NO852023L - 5-substituerte kromoner og tiokromoner. - Google Patents

5-substituerte kromoner og tiokromoner.

Info

Publication number
NO852023L
NO852023L NO852023A NO852023A NO852023L NO 852023 L NO852023 L NO 852023L NO 852023 A NO852023 A NO 852023A NO 852023 A NO852023 A NO 852023A NO 852023 L NO852023 L NO 852023L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxamate
sodium
compound
chromone
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO852023A
Other languages
English (en)
Inventor
Trevor S Abram
Peter Norman
Brian T Warren
Original Assignee
Miles Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miles Lab filed Critical Miles Lab
Publication of NO852023L publication Critical patent/NO852023L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D335/16—Oxygen atoms, e.g. thioxanthones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Cylinder Crankcases Of Internal Combustion Engines (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)

Description

virksomhet sammenlignet med kjente forbindelser, spesielt forbindelser som er oralt aktive.
U.S. patent nr. 4,221,800 beskriver substituerte cyklo-alkenokromoner. Foretrukne forbindelser er substituert på 6- eller 7-posisjonen. Foretrukne 6- eller 7-substituenter er tetrazoyl, metyltio, metylsulfonyl eller metylsulfinyl. Det finnes ikke noen beskrivelse av anti-allergiaktiviteten av 5-oksamat-substituerte kromoner eller tiokromoner.
U.S. patent nr. 4,290,954 beskriver en lang rekke cyklo-alkenokromoner; ingen av forbindelsene som beskrives er 5-oksamater. G.B. patent nr. 1,561,731 beskriver 6- og 7- substituerte kromoner; 5-oksamatkromoner eller tiokromoner er ikke beskrevet.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot visse 5-substituerte kromoner og tiokromoner som har anti-allergiegenskaper og som er representert ved formelen:
og farmakologisk akseptable ikke-toksiske salter derav, hvor: X velges fra gruppen bestående av -0-, -S-, og -SO,,-;
R 1 og R_ er hver uavhengig av hverandre H eller lavere alkyl som har fra 1 til 4 karbonatomer, eller utgjør sammen med C ? og C, en cykloheksanring som har stukturen:
Foreliggende oppfinnelse vedrører 5-substituerte kromoner
og tiokromoner.
Som reaksjon på kontakt med antigener ved forskjellige allergenbærere kan overfølsomme individer vise en endret fysiologisk tilstand som resulterer i dannelsen av antigen-spesifikke antistoffer. Senere kontakt med ett eller flere av disse antigenene, eller et strukturelt liknende stoff,
kan hos et allergisk individ fremkalle forskjellige fysiske reaksjoner som varierer fra små plager som f.eks. urticaria og eksem til patologiske utslag som f.eks. bronkial astma.
Allergiske reaksjoner i et individ henger sammen med dannelsen av en type vevs-sensibiliserende IgE antistoff kalt et reagin. Disse IgE antistoffene har en høy affinitet for reseptorer
på celler som er tilstede i forskjellig kroppsvev. Resep-torene er på mastceller som finnes i nær forbindelse med kapillarer i sammenbindende vev- gjennom kroppen og på baso-file leukosytter (blodceller). Mastceller og basofiler inneholder et høyt innhold av farmakologisk aktive mellomstoffer eller spasmogener, som f.eks. histamin, serotonin (5-hydroksy-tryptamin) og kininer (basiske peptider) som er konsentrert i cytoplasmiske granuler. Kontakt mellom IgE antistoffene (som er festet til mastceller og basofiler) og antigener
kan sette igang kryssbinding av IgE antistoffene. I sin tur forårsaker denne kryssbindingen degranulering av mastceller og basofiler, derved frigjøres de kjemiske mellomstoffene og gir manifestasjoner på allergiske reaksjoner, f.eks. bronkial astma som nevnt tidligere. For å redusere den uønskede allergiske reaksjonen er det foreslått å administrere forskjellige forbindelser som har anti-allergiegenskaper ved at de påvirker degranuleringen av mastceller og basofiler.
Anti-alleriforbindelser administreres ofte parenteralt, hvilket innbefatter ubehag for pasienten. Det foreligger et behov for anti-allergiforbindelser som har forøket hvor R- og R^hver uavhengig av hverandre H eller en lavere alkyl som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer.
Det beskrives også verdifulle mellomprodukter for fremstillingen av de 5-substituerte kromonene og tiokromonene. Slike mellomprodukter representeres ved formelen:
hvor B er valgt fra gruppen bestående av -NHCOC(CH^)^ < 1,3-oksazolinyl og -CONHR, hvor R er metyl, fenyl, eller t-butyl; Y velges fra gruppen bestående av C02H, CHO,
CO-jR' og COR' , hvor R' er en lavere alkyl som har fra 1
til 4 karbonatomer; og A er H eller tetrahydropyran.
De 5-substituerte kromonene ifølge foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig fremstilles fra en 1,2,3-tri-substituert benzen, f.eks. som vist som forbindelse 4 i det nedenfor-stående skjematiske reaksjonsskjerna 1. Den 1,2,3-tri-substituerte benzenen fremstilles ved orto-litium sub-stitusjon av en 1,3-disubstituert benzen (f.eks. forbindelse 3). Den 1,2,3-trisubstituerte benzenen, såvel som fremgangsmåten til fremstilling derav, er en del av foreliggende oppfinnelse.
Som vist i reaksjonsskjerna 1 benyttes 3-aminofenol (1) som et utgangsmateriale. Anvendelsen av en aminogruppe istedet for, f.eks., en syregruppe, muliggjør lettere dannelse av oksamatdelen ved 5-posisjonen av kromonet eller tiokromonet. Fenolen omsettes med et egnet asyleringsmiddel, f.eks. trimetylacetylklorid eller t-butylkloroformat, slik at man får det beskyttede aminoderivatet (2). En foretrukket beskyttende gruppe er pivaloylaminogruppen (t-BuCONH-)
som tjener til å beskytte aminodelen samtidig som den "retter" orto-substitusjonen til 3-karbonposisjonen av aminofenolen.
Den beskyttede aminoforbindelsen (2) omsettes så med en egnet hydroksy-beskyttende forbindelse, som f.eks. syre- katalysert dihydropyran (dihydropyran og pyridinium p-toluensulfonat), etylvinyleter, base-katalysert trialkyl-silylklorid eller klorometyl-metyleter. Dihydropyran er en foretrukket beskyttende forbindelse. Den resulterende di-substituerte (di-beskyttede) forbindelsen (3) litieres så ved reaksjon med et egnet litieringsmiddel som f.eks.
en alkyllitiumforbindelse, f.eks. n-butyl, sec-butyl eller tert-butyl.
Den litierte, dobbeltbeskyttede benzenen (3) behandles så med en elektrofil reagens for å innføre den ønskede orto-substituenten, f.eks. gir reaksjon med DMF den trisubstituerte benzenen (4) .
Hydroksylbeskyttelsen i den nevnte trisubstituerte benzenen fjernes så ved koking med tilbakestrømning med pyridinium p-toluensulfonat (PPTS) i et tidsrom som er tilstrekkelig til å gi det frie salisylaldehydet (5), typisk fra ca. 15 til ca. 60 minutter. Kondensasjon av det frie salisylaldehydet med et egnet R^,^-substituert enamin utføres så ved fremgangsmåten ifølge Paquette og Stucki, J. Org. Chem., 31, 1232 (1966) for å gi det beskyttede 5-aminokromonet (6). Enaminet kan f.eks. være et R^,R2~substituert pieridin-enamin (som vist i fig. 1), eller et R^,R2~substituert morfolinenamin. Kondensasjonen bevirkes ved at enaminet omrøres med det frie salisylaldehydet i et inert organisk oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, dimetylformamid eller benzen. Det rå kondensasjonsproduktet kan isoleres, eller kan alternativt oksyderes direkte med et egnet oksyda-sjonsmiddel, fortrinnsvis pyridin-kromtrioksyd. Etter-følgende vandig opparbeidelse gir det ønskede beskyttede 5-aminokromonet (6) som så syrehydroliseres slik at man får 5-aminokromonet (7). 5-aminokromonet behandles så med et lite molart overskudd av etyloksalylklorid, slik at etyloksamatderivatet (8) dannes. Det nevnte etyloksamatderivatet kan så omsettes med natriumhydroksyd, slik at natrium-kromon-5-oksamatet (9) dannes.
