en metylgruppe)], en karbonatgruppe -OC02R<6>(hvor R<6>er som definert ovenfor), en silyloksy-gruppe [f.eks. en (C1_4~alkyl)silyloksygruppe så som trimetylsilyloksy eller en t-butyldimetylsilyloksy-gruppe] eller en borat [-0B(0R<7>)2]eller fosfat [-0P(0 ) (OR7 )2] gruppe hvor R<7>representerer C^_4alkyl). When R<4> and R<5> represent a substituted hydroxy group, it can e.g. be an acyloxy group [e.g. a formyloxy group or a group of formula -OCOR^ (where R<6>is a C 1-6 alkyl group, e.g. a methyl group)], a carbonate group -OC02R<6>(where R<6>is as defined above), a silyloxy group [e.g. a (C1-4~alkyl)silyloxy group such as trimethylsilyloxy or a t-butyldimethylsilyloxy group] or a borate [-0B(0R<7>)2] or phosphate [-0P(0 ) (OR7 )2] group where R<7 >represents C1-4alkyl).

Når R<4>og R<5>sammen danner en cyklisk beskyttet diolgrup-pering kan denne være en alkyliderende ioksygruppe, fortrinnsvis med 1-20 karbonatomer, f.eks. en metylendioksy, etylendioksy eller isopropylidendioksy gruppe som kan ha en eller flere substituenter f.eks. fenyl, C^_4-alkoksy eller okso substituenter, f.eks. metoksymetylendioksy, difenyl-metylendioksy eller karbonyldioksy grupper; en cyklisk borat gruppe f.eks. -0B(0H)0-; en cyklisk fosfatgruppe, f.eks. -0P(0)(0H)0-, eller -0P(0 ) (OR7)0- (hvor R<7>er som definert ovenfor eller en cyklisk silyletergruppe, f.eks. en di(C^-4~alkyl)silyldioksy gruppe, f.eks. en dimetylsilyldioksy-gruppe. When R<4> and R<5> together form a cyclically protected diol group, this can be an alkylidating oxy group, preferably with 1-20 carbon atoms, e.g. a methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy group which may have one or more substituents, e.g. phenyl, C 1-4 alkoxy or oxo substituents, e.g. methoxymethylenedioxy, diphenylmethylenedioxy or carbonyldioxy groups; a cyclic borate group e.g. -0B(0H)0-; a cyclic phosphate group, e.g. -0P(0)(0H)0-, or -0P(0) (OR7)0- (where R<7> is as defined above or a cyclic silyl ether group, e.g. a di(C^-4~alkyl )silyldioxy group, eg a dimethylsilyldioxy group.

Generelt representerer slike silyloksy, borat eller fosfatgrupper de beskyttende hydroksygrupper som kan avspaltes for å gi en forbindelse med formel I som har frie hydroksylgrupper. In general, such silyloxy, borate or phosphate groups represent the protecting hydroxy groups which can be cleaved off to give a compound of formula I having free hydroxyl groups.

Generelt er R<4>og R<5>fortrinnsvis en acetoksygruppe eller særlig en hydroksygruppe. In general, R<4> and R<5> are preferably an acetoxy group or especially a hydroxy group.

I forbindelsene med formel I er Z fortrinnsvis >S. In the compounds of formula I, Z is preferably >S.

Ceph-3-em gruppene i henhold til oppfinnelsen er særlig foretrukne. The ceph-3-em groups according to the invention are particularly preferred.

Når forbindelsen skal anvendes i et medikament bør foreliggende estere av karboksylgruppene i molekylet være en ikke-toksiske metabolsk labil esterfunksjon. Eksempler på ikke-toksiske metabolsk labil esterderivater omfatter acyloksyalkyl-estere, f.eks. lavere alkanoyloksy-metyl eller -etyl estere så som acetoksy-metyl eller -etyl eller pivaloyloksymetyl estere og alkoksykarbonyloksyetyl estere, f.eks. lavere alkoksy-karbonyloksyetyl estere så som etoksy-karbonyloksyetyl esteren. When the compound is to be used in a medicine, the present esters of the carboxyl groups in the molecule should be a non-toxic metabolically labile ester function. Examples of non-toxic metabolically labile ester derivatives include acyloxyalkyl esters, e.g. lower alkanoyloxymethyl or -ethyl esters such as acetoxymethyl or -ethyl or pivaloyloxymethyl esters and alkoxycarbonyloxyethyl esters, e.g. lower alkoxycarbonyloxyethyl esters such as the ethoxycarbonyloxyethyl ester.

I tillegg til de ovenfor nevnte esterderivater vil det være klart at foreliggende oppfinnelse omfatter innen dets omfang de aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen i form av andre fysiologiske akseptable ekvivalente, d.v.s. fysiologiske akseptable forbindelser hvilke i likhet med de metabolsk labile estere omdannes in vivo til grunn-anti-biotikumet i henhold til oppfinnelsen. In addition to the above-mentioned ester derivatives, it will be clear that the present invention includes within its scope the active compounds according to the invention in the form of other physiologically acceptable equivalents, i.e. physiologically acceptable compounds which, like the metabolically labile esters, are converted in vivo into the basic antibiotic according to the invention.

Ikke-toksiske saltderivater som kan dannes ved omsetning av karboksylgruppen som foreligger i forbindelsene med formel I omfatter uorganiske basesalter så som alkalimetall salter (f.eks. natrium og kalium salter) og jordalkali metall salter (f.eks. kalsiumsalter, aminosyresalter (f.eks. lysin, argininsalter); organiske basesalter (f.eks. procain, fenyl-etylbenzylamin, dibenzyletylendiamin, etanolamin, dietanol-amin eller N-metylglucosamin salter). Andre ikke-toksiske saltderivater omfatter syreaddisjonssalter, f.eks. dannet med saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, saltpetersyre, fosforsyre, maursyre og trifluoreddiksyre. Saltene kan også foreligge i form av resinater dannet med f.eks. en polystyren harpiks eller tverrfornettet polystyren divinylbenzen copolymer harpiks som inneholder amino eller quert<*>aminogrupper eller sulfonsyregrupper eller en med en harpiks som inneholder karboksylgrupper, f.eks. en polyakrylsyre-harpiks. Oppløselige basesalter (f.eks. alkalimetall salter, så som natriumsaltet av forbindelsene med formel I kan godt brukes i terapeutiske applikasjoner på grunn av den raske fordeling av slike salter i kroppen etter administrering. Når dog uoppløselige salter av forbindelsene I ønskes i spesiell applikasjoner, f.eks. for anvendes i depot-prepara-sjoner, kan slike salter dannes på konvensjonell måte f.eks. med passende organiske aminer. Non-toxic salt derivatives which can be formed by reaction of the carboxyl group present in the compounds of formula I include inorganic base salts such as alkali metal salts (e.g. sodium and potassium salts) and alkaline earth metal salts (e.g. calcium salts, amino acid salts (e.g. e.g. lysine, arginine salts); organic base salts (e.g. procaine, phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine or N-methylglucosamine salts). Other non-toxic salt derivatives include acid addition salts, e.g. formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid and trifluoroacetic acid. The salts can also be present in the form of resinates formed with, for example, a polystyrene resin or cross-linked polystyrene divinylbenzene copolymer resin containing amino or quer<*>amino groups or sulfonic acid groups or one with a resin containing carboxyl groups, eg a polyacrylic acid resin Soluble base salts (eg alkali metal salts, such as the sodium salt of the compounds of formula I may well be used in therapeutic applications due to the rapid distribution of such salts in the body after administration. When, however, insoluble salts of the compounds I are desired in special applications, e.g. for use in depot preparations, such salts can be formed in a conventional manner, e.g. with suitable organic amines.

forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er syn-isomere. Den syn-isomere form defineres ved konfigurasjonen til gruppen the compounds according to the invention are syn isomers. The syn-isomeric form is defined by the configuration of the group

med hensyn til karboksamidogruppen. I denne beskrivelse betegnes syn-konfigurasjonen strukturelt som: with respect to the carboxamido group. In this description, the syn configuration is structurally designated as:

Det vil være klart at etter som forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er geometrisk isomere kan det forekomme noe oppblanding med tilsvarende anti isomer. It will be clear that since the compounds according to the invention are geometrically isomeric, some mixing with the corresponding anti isomer may occur.

Det vil videre være klart at i den oxim eteriserende gruppe er karbonatomet som ligger ved siden av oksygruppen kiralt og kan derfor foreligge i enten R eller S konfigurasjon. Oppfinnelsen omfatter derfor også innenfor sitt omfang de individuelle S og R former på dette kirale karbonatom samt blandingene (omfattende diastereomere blandinger) derav. Generelt vil forbindelser med formel I i hvilken dette kirale karbonatom har S-konfigurasjon og R/S blandinger i It will also be clear that in the oxime etherizing group the carbon atom next to the oxy group is chiral and can therefore be in either R or S configuration. The invention therefore also includes within its scope the individual S and R forms on this chiral carbon atom as well as the mixtures (including diastereomeric mixtures) thereof. In general, compounds of formula I in which this chiral carbon atom has S configuration and R/S mixtures will i

hvilke S-isomeren overveier være foretrukket.which the S-isomer considers to be preferred.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan foreligge i tautomere former (f.eks. med hensyn til 2-aminotiazolyl-gruppen) og det vil være klart at slike tautomere former f.eks. 2-iminotiazolinyl-formen er omfattet innenfor omfanget til oppfinnelsen. The compounds according to the present invention may exist in tautomeric forms (e.g. with respect to the 2-aminothiazolyl group) and it will be clear that such tautomeric forms e.g. The 2-iminotazolinyl form is included within the scope of the invention.

Som antydet tidligere er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen aktive mot en lang rekke vanlige antruffede patogene organismer og/eller er nyttige som mellomprodukter ved fremstillingen av andre aktive forbindelser. Når forbindelsene i henhold til oppfinnelsen skal anvendes som mellomprodukter vil generelt gruppene R<1>og R<2>ofte være karboksylblokkeringsgrupper; gruppen R^ vil ofte være en aminobeskyttelsesgruppe og gruppen R<4>og R<5>vil ofte være beskyttede hydroksygrupper så som silyloksy, borat eller fosfatgrupper eller vil sammen være en cyklisk beskyttet diolgruppe. Ikke-toksiske derivater hvori R<4>og/eller R^ representerer acyloksygrupper så som acetoksy-grupper kan tjene enten som mellomprodukter eller som aktive forbindelser . As indicated earlier, the compounds according to the invention are active against a wide range of commonly encountered pathogenic organisms and/or are useful as intermediates in the preparation of other active compounds. When the compounds according to the invention are to be used as intermediates, the groups R<1> and R<2> will generally be carboxyl blocking groups; the group R^ will often be an amino protecting group and the group R<4> and R<5> will often be protected hydroxy groups such as silyloxy, borate or phosphate groups or will together be a cyclically protected diol group. Non-toxic derivatives in which R<4> and/or R^ represent acyloxy groups such as acetoxy groups can serve either as intermediates or as active compounds.

Generelt vil aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen være ceph-3-em-forbindelser med formel I i hvilke R-'-, R<2>og R^ representerer hydrogenatomer, Z representerer >S og R<4>og R<5>som kan være forskjellige eller like representerer hydroksy eller C-l_4 acyloksygrupper, f. eks. acetoksy-grupper . In general, active compounds according to the invention will be ceph-3-em compounds of formula I in which R-'-, R<2> and R^ represent hydrogen atoms, Z represents >S and R<4> and R<5> which may be different or the same represent hydroxy or C-1-4 acyloxy groups, e.g. acetoxy groups.

Viktige aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen har formel Ia. Important active compounds according to the invention have formula Ia.

hvori R<4a>er en hydroksy eller acetoksygruppe; wherein R<4a> is a hydroxy or acetoxy group;

j^5a er en hydroksy eller acetoksygruppe; j 5a is a hydroxy or acetoxy group;

og de ikke-toksiske salter så som solvater, hydrater og metabolisk labile estere derav. and the non-toxic salts such as solvates, hydrates and metabolically labile esters thereof.

En særlig foretrukket forbindelse i henhold til oppfinnelsen er: (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(karboksy)(3,4-dihydroksyf enyl)metoksyimino]acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre og de ikke-toksiske salter, solvater, hydrater og metabolisk labile estere derav. A particularly preferred compound according to the invention is: (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)(3,4-dihydroxyphenyl) )methoxyimino]acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acid and the non-toxic salts, solvates, hydrates and metabolically labile esters thereof.

