JPS6178A - ５‐置換クロモン類及びチオクロモン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 種々のアレルゲン調停器（ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）を通し
て抗原と接触する際に、感覚過敏の個体は抗原特異性抗
体の生成により変質された（ａｌｔｅｒｅｄ）生理学的
状態を示す。続いて１つまたはそれ以上の該抗原または
構造的に類似した物質と接触した際に、アレルギー性個
体においてじん麻疹及び湿疹の如き軽い症状から気管支
喘息の如き病理学的発現までの範囲にわたる種々の身体
的応答を引き起こす。

アレルギー性応答には個々において反応体（ｒｅａｇｉ
ｎ）と呼ばれる組織感作性（ｔｉｓｓｕｅ−ｓｅｎｓ　
ｉ口ｚｉｎｇ）Ｉ　ｇＥ抗体の１つのタイプの生成が含
まれる。これらのＩｇＥ抗体は種々の体組織中に存在す
る細胞上の受容体に高い親和性を持っている。この受容
体は体を通して結合組織中に毛細管と密接に関連して見
い出されるマスト（ｍａ　ｓ　ｔ　）細胞及び好塩基性
白血球（血液細胞）　　・上にある。マスト細胞及び好
塩基性細胞には高含有量の薬理活性のある調停器または
スパスモグン（ｇｐａ８ｍＯｇｅｎ）、例えば細胞質顆
粒中に濃縮されたヒスタミン、セロトニン（５−ヒドロ
キシトリプタミン）及びキニン（塩基性ペプ号ド）が含
まれる。ＩｇＥ抗体（マスト細胞及び好塩基性細胞に固
定される）の抗原との接触はＩｇＥ抗体の交叉結合を引
き起こし得る。また、この交叉結合はマスト細胞及び好
塩基性細胞の顆粒減少の原因となり１これにより化学的
調停器が遊離嘔れ、そしてアレルギー性応答、例えば早
期に対応する気管支喘息の発現を生じる。この望ましく
ないアレルギー性応答を減少させるために、マスト細胞
及び好塩基性細胞の顆粒減少を妨害する抗アレルギー特
性を有する種々の化合物を投与することが示咳された。

抗アレルギー性化合物はしばしば非経口的に投与され１
患者には不都合である。公知の化合物よシ増大した効果
を有する抗アレルギー性化合物、特に経口的に活性でお
る化合物に対する要求がある。

米国特許第４，２２１，８００号に置換されたシクロア
ルケノクロモン（ｅｙｅｌｏａｌｋｅｎｏｃｈｒｏ−ｍ
ｏｎｅ）が開示されている。好適な化合物は６または７
−位置で置換されている。好適な６または７−置換体は
テトラゾイル−メチルチオ、メチルスルホニルまたはメ
チルスルフィニルでｈル＊　５−オキサメート置換され
たクロモン′＝！たはチオクロモンの抗アレルギー性活
性は開示されていない。

来旨特許第４．２９０．９５４号に多くのシクロアルケ
ノクロモンの系が開示されているが；５−オキサメート
は開示されていない化合物である。ドイツ国特許出願公
開（ＧＢ）第１，５６１，７５１号に６及び７−置換さ
れたクロモンは開示されているが；５−オキサメートク
ロモンまたはチオクロモンは記載されていない。

本発明は式 式中、Ｘは一〇−％−８−及び一５ｏ２−よシなる基か
ら選らばれ； Ｒ１及びＲ２は各々独立してＨまたは炭素原子１〜４個
を有する低級アルキルであるが、或いはＣ２及びＣ３と
一緒になって式 を有するシクロヘキサン環を形成し１ここにＲ８及びＲ
４は各々独立してＨまたは炭素原子１〜４個を有する低
級アルキルである、で表わされる抗アレルギー性特性を
有するある５−置換されたクロモン類及びチオクロモン
類−並びにその薬理学的に許容し得る無毒性塩に関する
ものである。

また５−置換されたクロモ／及びチオクロモンの調製に
対する価値ある中間体を開示する。

該中間体は式 式中、Ｂは−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３．１．３−オキサ
ゾリニル及び−〇〇ＮＨＲよりなる群から選らばれ）こ
こにＲはメチル１．フェニルまたはｔ−ブチルであり；
ＹはＣｏ、Ｉ（％　ＣＨＯＳＣｏ、Ｒ’及びＣＯＲ’　
　よシなる群から選らはれ１ここにＲｙは炭素原子１〜
４個を有する低級アルキルであり；そしてＡｌ−１：Ｈ
４たはテトラヒドロピランである、 により表わされる。