Om ønsket kan natriumkromon-5-oksamatet (9) lett overføres
til den tilsvarende kromon-5-oksamsyren ved å benytte kjente fremgangsmåter, som f.eks. ved behandling av kromon-5-oksamatet (9) med vandig mineralsyre som beskrevet i det etterfølgende eksempel I.
De 5-substiruerte tiokromonene kan fremstilles som angitt i det nedenstående reaksjonsskjerna 2.
Den di-substituerte benzenen (3) litieres som beskrevet ovenfor for kromonene og omsettes med en elektrofil reagens (fortrinnsvis etylkloroformat), slik at man får det tri-substituerte derivatet (11). Beskyttelsen fjernes så fra hydroksylfunksjonaliteten ved behandling av PPTS, slik at man får fenolen (12) som deretter omvandles til den tilsvarende tiofenol ved fremgangsmåten ifølge Newman og Kårnes (J. Org. Chem. , 3_1_, 3980 , 1966). Asylering av tio-fenolen (12) med dimetyltiokarbamoylklorid i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en hindret base (fortrinnsvis diazobicyklooktan) gir karbamatet (13). Karbamatet kan så omvandles til tiokarbatet (14) ved pyrolyse. Hydrolyse av estergruppene med vandig base gir tiosalisyl-syren (15) som så kan acetyleres (fortrinnsvis med eddiksyreanhydrid), slik at man får tioacetatet (16). Dette tioacetatet (16) kan så omsettes med et egnet R^,!^-substituert enamin som f.eks. et R^,R^-substituert piperidin-enamin, morfolinenamin eller pyrrolidinenamin ved fremgangsmåten ifølge Boyd, Newson og Hewberry (J. Chem. Soc. [C], 935, 1969), slik at man får det beskyttede 5-aminotiokromonet (17). Det beskyttede 5-aminotiokromonet (17) kan så syrehydroliseres som beskrevet ovenfor ved fremstillingen av kromonet, slik at man får 5-aminotiokromon (18) som så behandles med etyloksalylklorid på en måte tilsvarende den som er beskrevet for kromonsyntesen, slik at man får etyloksamatderivatet (19). Dette etyloksamatderivatet kan så behandles med natriumhydroksyd som ovenfor, slik at natrium-tiokromon-5-oksamat (20) dannes. Om ønsket vil etterfølgende behandling av dette natriumtiokromon-5-oksamatet (20) med vandig mineralsyre gi tiokromon-5-oksamsyren (21).
I tillegg til de forskjellige kromon- og tiokromon-5-oksam-syrederivatene som er beskrevet her, beskrives også visse kromon- og tiokromon-5-karboksylsyrer og tetrasoler. Se eksemplene VII og VIII nedenfor.
De følgende eksemplene er tilveiebrakt for å illustrere foreliggende oppfinnelse. Alle de angitte temepraturene er i grader Celsius.
Eksempel I
Natrium 2,3-cykloheksenokromon-5-oksamat ble fremstilt fra 2-N-(2', 2'-dimetylpropanamido)-6-hydroksybenzaldehyd som beskrevet nedenfor. a) En porsjon på 109,1 g (1 mol) av 3-aminofenol ble opp-løst i tørr pyridin (250 ml) og avkjølt på et isbad. Trimetylacetylklorid (123 ml, 1 mol) ble sakte tilsatt. Etter at tilsatsen var avsluttet ble oppløsningen om-rørt i 1 time og deretter helt i vann (750 ml). Dette ble ekstrahert med eter (500 og 2 x 250 ml), de samlede ekstraktene ble vasket med mettet natriumhydrogen-karbonat (250 ml) og saltvannsoppløsning (2 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk, slik at man fikk et klebrig, lysebrunt faststoff. Triturering med en blanding av heksan-di-isopropyleter (300.-,ml, 1:1) ga et gråhvitt pulver. Dette ble samlet, vasket grundig med heksan, deretter tørket i vakuum over natten, slik at man fikk 3-N-(2', 2'-dimetylpropan-amido) -fenol (155,4 g, 80%), smeltepunkt 135-138°.
En analyttisk prøve ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan, slik at man fikk hvite nåler, smeltepunkt 142,5-143°. (Funnet: C, 68,18; H, 7,64;
N, 7,25; beregnet for C^H^NC^: C, 68 ,37; H, 7,82;
N, 7,25) .
ymaks. (KBr): 3380(NH); 1655, 1535 (CONH) cm"<1>.
<5 (CD3)2CO, 90 MHz) : 1,27 (s, 9H, (CH^C; 3,07
(br, 1H, OH); 6,55 (ddd, 1H, 4-H, J.c= 7,03, J. =
4 , b 4 , b 2,34, J2 4=2,05 Hz); 7,05 )m, 2H, 5-H, 6-H); 7,36
(m, 1H, 2-H); 8,5 (br, 1H, ArNH).
b) En porsjon på 96,6 g (0,5 mol) av denne fenolen, dihydropyran (69, ml, 0,75 mol) og pyridinium p-toluensulfonat (8,3 g, 33 mmol) ble kokt under tilbake-strømning i tørr diklormetan (500 ml) i 24 timer. Oppløsningen ble avkjølt og vakset med fortynnet natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml). Oppløsningen ble fortynnet med eter (500 ml) og deretter vasket med saltvannsoppløsning (2 x 250 ml). Oppløsningen ble tørket med natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk, slik at man fikk ett lysebrunt faststoff (140 g,kvantitativt).
Dette ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, slik at man fikk tetrahydro-2-[3-(N-2',2'-dimetylpropanamido)-fenoksy]-2H-pyran i form av hvite prismer (94,7 g, 68%), smeltepunkt 123-124°. (Funnet: C, 69,25; H, 8,22;
N, 5,27; beregnet for C16H23<N>03: C, 69,30; H, 8,33;
N, 5,05) .
ymaks. (KBr): 3340 (H); 1660s, 1538 (CONH) cm"<1>.
6 (CD3)2CO, 90 MHz) : 1,28 (s, 9H, (CH-^C); 1,6-1,95
(m, 6H, 3 x CH2); 3,5-4,0 (m, 2H, CH20); 5,41 t, 1H, OCHO, J = 3 Hz); 6,75 (ddd, 1H, 4-H, J45= 7,61,
J~, = 2,05, J. , = 1,85 Hz); 7,50 (t, 1H, 2-H,
<c , 4 4 , b
J = 2,05 Hz); 8,5 (br, 1H, ArNH).
c) En porsjon på 22,2 g (80 mmol) av tetrahydropyranylen ovenfor ble oppløst i tørr tetrahydrofyran (150 ml) og
avkjølt under argon på et isbad. En oppløsning av n-butyllitium (1,31 M, 128 ml, 0,168 mol) i heksan ble sakte tilsatt. Etter at tilsatsen var avsluttet (2 timer) ble den gule oppløsningen omrørt i ytterligere 2 timer ved 0°. Et overskudd av tørr dimetyleformamid (15 ml, 0,194 mol) oppløst i tetrahydrofuran (40 ml) ble deretter sakte tilsatt.
Oppløsningen fikk langsomt varmes til romtemperatur, ble vasket med vann (2 x 100 ml) og saltvannsoppløsning
(2 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk, slik at man fikk et svakt gulfarget faststoff (25,5 g, 104%).
Dette ble oppvarmet med heksan (75 ml), avkjølt og tretrahydro-2-[2-formyl-3-N-(2',2<1->dimetylpropanamido)-fenoksy]-2H-pyran ble samlet ved filtrering i form av et blekt kremfarget pulver, smeltepunkt 128,5-131°
(20,7 g). Konsentrasjon av filtratet ga en ytterligere mengde av pyranen; det totale utbyttet var 21,6 g, 89% av teoretisk utbytte.
En analytisk prøve ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, slik at man fikk fine hvite nåler, smeltepunkt 134-134,2°. (Funnet: C, 67,03; H, 7,66; N, 4,64;
beregnet for C18H23<N>04: C, 66,86; H, 7,60; N, 4,59).
ymaks. (KBr): 3240 (NH)- T685 (CHO); 1640s, 1520
(CONH) cm"<1>. 6 (CDC13, 90 MHz) : 1,35 (2, 9H, (CH^C);
1,7-1,91 (m, 6H, 3 x CH2); 3,57-3,75 (m, 2H, CH20);
5,56 (m, 1H, OCHO); 6,88 (dd, 1H, 4-H, J4 4 = 8,57;
J4,cho= °'7 Hz): 1, 49 (t'1H'5~H'J = 8'57 Hz);
8,38 (d, 1H, 6-H, J5 = 8,57 Hz): 10,60 (d, 1H, ArCHO, J = 0,7 Hz); 11,84 (br, 1H, ArNH). d) Pyran-forbindelsen ble omvandlet til det frie salisylaldehydet, 2-N-(2<1>,2<1->dimetylpropanamido)-6-hydroksy-benzaldehyd på følgende måte.