Vi har funnet at (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2--[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)metoksyimino]acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre kan fremstilles og isoleres fordelaktig og enhetlig med en høy grad av renhet i krystallinsk form og dette utgjør ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. Særlig har vi fremstilt og isolert krystallinsk hydratisert (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)metoksyimino]-acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre. Dette nye materialet er ikke bare overlegent i krystallinitet og øket renhet, men erholdes også i høye utbytter og har øket stabilitet ved lagring selv ved en høy temperatur over lang tidsrom. Disse egenskaper til det krystallinske materialet gjør det spesielt verdi-fullt for farmasøytisk bruk. We have found that (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)(3,4-dihydroxyphenyl)methoxyimino]acetamido]- ceph-3-em-4-carboxylic acid can be prepared and isolated advantageously and uniformly with a high degree of purity in crystalline form and this constitutes a further aspect of the invention. In particular, we have prepared and isolated crystalline hydrated (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)(3,4-dihydroxyphenyl)methoxyimino] -acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylic acid. This new material is not only superior in crystallinity and increased purity, but is also obtained in high yields and has increased stability when stored even at a high temperature over a long period of time. These properties of the crystalline material make it particularly valuable for pharmaceutical use.

Det ovenfor nevnte hydratiserte krystalline materiale kan karakteriseres ved det infrarøde-spektrum og/eller ved dets røntgenpulver diffraksjonsmønster. The above-mentioned hydrated crystalline material can be characterized by the infrared spectrum and/or by its X-ray powder diffraction pattern.

IR Spektrum (Nujol)IR Spectrum (Nujol)

max 3700-2100 (bred), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 og 755cm_<1>. max 3700-2100 (wide), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 and 755cm_<1>.

Røntgen diffraksjonsmønster gitt som d avstander i Ångstrøm enheter og prosentvise intensiteter I). X-ray diffraction pattern given as d distances in Angstrom units and percentage intensities I).

12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10) ; 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11) ; 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9). 12.5 (21); 9.97 (37); 9.51 (22); 6.79 (11); 6.33 (35); 5.29 (10) ; 4.76 (30); 4.63 (100); 4.39 (54); 4.32 (5); 4.18 (15); 4.09 (31); 3.91 (24); 3.78 (69); 3.69 (17); 3.61 (9); 3.52 (12); 3.48 (21); 3.42 (6); 3.33 (37); 3.15 (36); 3.07 (22); 3.02 (4); 2.96 (36); 2.85 (9); 2.78 (3); 2.75 (3); 2.65 (11) ; 2.59 (49); 2.50 (6); 2.44 (9); 2.38 (6); 2.31 (3); 2.27 (4); 2.20 (5); 2.16 (9); 2.10 (10); 2.05 (4); 2.01 (9).

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utvider bredspekt-rum antibiotisk aktivitet mot både Gram-positive og Gram-negative organismer omfattende mange p<->lactamase produser-ende stammer. Forbindelsene har også høy stabilitet ovenfor3-lactamaser som dannes av en rekke Gram-negative og Gram-positive organismer. The compounds according to the invention extend broad-spectrum antibiotic activity against both Gram-positive and Gram-negative organisms, including many β-lactamase-producing strains. The compounds also have high stability against 3-lactamases produced by a number of Gram-negative and Gram-positive organisms.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er funnet og utvise høy aktivitet mot stammer (omfattende penici11inase-dannene stammer) av Gram-positive bakterier så som Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis og Streptococcus arter. Dette er koblet med utmerkede aktivitet mot Pseudomonas stammer og også med høy aktivitet mot forskjellige medlemmer av Enterobakteriene (f.eks. stammer av Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens. Proteus mirabilis og indol-positive Proteus organismer så som Proteus vulgaris. Proteus morganii og Providence arter) og stammer av Haemophilus influenzae og Acinetobacter calcoaceticus. Denne kombinasjon av høy aktivitet mot Gram-positive organismer med høy aktivitet mot Gram-negative organismer og særlig mot Pseuomonas som utvises av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er uvanlig og særlig fordelaktig. The compounds according to the invention have been found to exhibit high activity against strains (including penicillinase-forming strains) of Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis and Streptococcus species. This is coupled with excellent activity against Pseudomonas strains and also with high activity against various members of the Enterobacteriaceae (e.g. strains of Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens. Proteus mirabilis and indole-positive Proteus organisms such as Proteus vulgaris .Proteus morganii and Providence species) and strains of Haemophilus influenzae and Acinetobacter calcoaceticus. This combination of high activity against Gram-positive organisms with high activity against Gram-negative organisms and especially against Pseuomonas exhibited by compounds according to the invention is unusual and particularly advantageous.

Cefalosporindreivatene som beskrives deri er funnet å utvise en ønskelig lang serum elimineringshalveringstid in vivo. The cephalosporin derivatives described therein have been found to exhibit a desirably long serum elimination half-life in vivo.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av en rekke sykdommer som forårsakes av patogene bakterier i mennesker og dyr så som luftveisinfeksjoner og urinveisinfeksj oner. The compounds according to the invention can be used for the treatment of a number of diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, such as respiratory tract infections and urinary tract infections.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av en rekke fremgangsmåter som skal diskuteres The compounds according to the invention can be prepared using a number of methods which will be discussed

nedenfor.below.

I henhold til /e-t—anne-t—t-r-ekk— a-v-|oppfinnelsen frembringes fremstillingen av et antibiotisk middel med generell formel I som definert tidligere eller et ikke-toksisk salt, solvat eller hydrat derav acylering av en forbindelse med formel II According to /e-t—anne-t—t-r-ekk— a-v-|the preparation of an antibiotic agent of general formula I as defined previously or a non-toxic salt, solvate or hydrate thereof is provided by acylation of a compound of formula II

(hvori R<1>, Z og den striplete linje er som definert for den generelle formel I) eller et salt, f.eks. et syreaddisjonssalt (dannet f.eks. med mineralsyre, så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, saltpetersyre, fosforsyre eller en organisk syre så som metansulfon eller toluen-p-sulfonsyre) eller et 7-N-silylderivat derav med en syre med formel III (hvori R<2>j)r<3>, R<4>og R^ er som definert ovenfor) eller et salt derav eller med et acyleringsmiddel som tilsvarer dertil hvoretter, det hvis nødvendig, og/eller er ønsket i hvert tilfelle kan utføres en eller flere av de følgende reaksjoner i en hver egnet rekkefølge: i) omdannelse av etA<2->isomer til et ønsket A3-isomer , (wherein R<1>, Z and the dashed line are as defined for the general formula I) or a salt, e.g. an acid addition salt (formed e.g. with mineral acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or an organic acid such as methanesulfonic or toluene-p-sulfonic acid) or a 7-N-silyl derivative thereof with an acid of formula III (wherein R<2>j)r<3>, R<4>and R^ are as defined above) or a salt thereof or with an acylating agent corresponding thereto after which, if necessary, and/or is desired in each case one or more of the following reactions can be carried out in a suitable order: i) conversion of an A<2->isomer to a desired A3-isomer,

ii) reduksjon av en forbindelse hvori Z er >S-t>0 for å ii) reduction of a compound in which Z is >S-t>0 to

danne en forbindelse hvori Z er >S,form a compound in which Z is >S,

iii) omdannelse av en karboksylgruppe til en ikke-toksisk iii) conversion of a carboxyl group into a non-toxic one

metabolsk labil esterfunksjon,metabolically labile ester function,

iv) dannelse av ikke-toksisk salt eller solvat,iv) formation of non-toxic salt or solvate;

v) fjerning av foreliggende karboksylblokkerings-og/eller N-beskyttelsesgrupper, v) removal of present carboxyl blocking and/or N-protecting groups,

og and

vi) fjerning av foreliggende hydroksyblokkeringsgrupper. vi) removal of hydroxy blocking groups present.

Reaksjonene i) til vi) nevnt ovenfor kan utføres på konvensjonell måte. The reactions i) to vi) mentioned above can be carried out in a conventional manner.

I acyleringsprosessen er utgangsmaterialet med formel II fortrinnsvis en forbindelse hvori Z er >S og den striplete linje representerer en ceph-3-em forbindelse. In the acylation process, the starting material of formula II is preferably a compound in which Z is >S and the dashed line represents a ceph-3-em compound.

Acyleringsmiddelet som kan anvendes i fremstillingen av en forbindelse med formel I omfatter syrehalogenider, særlig syreklorider eller bromider. Slike acyleringsmidler kan fremstilles ved å omsette en syre III eller et salt derav med et halogeneringsmiddel, f.eks. fosforoksyklorid, tionyl-klorid elle^ oxalylklorid. The acylating agent which can be used in the preparation of a compound of formula I comprises acid halides, in particular acid chlorides or bromides. Such acylating agents can be prepared by reacting an acid III or a salt thereof with a halogenating agent, e.g. phosphorus oxychloride, thionyl chloride or oxalyl chloride.

Acyler inger t-nge-r-^som anvender syrehalogenider kan utføres i vandig eller ikke-vandige reaksjonsmedier hensiktsmessig ved temperaturer på fra -50 til +50°C, fortrinnsvis -40 til +30°C, hvis ønsket i nærvær av et syrebindende middel. Passende reaksjonsmedier omfatter vandige ketoner, så som vandig aceton, vandige alkoholer, så som vandig etanol, estere så som metylacetat, halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, amider så som dimetylacetamid og nitriler så som acetonitriler eller blandinger av to eller flere slike løsningsmidler. Passende syrebindende midler omfatter tertsiære aminer (f.eks. trietylamin eller dimetylani1 in), uorganiske baser (f.eks. kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat) eller oksiraner så som lavere 1,2-alkylen oksider (f.eks. etylenoksid eller propylenoksid) som binder det Acylations using acid halides can be carried out in aqueous or non-aqueous reaction media conveniently at temperatures of from -50 to +50°C, preferably -40 to +30°C, if desired in the presence of an acid-binding medium. Suitable reaction media include aqueous ketones such as aqueous acetone, aqueous alcohols such as aqueous ethanol, esters such as methyl acetate, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, amides such as dimethylacetamide and nitriles such as acetonitrile or mixtures of two or more such solvents. Suitable acid binding agents include tertiary amines (eg triethylamine or dimethylaniline), inorganic bases (eg calcium carbonate or sodium bicarbonate) or oxiranes such as lower 1,2-alkylene oxides (eg ethylene oxide or propylene oxide) which bind the

fritatte hydrogen halogenid fra acyleringsreaksjonen.liberated hydrogen halide from the acylation reaction.

Syrer med formel III kan selv brukes som acyleringsmiddel ved fremstilling av forbindelser med formel I. Acylering som anvender syrer III utføres hensiktsmessig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid så som N,N',-dicyklohexylkarbodiimid eller N-etyl-N'-T-dimetylamino-propylkarbodiimid; en karbonyl-forbindelse så som karbonyl-diimidazol eller et isooksazoliumsalt så som N-etyl-5-fenyl-isooksazoliumperklorat eller N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin. Acids of formula III can themselves be used as acylating agents in the preparation of compounds of formula I. Acylation using acids III is conveniently carried out in the presence of a condensing agent, e.g. a carbodiimide such as N,N',-dicyclohexylcarbodiimide or N-ethyl-N'-T-dimethylaminopropylcarbodiimide; a carbonyl compound such as carbonyl-diimidazole or an isoxazolium salt such as N-ethyl-5-phenyl-isoxazolium perchlorate or N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline.

Acylering kan også utføres med andre amiddannende derivater av syrer med formel III så som f.eks. en aktivert ester, et symmetrisk anhydrid eller et blandet anhydrid (f.eks. dannet med pivalinsyre eller med et halogenformat så som en lavere alkylhalogenformat). Blandede anhydrider kan også dannes med fosforsyrer (f.eks. fosforsyre eller fosforsyri ing), svovelsyre eller alifatisk eller aromatiske sulfonsyrer (f.eks. toluen-p-sulfonsyre). En aktivert ester kan hensiktsmessig dannes in situ under anvendelse av f.eks. 1-hydroksybenzo-triazol i nærvær av et kondensasjonsmiddel som beskrevet ovenfor. Alternativt kan den aktiverte ester dannes forut. Acylation can also be carried out with other amide-forming derivatives of acids with formula III such as e.g. an activated ester, a symmetrical anhydride or a mixed anhydride (eg formed with pivalic acid or with a halogen formate such as a lower alkyl halogen formate). Mixed anhydrides can also be formed with phosphoric acids (eg phosphoric acid or phosphoric acid), sulfuric acid or aliphatic or aromatic sulphonic acids (eg toluene-p-sulphonic acid). An activated ester can conveniently be formed in situ using e.g. 1-Hydroxybenzotriazole in the presence of a condensing agent as described above. Alternatively, the activated ester can be formed beforehand.

Acyleringsreaksjoner som bruker de frie syrer eller deres ovenfor nevnte amiddannende derivater utføres hensiktsmessig i et vannfritt reaksjonsmedium, f.eks. metylenklorid, tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid. Acylation reactions using the free acids or their above-mentioned amide-forming derivatives are conveniently carried out in an anhydrous reaction medium, e.g. methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, dimethylacetamide or dimethylsulfoxide.