本発明の５−置換されたクロモンは例えば反応式１に図
示される化合物４としての１．２゜５−三置換されたベ
ンゼンから好適に調製される。

１゜２，３−三置換されたベンゼンは１，３−二置換さ
れたベンゼン（即ち化合物５）のオルト−リチウム化（
ｏｒｔｈｏ−１ｔｔｈｉａｔｉｏｎ）により調製される
。１，２゜６−三置換されたベンゼン並びにその製造方
法は本発明の一部である。

反応式　１ ％式％ 反応式１に示されるように、出発物質として３−アミノ
フェノール（１）を用いる１例えば酸基の代りにアミン
基を用いることによりクロモンまたはチオクロモンの５
−位置にオキサメート部分が容易に生成する。フェノー
ルを適当なアシル化剤、例えば塩化トリメチルアセチル
またはｔ−ブチルクロロホルメートと反応させて保護さ
れたアミン誘導体（２）を生成させる。好適な保獲基は
アミン部分を保護するように作用し、並びにアミンフェ
ノールの６−炭素位置でオルト−置換を「指示する」ピ
バロイルアミン基（ｔ−ＢｕＣＯＮＨ−）である。

次に保薩ハれたアミン化合物（２）を適当なヒドロキシ
保護化合物、例えば酸触媒されたジヒドロビラン（ジヒ
ドロビラン及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）
、エチルビニルエーテル、塩基触媒された塩化トリアル
キルシリルまたはクロロメチルメチルエーテルと反応さ
せる。ジヒドロビランが好適な保護化合物である。次に
生じた二置換された（二保護された）化合物（３）ヲ例
えばｎ−プチルｓ　８ｅｅ−ブチルまたはｔ−ブチルの
アルキルリチウム化合物の如き適当なリチウム化剤と反
応させることによりリチウム化させる。

次にリチウム化されに保護されたベンゼン（６）を親電
子試薬で処理して所望のオルト−置換基を導入し、例え
ばＤＭＦとの反応は三置換されたベンゼン（４）を生じ
させる。

次に該三置換されたベンゼンのヒドロキシル官能基を遊
離のサリチルアルデヒドを生じさせるに十分な期間１代
表的には約１５〜約６０分間ｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム（ｐｐＴＳ）と共に還流させることにより脱
保護する。ノ９クエッテ（Ｐａｑｕｅｔｔｅ）及びスト
ウキ（Ｓｔｕｃｋｉ）、ジャーナル。オプ、オーガニッ
ク・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、），３１．
　１２５２（１９６６＞の方法により適当にＲ１ｓ　Ｒ
２−置換されたエナミンを用いて遊離のサリチルアルデ
ヒドを縮合して保護された５−アミノクロモン（６）を
生成さぜる。例えばエナミンはＲ１％Ｒ，−置換された
ピペリジンエナミン（反応式１に示す）、マたはＲＩ％
Ｒ２−置換されたモルホリンエナミンであってもよい。

該エナミンを不活性有機浴媒例えばテトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミドまｆｃハベンゼン中で遊離のサ
リチルアルデヒドと共に攪拌することにより縮合を行う
、粗製縮合生成物を早離できるか、または適当な酸化剤
、好ましくはピリジン−三酸化クロムを用いて直接酸化
することもできる、続いての水性処理によシ所望の保護
された５−アミノクロモン（６）が生じ、次に酸加水分
解して′５−アミノクロモン（７）を生成させる。

次に５−アミノクロモンを少モル過剰の塩化エチルオキ
サリルで処理してエチルオキサメート誘導体（８）を生
成させる１次に該エチルオキサメート誘導体を水酸化ナ
トリウムと反応させてナトリウムクロモン−５−オキサ
メート（９）を生成させる。

必要に応じて、広く公知の技術を用いて）例えハ該クロ
モンー５−オキサメート（９）を続いての実施例１に記
載のように水性鉱酸で処理することによりナトリウムク
ロモン−５−オキサメート（９）を対応スるクロモン−
５−オキサミン酸に容易に転化することができる。