En porsjon på 59,6 g av pyran-forbindelsen (0,195 mol) ble oppløst i etanol (200 ml) og oppvarmet til tilbake-strømningstemperaturen med pyridinium p-toluensulfonat (5 g) i 40 minutter, slik at man fikk en svakt gul
oppløsning.
Et overskudd av fortynnet natriumhydroksyd ble tilsatt til den avkjølte oppløsningen. Denne ble vasket med eter (3 x 150 ml) deretter surgjort med saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De samlede ekstraktene ble vakset med mettet natriumbikarbonat (150 ml), salt-vannsoppløsning (2 x 250 ml), tørket og konsentrert ved redusert trykk, slik at man fikk det frie salisylaldehydet i form av et svakt fult faststoff (44,6 g) . Dette ble oppvarmet med heksan (100 ml) og avkjølt, produktet ble samlet ved filtrering og vasket med heksan, slik at man fikk kremfargede nåler, smeltepunkt 135-136° (42,4 g,
98,2%). En analytisk prøve ble rekrystallisert fra toluen-heksan, slik at man fikk kremfargede nåler, smeltepunkt 136-136,5°. (Funnet: C, 64,49; H, 6,87;
N, 6,25; N, 6,25; beregnet for C12H15<N>03: C, 65,14;
H, 6,83; N, 6,33).
ymaks.: 3500-3100 br (OH); 1645 br (CHO-H bonded);
1620, 1545s (CONH) cm"<1>. 6 (CDC13, 60 MHz): 1,36
(s, 9H, (CH3)3C); 6,66 (dd, 1H, 4-H, J45= 7,6,
J4 . , c b 1 7,9 Hz); 8,7 (br, 1H, ArOH) 10,40 (s, 1H, ArCHO), 11,28 (s, 1H, ArNH).
e) En porsjon på 5,45 g (25 mmol) av salisylaldehydet ble oppløst i tørr tetrahydrofuran, 1-N-piperidinocykloheksen
(6,70 g, 40 mmol) ble tilsatt og den resulterende opp-løsningen ble omrørt i 30 minutter. (Det tilsvarende morfolinenaminet, men ikke pyrrolidinenaminet, kan benyttes). Dette ble konsentrert ved redusert trykk slik at man fikk et gult glass, deretter oppløst i tørr pyridin (30 ml) og sakte tilsatt til en omrørt suspensjon av pyridin-kromtrioksyd-kompleks [fremstilt ved forsiktig tilsats av kromtrioksyd (15 g, 0,15 mol) til is-avkjølt pyridin (150 ml)]. Dette ble omrørt over natten, helt på is og ekstrahert med eter (250 + 2 x 100 ml), vasket med mettet natriumbikarbonat (100 ml) og saltvannsopp-løsning (100 ml), separert og tørket med magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk, slik at man fikk gule nåler suspendert i en brun olje. Krystallene ble filtrert fra og vasket med eter, slik at man fikk
5-N-(2 ',21-dimetylpropanamido)-2,3-cyklohekseno-kromon 1 form av hvite nåler, smeltepunkt 216-217° (2,37 g).
Filtratet ble konsentrert og utvakset gjennom aluminium-oksyd (100 ml) med eter-heksan, slik at man fikk nok en porsjon av hvite nåler (0,80 g, totalt 42%). Disse ble funnet å være analytisk rene uten rekrystallisasjon.
(Funnet: C, 71,91; H, 7,44; N, 4,80; beregnet for<C>18H21N03: C, 72,21; H, 7,07; N, 4,68).
ymaks. (KBr): 1675, 1530s (CONH), 1650s (C0)cm~<1>.
6 (CDC13, 60 MHz) : 1,38 (s, 9H (CH-^C); 1,7-1,9
(m, 4H, 2 x CHJ; 2,4-2,7 (m, 4H, 2 x CHn); 6,98 (dd, 1H, 5-H, J55= 8; J5 7<=><1>,5 Hz); (5,1H,6-H,
J = 8 Hz); 8,65 (dd, 1H, 7-H; 12,90 (s, 1H, ArNH).
f) En porsjon på 4,98 g (16,6 mol) av amidet ovenfor ble kokt under tilbakeløp over natten i en blanding av
etanol, vann og konsentrert- saltsyre 2:1:1 (150 ml) .
Ved avkjøling ble oppløsningen nøytralisert med 5M natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med 3 porsjoner eter. Ekstraktene ble vakset med mettet natriumbi-karbonatoppløsning (100 ml) og saltvannsoppløsning (2 x 100 ml), tørket og konsentrert slik at man fikk aminet, 5-amino-2,3-cykloheksenokromon i form av et organge faststoff (3,35 g, 94%). Rekrystallisasjon fra etanol ga gule flak 2,67 g (76%), smeltepunkt 175-178°. (Funnet: C. 72,14; H, 6,24; N, 6,50;
beregnet for C13H13<N>02:C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51).
ymaks. (KBr): 3400, 3300 (NH2); 1643s (CO); 1605 (NH2) cm~<1>. 6 (CDC13, 60MHz): 1,65-1,8 (m, 4H, 2 x CH2); 2,4-2,5 (m, 4H, 2 x CH2); 6,3-6,6 (br, 2H,
NH2); 6,36 (dt, 2H, 5-H, 7-H, J - 8, 1,5 Hz); 7,15 (t, 1H, 6-H, J = 8 Hz).
g) En porsjon på 1,08 g (5 mmol) av aminet ovenfor ble oppløst i tørr dimetylformamid (25 ml), trietylamin
(0,98 ml, 7 mmol) ble tilsatt og oppløsningen ble
avkjølt i et isbad. Ny-destillert etyloksalylklorid (0,78 ml, 7 mmol) ble sakte tilsatt, slik at man fikk en kremfarget suspensjon som ble omrørt i 1 time. Vann (30 ml) ble tilsatt og det resulterende kremfargede faste stoffet ble samlet ved filtrering og vasket med vann.
Rekrystallisasjon fra etanol ga esteretylen 2,3-cyklo-heksenokromon-5-oksamat i form av kremfargede flak, smeltepunkt 172-173° (1,35 g, 86%). (Funnet: C, 64,56 ; H, 5,64; N, 4,48; beregnet for C^H^NC^: C, 64,75; H, 5,43; N, 4,42).
Esteren ovenfor ble hydrolysert slik at man fikk natrium 2,3-cykloheksenokromon-5-oksamat som beskrevet nedenfor. h) En porsjon på 1,27 g av esteren ovenfor (4 mmol) ble suspendert i etanol (40 ml)- og én ekvivalent av fortynnet natriumhydroksydoppløsning ble sakte tilsatt under kraftig omrøring, slik at man fikk en geleaktig blanding. Etter 2 timer ble denne avkjølt, filtrert og vasket med etanol, slik at man fikk et kremfarget faststoff. Dette ble rekrystallisert fra vandig etanol, slik at man fikk et blekt, kremfarget pulver. Tørking i vakuum ga et granulært faststoff som ble identifisert som forbindelsen i overskriften, natrium 2,3-cyklo-heksenokromon-5-oksamat, smeltepunkt 230° (0,56 g, 45%).
(Funnet: C, 49,51; H, 4,86; N, 3,86; Na, 6,29;
beregnet for C1^2NaN05.3H2=:C, 49,59; H, 4,99;
N, 3,86; Na, 6,33).
ymaks. (KBr): 3600-3050 (H20); 1680, 1520s, (CONH);
1645s (CO); 1310s (CO~2) Ccm"<1>. 6 (60 mHz, D20);
1,7 (m, 4H, 2 x CK2); 2,1 (m, 2H, 4-CH2); 2,3 (m, 2K, 1-CH2); 6,60 (dd, 1H, 5-H, J5 g =8,0, J5 ? =1,5 Hz);
7,22 (b, 1H, 6-H, J, 8 Hz); 7,91 (dd, 1H, 7-H, J, n = 8 Hz).