En alternativ aktiveringsmåte er f.eks. ved å omsette en syre med formel III med en oppløsning eller en suspensjon dannet forut ved tilsetning av et karbonylhalogenid, særlig oksalylklorid eller fosgen eller et fosforylhalogenid, så som fosforoksyklorid til et løsningsmiddel så som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, som inneholder et lavere acyl tertsiært amid så som N,N-dimetylformamid. Den aktiverte form av syren med formel III kan deretter omsettes med et 7-aminoforbindelse med formel Hit egnet løsningsmiddel eller blandinger av løsningsmiddel så som f.eks. halogenerte hydrokarboner ,f.eks. diklormetan, alkoholer så som en alkanol, f.eks. etanol eller industriell metanol, estere f.eks. etylacetat, etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner, f.eks. aceton, amider, f.eks. dimetylacetamid, acetonitril, vann og blandinger derav. An alternative method of activation is e.g. by reacting an acid of formula III with a solution or a suspension previously formed by adding a carbonyl halide, especially oxalyl chloride or phosgene or a phosphoryl halide, such as phosphorus oxychloride to a solvent such as a halogenated hydrocarbon, e.g. methylene chloride, which contains a lower acyl tertiary amide such as N,N-dimethylformamide. The activated form of the acid of formula III can then be reacted with a 7-amino compound of formula Hi suitable solvent or mixtures of solvents such as e.g. halogenated hydrocarbons, e.g. dichloromethane, alcohols such as an alkanol, e.g. ethanol or industrial methanol, esters e.g. ethyl acetate, ethers, e.g. tetrahydrofuran or dioxane, ketones, e.g. acetone, amides, e.g. dimethylacetamide, acetonitrile, water and mixtures thereof.

Acyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved temperaturer fra -50 til +50°C, fortrinnsvis fra -40 til +30°C, hvis ønsket i nærvær av syrebindende middel, f.eks. som beskrevet ovenfor (f.eks. dimetylanilin, trietylamin eller natriumbikarbonat). The acylation reaction can conveniently be carried out at temperatures from -50 to +50°C, preferably from -40 to +30°C, if desired in the presence of an acid-binding agent, e.g. as described above (eg dimethylaniline, triethylamine or sodium bicarbonate).

Hvis ønsket kan de ovenfor nevnte acyleringsreaksjoner utføres i nærvær av en katalysator som så 4-dimetylamino-pyridin. If desired, the above-mentioned acylation reactions can be carried out in the presence of a catalyst such as 4-dimethylaminopyridine.

Syrene med formel III og acyleringsmiddelene som tilsvarer dertil kan hvis ønsket og når nødvendig fremstilles og anvendes i form av deres syreaddisjonssalter, f.eks. kan syrekloridene hensiktsmessig anvendes som deres hydroklorid-salter og syrebromidene som deres hydrobromidsalter. The acids of formula III and the acylating agents corresponding thereto can, if desired and when necessary, be prepared and used in the form of their acid addition salts, e.g. the acid chlorides can conveniently be used as their hydrochloride salts and the acid bromides as their hydrobromide salts.

For bruk som utgangsmaterialer ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I i henhold til oppfinnelsen anvendes forbindelsene med den generelle formel III og de amindannende derivater derav så som syrehalogenidene og anhydridene som tilsvarer dertil, fortrinnsvis i deres syn-isomere form eller i form av blandinger av de syn-isomere og de korresponderende anti-isomere som inneholder mindre enn 90% av den syn-isomere. For use as starting materials in the preparation of compounds of the general formula I according to the invention, the compounds of the general formula III and the amine-forming derivatives thereof such as the acid halides and anhydrides corresponding thereto are used, preferably in their syn-isomeric form or in the form of mixtures of the syn isomers and the corresponding anti isomers containing less than 90% of the syn isomer.

Syrer med formel III og deres derivater kan fremstilles ved foretring av en forbindelse med formel IV (hvori R<3>er som definert tidligere og R^ representerer et hydrogenatom eller en karboksylblokkeringsgruppe) eller et salt derav ved selektiv omsetning med en forbindelse med den generelle formel V Acids of formula III and their derivatives can be prepared by etherification of a compound of formula IV (in which R<3> is as defined previously and R^ represents a hydrogen atom or a carboxyl blocking group) or a salt thereof by selective reaction with a compound of the general formula V

(hvori T er et klor, brom eller jod-atom; en sulfatgruppe eller en sulfonatgruppe så som tosylat) etterfulgt av fjerning av foreliggende karboksylblokkeringsgruppe R^. (wherein T is a chlorine, bromine or iodine atom; a sulfate group or a sulfonate group such as tosylate) followed by removal of the present carboxyl blocking group R₂.

Forestringsreaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumydrid og gjennom-føres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksid, en cyklisk eter, så som tetrahydrofuran eller dioksan eller et N,N-disubstituert amid så som dimetylformamid. The esterification reaction is conveniently carried out in the presence of a base, e.g. potassium carbonate or sodium hydride and is preferably carried out in an organic solvent, e.g. dimethylsulfoxide, a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane or an N,N-disubstituted amide such as dimethylformamide.

Separasjon av isomere kan utføres enten før eller etter en slik foretring. Under betingelsene beskrevet ovenfor er konfigurasjonen til oksyiminogruppen i det vesentlige uforandret ved foretringsreaksjonen. Separation of isomers can be carried out either before or after such etherification. Under the conditions described above, the configuration of the oxyimino group is essentially unchanged by the etherification reaction.

Når forbindelsen med formel IV anvendes i form av den frie syre eller et salt med base utføres foretringsreaksjonen generelt i nærvær av en base, f.eks. kalium t-butoksid, hvorved det tilsettes tilstékkelig med base for å danne et dianion. Videre bør reaksjonen utføres i nærvær av en base hvis det anvendes et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel VI, hvorved mengden av basen er tilstrekkelig for raskt å nøytralisere syren som er i betraktning. When the compound of formula IV is used in the form of the free acid or a salt with a base, the etherification reaction is generally carried out in the presence of a base, e.g. potassium t-butoxide, whereby sufficient base is added to form a dianion. Furthermore, the reaction should be carried out in the presence of a base if an acid addition salt of a compound of formula VI is used, whereby the amount of the base is sufficient to rapidly neutralize the acid in question.

Syrene med formel III kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VI The acids of formula III can also be prepared by reacting a compound of formula VI

(hvori R<3>og R<8>er som definert tidligere) med en forbindelse med formel VII (wherein R<3> and R<8> are as defined previously) with a compound of formula VII

(hvori R<2>, R<4>og R^ er som definert tidligere) etterfulgt av fjerning av foreliggende karboksylblokkeringsgruppe R<8>og når nødvendig separasjon av syn og anti isomere. (in which R<2>, R<4> and R^ are as defined previously) followed by removal of the present carboxyl blocking group R<8> and when necessary separation of syn and anti isomers.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et løsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetyl-sulfoksid, tetrahydrofuran eller metanol, alle eventuelt i nærvær av vann, vd en temperatur på -20° til +50°C, fortrinnsvis 0° til 30°C. The reaction is conveniently carried out in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran or methanol, all optionally in the presence of water, at a temperature of -20° to +50°C, preferably 0° to 30°C.

Syrene med formel III kan omdannes til de tilsvarende syrehalogenider og anhydrider og syreaddisjonssalter på konvensjonell måte, f.eks. som beskrevet tidligere. The acids of formula III can be converted into the corresponding acid halides and anhydrides and acid addition salts in a conventional manner, e.g. as described previously.

Mellomproduktet med formel VII kan fremstilles ved å behandle forbindelsene med formel VIII The intermediate of formula VII can be prepared by treating the compounds of formula VIII

(hvori Y er en imidogruppe, f.eks. en phthalimido, succini-mido eller maleimido-gruppe) med et hydrazin reagens som et hydrazinhydrat eller en alkyl hydrazin som metylhydrazin. Omsetningen vil vanligvis utføres i et inært løsningsmiddel, f.eks. halogenert hydrokarbon så som metylenklorid med en lav temperatur f.eks. -70° til +30°C. Mellomprodukter med formel VIII kan fremstilles ved alkyle-ring med en forbindelse med formel IX (wherein Y is an imido group, e.g. a phthalimido, succinimido or maleimido group) with a hydrazine reagent such as a hydrazine hydrate or an alkyl hydrazine such as methylhydrazine. The reaction will usually be carried out in an inert solvent, e.g. halogenated hydrocarbon such as methylene chloride with a low temperature e.g. -70° to +30°C. Intermediates of formula VIII can be prepared by alkylation with a compound of formula IX

(hvori Hal er et halogenatom så som klor eller bromatom) av et tilsvarende N-hydroksyimid (f.eks. N-hydroksyphthalimid, N-hydroksysuccinimid eller N-hydroksymaleimid) i nærvær av en base så som trietylamin i et løsningsmiddel så som acetonitril ved f.eks. -10° til +30°C. (where Hal is a halogen atom such as chlorine or bromine atom) of a corresponding N-hydroxyimide (e.g. N-hydroxyphthalimide, N-hydroxysuccinimide or N-hydroxymaleimide) in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as acetonitrile at e.g. -10° to +30°C.

Mellomproduktene med formel XI er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles under anvendelse av fremgangsmåter som er analoge til de som anvendes for fremstilling av de kjente forbindelser. The intermediates of formula XI are either known compounds or can be prepared using methods analogous to those used for the preparation of the known compounds.

Forbindelser med formel II som anvendes som utgangsmaterialer ved acyleringsprosessen er kjent fra litteraturen, f.eks. britisk patentsøknad nr. 2159817 eller kan fremstilles i henhold til det som er kjent fra litteraturen. Et A2-cefalosporin esterderivat som erholdes i henhold til den ovenfor beskrevede prosess i henhold til oppfinnelsen kan omdannes til det korresponderende ønskede A<3->derivat ved f.eks. behandling av A2-esteren med en base med f.eks. pyridin eller trietylamin. Compounds of formula II which are used as starting materials in the acylation process are known from the literature, e.g. British Patent Application No. 2159817 or can be prepared according to what is known from the literature. An A2-cephalosporin ester derivative which is obtained according to the process described above according to the invention can be converted into the corresponding desired A<3->derivative by e.g. treatment of the A2 ester with a base with e.g. pyridine or triethylamine.

Et ceph-2-em reaksjonsprodukt kan også oksyderes for å danne det tilsvarende ceph-3-em 1-oksyd, f.eks. ved omsetning med et persyre, f.eks. pereddik eller m-klorperbenzosyre; det resulterende sulfoksyd kan deretter reduseres som beskrevet i det følgende for å danne det korresponderende ønskede ceph-3-em sulfid. A ceph-2-em reaction product can also be oxidized to form the corresponding ceph-3-em 1-oxide, e.g. by reaction with a peracid, e.g. peracetic or m-chloroperbenzoic acid; the resulting sulfoxide can then be reduced as described below to form the corresponding desired ceph-3-em sulfide.

Når det erholdes en forbindelse i hvilken Z er >S—- >0 kan denne omdannes til det tilsvarende sulfid ved, f.eks. reduksjon av det korresponderende acyloksysulfonium eller alkoksysulfoniumsalt fremstilt in situ ved omsetning med f.eks. acetylklorid i tilfelle et acetoksysulfoniumsalt, hvorved reduksjonen utføres ved f.eks. natrium ditionit eller ved iodid-ion som foreliggende ved en oppløsning av kalium-jodid i et løsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimetylformamid eller dimetylacetamid. Omsetningen kan utføres ved en temperatur på fra When a compound is obtained in which Z is >S—- >0, this can be converted to the corresponding sulfide by, e.g. reduction of the corresponding acyloxysulfonium or alkoxysulfonium salt produced in situ by reaction with e.g. acetyl chloride in the case of an acetoxysulfonium salt, whereby the reduction is carried out by e.g. sodium dithionite or by iodide ion as present by a solution of potassium iodide in a solvent, e.g. acetic acid, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethylacetamide. The reaction can be carried out at a temperature of from

-20° til +50°C.-20° to +50°C.

I oksidasjons- og reduksjonsprosessene beskrevet ovenfor er det ønskelig at gruppene R<4>og R^ i utgangsmaterialene er noe annet enn hydroksylgrupper. In the oxidation and reduction processes described above, it is desirable that the groups R<4> and R^ in the starting materials are something other than hydroxyl groups.

Metabolisk labile esterderivater av karboksylgruppene til forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel I eller et salt derav eller et beskyttet derivat derav med det passende forestrende middel så som et acyloksyalkyl-halogenid eller alkoksykarbonyloksy-alkyl-halogenid (f.eks. jodid) hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid eller aceton etterfulgt når nødvendig ved fjerning av foreliggende beskyttelsesgrupper. Metabolically labile ester derivatives of the carboxyl groups of the compounds of formula I can be prepared by reacting a compound of formula I or a salt thereof or a protected derivative thereof with the appropriate esterifying agent such as an acyloxyalkyl halide or alkoxycarbonyloxyalkyl halide (e.g. .iodide) conveniently in an inert organic solvent such as dimethylformamide or acetone followed when necessary by removal of the protecting groups present.