５−置換されたチオクロモンを反応式２の代表的反応式
に示す通シに調製することができる。

反応式　２ ％式％ 二置換されたベンゼン（５）をクロモンに対して上に記
載したようにリチウム化し、そして親電子試薬（好まし
くはエテルクロロホルメート）と反応させて三置換され
た誘導体（１１）を生成させる。

次にヒドロキシル官能基をＰＰＴＳで処理して脱保護し
、フェノール（１２）を生成させ、続いてニューマン（
Ｎｅｗｍａｎ）及びカーンズ（Ｋａｒｎｅａ）の方法〔
ジャーナル、オブ、オーガニック・ケミストリー（Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、），３１，３９８０．１９６６〕に
より対応するチオフェノールに転化させる。立体障害の
ある（ｂｉｎｄｅｒｅｄ）塩基（好ましくはジアゾビシ
クロオクタン）の存在下にて不活性溶媒中でチオフェノ
ール（１２）を塩化ジメチルチオカルバモイルでアシル
化してカルパメー）（１５）を生成させる１次に該カル
バメートを熱分解によジチオカルバメート（１４）ＴＫ
転化することができる。水性塩基でエステル基を加水分
解してチオサリチル酸（１５）を生成させ、次にアセチ
ル化して 手（好ましくは無水酢酸を用いて）チオアセテー）（１
６）を生じさせる。次にこのチオアセテ−）（１６）を
ボイド（Ｂｏｙｄ）、ニューソン（Ｎｅｗｓｏｎ）及び
ヒユーベリー（Ｈｅｗｂｅｒｒｙ）の方法〔ジャーナル
、オプ・ケミカル・ソサイアテイー（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、）ＣＣ〕、９５５．１ｑ６９Ｅによシ適錨にＲ１
ｊＲ２−置換されたエナミン例えばＲｘ、Ｒｔ−ｆｉ換
されたピペリジンエナミン、モルホリンエナミンまたは
ピロリジンエナミンと反応させて保護された５−アミノ
チオクロモン（１７）を生成させることができる。次に
保護された該５−アミノチオクロモン（１７）をクロモ
ン調製の前に上記のように酸加水分解して５−アミノチ
オクロモン（１８）を生成させ、次にこのものをクロモ
ン合成に対して記載した方法と同様に塩化エチルオキサ
リルで処理してエチルオキサメート誘導体（１９）を生
成させることができる１次にこのエチルオキサメート誘
導体を前の通ＤＫ水酸化ナトリウムで処理してナトリウ
ムチオ゛クロモンー５−オキサメートを生成させること
ができる。必要に応じてｔ続いてこのナトリウムチオク
ロモン−５−オキサメ−）（２０）を水性鉱酸で処理し
てチオクロモン−５−オキサミン酸（２１）を生成させ
る。

本明細書に記載される種々のクロモン及びチオクロモン
−５−オキサミン酸誘導体に加えて、あルクロモン及び
チオクロモン−５−カルボン酸並びにテトラゾールを示
す。下記実施例７及び８参照。

次の実施例は本発明を説明するためのものであり、そし
て本発明を限定するためのものではない。

すべての温度はセラ民度で表わす。

実施例　１ ナトリウム２．３−シクロヘキ七ノクロモンー５−オキ
サメートを下記のように２−Ｎ−（２’。

２′−ジメチルプロパンアミド）−６−ヒトロキシペン
ズアルデヒドから調製した。

ａ）　　ｓ−アミノフェノール１０９．１　？　（１モ
ル）を乾燥ピリジン（２５０ｍｉｉ）−に溶解させ、そ
して水浴中で冷却した。塩化トリメチルアセチル（＋２
５．ｇ１１モル）を徐々に加えた。添加が完了した後、
この溶液を１時間攪拌し１次に水（７５０７）中に注い
だ。このものをエーテル（５００及び２Ｘ２５０ｄ）で
抽出し、−緒にした抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム（
２５０ｍ７り及び食塩水（２Ｘ１００ｒｎ７りで洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し１そして減圧で濃縮して
粘着性の淡黄褐色の固体を生成させた。ヘキサンーソイ
ソグロビルエーテルの混合物（５００１Ｗ１％１：１）
を用いて砕解して灰白色の粉末が得られた。このものを
捕集し、ヘキサンで十分に洗浄し、次に真空中で一夜乾
燥して融点１５５〜１３８℃の５−Ｎ−（２’、２’−
ジメチルプロパンアミド）−フェノール（１５５，４ｒ
、８０％）を得た。

酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して融点＋４２，３〜
１４５℃の白色針状物の分析用試料を得た。

（測定値：Ｃ，６ａ１８；Ｈ，′，６４；Ｎ　、　７．
２５　；　Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ２　に対する計算値：Ｃ，
６ａ３７；Ｈ，′，８２；Ｎ、７２５）。

γｍａｘ（ＫＢｒ）：３５８０（ＮＨ）；１６５５゜１
５５５（ＣＯＮＨ）ｃｒｎ−”、　　δ（ＣＤｓ）ｚｃ
ｏ。

９０ＭＨｚ　）：　１．２７（ｐ　、９Ｈ，（Ｃ，Ｈａ
）ａＣ；６υ７（巾広、ＩＨ，ＯＨ）；６，３５（ｄｒ
ｌｄ、１１（。

４−ＨＩ　Ｊ４，３＝７．０５．Ｊ４．６＝２，３嶋Ｊ
２．４＝２．０５Ｈｚ）；７．０５（ｍ、２ＨＩ　５−
Ｈ９６−Ｈ）　；　７，３６　（ｍ　、Ｉ　Ｈ，２−Ｈ
）　；　８，３　（巾広。

ＩＨ，ＡｒＮＨ）。

ｂ）　フェノール９　／）、６　ｆ　（０，５モル）、
ジヒドロビラン（６９＋１！／！Ｓ（１７５モル）及び
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８，５１５３ミ
リモル）を乾燥ジクロロメタン（５００ｒｎｅ）中で２
４時間還流させた。この溶液を冷却し、そして希釈水酸
化ナトリウム溶液（２Ｘ１００，７りで洗浄した。この
溶液をエーテル（５００ｍ）で希釈し、次に食塩水（２
Ｘ２５０ｔｎＩＶ）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして減圧で濃縮して淡黄褐色の固体（
１４０Ｆ、定量的）を得た。

このものを酢酸エチル−ヘキサンがら再結晶して融点１
２３〜１２４℃の白色の角柱物（ｐｒｉｓｍ）としてテ
トラヒドロ−２−［５−（Ｎ−２’、２’−ジメチルプ
ロパンアミド）フェノキシ〕−２Ｈ−ビシン（９４，７
ｔａ６８％）を得た。（測定値二Ｃ、６９，２５；　Ｈ
。ａ　２２　；　Ｎ　、　５．２７　；ｃｔａ’　　Ｈ
２３ＮＯ３に対する計算値：　Ｃ、６９，５０；Ｈ、８
，５３；　Ｎ　、　５．０５　）。

γｍａｘ（ＫＢｒ）　　二　５６４０＠：　　１６６０
Ｂ。

１５６８（ＣＯＮ■（）副−１゜　δ（Ｃ’Ｄ３）２Ｃ
０。

９０ＭＨ７）　　二　１．２８（ｌＩ　、　　９ＨＩ　
　（Ｃ山　）３Ｃ）；ｉ、６７１．９５　（ｍ、６Ｈ，
５ＸＣＨ２）；３，３−４．０（ｍ、２Ｈ，ＣＩ（２０
）；５．４１　（ｔ、１１（，０ＣＩ（Ｏ９Ｊ＝５Ｈｚ
）；６．７５（ｄｄｄ、ＩＨ，４−Ｈ。

Ｊ　　　＝ニア、６１．Ｊ　　　　＝２．０５．Ｊ４，
６−４，３　　　　　　　　　２．４ １．８５Ｈｚ）；７，３０（ｔ、ＩＨ，２−Ｈ，Ｊ＝２
．０５Ｈｚ　）　；　ａ５　（巾広＊　Ｉ　Ｈ＊　Ａ　
ｒ　Ｎ　Ｈ）　。

ｃ）　　上記のテトラヒドロピラニル２２．２Ｆ（８０
ミリモル）を乾煉テトラヒドロフジン（１５０ｒｎｌ）
に溶解させ、そして水浴中にてアルゴン下で冷却した。

ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１，３１Ｍ、　１２
８ｍ６、α１６８モル）の溶液を徐々に加えた。添加が
完了した後（２時間）Ｓ黄色の溶液を０℃で更に２時間
作件した。次に過剰の乾燥ジメチルホルムアミド（１５
ｍｌ、（Ｊ、１９４モル）を徐々に加え、テトラヒドロ
フラン（４〇−）に浴解きせた。