,
Surgjøring av dette filtratet med saltsyre ga det frie oksamsyrederivatet 2,3-cykloheksenokromon-5-oksamsyre i form av hvite nåler, smeltepunkt 191-194° (0,36 g, 30%). (Funnet: C, 61,81; H, 4,76; N, 4,82; beregnet for C15<H>13N05:H00: c, 61,74; H, 4,66; N, 4,80).
Eksempel II
Natrium 2,3-(4'-etylcyklohekseno)kromon-5-oksamat ble fremstilt som beskrevet nedenfor.
2-N-(2<1>,2<1->dimentylpropanamido)-6-hydroksybenzaldehyd, det frie salisylaldehydet, ble fremstilt som beskrevet i eksempel I, (a)-(d). Salisylaldehydet ble omvandlet til 4'-etyl-5-N-(2<1>,2<1->dimetylpropanamido)-2,3-cykloheksenokromon som beskrevet i eksempel I (e), ved reaksjon med 4-etyl-1-N-piperidinocykloheksen.
Denne forbindelsen ble hydrolisert som beskrevet i eksempel
I (f), slik at man fikk 5-amino-2,3-(4<1->etylcyklohekseno)-kromon, smeltepunkt 90-92°. (Funnet: C, 73,82; H, 6,97;
N, 5,66; beregnet for C^H^NC^: C, 74 , 05; H, 7,04;
N, 5,76) .
Dette aminet ble omsatt med etyloksalylklorid som beskrevet
i eksempel I (g), slik at man fikk esteretyl-2,3-(4<1->etyl-cyklohekseno) kromon-5-oksamatet, smeltepunkt 127-128,5°.
(Funnet: C, 66,3; H, 6,25; N, 3,96; beregnet for C19H21N05: C, 66,46; H, 6,17; N, 4,08).
Hydrolyse av esteren som beskrevet i eksempel I (h) ga det ønskede natrium 2,3-(4<1->etylcyklohekseno)kromon-5-oksamat, smeltepunkt 196°. (Funnet; C, 57,49; H, 5,17; N, 4,01; beregnet for C17H16NNaC>5: C, 57,46 ; H, 5,11; N, 3,94).
Eksempel III
Natrium 2,3-(4<1>,4<1->dimetylcykloheksano)kromon-5-oksamat ble fremstilt som beskrevet nedenfor.
2-N-(2',2<1->dimetylpropanamido)-6-hydroksybenzaldehyd ble fremstilt som beskrevet i eksempel I (a)-(d) og omvandlet til 4<1>,4'-dimetyl-5-N-(2',2'-dimetylpropanamido)-2,3-cyklo-heksenokromon som beskrevet i eksempel I (e) ved å substituere 4,4-dimetyl-1-N-piperidinocykloheksen for 1-N-piperidinocykloheksen.
Dette amidet ble hydrolisert som beskrevet i eksempel I (f), slik at man fikk aminet, 5-amino-2,3-(4<1>,4<1->dimetylcyklo-hekseno)kromon.
Dette aminet ble omsatt med etyloksalylklorid, som beskrevet
i eksempel I (g), slik at man fikk esteren etyl-2,3-(4',4'-dimetylcyklohekseno)kromon-5-oksamat.
Hydrolyse av esteren som beskrevet i eksempel I (h) ga det ønskede natrium 2,3-(4<1>,4'-dimetylcyklohekseno)kromon-5-oksamat, smeltepunkt 24 0°. (Funnet: C, 57,21; H, 5,13;
N, 3,88; beregnet for C -.H.,,NNaCyH_0: C, 57,46; H, 5,11;
1 / 1 DD Z
N, 3,94).
Eksempel IV
Natrium 2,3-dimetylkromon-5-oksamat ble fremstilt som beskrevet nedenfor.
2-N-(2<1>,2'-dimetylpropanamido)-6-hydroksybenzaldehyd ble fremstilt som beskrevet i eksempel I (a)-(d) og omvandlet til 2,3-dimetyl-5-(2<1>,2<1->dimetylpropanamido)kromon som beskrevet i eksempel I (e) ved å substituere 1-(1-metyl-1-propenyl)-piperidin for 1-N-piperidinocykloheksen.
Denne forbindelsen ble hydrolisert som beskrevet i eksempel
I (f), slik at man fikk aminet, 5-amino-2,3-dimetylkromon, smeltepunkt 14 9,5-152°. (Funnet: C, 69,57; H, 6,05; N, 7,22; beregnet for C^H^NC^: c, 69 ,82 ; H, 5,86; N, 7,40) .
Dette aminet ble omsatt med etyloksalylklorid som beskrevet i eksempel I (g), slik at man fikk esteren etyl-2,3-dimetyl-kromon-5-oksamat, smeltepunkt 171-173°. (Funnet: C, 62,03; H, 5,35; N, 4,82; beregnet for C15H15<N>C>5: C, 6 2,08 ;
H, 5,22; N, 4,84) .
Hydrolyse av esteren som beskrevet i eksempel I (h) ga det ønskede natrium 2,3-dimetylkromon-5-oksamatet, smeltepunkt 225-227°. (Funnet: C, 51,43; H, 4,26; N, 4,58; beregnet for C13H1QNNa05.5 H20: C, 51,83; H, 4,01; N, 4,65).
Eksempel V
Natrium 2,3-(4<1>,4'-dimetylcyklohekseno)tiokromon-5-oksamat ble fremstilt som beskrevet nedenfor. a) Tetrahydro-2-[3-(N-2<1>,2'-dimetylpropanamido)-fenoksy]-2H-pyran ble fremstilt som beskrevet i eksempel I (a)-(b). Dette pyranet ble så omvandlet til etyl 2-N-(2', 2'-dimetylpropanamido)-6-hydroksybenzoat på følgende måte. b) En porsjon på 1,12 g av pyranet ble litiert ved opp-løsning av pyranet i tørr tetrahydrofuran (150 ml) og avkjøling under argon på et isbad. En oppløsning av n-butyllitium (1,131 M, 128 ml, 0,168 mol) i heksan ble langsomt tilsatt under omrøring. Etter at tilsatsen var avsluttet, ble den gule oppløsningen som var dannet omrørt i ytterligere 2 timer ved 0°.
Ny-destillert etylkloroformat ble tilsatt. Vandig opparbeidelse ga tetrahydro-2-[2-karbetoksy-3-N-(2',2'-dimetylpropanamido)-fenoksy]-2H-pyran i form av en fargeløs olje (1,40 g, 100%), som krystalliserte i form av hvite nåler ved forlenget lagring ved -25°, smeltepunkt 62-63°. (Funnet: C, 65,14; H, 7,83;
N, 4,13; beregnet for C19H27N05: C, 65,30; H, 7,78;
N, 4,00). Disse krystallene vendte langsomt tilbake til en olje ved lagring ved romtemperatur.
ymaks.: 3360 (NH); 1680s (C02Et og CONH I); 1530 (CONH II) cm"<1>(tynnfilm): 1740s (CC^Et), 1680s (CONH I); 1530 (CONH II) cm"<1>. 6 (60 MHz): 1,30
(s, 9H, (CH3)3C); 1,30 (t, 3H, CH3CH2, J = 7 Hz);
1,8-2,0 (m, 6H, 3 x CH2); 3,75 (m, 2H, CH20); 4,30 (g, 2H, CH2CH3, J = 78 Hz); 5,50 (m, 1H, OCHO); 6,95 (dd, 1H, 4-H, J4 5 = 8, J4 6<=><3>Hz); 7,38 (t, 1H, 5-H, J = 8 Hz); t 8,15 (d, 1H, 6-H, J5c 'c = 8 Hz); 9,75 (s, 1H, ArNHCOBu c) Tetrahydropyranyleteren ovenfor (4,1 g) ble behandlet som beskrevet i eksempel I (d) med pyridinium p-toluensulfonat, slik at man fikk ca. 2 g av det fire etyl-salisylatet i form av et gråvhitt faststoff. Rekrystallisasjon fra diisopropyleter-heksan ga et kremfarget pulver som ble identifisert som 2-N-(2<1>,2<1->dimetyl-propanamido) -6-hydroksy-benzoat, smeltepunkt 68-70°.