Basesalter av forbindelsene med formel I kan dannes ved omsetning av en syre med formel I med en passende base. Slik kan det f.eks. fremstilles natrium og kaliumsalter ved anvendelse av det tilsvarende acetat, 2-etylhexanoat eller hydrogenkarbonatsalt. Syreaddisjonssalt kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel I eller et metabolsk labilt esterderivat derav med en passende syre. Base salts of the compounds of formula I can be formed by reacting an acid of formula I with a suitable base. This is how it can e.g. sodium and potassium salts are prepared by using the corresponding acetate, 2-ethylhexanoate or bicarbonate salt. Acid addition salt can be prepared by reacting a compound of formula I or a metabolically labile ester derivative thereof with a suitable acid.

Når en forbindelse med formel I erholdes som en blanding av isomere kan den syn-isomere erholdes f.eks. ved konvensjonell metode så som krystallisering eller kromatograf i. When a compound of formula I is obtained as a mixture of isomers, the syn isomer can be obtained, e.g. by conventional method such as crystallization or chromatograph i.

Det bør være klart at i noen av de ovenfor nevnte omdannin-ger kan det være nødvendig å beskytte ømfintlige grupper i molekylet til forbindelsene i betraktning for å unngå uønskede bireaksjoner. Eksempler på passende beskyttelsesgrupper er oppført i ["Protective Groups in Organic Synt-hesis" av Theodora W. Greene (John Wiley og Sons, 1981)]. It should be clear that in some of the above-mentioned transformations it may be necessary to protect sensitive groups in the molecule of the compounds in question in order to avoid unwanted side reactions. Examples of suitable protecting groups are listed in ["Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981)].

F.eks. under alle de nevnte reaksjonsskvenser ovenfor kan det være nødvendig å beskytte NH^-gruppen til aminotiazolyl-enheten f.eks. ved tritylering, acylering (f.eks. kloracet-ylering eller formylering), protonering eller andre konvensjonelle metoder. Den beskyttende gruppe kan deretter fjernes på enhver egnet måte som ikke forårsaker nedbrytning av det ønskede produkt, f.eks. i tilfeller en trityl-gruppe under anvendelse av en eventuelt halogenert karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre eller under anvendelse av en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller blandinger av slike syrer, fortrinnsvis i nærvær av et protisk løsningsmiddel så som vann eller i tilfelle en kloracetylgruppe ved behandling med tiourea. E.g. during all of the reaction sequences mentioned above, it may be necessary to protect the NH^ group of the aminothiazolyl unit, e.g. by tritylation, acylation (eg chloroacetylation or formylation), protonation or other conventional methods. The protecting group can then be removed by any suitable means which does not cause degradation of the desired product, e.g. in cases a trityl group using an optionally halogenated carboxylic acid, e.g. acetic acid, formic acid, chloroacetic acid or trifluoroacetic acid or using a mineral acid, e.g. hydrochloric acid or mixtures of such acids, preferably in the presence of a protic solvent such as water or in the case of a chloroacetyl group by treatment with thiourea.

På lignende måte kan hydroksygruppene til katekolenheten trenge beskyttelse under noen av de ovenfor nevnte reak-sjonssekvenser. Hydroksybeskyttelsesgrupper som kan fjernes under milde betingelser vil generelt være egnet, f.eks. acetyl eller silylgrupper. Slike grupper kan innføres på konvensjonell måte og når ønsket fjernes, slik at nedbrytning av produktet ikke finner sted. F.eks. når det gjelder acetylgruppen kan gruppen fjernes med et vandig løsningsmiddel så som vandig metanol eller vandig metanol i nærvær av en base f.eks. natriumbikarbonat, ammoniumhydroksid, ammoniumkarbonat eller ammoniumkarbarnat. En trimetylsilyl-gruppe kan spaltes, f.eks. ved behandling med fortynnet vandig syre. In a similar way, the hydroxy groups of the catechol unit may need protection during some of the above-mentioned reaction sequences. Hydroxy protecting groups which can be removed under mild conditions will generally be suitable, e.g. acetyl or silyl groups. Such groups can be introduced in a conventional way and when the desire is removed, so that degradation of the product does not take place. E.g. in the case of the acetyl group, the group can be removed with an aqueous solvent such as aqueous methanol or aqueous methanol in the presence of a base, e.g. sodium bicarbonate, ammonium hydroxide, ammonium carbonate or ammonium carbarnate. A trimethylsilyl group can be cleaved, e.g. by treatment with dilute aqueous acid.

Karboksylblokkeringsgrupper som anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel I eller ved fremstilling av de nødvendige utgangsmaterialer er ønskede grupper som med letthet kan spaltes av på et passende trinn i reaksjons-sekvensen, fortrinnsvis på det siste trinn. Det kan dog i noen tilfeller være hensiktsmessig å anvende ikke-toksiske metabolsk labile karboksylblokkeringsgrupper så som acyl-oksy-metyl eller -etylgrupper (f.eks. acetoksy-metyl eller etyl eller pivaloyloksymetyl) og å beholde disse i det endelige produkt for å gi et passende esterderivat av en forbindelse med formel I. Carboxyl blocking groups used in the preparation of compounds of formula I or in the preparation of the necessary starting materials are desired groups which can be easily cleaved off at a suitable step in the reaction sequence, preferably at the last step. However, in some cases it may be appropriate to use non-toxic metabolically labile carboxyl blocking groups such as acyl-oxy-methyl or -ethyl groups (e.g. acetoxy-methyl or ethyl or pivaloyloxymethyl) and to retain these in the final product to give a suitable ester derivative of a compound of formula I.

Passende karboksylblokkeringsgrupper er velkjente i faget, en liste av representative blokkerte karboksylgrupper er innlemmet i britisk patent nr. 1399086. Foretrukkede blokkerte karboksylgrupper omfatter aryl lavere alkoksykar-bonylgrupper så som p_-metoksybenzyloksykarbonyl, p_-nitroben-zyloksykarbonyl og difenylmetoksykarbonyl; lavere alkoksy-karbonylgrupper så som t-butoksykarbonyl; og lavere halo-alkoksykarbonylgrupper så som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. Karboksylblokkeringsgruppen kan deretter fjernes ved enhver av de passende metodene som er beskrevet i litteraturen, slik f.eks. ved syrekatalysert hydrolyse eller reduksjon som er anvendbart i mange tilfeller som også enzym-katalysert hydrolyse. Suitable carboxyl blocking groups are well known in the art, a list of representative blocked carboxyl groups is incorporated in British Patent No. 1399086. Preferred blocked carboxyl groups include aryl lower alkoxycarbonyl groups such as p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and diphenylmethoxycarbonyl; lower alkoxycarbonyl groups such as t-butoxycarbonyl; and lower halo-alkoxycarbonyl groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. The carboxyl blocking group can then be removed by any of the appropriate methods described in the literature, such as e.g. by acid-catalyzed hydrolysis or reduction which is applicable in many cases as also enzyme-catalysed hydrolysis.

Når et spesielt enantiomer av en forbindelse med formel I er påkrevet vil utgangsmaterialene ha en ønsket stereokjemisk konfigurasjon i de ovenfor nevnte prosesser. Slike mellomprodukter kan erholdes under anvendelse av konvensjonelle oppløsningsprosesser. Slikt kan f.eks. enantiomer mellomproduktet med formel VIII hvori R<2>er et hydrogenatom, i hvilken det kirale karbonatom er i R eller S konfigurasjonen erholdes ve omsetning av en blanding av enantiomerene med et oppløsningsmiddel så som en kiral organisk base [f.eks. R-( + )-cx-metylbenzylamin] i et løsningsmiddel så som aceton eller acetonitril for å danne de korresponderende diastero-mere salter. Saltene kan deretter separeres ved hjlp av kjente metoder og det ønskede kirale mellomproduktet med formel VIII regenereres ved behandling med en vandig syre, f.eks. vandig saltsyre vd f.eks. romtemperatur. When a particular enantiomer of a compound of formula I is required, the starting materials will have a desired stereochemical configuration in the above-mentioned processes. Such intermediates can be obtained using conventional dissolution processes. In this way, e.g. The enantiomeric intermediate of formula VIII in which R<2> is a hydrogen atom, in which the chiral carbon atom is in the R or S configuration is obtained by reacting a mixture of the enantiomers with a solvent such as a chiral organic base [e.g. R-( + )- c -methylbenzylamine] in a solvent such as acetone or acetonitrile to form the corresponding diastereomeric salts. The salts can then be separated using known methods and the desired chiral intermediate of formula VIII regenerated by treatment with an aqueous acid, e.g. aqueous hydrochloric acid vd e.g. room temperature.

Den krystalline (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2--[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)metoksyimino]acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre som hydratet kan hensiktsmessig frem-stilles fra ep vandig oppløsning av et salt av det ovenfor nevnte cefalosporin eller et solvat derav. The crystalline (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)(3,4-dihydroxyphenyl)methoxyimino]acetamido]-ceph- 3-em-4-carboxylic acid as the hydrate can conveniently be prepared from an aqueous solution of a salt of the above-mentioned cephalosporin or a solvate thereof.

I henhold til de ytterligere trekkene av oppfinnelsen frembringes slike fremgangsmåter ved fremstilling av krystallinske hydrater (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)metoksyimino]acet-amido] ceph--3-em-4-karboksylsyre ved krystallisering av nevnte syre fra vandig oppløsning fortrinnsvis vandig oppløsning av et syreaddisjonssalt eller basesalt derav eller et solvat av nevnte salter for å danne nevnte krystallinske hydratiserte produkt. Krystal1insering vil vanligvis følges ved isolering og tørking av produktet. According to the further features of the invention, such methods are produced by the production of crystalline hydrates (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)( 3,4-dihydroxyphenyl)methoxyimino]acet-amido]ceph--3-em-4-carboxylic acid by crystallization of said acid from aqueous solution, preferably aqueous solution of an acid addition salt or base salt thereof or a solvate of said salts to form said crystalline hydrated product. Crystallization will usually be followed by isolation and drying of the product.

Passende basesalter omfatter f.eks. uorganiske basesalter så som alkalimetall-salter og joralkali-salter og organiske basesalter som beskrevet ovenfor. Et særlig egnet basesalt er natriumsaltet. Suitable base salts include e.g. inorganic base salts such as alkali metal salts and alkali metal salts and organic base salts as described above. A particularly suitable base salt is the sodium salt.

Utgangssyreaddisjonssalter kan dannes med en organisk eller uorganisk syre. Organiske syrer som kan anvendes omfatter karboksyl- og sulfonsyrer, f.eks. maursyrer, trifluoreddik-syrer og metansulfonsyrer. Uorganiske syrer som kan anvendes omfatter mineralsyrer, f.eks. saltsyre, hydrobrom eller svovelsyre. Starting acid addition salts can be formed with an organic or inorganic acid. Organic acids which can be used include carboxylic and sulphonic acids, e.g. formic acids, trifluoroacetic acids and methanesulfonic acids. Inorganic acids that can be used include mineral acids, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic or sulfuric acid.

I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen kan det ønskede materiale krystalliseres fra en oppløsning av et syre eller basesalt og (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminotiazol-4--yl)-2-[(karboksy)(3,4-dihydrofenyl)metoksyimino]acetamido]-ceph-3-em-karboksylsyre eller deres solvat derav i et vandig medium ved å justere pH til 1,0 til 4,0. According to a further aspect of the invention, the desired material can be crystallized from a solution of an acid or base salt and (6R,7R,2'Z,S)-7-[2-(2-aminothiazol-4--yl)- 2-[(carboxy)(3,4-dihydrophenyl)methoxyimino]acetamido]-ceph-3-em-carboxylic acid or their solvate thereof in an aqueous medium by adjusting the pH to 1.0 to 4.0.

For eksempel kan et hydrat krystalliseres fra en vandig oppløsning av et basesalt ved tilsetning av en organisk eller uorganisk syre til pH i det ovenfor nevnte område. Passende syrer som kan anvendes ved krystalliseringen omfatter f.eks. saltsyre og svovelsyre. Alternativt kan det ønskede hydrat krystalliseres fra en vandig oppløsning av et syreaddisjonssalt ved tilsetning av en organisk eller uorganisk base til en egnet pH i det ovenfor nevnte område. Basene som kan anvendes omfatter f.eks. alkali og jordalkalimetall hydroksider, karbonater, bikarbonater eller acetater, f.eks. natriumhydroksyd, natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller natriumacetat. For example, a hydrate can be crystallized from an aqueous solution of a base salt by adding an organic or inorganic acid to a pH in the above-mentioned range. Suitable acids which can be used in the crystallization include e.g. hydrochloric acid and sulfuric acid. Alternatively, the desired hydrate can be crystallized from an aqueous solution of an acid addition salt by adding an organic or inorganic base to a suitable pH in the above-mentioned range. The bases that can be used include e.g. alkali and alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates or acetates, e.g. sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate or sodium acetate.

Det vandige medium kan inneholde et med vann-blandbart organisk løsningsmiddel så som en alkohol, f.eks. etanol eller isopropanol, en eter f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, en amid f.eks. N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, et keton f.eks. aceton eller en nitril f.eks. acetonitril. The aqueous medium may contain a water-miscible organic solvent such as an alcohol, e.g. ethanol or isopropanol, an ether e.g. tetrahydrofuran or dioxane, an amide e.g. N,N-dimethylformamide or N,N-dimethylacetamide, a ketone e.g. acetone or a nitrile e.g. acetonitrile.

Krystalliseringen utførs fortrinnsvis ved romtemperatur f.eks. fra 0° til 30°C, fortrinnsvis fra 15 til 25°C. Det krystalliske produkt kan gjennvinnes med filtrering og vaskes og tørkes på konvensjonell måte, f.eks. ved luft-tørking eller ved forsiktig tørking under redusert trykk. The crystallization is preferably carried out at room temperature, e.g. from 0° to 30°C, preferably from 15 to 25°C. The crystalline product can be recovered by filtration and washed and dried in a conventional manner, e.g. by air-drying or by careful drying under reduced pressure.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C. Nujol<f>) og Sorbsil 'r e^r varemerker. Sorbsil U30 er silica gel fremstilt av Joseph Crosfield and Sons of Warrington, Cheshire, England. Bortsett fra når annet er nevnt ble NMR spektrene tatt opp i DMSO-d^. Røntgen diffraksjonsmålinger ble utført på et Siemens D-500 diffrak-tometer under anvendelse av CuK stråling. Røntgen intensis-ter ble målt ved 0,02° inkrementer på 20 i 5 sekunders intervaller under anvendelse av en scintilasjonsteller mellom verdier på 2° og 90°. Resultatene ble lagret i en datamaskin for behandling. The following examples illustrate the invention. All temperatures are in °C. Nujol<f>) and Sorbsil are trademarks. Sorbsil U30 is silica gel manufactured by Joseph Crosfield and Sons of Warrington, Cheshire, England. Except when otherwise mentioned, the NMR spectra were recorded in DMSO-d^. X-ray diffraction measurements were performed on a Siemens D-500 diffractometer using CuK radiation. X-ray intensities were measured at 0.02° increments of 20 in 5 second intervals using a scintillation counter between values of 2° and 90°. The results were stored in a computer for processing.

Mellomprodukt 1 Intermediate 1

2-( 3 , 4- Dioksykarbonylfenyl )- 2-( f talimidooksy) eddiksyre2-(3,4-Dioxycarbonylphenyl)-2-(phthalimidooxy)acetic acid

En oppløsning av N-hydroksyftalimid (14,6 g) og trietylamin (25 ml) i acetonitril (50 ml) ble tilsatt en omrørt dispensjon av 2-(3,4-dioksykarbonylfenyl)-2-kloreddiksyre (20,5 g) i acetonitril ved -2° i 20 minutter. Etter ytterligere en time ved ca. 0° ble det raskt tilsatt en oppløs-ning av konsentrert saltsyre (7,5 ml) i vann (100 ml). Vann (100 ml) ble tilsatt sakte og første frisatte olje ble krystallisert ved hjelp av kimkrystaller. Blandingen ble filtrert og "filtratkaken" ble vasket med vann, etyl acetat:petroleum-eter (bp 40-60°) (1:2) og tørket for å gi tittel forbindelsen (30 g), smp 183 til 185°C; A solution of N-hydroxyphthalimide (14.6 g) and triethylamine (25 mL) in acetonitrile (50 mL) was added to a stirred batch of 2-(3,4-dioxycarbonylphenyl)-2-chloroacetic acid (20.5 g) in acetonitrile at -2° for 20 minutes. After another hour at approx. 0°, a solution of concentrated hydrochloric acid (7.5 ml) in water (100 ml) was quickly added. Water (100 ml) was added slowly and first released oil was crystallized using seed crystals. The mixture was filtered and the "filtrate cake" was washed with water, ethyl acetate:petroleum ether (bp 40-60°) (1:2) and dried to give the title compound (30 g), mp 183 to 185°C;

§ 5,84 (s, OCH), 7,53 (s, katekol 5-H og 6-H), 7,69 (s, katekol 2-H) og 7,85 (s, ftalimido protoner). § 5.84 (s, OCH), 7.53 (s, catechol 5-H and 6-H), 7.69 (s, catechol 2-H) and 7.85 (s, phthalimido protons).

Mellomprodukt 2Intermediate product 2

( a) R-( + )- Q!- MetyIbenzyIaminsalt av ( S )- 2-( 3 , 4- dioksakarbon-ylfenyl)- 2 -( ftalimidoksy) eddiksyre (a) R-( + )- Q!- Methylbenzylamine salt of ( S )- 2-( 3 , 4- dioxacarbonyl-ylphenyl)- 2 -( phthalimidoxy) acetic acid

En oppløsning av R-( + )-cx-metylbenzylamin (16,3 ml) i aceton (100 ml) ble tilsatt hurtig i en magnetisk omrørt oppløsning av mellomprodukt 1 (45 g) i aceton (1,25 liter) ved 21° under nitrogen. Etter 30 minutter ble blandingen filtrert og utfellingen ble vasket grundig med aceton for å gi tittel forbindelsen (16, 57 g); A solution of R-( + )-cx-methylbenzylamine (16.3 mL) in acetone (100 mL) was added rapidly to a magnetically stirred solution of intermediate 1 (45 g) in acetone (1.25 L) at 21° under nitrogen. After 30 minutes the mixture was filtered and the precipitate was washed thoroughly with acetone to give the title compound (16.57 g);

[a] 21 + 242° (c 1,07, EtOH); [α] 21 + 242° (c 1.07, EtOH);

§ 1,46 (d, J 7Hz, CH3CH), 5,48 (s, OCH), 7,3 til 7,6 (m, aromatisk protoner) og 7,80 (s, ftalimid protoner). § 1.46 (d, J 7Hz, CH3CH), 5.48 (s, OCH), 7.3 to 7.6 (m, aromatic protons) and 7.80 (s, phthalimide protons).

(b) Difenvlmetvl ( S)- 2-( 3. 4- dioksykarbonylfenyl)- 2-( ftali-mioksy) acetat (b) Diphenylmethyl ( S )- 2-( 3. 4- dioxycarbonylphenyl)- 2-( phthalimioxy) acetate

2M Saltsyre (10 ml) ble tilsatt en omrørt suspensjon av 2M Hydrochloric acid (10 ml) was added to a stirred suspension of

mellomprodukt 2(a) (5,0 g) i vann (30 ml) under nitrogen ved 21°. Etter 2 minutter ble en oppløsning av difenydiazo-metan inneholdene en ekvivalent i metylenklorid (11 ml) tilsatt. Etter kraftig omrøring ble det organiske lag separert og tilsettes dråpevis til omrørt etanol (150 ml). Blandingen ble omrørt ved 21°i 10 minutter og så lagret ved 4° i 1 time. Krystallene ble samlet opp ved filtrering, vasket med etanol og tørket for å gi tittel forbindelsen (3,59 g) smp 135 til 135,5°; intermediate 2(a) (5.0 g) in water (30 mL) under nitrogen at 21°. After 2 minutes, a solution of diphenydiazomethane containing one equivalent in methylene chloride (11 ml) was added. After vigorous stirring, the organic layer was separated and added dropwise to stirred ethanol (150 ml). The mixture was stirred at 21° for 10 minutes and then stored at 4° for 1 hour. The crystals were collected by filtration, washed with ethanol and dried to give the title compound (3.59 g) mp 135 to 135.5°;

[a]<21>+112,6°(c 1,18, etylacetat).[α]<21>+112.6° (c 1.18, ethyl acetate).

Mellomprodukt 3 Intermediate product 3

( S)-( 3. 4- Dihydroksyfenyl)( difenyl) metoksykarbonyl) metoksy-amin ( S )-( 3. 4- Dihydroxyphenyl)( diphenyl) methoxycarbonyl) methoxy-amine

Mellomprodukt 2(b) (5,71 g) ble omrørt i metanol (390 ml) med M-hyrokloridsyre (5,5 ml) ved ca. 40° i 4,5 timer. Oppløsningen ble konsentrert og blandet med metylenklorId. Etter to vaskinger med vann ble oppløsningen tørket over magnesiumsulfat og Inndampet til skum. En oppløsningen av dette skummet i metylenklorid (176 ml) ble avkjølt til -50° med omrøring under nitrogen og hydrazinhydrat (1,5 ml) ble tilsatt. Blandingen fikk sakte varmes opp til 21° og ble så omrørt. Etter 6,75 timer ble blandingen filtrert og "filtratkaken" ble vasket med metylenklorid. De kombinerte filtratene ble fortynnet med etylacetat og vasket med sitronsyreoppløsning og saltlake for å gi tittel forbindelsen (4,35 g) som et skum; Intermediate 2(b) (5.71 g) was stirred in methanol (390 ml) with M-hydrochloric acid (5.5 ml) at approx. 40° for 4.5 hours. The solution was concentrated and mixed with methylene chloride. After two washings with water, the solution was dried over magnesium sulfate and evaporated to foam. A solution of this foam in methylene chloride (176 mL) was cooled to -50° with stirring under nitrogen and hydrazine hydrate (1.5 mL) was added. The mixture was slowly allowed to warm to 21° and then stirred. After 6.75 hours the mixture was filtered and the "filtrate cake" was washed with methylene chloride. The combined filtrates were diluted with ethyl acetate and washed with citric acid solution and brine to give the title compound (4.35 g) as a foam;

[a]<21>+17,8°(c^1,03, metanol); [α]<21>+17.8° (c^1.03, methanol);

S 5,02 (s, OCHCO), 6,68 og 6,81 (m, tiazol H, OCH og katekol protoner) 7,1 til 7,4 (m, aromatiske protoner) 9,04 (s, OH). S 5.02 (s, OCHCO), 6.68 and 6.81 (m, thiazole H, OCH and catechol protons) 7.1 to 7.4 (m, aromatic protons) 9.04 (s, OH).

Mellomprodukt 4 Intermediate product 4

( Z. S)- 2-( 2- Aminotiazol- 4- vl)- 2 - f( 3. 4- dihvdroksyfenyl )-( dif enylmetoksykarbonyl ) metoks, yiminol eddiksyre ( Z. S )- 2-( 2- Aminothiazol- 4- vl)- 2 - f( 3. 4- dihydroxyphenyl )-( dif enylmethoxycarbonyl ) methoxy, yiminol acetic acid

2-(2-Aminotiazol-4-yl)glyoksysyre (1,91 g) ble tilsatt under omrøring i 3 minutter til en oppløsning av mellomprodukt 3 (4,20 g) i N,N-dimetylformamid (22 ml) ved 3°. Etter ytterligere 30 minutter med isvann-avkjøling fikk oppløsnin-gen varme opp til 21° i 1,5 timer og så dråpevis tilsatt under omrøring til en isvann-blanding (110 g) i 20 minutter. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket. Den ble resuspendert i metylenklorid (45 ml) og omrørt i 15 minutter før filtrering. "Filtratkaken" ble vasket med metylenklorid og tørket for å gi tittel forbindelsen (4,76 g); 2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxy acid (1.91 g) was added with stirring over 3 minutes to a solution of intermediate 3 (4.20 g) in N,N-dimethylformamide (22 mL) at 3° . After a further 30 minutes of ice-water cooling, the solution was allowed to warm to 21° for 1.5 hours and then added dropwise with stirring to an ice-water mixture (110 g) over 20 minutes. The precipitate was collected by filtration, washed with water and dried. It was resuspended in methylene chloride (45 mL) and stirred for 15 min before filtration. The "filtrate cake" was washed with methylene chloride and dried to give the title compound (4.76 g);

[oe]<21>+25,4°(c, 1,02, metanol); [oe]<21>+25.4°(c, 1.02, methanol);

S 5,59 (s, OCHCO), 6,6 til 6,9 (m, tiazol H, OCH og katekol protoner), 7,0 til 7,5 (m, NH2og fenyl protoner) og 9,06 og 9,13 (2s, OH). S 5.59 (s, OCHCO), 6.6 to 6.9 (m, thiazole H, OCH and catechol protons), 7.0 to 7.5 (m, NH2 and phenyl protons) and 9.06 and 9, 13 (2s, OH).