(Funnet: C, 6 5,44 ; H, 7,3"0; N, 5,49; beregnet for C14H19N04: C, 65,35; H, 7,44; N, 5,44).
ymaks.: 3350 (OH); 1684s (ArC02Et); 1645s, 1520s (CONH I og II) cm~<1>. 6 (60 MHz): 1,30 (s, 9H, (CH3)3C); 1,45 (t, 3H, CH3CH2, J = 7 Hz); 4,55 (q, 2H, CH3CH20, J = 7 Hz); 6,60 (dd, 1H, 4-H,5= 8, J. c = 1,5 Hz); 7,36 (t, 1H, 5-H, J = 8 Hz); 8,15
4 , D
(dd, 1H, 6-H, J5 = 8 Hz); 10,3 (br, 1H, ArNH);
10,32 (s, 1H, ArOH, utveksler D20) .
d) En porsjon på 12,14 g av benzoatet ovenfor ble oppløst i tørr dimetylformamid (100 ml), og diazobicyklooktan
(10,28 g) og dimetyltiokarbamoylklorid (8,48 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt over natten og deretter helt i vann (1 liter). Rekrystallisasjon fra diisopropyleter ga svakt orange prismer (12,37 g, 77%) av etyl 2-N-(2',2<1->dimetylpropanamido)-6-0-(N,N-dimetyltiokarbamoyloksy)-benzoat, smeltepunkt 126-127°.
(Funnet: C, 58,0 7; H, 6,84; N, 7,95; S, 9,02;
beregnet for C^H^N^S: C, 57,94 ; H, 6,86;
N, 7,95; S, 9,10).
ymaks.: 1685, 1670 (CO), 1540s (C = S)cm~<1>.
6 (60 NHz, aceton): 1,32 (s, 9H, (CH^C); 1,32
(t, 3H, CH CH20, J = 7 Hz); 3,28 (s, 3H, NCH3);
3,37 (s, 3H, NCH3); 4,28 (q, 2H, CH3CH20, J = 7 Hz);
6,86 (dd, 1H, 4-H, J46= 8'J45= 1'5 Hz) > 7'37
(t, 1H, 5-H, J = 8 Hz); 8,45 (dd, 1H, 6-H, J$ = 8 Hz);
10,7 (br, s, 1H, ArNHCO).
e) En porsjon på 16,25 g av forbindelsen ovenfor ble oppvarmet under argon til 24 0° i 30 minutter. Det mørke
produktet som ble oppnådd ble triturert med etanol, slik at man fikk etyl 2-N-(2<1>,2'-dimetylpropanamido)-6-S-(N,N-dimetyltiokarbamoyloksy)benzoat i form av et hvitt pulver. Rekrystallisasjon 'fra diisopropyleter-heksan ga hvite nåler, smeltepunkt 101-103° (11,8 g, 73%).
(Funnet: C, 57,87; H, 6,83; N, 7,95; S, 9,35;
beregnet for C17H24<N>2<0>4<S:>C, 57,94; H, 6,86; N, 7,95; S, 9,10) .
ymaks.: 3360 (NH), 1723s (C02Et), 1642s (CONMe2) cm"<1>.
6 (60 MHz, aceton): 1,28 (s, 9H, (CH^C); 1,33
(t, 3H, CH3CH20, J = 7 Hz); 2,99 (s, 6H, (CH^N);
4,29 (q, 2H, CH3CH20, J = 7 Hz); 7,2-7,5 (m, 2H, 4-H, 5-H); 8,35 (dd,1H, 6-H, Jc c = 6, J, c = 2 Hz); 9,5 (br, 1H, ArNHCO). f) En porsjon på 11,88 g av benzoatet ovenfor ble kokt under tilbakestrømning i 5 timer med 5M natriumhydroksyd i etanol (70 ml). Den resulterende dis-pens jonen ble helt i vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 100 ml).
De samlede ekstraktene ble vakset med saltvannsopp-løsning, tørket og konsentrert, slik at man fikk 2-N-(2',2<1->dimentylpropanamido)-6-merkaptobenzosyre som en lys gul sirup (8,55 g, 100%) .
ymaks.: 3490 (NH): 3200-2300 (C02H); 2580 (SH), 1698 (C02H) cm~<1>. 6 (60 MHz, aceton/DMSO): 1,28
(s, 9H, (CH3)3C); 6,7-7,1 (br, 2H, C02H, SH); 7,4 (m, 2H, 4-H, 5-H); 8,3 (m, 1H, 6H); 10,7 (br, 1H, ArNHCO).
g) En porsjon på 8,55 g av merkaptobenzosyren ovenfor ble oppløst i 50 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmet til 100°
i 4 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen helt i vann og ekstrahert med eter (3 x 150 ml). Ekstraktene ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket og konsentrert, slik at man fikk et gråhvitt faststoff som ble triturert med diisopropyleter, slik at man fikk S-acetyl-2-N-(2',2<1->dimetylpropanamido)-6-merkaptobenzosyre som et hvitt pulver, smeltepunkt 80-81° (5,79 g, 58%). Rekrystallisasjon fra diisopropyleter-heksan ga hygroskopiske hvite nåler, smeltepunkt 84-86° (4,81 g, 49%). På grunn av produktets hygroskopiske natur var element-analysen ikke fullstendig tilfredsstillende. (Funnet:
C, 58,50; H, 5,78; N, 5,10; S, 11,16; beregnet for C14H1?N04S: C, 56,93; H, 5,80; N, 4,74; S, 10,86). ymaks.: 3400, 1760, 1690, 1640 cm"<1.>6 (60 MHz, CDC13): 1,37 (s, 9H, (CH3)3C); 2,48 (s, 3H, CH3CO); 3,10
(s, 1H, ArNHCO); 6,5 (br, 1H, C02H); 7,60 (S, 3H,
3 x ArH).
h) En porsjon på 3,07 g av merkaptobenzosyren ovenfor ble oppløst i tørr kloroform (50 ml) og avkjølt til 0°.
Trietylamin (1,45 ml) ble så tilsatt og den resulterende oppløsningen ble avkjølt til -5°, og etylkloroformat (1 ml) ble sakte tilsatt. Etter 10 minutter ble 4,4-dimetyl-1-N-piperidinocykloheksen (2,01 g) tilsatt, og oppløsningen fikk varmes til romtemperatur. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 48 timer, deretter ble opp- løsningsmiddelet destillert av og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 2 timer. Residuet ble avkjølt, oppslemmet i eter, filtrert og konsentrert, slik at man fikk et orange halvfast residu (4,65 g) . Rekrystal-lisas jon fra etanol ga 4<1>,4'-dimetyl-5-N-(2',2<1->dimetyl-propanamido) -2,3-cyklohekseno-tiokromon i form av fine, gule nåler (to porsjoner), smeltepunkt 207-209° (0,58 g, 16%). (Funnet: C, 69,68; H, 7,36; N, 4,09; S, 10,00;
beregnet for C2QH25<N>02S: C, 69,89; H, 7,39; N, 4,08;
S, 9,33).
ymaks.: 1672, 1525s (CONH), 1640s (CO) cm"<1>.
6 (60 MHz, CDC13): 1,02 (s, 6H, 2 x CH3); 1,36 (s,
9H, (CH3)3C); 1,5-1,7 (m, 2H, 3'-CH2); 2,4 (s, 3H, 5'-CH2); 2,5-2,7 (m, 2H, 2'-CH2); 7,0-7,5 (m, 2H, 7-H, 8-H); 8,75 (d. 1H, 6-H, J, _ = 8 Hz); 13,5 (br,
b , /
1H, ArNHCO).
i) Cykloheksenotiokromonet ovenfor ble hydrolysert som beskrevet i eksempel I (f), slik at man fikk 5-amino-2,3-(4',4<1->dimetylcyklohekseno)tiokromon, smeltepunkt 132-134°. (Funnet: C, 69,41; H, 6,65; N, 5,35; S, 12,37; beregnet for C^H^NOS: C, 69,46 ; H, 6,60;
N, 5,40; S, 12,36). Aminokromon-forbindelsen ble omsatt med etyloksalylklorid som beskrevet i eksempel I (g), slik at man fikk esteren, etyl 2,3-(4',4'-di-metylcyklohekseno) tiokromon-5-oksamat, smeltepunkt 144-145°. (Funnet: C, 63,31; H, 5,90; N, 3,84; S, 9,10; beregnet for C19H21N04S:C, 63,49; H, 5,89; N, 3,90; S, 8,92). Hydrolyse av denne esteren som beskrevet i eksempel I (h) ga natrium 2,3-(4',4'-dimetylcyklohekseno)tiokromon-5-oksamat, smeltepunkt 210°. (Funnet: C, 53,7; H, 4,4; N, 3,6; S, 9,6;
beregnet for:<C1>?H1gNNa04S.1H20: C, 53,67; H, 5,00;
N, 3,68; S, 8,43).