Mellomprodukt 5 Intermediate 5

( Z, S)- 2-( 2- Formamidotiazol- 4- vl)- 2-[" ( 3, 4- dihydroksvfenyl)-( difenylmetoksykarbonyl) metoksyiminoieddiksyre ( Z, S )- 2-( 2- Formamidothiazol-4- vl)- 2-[" ( 3, 4- dihydroxyphenyl)-( diphenylmethoxycarbonyl) methoxyiminoacetic acid

2-(2-Formamidotiazol-4-yl)glyoksysyre (6,96 g) ble tilsatt en omrørt oppløsning av [(3,4-dihydrofenyl)(difenylmetoksykarbonyl )]metoksyamin (12,73 g) i N,N-dimetylformamid (100 ml) ved ambient temperatur. Etter 1,5 timer ble det tilsatt mer av N,N-dimetylformamid (40 ml) og ved 2,5 timer ble den resulterende oppløsningen helt i vann (700 ml). Produktene ble ekstrahert i etylacetat (3 x 250 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (2 x 250 ml), tørket over magnesiumsulfat og så inndampet til en fast masse. Den ble behandlet med etylacetat (20 ml) og så med diklormetan (200 ml) for å gi en suspensjon. Etter avkjøling ble den faste 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)glyoxy acid (6.96 g) was added to a stirred solution of [(3,4-dihydrophenyl)(diphenylmethoxycarbonyl )]methoxyamine (12.73 g) in N,N-dimethylformamide ( 100 ml) at ambient temperature. After 1.5 hours more N,N-dimethylformamide (40 ml) was added and at 2.5 hours the resulting solution was poured into water (700 ml). The products were extracted into ethyl acetate (3 x 250 ml). The combined extracts were washed with water (2 x 250 ml), dried over magnesium sulfate and then evaporated to a solid. It was treated with ethyl acetate (20 mL) and then with dichloromethane (200 mL) to give a suspension. After cooling it became solid

masse samlet opp ved filtrering, vasket med diklormetan og tørket for å gi tittel forbindelsen (11,38 g) smp 125-127"; [cx]D+22,2° (c, 0,99, metanol). mass collected by filtration, washed with dichloromethane and dried to give the title compound (11.38 g) mp 125-127"; [cx]D+22.2° (c, 0.99, methanol).

Eksempel 1Example 1

Difenvlmetyl ( 6R. 7R. 2' Z. S)- 7-\ 2 -( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-f( 3, 4- dihydrofenyl) difenylmetoksykarbonyl) metoksyiminol-acetamidolceph- 3- em- 4- karboksylat Diphenvlmethyl ( 6R. 7R. 2' Z. S)- 7-\ 2 -( 2- aminothiazol-4- yl)- 2-f( 3, 4- dihydrophenyl) diphenylmethoxycarbonyl) methoxyiminol-acetamidolceph- 3- em- 4- carboxylate

Tosylatsalt av difenylmetyl (6R,7R)-7-aminoceph-3-em-4-karboksylat (1,24 g) ble konvertert til en fri amin ved å skille mellom metylenklorid og vannfritt natriumbikarbonat - oppløsning. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket med magnesiumsulfat. Inndamping ga et skum som ble blandet med mellomprodukt 4 (1,0 g) i THF (25 ml) ved omrøring og N,N-dicyklohexylkarbodiimid (830 g) og hyroksybenztriazol-hydrat (290 mg) ble tilsatt. Etter omrøring ved 21°i 16 timer ble blandingen filtrert og "filtratkaken" ble vasket med etylacetat. De kombinerte organiske oppløsninger ble inndampet til et skum som ble reoppløst i etylacetat og Tosylate salt of diphenylmethyl (6R,7R)-7-aminoceph-3-em-4-carboxylate (1.24 g) was converted to a free amine by partitioning between methylene chloride and anhydrous sodium bicarbonate solution. The organic layer was washed with water and dried with magnesium sulfate. Evaporation gave a foam which was mixed with intermediate 4 (1.0 g) in THF (25 mL) with stirring and N,N-dicyclohexylcarbodiimide (830 g) and hydroxybenztriazole hydrate (290 mg) were added. After stirring at 21° for 16 hours, the mixture was filtered and the "filtrate cake" was washed with ethyl acetate. The combined organic solutions were evaporated to a foam which was redissolved in ethyl acetate and

f) f)

filtrert gjennom en kolonne Sorbsil U30 (100 g) i etylacetat. Inndamping av det passende eluat ga et råprodukt som ble reoppløst i kloroform og ble så fylt på en Sorbsil U30-kolonne (100 g) satt opp i kloroform. Kolonnen ble eluert med kloroform og så 1%, 2% og 3$ metanol i kloroform. Inndampingen av det passende eluat ga tittel forbindelsen (800 mg) som et skum. filtered through a column of Sorbsil U30 (100 g) in ethyl acetate. Evaporation of the appropriate eluate gave a crude product which was redissolved in chloroform and then loaded onto a Sorbsil U30 column (100 g) set up in chloroform. The column was eluted with chloroform and then 1%, 2% and 3% methanol in chloroform. Evaporation of the appropriate eluate gave the title compound (800 mg) as a foam.

[a]2<1>+ 36,25° (c, 1,17, DMSO); [α]2<1>+ 36.25° (c, 1.17, DMSO);

Xinfl (EtOH) 230,8 (E** 303), 290 (E^ 117) og 300,4nm Xinfl (EtOH) 230.8 (E** 303), 290 (E^ 117) and 300.4nm

lem lem Q (Ellm 84). limb limb Q (Ellm 84).

Eksempel 2 Example 2

( 6R. 7R. 2' Z. S )- 7- f2-( 2- Aminotiazol- 4- yl)- 2- f( karboksy)( 3. 4-dihydroksyf enyl) metoksyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- karbok- ( 6R. 7R. 2' Z. S )- 7- f2-( 2- Aminothiazol-4-yl)- 2- f( carboxy)( 3. 4-dihydroxyphenyl) methoxyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- carboxy-

sylsyre, trifluoreddiksyresaltsyllic acid, trifluoroacetic acid salt

Forbindelsen i eksempel 1 (740 mg) ble omrørt med anisol (1,5 ml) og trifluoreddiksyre (7,5 ml) ble tilsatt. Etter ett minutt ble det tilsatt diisopropyleter (50 ml). Utfellingen ble samlet opp ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket in vacuo for å gi tittel forbindelsen (450 mg); The compound of Example 1 (740 mg) was stirred with anisole (1.5 ml) and trifluoroacetic acid (7.5 ml) was added. After one minute, diisopropyl ether (50 mL) was added. The precipitate was collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried in vacuo to give the title compound (450 mg);

[cx] I1 + 102,8° (c, 0,88, DMSO); [cx] I1 + 102.8° (c, 0.88, DMSO);

Xmax (pH6 buffer) 236,8nm (E^m335 ) , Xinf1 250,0 (Ej<*>£57)f 277,4 (E^<ln>^S) og 296, Onm (E^m139). Xmax (pH6 buffer) 236.8nm (E^m335 ), Xinf1 250.0 (Ej<*>£57)f 277.4 (E^<ln>^S) and 296.Onm (E^m139).

Eksempel 3Example 3

Difenylmetvl ( 6R, 7R. 2', Z. S)- 7- f2-( 2- formamidotiazol- 4- yl)- 2-T( 3, 4- dihydroksyfenyl)( difenylmetoksykarbonyl) metoksyiminol-acetamidolceph- 3- em- 4- karboksylat Diphenylmethyl ( 6R, 7R. 2', Z. S)- 7- f2-( 2- formamidothiazol-4- yl)- 2-T( 3, 4- dihydroxyphenyl)( diphenylmethoxycarbonyl) methoxyiminol-acetamidolceph- 3- em- 4 - carboxylate

Mellomprodukt 5 (1,2 g) ble suspendert i metylenklorid (20 ml) ved omrøring under nitrogen og N,N-dimetylacetamid (4 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt til -25° og fosfor-oksyklorid (0,28 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i en time ved -25°til -20° ble en oppløsning av difenylmetyl (6R,7R)-7-aminoceph-3-em-4-karboksylat (utledet fra dets tosylatsalt (1,35 g) av en natriumbikarbonat oppløsning) i metylklorid (20 ml) tilsatt og videre ble N,N-dimetylanilin (2 ml) også tilsatt. Reaksjonsoppløsningen var nå ved -10° og den ble så omgitt av isvann og omrørt i 1,75 timer. Reaksjonsblandingen ble så vasket suksessivt med natriumbikarbonat-oppløsning, fortynnet tre ganger med saltsyre og vann, hver gang tilbake-ekstrahert med et vandig lag metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert . Råproduktet i metylenklorid ble fylt på en Sorbsil U30-kolonne (50 g) satt opp i 40$ etylacetat i petroleumeter (BP 40 til 60°) etterfulgt av 2% eddiksyre. Inndamping av det passende eluat ga tittel forbindelsen (1,56 g); Intermediate 5 (1.2 g) was suspended in methylene chloride (20 mL) with stirring under nitrogen and N,N-dimethylacetamide (4 mL) was added. The solution was cooled to -25° and phosphorus oxychloride (0.28 mL) was added. After stirring for one hour at -25° to -20°, a solution of diphenylmethyl (6R,7R)-7-aminoceph-3-em-4-carboxylate (derived from its tosylate salt (1.35 g) of a sodium bicarbonate solution ) in methyl chloride (20 ml) was added and further N,N-dimethylaniline (2 ml) was also added. The reaction solution was now at -10° and it was then surrounded by ice water and stirred for 1.75 hours. The reaction mixture was then washed successively with sodium bicarbonate solution, diluted three times with hydrochloric acid and water, each time back-extracted with an aqueous layer of methylene chloride. The combined organic layers were dried with magnesium sulfate and concentrated. The crude product in methylene chloride was loaded onto a Sorbsil U30 column (50 g) suspended in 40% ethyl acetate in petroleum ether (BP 40 to 60°) followed by 2% acetic acid. Evaporation of the appropriate eluate gave the title compound (1.56 g);

[cx]21 + 36,2° (c, 1,05, DMSO); [cx]21 + 36.2° (c, 1.05, DMSO);

/I max (EtOH) 269,2nm (E^m 184), X inf1 232,0 (E^&85), 260,4 (E** 179) og 266,8nm (E1^ 183). /I max (EtOH) 269.2nm (E^m 184), X inf1 232.0 (E^&85), 260.4 (E** 179) and 266.8nm (E1^ 183).

Eksempel 4Example 4

Difenvlmetyl ( 6R, 7R, 2' Z. S)- 7- f2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-f(3, 4-dih<y>droks<y>fenyl)( difen<y>lmetoksykarbonyl) metoksyiminol-acetamidolceph- 3- em- 4- karboksylat Diphenylmethyl ( 6R , 7R , 2' Z . S )- 7- f 2-( 2- aminothiazol-4-yl)- 2- f (3, 4-di<y>drox<y>phenyl)(diphen<y> lmethoxycarbonyl) methoxyiminol-acetamidolceph- 3- em- 4- carboxylate

Forbindelsen fra eksempel 3 (1,5 g) ble omrørt med metanol (15 ml) ved 21° og 60$ perklorsyre (1 ml) ble tilsatt. Etter 2,5 timer ble oppløsningen fordelt mellom vann og etylacetat og natriumbikarbonat-oppløsning i overskudd ble forsiktig tilsatt. Det vandige lag ble ekstrahert med mer etylacetat og de kombinerte lag ble vasket to ganger med saltoppløs-ning, tørket med magnesiumsulfat og inndampet for å gi tittel forbindelsen (1,34 g); The compound from Example 3 (1.5 g) was stirred with methanol (15 ml) at 21° and 60% perchloric acid (1 ml) was added. After 2.5 hours, the solution was partitioned between water and ethyl acetate and excess sodium bicarbonate solution was carefully added. The aqueous layer was extracted with more ethyl acetate and the combined layers were washed twice with brine, dried with magnesium sulfate and evaporated to give the title compound (1.34 g);

[a]<21>+36,5° (c, 0,96, DMSO); [α]<21>+36.5° (c, 0.96, DMSO);

Vmax(Nujol) 3600 til 3100 (bred), 1785, 1730 og 1680 cm-<1>Vmax(Nujol) 3600 to 3100 (wide), 1785, 1730 and 1680 cm-<1>

Eksempel 5 Example 5

( 6R. 7R. 2' Z. S)- 7- f2-( 2- Aminotiazol- 4- yl)- 2- f( karboksy)( 3, 4-dihydroksyf enyl) metoksyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- karboksylsyre, natriumsalt , sodium salt

Forbindelsen fra eksempel 2 (Hg) ble oppløst i etanol (110 ml) ble omrørt ved 21° og mettet natriumacetat-oppløsning (4,8 ml) ble tilsatt. Etter ti minutter ble blandingen filtrert og "filtratkaken" ble vasket grundig fire ganger med etanol, fire ganger med eter og tørket in vacuo for å gi tittel forbindelsen (5,45 g). En ytterligere avling (2,73 g) ble erholdt ved å tilsette mer mettet natriumacetat-oppløs-ning (2 ml) til moderluten; The compound from Example 2 (Hg) was dissolved in ethanol (110 ml) was stirred at 21° and saturated sodium acetate solution (4.8 ml) was added. After ten minutes the mixture was filtered and the "filtrate cake" was washed thoroughly four times with ethanol, four times with ether and dried in vacuo to give the title compound (5.45 g). A further crop (2.73 g) was obtained by adding more saturated sodium acetate solution (2 ml) to the mother liquor;

[cx]2<1>+ 185,0° (c, 0,78, DMSO); [cx]2<1>+ 185.0° (c, 0.78, DMSO);

Xmax (pH6 buffer) 234,4 ( E^ CI£8b ) ; \ inf1 250,4 (£^^ 276), 276,8 (£^^184) og 294,4nm (E<1>^ 148). Xmax (pH6 buffer) 234.4 ( E^ CI£8b ) ; \ inf1 250.4 (£^^ 276), 276.8 (£^^184) and 294.4nm (E<1>^ 148).

Eksempel 6 Example 6

( 6R, 7R. 2' Z, S)- 7- f( 2-( 2- Aminotiazol- 4- yl)- 2- f( karboksy)( 3, 4-dihydroksyfenyl) metoksyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- karboksylsyre ( 6R, 7R. 2' Z, S)- 7- f( 2-( 2- Aminothiazol-4- yl)- 2- f( carboxy)( 3, 4-dihydroxyphenyl) methoxyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- carboxylic acid

Forbindelsen fra eksempel 5 (1,0 g) ble blandet med vann (4 ml) og natriumacetat (41 mg) ble tilsatt når oppløsningen ble dannet. Denne oppløsning ble filtrert og krystallisering startet ved skraping. Blandingen ble lagret ved 21"i 14,5 timer og krystallene ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket in vacuo ved 21° for å gi tittel forbindelsen (250 mg). Tilsetting av 2N saltsyre (0,9 ml) ga videre et krystallinsk produkt (360 mg); The compound from Example 5 (1.0 g) was mixed with water (4 ml) and sodium acetate (41 mg) was added when the solution was formed. This solution was filtered and crystallization started by scraping. The mixture was stored at 21° for 14.5 hours and the crystals were collected by filtration, washed with water and dried in vacuo at 21° to give the title compound (250 mg). Addition of 2N hydrochloric acid (0.9 mL) gave further a crystalline product (360 mg);

[a]21 + 136,27° (c, 0,54, DMSO); [α]21 + 136.27° (c, 0.54, DMSO);

X max 234,4nm (E^m 408),Xinfl 249,6 (E{Jm 295 ), 277,8 (E^m192) og 295. Onm (E^m156). X max 234.4nm (E^m 408), Xinfl 249.6 (E{Jm 295 ), 277.8 (E^m192) and 295. Onm (E^m156).

Eksempel 7 Example 7

( 6R. 7R. 2'. Z. S)- 7- r2-( 2- Aminotiazol- 4- yl)- 2- f( karboksy)( 3. 4-dihydroksyfenyl) metoksyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- karboksylsyre. saltsyresalt. (. hydrochloric acid salt.

Forbindelsen fra eksempel 4 (27,4 g) ble oppløst i maursyre (110 ml) under omrøring ved 20° og konsentrert saltsyre (8,2 ml), 3 ekvivalenter ble tilsatt. Blandingen ble ytterligere omrørt i femten minutter og så tilsatt dråpevis i 6 minutter til diisopropyleter (1,1 liter) under omrøring ved 20°. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering, vasket med diisopropyleter (500 ml) og tørket in vacuo for å gi tittel forbindelsen (18,02 g); The compound from Example 4 (27.4 g) was dissolved in formic acid (110 ml) with stirring at 20° and concentrated hydrochloric acid (8.2 ml), 3 equivalents were added. The mixture was further stirred for fifteen minutes and then added dropwise over six minutes to diisopropyl ether (1.1 L) with stirring at 20°. The precipitate was collected by filtration, washed with diisopropyl ether (500 ml) and dried in vacuo to give the title compound (18.02 g);

le')laugh')

vmax(Nujol") 3600-2800 (bred) og 1780 cm-<1>; vmax(Nujol") 3600-2800 (wide) and 1780 cm-<1>;

S 3,3-3,7 (m, H-2), 5,05 (d, H-6), 5,4 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,46 (m, H-3) og 9,6 (d, NHCO). S 3.3-3.7 (m, H-2), 5.05 (d, H-6), 5.4 (s, CHON), 5.8 (m, H-7), 6.46 (m, H-3) and 9.6 (d, NHCO).

Eksempel 8 Example 8

( 6R, 7R, 2' Z. S)- 7- r2-( 2- Aminotiazol- 4- yl)- 2- f( karboksy)( 3, 4-dihydroksyf enyl ) metoks, yiminol acetamidol ceph- 3- em- 4- karboksylsyre. ( 6R, 7R, 2' Z. S)- 7- r2-( 2- Aminothiazol-4- yl)- 2- f( carboxy)( 3, 4- dihydroxy enyl ) methoxy, yiminol acetamidol ceph- 3- em- 4- carboxylic acid.

Forbindelsen fra eksempel 7 (2,65 g) ble tilsatt, under omrøring, destillert vann (10,6 ml) ved 20° og blandingen ble omrørt i 30 minutter, under hvilken tid krystall i sering forekommer. Den omrørte suspensjon ble avkjølt i is/vann i 15 minutter og så ble krystallene samlet opp ved filtrering, vasket med avkjølt distillert vann (10 ml) og tørket i en luftovn ved 30° for å gi tittel forbindelsen (2,09 g); The compound from Example 7 (2.65 g) was added, with stirring, to distilled water (10.6 ml) at 20° and the mixture was stirred for 30 minutes, during which time crystal in serine appeared. The stirred suspension was cooled in ice/water for 15 minutes and then the crystals were collected by filtration, washed with chilled distilled water (10 ml) and dried in an air oven at 30° to give the title compound (2.09 g);

Vanninnhold 12% (Karl Fischer); Water content 12% (Karl Fischer);

IR spektrum (Nujol)IR spectrum (Nujol)

vmax3700-2100 (bred), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 og 755cm_<1>; vmax3700-2100 (wide), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 and 755cm_<1>;

Røntgen diffraksjonsmønster gitt som d avstander i Ångstrøm enheter og prosentvise intensiteter: 12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10) ; 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11) ; 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); X-ray diffraction pattern given as d distances in Angstrom units and percentage intensities: 12.5 (21); 9.97 (37); 9.51 (22); 6.79 (11); 6.33 (35); 5.29 (10) ; 4.76 (30); 4.63 (100); 4.39 (54); 4.32 (5); 4.18 (15); 4.09 (31); 3.91 (24); 3.78 (69); 3.69 (17); 3.61 (9); 3.52 (12); 3.48 (21); 3.42 (6); 3.33 (37); 3.15 (36); 3.07 (22); 3.02 (4); 2.96 (36); 2.85 (9); 2.78 (3); 2.75 (3); 2.65 (11) ; 2.59 (49); 2.50 (6); 2.44 (9); 2.38 (6); 2.31 (3); 2.27 (4); 2.20 (5); 2.16 (9); 2.10 (10); 2.05 (4);

2,01 (9). 2.01 (9).

Eksempel 9Example 9

Tert- Butvl ( 6R. 7R. 2' Z. S)- 7- f 2-( 2- formamidotiazol- 4- vl )- 2-f3, 4- dihydroksyfenyl)( difenylmetoksykarbonyl) metoksyimidol-acetamidolceph- 3- em- 4- karboksylat Tert- Butvl ( 6R. 7R. 2' Z. S )- 7- f 2-( 2- formamidothiazol- 4- vl )- 2- f 3, 4- dihydroxyphenyl)( diphenylmethoxycarbonyl) methoxyimidol-acetamidolceph- 3- em- 4 - carboxylate

Mellomprodukt 5 (1,53 g) ble oppløst, under omrøring, i metylenlorid (15 ml) og N,N-dimetylacetamid (2,9 ml), oppløsningen ble avkjølt til -35° og det ble tilsatt fosforoksyklorid (0,41 ml). Blandingen ble omrørt ved -25° til -20° i en time og så ble det tilsatt en oppløsning av tert-butyl (6R,7R)-7-aminoceph-3-em-4-karboksylat [utledet fra dets tosylatsalt (1,0 g) ved påvirkning i vannfritt natriumbikarbonat-oppløsning som beskrevet i eksempel 1 for difenylmetylester] i metylenklorid (15 ml) inneholdene N,N-dimetylanilin (2,9 ml). Reaksjonsblandingen ble så holdt på ca. 0° i 16 timer, ble så vasket suksessivt med vann, fortynnet med saltsyre (to ganger) og vann, hver gang ble det vandige lag tilbake-ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble konsentrert til et skum, som ble reoppløst i metylenklorid (15 ml) og passerte en kolonne Sorbsil U30 silica (5 g) eluert me metylenklorid (30 ml). Eluatet ble konsentrert til et lavt volume og behandlet med diisopropyleter (15 ml) til utfellingen av tittel forbindelsen var som en hvit fast masse (1,2 g); Intermediate 5 (1.53 g) was dissolved, with stirring, in methylene chloride (15 ml) and N,N-dimethylacetamide (2.9 ml), the solution was cooled to -35° and phosphorus oxychloride (0.41 ml ). The mixture was stirred at -25° to -20° for one hour and then a solution of tert-butyl (6R,7R)-7-aminoceph-3-em-4-carboxylate [derived from its tosylate salt (1, 0 g) by action in anhydrous sodium bicarbonate solution as described in example 1 for diphenyl methyl ester] in methylene chloride (15 ml) containing N,N-dimethylaniline (2.9 ml). The reaction mixture was then held for approx. 0° for 16 hours, then washed successively with water, diluted with hydrochloric acid (twice) and water, each time the aqueous layer was back-extracted with methylene chloride. The combined organic layers were concentrated to a foam, which was redissolved in methylene chloride (15 mL) and passed through a column of Sorbsil U30 silica (5 g) eluted with methylene chloride (30 mL). The eluate was concentrated to a low volume and treated with diisopropyl ether (15 ml) until the precipitation of the title compound was as a white solid (1.2 g);

S (CDC13) 1,57 (s, (CH3)3), 5,74 (s, OCHCO), 6,15 (m, H-7), 6,49 (d, H-3), 8,4-8,7 (m, NHCO og -0H). S (CDCl 3 ) 1.57 (s, (CH 3 ) 3 ), 5.74 (s, OCHCO), 6.15 (m, H-7), 6.49 (d, H-3), 8.4 -8.7 (m, NHCO and -OH).

Eksempel 10Example 10

tert- Butvl ( 6R. 7R. 2' Z, S)- 7- r2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- f( 3. 4-dihydroksyf enyl)( difenylmetoksykarbonyl) metoksyiminoiacet-amidol ceph- 3- em- 4- karboksylat. tert- Butvl ( 6R. 7R. 2' Z, S)- 7- r2-( 2- aminothiazol-4- yl)- 2- f( 3. 4-dihydroxyphenyl)( diphenylmethoxycarbonyl) methoxyiminoacetamidol ceph- 3- em- 4- carboxylate.

Forbindelsen fra eksempel 9 (6,29 g) ble omrørt i metanol (64 ml) og 1,4-dioksan (16 ml) ved 20° og 60$ perklorsyre (5,63 ml) ble tilsatt. Etter 3,5 timer ble oppløsningen tilsatt raskt omrørt natriumbikarbonat (240 ml). Blandingen ble ytterligere omrørt i 1 time og så avkjølt. Produktet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket. Den ble så oppløst i en blanding av etylacetat og metylenklorid (1:1) og oppløsningen ble lagt på en kolonne av Sorbsil U30 silica (65 g) som ble eluert med et ytterligere oppløsning- smiddel. Inndampingen av den passende fraksjon av eluatet ga tittel forbindelsen (4,0 g); The compound from Example 9 (6.29 g) was stirred in methanol (64 ml) and 1,4-dioxane (16 ml) at 20° and 60% perchloric acid (5.63 ml) was added. After 3.5 hours, rapidly stirred sodium bicarbonate (240 mL) was added to the solution. The mixture was further stirred for 1 hour and then cooled. The product was collected by filtration, washed with water and dried. It was then dissolved in a mixture of ethyl acetate and methylene chloride (1:1) and the solution was applied to a column of Sorbsil U30 silica (65 g) which was eluted with a further solvent. Evaporation of the appropriate fraction of the eluate gave the title compound (4.0 g);

S 1,5 (s, (CH3)3), 5,06 (d, H-6), 5,61 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,41 (m, H-3), 9,0 (bred, -0H), 9,5 (d, NHCO). S 1.5 (s, (CH3)3), 5.06 (d, H-6), 5.61 (s, CHON), 5.8 (m, H-7), 6.41 (m, H-3), 9.0 (broad, -OH), 9.5 (d, NHCO).

Eksempel 11 Example 11

( 6R. 7R. 2>Z. S)- 7- r2-( 2- Aminotiazol- 4- yl)- 2- f( karboksy)( 3, 4-dlhydroksyfenyl) metoksyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- karboksylsyre, saltsyresalt. ( 6R. 7R. 2>Z. S)- 7- r2-( 2- Aminothiazol-4- yl)- 2- f( carboxy)( 3, 4-dlhydroxyphenyl) methoxyiminolacetamidolceph- 3- em- 4- carboxylic acid, hydrochloric acid salt .