Eksempel VI
Natrium 2,3-(4<1>,4'-dimetylcyklohekseno)tiokromon-5-oksamat-1,1-dioksyd ble fremstilt som beskrevet nedenfor.
En porsjon på 200 g av esteren, etyl-2,3-(4<1>,4<1->dimetyl-cyklohekseno) tiokromon-5-oksamat fremstilt som beskrevet i eksempel V (i), ble oppløst i eddiksyre (4 ml) og 30% hydrogen-peroksyd (0,3 ml) ble tilsatt til oppløsningen som ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Oppløsningen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og saltvanns-oppløsning, deretter tørket og konsentrert, slik at man fikk etyl 2,3-(4<1>,4'-dimetylcyklohekseno)tiokromon-5-oksamat-1,1-dioksyd
som et gult faststoff (292 mg, 100%). Rekrystallisasjon fra isopropanol ga fine, gule nåler, smeltepunkt 185-187°
(151 mg, 69%). (Funnet: C, 58,23; H, 5,46; N, 3,52;
S, 8,40; beregnet for CigH21N06S: C, 58,30; H, 5,41;
N, 3,58; S, 8, 19) .
Hydrolyse av denne esteren som beskrevet i eksempel I (h)
ga det ønskede natrium 2,3-(4<1>,4'-dimetylcyklohekseno)-tiokromon-5-oksamat-1,1-dioksyd, smeltepunkt 250°.
(Funnet: C, 4 9,7; H, 4,3; N, 3,4; S, 8,3; beregnet
for: Cl7H16NNa06.1H20: C, 49,51; H, 4,64; N, 3,40;
S, 7,78).
Andre kromoner og tiokromoner som lett kan fremstilles ved
å benytte fremgangsmåtene som er beskrevet innbefatter følgende forbindelser.
Eksempel VII
Natrium 2,3-cykloheksenokromon-5-karboksylat ble fremstilt
som beskrevet nedenfor.
a) 2,65 g av forbindelsen fremstilt i eksempel I (f) ble suspendert i fortynnet saltsyre (30 ml) og et lite
overskudd av natriumnitritt-oppløsning ble tilsatt.
Blandingen ble omrørt ved 0° i 2 timer, slik at man fikk en klar, gul oppløsning. Vannfritt natrium-karbonat ble så tilsatt for å nøytralisere oppløsningen, som derved ble rødbrun.
Denne rødbrune oppløsningen ble sakte tilsatt til en avkjølt vandig oppløsning av kobber (I) cyanid (2,56 g) og natriumcyanid (3,01 g) . Dette ble omrørt over natten og det utfelte rå nitrilet ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Dette ble oppløst i kokende kloroform (50 ml), filtrert og konsentrert ved redusert trykk, slik at man fikk 2,3-cykloheksenokromon-5-karbonitril i form av et rødt pulver (1,67 g). En analytisk prøve ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, slik at man fikk nåler av klar organge farge, smeltepunkt 206-208°. (Funnet: C, 74,38; H, 5,03; N, 6,24; beregnet for: C^H^NC^: C, 74 ,65; H, 4,92; N, 6,22) .
ymaks. (KBr): 2230 (CN)-, 1645s (CO) cm"<1>. <5 (60 MHz), CDC13): 1,6-1,9 (m, 4H, 2 x CH2); 2,5-2,8 (m, 4H,
2 x CH2); 7,60 (s, 3H, 6-H, 7-H, 8-H). b) Nitrilet ovenfor (0,89 g) ble kokt under tilbakeløp i eddiksyre-svovelsyre (50 ml) i 3 timer. Oppløsningen ble avkjølt og helt i vann (50 ml), derved ble det avsatt 2,3-cykloheksenokromon-5-karboksylsyre i form av svakt bruke nåler, smeltepunkt 218-222° (<5). En analytisk prøve ble rekrystallisert fra vandig eddiksyre, slik at man fikk gule flak, smeltepunkt 219-221°. (Funnet: C. 68,40; H, 5,23; beregnet for:<C>14<H>12<0>4<:>C, 68 ,84 ; H, 4,95) . ymaks. (KBr): 2300-1750, 1690s (C02H), 1630s (CO) cm"<1>. <5 (60 MHz, (CD3)2SO): 1,8 (m, 4H, 2 x CH2); 2,4 (m, 2H, 1-CH2); 2,6 (m, 2H, 4-CH2); 5,5-6,5 (br, 1H, C02H); 7,30 (dd, 1H, 5-H, J5= 7, J5= 2Hz); 7,60 (t, 1H, 6-H, H = 8 Hz); 7,64 (dd, 1H, 7-H, Jc _ = 9 Hz). c) Karboksylsyren ovenfor (0,59 c) ble oppvarmet med en ekvivalent av fortynnet natriumhydrogenkarbonat-opp-løsning. Den resulterende oppløsningen ble behandlet med trekull, filtrert, konsentrert ved redusert trykk og rekrystallisert fra vandig etanol-eter, slik at man fikk fine, hvite nåler som ble identifisert som forbindelsen i overskriften, natrium 2,3-cyklohekseno-kromon-5-karboksylat, smeltepunkt 328-330° (0,42 g, 60%). (Funnet: C, 57,22; H, 5,29; Na, 8,03;
beregnet for: 4H-] -,NaC>4 . 1 , 5 H20: C, 57,33 ; H, 4,81;
Na, 7,83).
ymaks. (KBr): 3400.br (H20), 1640s (CO), 1600 br,
1410s (C02~) cm"<1>. 6 (60 MHz, D20) : 1,7 (m, 4H, 2 x CH2) ; 2,4 (m, 2H, 1-Cty ; 2,6 (m, 2H, 4-CH2);
6,95 (dd, 1H, 5-H, Jcc = 6,7, Jc _<=><1>,<6><H>z); 7,13
o,b b, /
(dd, 1H, 7-H, Jc _ = 9 Hz); 7,62 (dd, 1H, 6-H, J' =
fa , /
6 , 7 , J = 1 , 6 Hz) .
Eksempel VIII
Natriumsaltet av 5-(1H-tetrazol-5-yl)-2,3-cykloheksenokromon ble fremstilt som beskrevet nedenfor.
a) 0,43 g av nitrilet fremstilt i eksempel VII(a), natrium-azid (0,52 g) og morfolinhydroklorid (1,00 g) ble kokt
under tilbakeløp i 8 timer i morfolin (50 ml). Den av-kjølte oppløsningen ble helt i vann (100 ml) og nøytrali-sert med konsentrert saltsyre og filtrert, slik at man fikk det ønskede 5-(1H-tetrasol-5-yl)-2,3-cyklohekseno-kromon som et kremfarget pulver, smeltepunkt 227-229°. Ekstrahering av filtratet med kloroform ga en ytterligere mengde av pulveret (totalt 370 mg). Dette ble rekrystallisert fra aceton , slik at man fikk fine, hvite nåler, smeltepunkt 232-235°. (Funne: C, 62,54;
H, 4,57; N, 21,08; beregnet for:<c>14<H>i2M4<0>2<:><C>' 62 ,68 ; H, 4,51 ; N, 20 ,89) .
ymaks. (KBr): 2800-2300 (CHN4)f1639 (CO) cm"<1>.
6 (60MHz), CDC13): 1,8-2,0 (m, 4H, 2 x CH2); 2,5-
2,9 (m, 4H, 2 x CH2); 7,60 (dd, 1H, 5-H, J5 g = 7,
J5 = 2 Hz); 7,79 (t, 1H, 6-H, J = 7 Hz); 8,75
(dd, 1H, 7-H, J, _ = 7 Hz).
o ,I
b) Tetrazolen ovenfor (0,193 g) ble oppløst i en ekvivalent av fortynnet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning.
Oppløsningen ble behandlet med trekull, filtrert og konsentrert til tørrhet, slik at man fikk forbindelsen i overskriften 5-(1H-tertrazol-5-yl)-2,3-cyklohekseno-kromon-natriumsalt som et svakt ult pulver, smeltepunkt 283-285° (d) (0,235 g, 95%). (Funnet: C, 51,85; H, 4,47; N, 16,84; Na, 6,75; C14H NaN402.2H20 krever C, 51,53; H, 4,63; N, 17,17; Na 7,04).
ymaks.: 3600-3100s br (H20); 1640s br (CO) cm"<1.>
6 (60 MHz, D20): 1,6-1,8 (m, 4H, 2 x CH2); 2,5 (m,
2H, 1-CH2); 2,7 (m, 2H, 4-CH2); 7,12 (dd, 1H, 5-H,
J5 6 = 1'J57= 2Hz); 7,43 (t'6_H'J = 7 Hz); 7,55 (dd, 1H, 7-H, J? 8 = 7 Hz).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige ved at de tilveiebringer lettelse ved allergiske tilstander, som f.eks. astma, hos et individ som trenger slik terapi. F.eks. kan én eller flere av forbindelsene benyttes profylastisk for å forhindre utbrudd av allergiske symtomer. Anti-allergi-effekten fremkommer ved å administrere til individet en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med anti-allergivirkning ifølge oppfinnelsen. Betegnelsen "individ", slik den benyttes i foreliggende beskrivelse, står for et menneskelig vesen eller et dyr som anvendes i eksperimenter og er en modell for et menneskelig vesen. "Teraperutisk effektiv mengde" betyr en dose eller en serie av doser som er effektiv ved at den gir en inhibering av en allergisk reaksjon hos et individ. Medisinske indikasjoner for anvendelsen av anti-allergimidlene ifølge foreliggende oppfinnelse er betingelser hvor det erønskelig å behandle en
allergi eller allergiske manifestasjoner hos et individ.
Selv om den påkrevede terapeutiske mengden vil variere
fra individ til individ og fra indikasjon til indikasjon,
kan den lett bestemmes av en fagmann uten uønsket eksperi-mentering. Doseformer for administrering av anti-allergi-forbindelsene kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter innen farmasøytisk vitenskap, og inneholder typisk fra ca.
0,1 til ca. 40 vekt-% av en eller flere av forbindelsene av formel I. Fortrinnsvis kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres oralt, imidlertid kan også andre egnede administreringsformer, som f.eks. inhalering eller injeksjon, benyttes.
For oral administrering kan en eller flere av forbindelsene formel I prepareres til tabletter, hårdgelatin- eller myk-elastiske kapsler, suspensjoner , emulsjoner, vandige- og ikke-vandige oppløsninger o.l. som kan fremstilles ved konsvensjonelle fremgangsmåter "som beskrevet f.eks. i "Remington's Pharmaceutical Sciences", 14. utgave, 1970.
F.eks. kan tabletterte doseformer, i tillegg til en eller flere av forbindelsene av formel I, også inneholde forskjellige fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler, nedbrytningsmidler, eller farge- og smaksstoffer. Egnede fortynningsmidler innbefatter dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, laktose, kaolin, mannitol, natriumklorid, tørr stivelse og pulverisert sukker. Eksempler på vanlige anvendte bindemidler er stivelse, gelatin, forskjellige sukkertyper, metylcellulose, karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon o.l. Smøremidler som f.eks. talkum, magnesiumstearat, og kalsiumstearat og nedbrytningsmidler som f.eks. stivelser, leirer, celluloser eller gummityper er også vanlig anvendt.
Videre kan de farmasøytiske preparatene være i en form som
er egnet for administrering ved inhalering. Slike preparater kan innbefatte en suspensjon eller oppløsning av den aktive bestanddelen i vann, elleri en egnet alkohol for administrering som en aerosol ved hjelp av en konvensjonell forstøver.
Alternativt kan preparatene innbefatte en suspensjon eller oppløsning av den aktive bestanddelen i et konvensjonelt flytende drivmiddel, som skal administreres som en aerosol fra en beholder under trykk. Preparatene kan også innbefatte den faste aktive bestanddelen i et fast fortynnings-middel for administrering fra en pulverinhaleringsinnretning. Andre administreringsformer, f.eks. rektale suppositorier, intravenøse injeksjoner eller infusjoner, kan også benyttes.
De farmasøytiske preparatene kan i tillegg til forbindelsen av formel I også inneholde andre bestanddeler som vises å være nyttige for å forhindre eller behandle allergier eller allergiske manifestasjoner. Slike bestanddeler kan f.eks. innbefatte forskjellige antihistaminer som f.eks.cypro-heptadin, pyribenzamin, deksklorfeniraminmaleat, metapyrilen eller prometasin; bronkodilatorer av den $-adrenergiske typen som f.eks. terbutalinsulfat, metaproterenol, isoetarin-mesylat, og isoproterenol så vel som andre sympatomimetiske bronkodilatorer.
Anti-allergiaktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved en passiv kutan anafylaksi-reaksjon (PCA reaksjon), som ble utført som beskrevet i "Life Sciences", 1, side 465 (1963) og "Immunology", 12, side 113 (1967). Mannlige "Lister-Hooded" rotter ble depi-lert og injisert intradermalt med en fortynning av rotte-serum som inneholdt IgE antistoff mot ovalbumin. Tjuefire timer senere fikk rottene en intravenøs injeksjon av antigenet (ovalbumin) og et blått indikatorfargestoff. Intensi-teten av den passive, kutane anafylaktiske reaksjonen ble bestemt ved å observere størrelsen av de diskrete blå posisjonene (fra indikatoren) på rottenes rygg. Samtidig med den sistnevnte injeksjonen ble en gruppe av rottene injisert (intravenøst) med forskjellige konsentrasjoner av forsøksforbindelsene (dvs. forbindelsene av formel I) for å bestemme 50 prosents inhiberingskonsentrasjonen (IC^q)
for hver av de nevnte forbindelsene som ble undersøkt.
Den andre gruppen av rotter fikk administrert intravenøst natriumkromoglykat (SCG), et kjent anti-allergimiddel, og tjente derfor som en positiv kontrollgruppe. I Resultatene fra dette forsøket er angitt i tabell 1, hvor IC^q for forsøksforbindelsene og SCG er uttrykt i mikromol pr. kilo legemsvekt.
Ved i det vesentlige den samme fremgangsmåten som beskrevet ovenfor ble den orale aktiviteten for forskjellige forsøks-forbindelser (dvs. forbindelser av formel I) bestemt.
Tretti minutter før antigen-injeksjonen som beskrevet
ovenfor, ble den dose på 30 mg/kg av en av forsøksforbindelsene administrert intragstrisk, og prosent inhibering av den per-kutane anafylaktiske reaksjonen ble bestemt (sammenlignet med en kontrollgruppe av dyr som ikke fikk administrert forsøksforbindelse). Resultatene fra dette forsøket er gjengitt i tabell 2, og uttrykkes som prosent inhibering av anafylaktisk reaksjon sammenlignet med kontrollgruppen.
Disse resultatene viser at alle forbindelsene som ble under-søkt viste fordelaktig oral anti-allergiaktivitet når de ble administrert ved en konsentrasjon på 30 mg/kg. Videre ble det, når den fremgangsmåten ble gjentatt ved benyttelse av kjente, oralt aktive anti-allergimidler, doksantrazol og proksikromil, observert mindre enn en 10% inhibering av PCA reaksjonen for hver forbindelse.
Anti-allergiaktiviteten for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble ytterligere demonstrert ved å måle inhiberingen av allergisk frigjøring av spasmogen (histaminspesifikt) fra mastceller.
Peritoneale mastceller som var passivt sensibilisert over-
for antigenet (dinitrofenyl-ovalbumin) 24 timer tidligere ble oppnådd ved utskylling. Samlinger av celler ble fremstilt fra ti eller flere rotter og like store deler (100 yl) ble plassert i polyetylenrør. Til hvert rør ble det tilsatt en av forsøksforbindelsene i en konsentrasjon som angitt i
tabell 3, sammen med en konstant dose (1 ug) av antigen (dinitrofenyl-bovint serumalbumin). Hver behandling ble gjentatt i minst 3 rør. Alle rørene ble inkubert ved 37°C i 10 minutter. Mastcellene ble sedimentert ved sentri-fugering og overvæsken ble fjernet. Konsentrasjonen av histamin som var frigjort som et resultat av tilsatsen av antigen ble bestemt fluorimetrisk og det ble gjort sammen-ligninger med kosnentrasjonen av histamin som var frigjort uten medisin til stede ved å benytte formelen:
hvor d = histaminfrigjøring i nærvær av forsøks-forbindelse,
a = histaminfrigjøring i nærvær av antigen,
og s = histaminfrigjøring i nærvær av saltvanns-oppløsning eller medisinbærer (dvs. kontroll).