Forbindelsen fra eksempel 10 (1,5 g) ble oppløst i maursyre (6 ml) under omrøring ved 20° og konsentrert saltsyre (0,35 ml, 2,1 ekvivalenter) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer og klartgjort ved filtrering og så inndampet under redusert trykk. Etylacetat (6 ml) ble tilsatt til residiet og blandingen ble re-inndampet for å gi et skum, som ble triturert med etylacetat (6 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt i 30 minutter ved ambient temperatur. Den faste masse ble samlet opp ved filtrering, vasket to ganger med etylacetat og tørket in vacuo for å gi tittel forbindelsen (1,33 g) indentisk med produktet i eksempel 7. The compound from Example 10 (1.5 g) was dissolved in formic acid (6 ml) with stirring at 20° and concentrated hydrochloric acid (0.35 ml, 2.1 equivalents) was added. The mixture was stirred for 2 hours and clarified by filtration and then evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate (6 mL) was added to the residue and the mixture re-evaporated to give a foam, which was triturated with ethyl acetate (6 mL). The resulting suspension was stirred for 30 minutes at ambient temperature. The solid mass was collected by filtration, washed twice with ethyl acetate and dried in vacuo to give the title compound (1.33 g) identical to the product of Example 7.

Farmasøytisk eksempelPharmaceutical example

Tørrpulver for injeksjonDry powder for injection

Bland de to sterilejkomponenter akseptisk og fyll dem i sterile ampuller. Spyl ampulletoppen med steril nitrogen; lukk ampullene ved Åjelp av gummiplugger og metallforseg-linger (påført ved hjelp av krymping). Produktet kan Mix the two sterile components aseptically and fill them into sterile ampoules. Flush the ampoule top with sterile nitrogen; close the ampoules by Åjelp of rubber plugs and metal seals (applied by means of crimping). The product can

i in

forbedres for bruk ved oppløsning i vann for injeksjon eller andre egnede sterile bærere kort tid før administrering. improved for use by dissolution in water for injection or other suitable sterile carriers shortly before administration.

Claims (10)

1 lEriffremgangsmåte ved fremstilling av/forbindelser med formel I 1 lEriff procedure for the manufacture of/connections with formula I hvori R <1> og R <2> som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller en karboksyl-blokke- r ringsgruppe; R <3> representerer et hydrogenatom eller en <7> r' " aml no -b e sky t tels e sgruppe ; /<R-4—og~R 5~~r e p r esen" ter er- -h-v-e-p—e n-hyd-rok-sy -e-l-l-e-r- -suhs-tLtuer-t-h-ydroksyg-ruppe- ell-er- R4 -og R5 'representerer sammen en_cyklisk. beskyttet di-ol-g-ruppe-H ^ L—er-=S=-~e-Mrer—( ex—e-l-l-e-p—)-h-den—puhkter te linje~~som -^^rb4-nde-r-_2^,__3^_og. A - s t i.LLingene_i.n.dik.e.ne r— a-t—f o-rb-i-nde-l-s erb , , e.r_en—ceph-2-em-el ler en ceph-3-em—f o-rbi-nderse < eller .-"salter 1 ipg solvater ( omf-a-t-tende -h-yd-r-a-te-r-4-ifl<erav karakteri- sert ved å acylere en forbindelse med formel II wherein R<1> and R<2> which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a carboxyl blocking group; R <3> represents a hydrogen atom or a <7> r' " aml no -b e sky t tels e s group; /<R-4—and~R 5~~r e p r esen" ter er- -h-v-e-p—e n-hyd R4 and R5 together represent a cyclic. protected di-ol-g-ruppe-H ^ L—er-=S=-~e-Mrer—( ex—e-l-l-e-p—)-h-den—puhkter te line~~which -^^rb4-nde-r-_2^,__3^_and. A - s t i.LLingene_i.n.dik.e.ne r— a-t—f o-rb-i-nde-l-s erb , , e.r_en—ceph-2-em-el ler en ceph-3-em— f o-rbi-nderse < or .-"salts 1 ipg solvates ( omf-a-t-tende -h-yd-r-a-te-r-4-ifl<erav charac- by acylating a compound of formula II (hvori R <1> , ( Z og—den strtpl-e-te—1-i-n-j-e-^ er som definert ovenfor) eller et salt eller et 7-N-silyl derivat derav, med en forbindelse med formel III (wherein R<1> , (Z and—the strtpl-e-te—1-i-n-j-e-^ is as defined above) or a salt or a 7-N-silyl derivative thereof, with a compound of formula III tr tK., Ijyi - jj * > -,'' :h . (hvori R2Xr3, fR—-og R^-f er som definert ovenfor) eller et salt derav med et acyleringsmiddel som tilsvarer dertil; hvorettre hvis nødvendig, og/eller ønsket i hvert tilfelle enhver av de følgende omsetninger i enhver ønsket sekvens kan utføres: ^-1-) omdannelse -av et-A-2—i-somer—ti-1— et"ønskét7S.^-isomer-,-^ —i-i-) red-uk-s-j-on—av en-forh-i-ndei-se-hvori— Z—er—SCU- for-å anne-en- f orbinde 1 se- hvori Z er -S-, | -i-i-i-)—omdanne-l-s e—a-v— en—k årbok s y~l"gr uppe- tl~l_ en—i-k-k-e —t-ok s i sk-^ -me-tatroTsk- lab i-l— esterfunks-j-on-,- iv) dannelse av ikke-toksisk salt le-ller -soTvåt,/Qr .( v) fjerning av foreliggende karboksylblokkerings-og/eller N-beskyttelsesgrupper, togt, /. -vi--) f-jerning av forel iggende _h-ydr-oks-y-bl-okk'e"rlTigsgrupper'7tr tK., Ijyi - jj * > -,'' :h . (wherein R 2 X r 3 , f R — and R f are as defined above) or a salt thereof with an acylating agent corresponding thereto; whereupon if necessary, and/or desired in each case any of the following turnovers in any desired sequence may be performed: ^-1-) conversion -of an-A-2—i-isomer—ti-1— a"desired7S.^-isomer-,-^ —i-i-) red-uk-s-j-on—of a-forh-i-ndei-se-in which— Z—is—SCU- for-to anne-en- f orbinde 1 se- in which Z is -S-, | -i-i-i-)—transform-l-s e—a-v— en—k yearbook s y~l"gr uppe- tl~l_ en—i-k-k-e —t-ok s i sk-^ -me-tatroTsk- lab i-l— esterfunks-j-on-,- iv) formation of non-toxic salt l-ller -soTvät,/Qr .( v) removal of present carboxyl blocking and/or N-protecting groups, train, /. -vi--) removal of existing _h-ydr-oks-y-bl-okk'e"rlTigsgrupper'7 2 Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ^-k-a—r- a - k -t e.. n i. -—-s—e—r~trl ved at det fremstilles en forbindelse med formel I som er en forbindelse med Iformel Ia 2 Process according to claim 1, ^-k-a—r- a - k -t e.. n i. -—-s—e—r~trl in that a compound of formula I is prepared which is a compound of Iformel Yes I- l -hvi IkérTlT4 a e r~~l?rT~hydTO^ .jj.5.a- er_-en~hydro'ksy--elJ£.rv_acetoksygr_upp,e1 eller et ikke-toksiskvsaltY i^ so-l-vat. (.-omfattende—hyd-rati^el ler metabc>Ts'k~ lab-i-1—es-t-e-rj derav^ jr x, J- J- rvi. ' s'^ i- >j<?- J cAsJ: o^^ cxt-^ hzI- l -hvi IkérTlT4 a e r~~l?rT~hydTO^ .jj.5.a- er_-en~hydro'xy--elJ£.rv_acetoxygr_upp,e1 or a non-toxic kvsaltY in^ so-l-vat. (.-comprehensive—hyd-rati^el ler metabc>Ts'k~ lab-i-1—es-t-e-rj hence^ jr x, J- J- rvi. ' s'^ i- >j<?- J cAsJ: o^^ cxt-^ hz 3 En fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at oksim etriserings-gruppen har S-konfigurasjon. 3 A method according to claim 1 or claim 2, characterized in that the oximetrization group has an S-configuration. Fremgangsmåte i henhold til krav 1,karakteri sert ved å fremstille (6R, 7R, 2'Z, S)-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)-metoksyimino]acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre eller et ikke-toksisk/ salt ^/.solvat (omfattende -hydnat )_el_l_e_r me-tab— o-l-sk"~l"abi-l -est-er| derav karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.Procedure according to claim 1, character cert by preparing (6R, 7R, 2'Z, S)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)(3,4-dihydroxyphenyl)-methoxyimino]acetamido]ceph -3-em-4-carboxylic acid or a non-toxic/ salt ^/.solvate (including -hydnate )_el_l_e_r me-tab— o-l-sk"~l"abi-l -est-er| thereof characterized by starting from correspondingly substituted starting compounds. 5 Fremgangsmåte ved fremstilling av det krystallinske hydrat av ( 6R , 7R , 2'Z, S )-7-[/2-( 2-aminotiazol-4-yl )-2-[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)-metoksyimino]acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre, karakterisert ved å danne en vandig oppløsning av nevnte forbindelse eller et syreaddisjons- eller basesaltl derav eller et solvat av nevnte salt og å krystallisere nevnte hydrat derfra.5 Process for the preparation of the crystalline hydrate of (6R, 7R, 2'Z, S)-7-[/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)(3,4-dihydroxyphenyl) -methoxyimino]acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylic acid, characterized by forming an aqueous solution of said compound or an acid addition or base salt thereof or a solvate of said salt and crystallizing said hydrate therefrom. 6 Fremgangsmåte ved fremstilling av det krystallinske hydrat av (6R, 7R, 2'Z, S )-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl )-2-[(karboksy)(3,4-dihydroksyfenyl)-metoksyimino]acetamido]- \ ceph-3-em-4-karboksylsyre, karakterisert ved å danne en vandig oppløsning av et syreaddisjons- eller basesalt av nevnte forbindelse eller et solvat derav og å justere pH til nevnte oppløsnling til å ligge mellom 1,0 og 4,0.6 Method for the preparation of the crystalline hydrate of (6R, 7R, 2'Z, S )-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-[(carboxy)(3,4-dihydroxyphenyl)- methoxyimino]acetamido]- \ ceph-3-em-4-carboxylic acid, characterized by forming an aqueous solution of an acid addition or base salt of said compound or a solvate thereof and adjusting the pH of said solution to lie between 1.0 and 4.0. 7 Fremgangsmåte i henhold til krav 5 eller krav 6, karakterisert ved at det fremstilles et produkt som er karakterisert ! ved et infrarødt spektrum som inneholder absorpsjonsbånd Pa 3700-2100 (bred), 1760, 1720,7 Method according to claim 5 or claim 6, characterized in that a product is produced which is characterized ! by an infrared spectrum containing absorption bands Pa 3700-2100 (broad), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155,1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 og 755cm_<1> . i1120, 1030, 1000, 920, 860 and 755cm_<1> . in 8 Fremgangsmåte i henhold til krav 5 eller krav 6, karakterisert ved at det fremstilles et produkt som er karakterisert ved røntgen diffraksjonsmønster (uttrykt som d avstander i Ångstrøm enheter og prosentvise intensi teter ) som følger:;8 Method according to claim 5 or claim 6, characterized in that a product is produced which is characterized by an X-ray diffraction pattern (expressed as d distances in Angstrom units and percentage intensities) as follows:; 12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10) ; 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15);12.5 (21); 9.97 (37); 9.51 (22); 6.79 (11); 6.33 (35); 5.29 (10) ; 4.76 (30); 4.63 (100); 4.39 (54); 4.32 (5); 4.18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22);4.09 (31); 3.91 (24); 3.78 (69); 3.69 (17); 3.61 (9); 3.52 (12); 3.48 (21); 3.42 (6); 3.33 (37); 3.15 (36); 3.07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11) ; 2,59 (49 ); 2,50 ( Ib) ; 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3);3.02 (4); 2.96 (36); 2.85 (9); 2.78 (3); 2.75 (3); 2.65 (11) ; 2.59 (49 ); 2.50 ( Ib) ; 2.44 (9); 2.38 (6); 2.31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).2.27 (4); 2.20 (5); 2.16 (9); 2.10 (10); 2.05 (4); 2.01 (9). 9 Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk blanding som inneholder som aktivt middel en eller flere forbindelser med formel Ia som definert i krav 2, karakterisert ved å blande inn nevnte forbindelse eller forbindelser med en bærer og/eller eksipient.9 Process for the preparation of a pharmaceutical mixture containing as active agent one or more compounds of formula Ia as defined in claim 2, characterized by mixing in said compound or compounds with a carrier and/or excipient. 10 En fremgangsmåte, i henhold til krav 9, karakterisert ved at det aktive middel er en forbindelse som definert i krav 4.10 A method, according to claim 9, characterized in that the active agent is a compound as defined in claim 4.