Resultatene for dette forsøket er gjengitt i tabell 3 og uttrykkes som prosent inhibering av spasmogen-frigjøring for hver konsentrasjon (i mol) av forsøksforbindelsen benyttet i den ovennevnte fremgangsmåten.
Disse resultatene viser at alle de undersøkte forbindelsene gir mastcelle degranulering ved så lave konsentrajsoner som 10 — 6 mol. Videre fremgåor det av resultatene at disse forbindelsene kan være nyttige ved behandligen av allergiske reaksjoner som f.eks. bronkialastma p.g.a. inhibering av spasmogenfrigjøring.

Claims (7)

1. Forbindelse av formelen:
og farmakologisk akseptable ikke-toksiske salter derav,karakterisert vedat: X velges fra gruppen bestående av -0-, -S-, og -SO,,-; R.jog R2er uavhengig av hverandre H eller lavere alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, eller utgjør sammen med C2og C 3 en cykloheksanring som har strukturen:
hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er H eller en lavere alkyl som har fra 1 til 4 karbonatomer.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er natrium 2,3-cykloheksenokromon-5-oksamat; natrium 2,3-(4'-etylcyklohekseno)kromon-5-oksamat; natrium 2,3-(4<1>,4'-dimetylcyklohekseno)kromon-5-oksamat; natrium 2,3-(4',4'-dimetylcyklohekseno)tiokromon-5-oksamat-1,Idioksyd; natrium 2,3-(4',4'-dimetylcyklo-hekseno) tiokromon-5-oksamat ; eller natrium 2,3-dimetyl-kromon-5-oksamat.
3. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det innbefatter en effektiv allergibekjempende mengde av en forbindelse av formelen:
og farmakologisk akseptable ikke-toksiske salter derav hvor: X velges fra gruppen bestående av -0-, -S- og -SC^-; R^og R^er hver uavhengig av hverandre H eller lavere alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, eller utgjør sammen med C~og C., en cykloheksanring som har stukturen:
hvor R^ og R^hver uavhengig av hverandre er H eller en lavere alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.
4. Farmasøytisk preparat /ifølge krav 3,karakterisertvedat forbindelsen er natrium 2,3-cyklo-hekseno-kromon-5-oksamat; natrium 2,3-(4<1->etylcyklo-hekseno) kromon-5-oksamat ; natrium 2,3-(44'-dimetyl-cyklohekseno) kromon-5-oksamat ; natrium 2,3-(4',4'-dimetyl-cyklohekseno) tiokromon-5-oksamat-1 , 1 -dioksyd; natrium 2,3-(4',4<1->dimetylcyklohekseno)tiokromon-5-oksamat; eller natrium 2,3-dimetylkromon-5-oksamat.
5. Forbindelse av formelen:
karakterisert vedat B velges fra gruppen bestående av -NHCOC(CH3) , 1,3-oksazolinyl og -CONHR, hvor R er metyl, fenyl, eller t-butyl; Y velges fra gruppen ! bestående av C02H, CHO, CC^R" og COR', hvor R<1>er en lavere alkyl som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer; og A er H eller tetrahydropyran.
6 . Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen ifølge krav 5,karakterisert vedat den innbefatter følgende trinn: (a) omsetning av 3-aminofenol med en amino-beskyttende gruppe for å fremstille en forbindelse av formelen:
hvor B har den betydning som er angitt ovenfor; (b) produktet fra (a) omsettes med en hydroksy-beskyttende del, slik at det fremstilles en forbindelse av formelen:
hvor THP står for tetrahydropyran; og (c) forbindelsen i (b) omsettes med et litieringsmiddel og en forbindelse som inneholder den nevnte Y delen.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene ifølge kravene 1 - 2 i alt vesentlig som beskrevet og eksemplifisert heri.
NO852023A 1984-05-29 1985-05-21 5-substituerte kromoner og tiokromoner. NO852023L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/615,042 US4571405A (en) 1984-05-29 1984-05-29 Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO852023L true NO852023L (no) 1985-12-02

Family

ID=24463776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852023A NO852023L (no) 1984-05-29 1985-05-21 5-substituerte kromoner og tiokromoner.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4571405A (no)
EP (1) EP0163227B1 (no)
JP (2) JPS6178A (no)
AT (1) ATE45154T1 (no)
AU (2) AU555549B2 (no)
CA (1) CA1244453A (no)
DE (1) DE3571983D1 (no)
DK (1) DK234685A (no)
ES (2) ES8700247A1 (no)
FI (1) FI852102L (no)
NO (1) NO852023L (no)
ZA (1) ZA853257B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4571405A (en) * 1984-05-29 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor
WO1999046268A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
CN107501142B (zh) * 2017-08-29 2019-11-08 厦门大学 还原响应型含双二硫键的化学连接物及其制备与用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU75688A1 (no) * 1976-08-31 1978-04-13
US4221800A (en) * 1977-12-23 1980-09-09 Miles Laboratories, Inc. Cycloalkenochromone
JPS5562082A (en) * 1978-11-01 1980-05-10 Kowa Co Tetrahydroxanthone derivative
DE2963792D1 (en) * 1978-12-22 1982-11-11 Sandoz Ag Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4571405A (en) * 1984-05-29 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor
DE3668450D1 (de) * 1985-03-14 1990-03-01 Smithkline Dauelsberg 5-aminosalicylsaeurederivate von nicht-steroidalen entzuendungshemmenden sauren.
US4731480A (en) * 1985-07-29 1988-03-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-acyl-3,4-dialkoxyanilines

Also Published As

Publication number Publication date
FI852102A0 (fi) 1985-05-27
JPH0344063B2 (no) 1991-07-04
US4571405A (en) 1986-02-18
EP0163227B1 (en) 1989-08-02
ES543515A0 (es) 1986-09-16
AU555549B2 (en) 1986-10-02
DK234685A (da) 1985-11-30
AU4307285A (en) 1985-12-05
AU599327B2 (en) 1990-07-19
DK234685D0 (da) 1985-05-24
JPS62252753A (ja) 1987-11-04
ATE45154T1 (de) 1989-08-15
FI852102L (fi) 1985-11-30
AU6176586A (en) 1986-12-18
ES8704160A1 (es) 1987-03-16
ES8700247A1 (es) 1986-09-16
JPS6352029B2 (no) 1988-10-17
ZA853257B (en) 1985-12-24
DE3571983D1 (en) 1989-09-07
EP0163227A1 (en) 1985-12-04
JPS6178A (ja) 1986-01-06
CA1244453A (en) 1988-11-08
ES552106A0 (es) 1987-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ191956A (en) Heterocyclic nitrogen compounds and pharmaceutical compositions
JPH06172339A (ja) 新規ベンゾピラン化合物、その製造法およびこれらを含む医薬組成物
US3952013A (en) 1-Thiachromone-2-carboxylic acids and derivatives
EP0101330B1 (en) 2-quinolone derivatives
US4159377A (en) Selected thieno[2,3-d]pyrimidines
EP0104959B1 (en) 4-quinolone derivatives
US4870084A (en) Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention
EP0100250B1 (en) Methylflavone derivatives
CA1200243A (en) 5-oxo-5h-¬1|benzopyrano¬2,3-b|pyridine derivatives, their production and use
US4406908A (en) Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same
EP0033612B1 (en) Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them
NO852023L (no) 5-substituerte kromoner og tiokromoner.
HUT58726A (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SU831074A3 (ru) Способ получени производных бензимида-зОлА
US3700692A (en) 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes
EP0089781B1 (en) Bicyclic benzo fused compounds
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4335048A (en) 5-(2-Hydroxypropoxy)-8-propyl-4H-1-benzopyran-4-one-2-carboxylic acid
US4639535A (en) Trisubstituted benzene derivatives and a method for the preparation thereof
EP0184801B1 (en) Chromene derivative, process for preparing the same and antiallergic agent containing the same
CZ417091A3 (en) Derivatives of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyran, preparations containing said derivatives and their use
GB1583679A (en) Thieno (2,3-d) pyrimidine and other thiophene-derived anti-allergic agents
GB2035312A (en) Oxygen containing heterocylics
US3692790A (en) 5-(aminoalkylamino)-6(or)-halo-8-quinolinemethanols, their alkyl ethers and alkanoyl esters
JPH02250831A (ja) ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