この溶液を室温に加温し、水（２Ｘ＋００ｍ）及び食塩
水（２Ｘ１００ｍ７りで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして減圧で濃縮して淡黄色の固体（２５，５
ｆ、１０４％）を得た。

このものをヘキサン（７５ｍＣ）と共に加熱し一冷却し
、そしてテトラヒドロ−２−〔２−ホルミル−５−Ｎ−
（２’、２’−ソメチルプロノぐンアミド）フェノキシ
クー２Ｈ−ビランをろ過により融点１２ａ５〜１６１℃
の淡いクリーム色の粉末（２Ｑ、７ｆ）として捕集した
。ろ液を濃縮して更にビランが′得られ；全体の収量は
２１．６　Ｆであり、収率は８９チでらった。

分析用試料を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して融点
１５４〜１５４２℃の微細な白色針状物を得た。（測定
値：　（：　、　６７．０６；　Ｈ、’７６６　；Ｎ、
４．６４；Ｃｌ８Ｈ！、Ｎ０４に対する計算値＝Ｃ，６
６，８６；Ｈ，′，６０；Ｎ、４，３９）。

γｍａｘ（ＫＢｒ）：６２４０（ＮＨ）−１６８，５（
ＣＨＯ）；１６４０ｇ、　１５２’０（ＣＯＮＨ）＝ｌ
ｆｆｌ−’　　−δ（ＣＤＣＩＢ−９０ＭＨｚ　）：　
１，３５　（２，９Ｈ１（ＣＨａ）ｓＣ）　；　１−７
−１−９１　（ｍ、　６Ｈｓ　５×ＣＨ２）；３，３７
−５．７５（ｍ−２Ｈ，ＣＨ２０）；５，３６（ｍ、＋
Ｈ，０ＣＨＯ）；６．８８（ｄｄ　、ＩＨ。

４−Ｈ＋Ｊ　　　”ａ５７：Ｊ４．ｃｈｏ−α７Ｈｚ　
）：４，３ ７４９　（ｔ　、１’Ｈ，５−Ｈ，Ｊ＝ａ５７Ｈｚ　）
：８，３８（ａ、ＩＨ，６−ａ、Ｊ５．６＝８，３７Ｈ
７）：１０、６０　（ｄ　−Ｉ　Ｈ−Ａ　ｒ　ＣＨＯ、
Ｊ−０，７Ｈｚ　）　：１ｔａ４（巾広＠ＩＨ，ＡｒＮ
Ｈ）。

ｄ）　ビラン化合物を次のように遊離のサリチルアルデ
ヒド、２−Ｎ−（２／　、２／−ジメチルプロパンアミ
ド）−６−ヒトロキシペンズアルデヒドに転化しグ辷。

ビラン化合物５９．６　Ｆ　（０，１９５モル）をエタ
ノール（２００ｍ／りＩｃ溶解させ、そしてｐｉミルエ
ンスルホンピリジウム（５ｆ）と共に還流温度に４０分
間加熱して淡黄色の溶液を生じさせた。

冷却した溶液に過剰の希釈水酸化ナトリウムを加えた。

このものをエーテル（５Ｘ　１’５０ｙ７６）で洗浄し
、次に塩酸で酸性にし、そしてエーテル（５×２００１
ｎｌ）で抽出した。−緒にした抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム（１５０ｍＡ）、食塩水（２Ｘ２５０ｒｎ１．
）で洗浄し、そして減圧で濃縮して淡黄色の固体（４４
，６ｙ　）として遊離のサリチルアルデヒド’ｔ？’ｌ
た。このものをヘキサン（１００ｉ）と共忙加熱し１冷
却し１生成物をろ過によシ抽果し、そしてへ・キサンで
洗浄して融点１５５〜１５６℃のクリーム色の針状物（
４２，４Ｆ、９ａ２％）を得り、（測定値：Ｃ，６４，
４９：Ｈｅ　６．８７　；Ｎ、　６．２５　：　Ｃ１ｔ
Ｈ１ＢＮＯＢに対する計算値：Ｃ，６５，１４；Ｈ，６
，８５；Ｎ、６，３３）。

γｍａｘ：　３５００−６１　ＤＯ巾広（ＯＨ）：１６
４５巾広（ＣＨＯ−Ｈ結合）；１６２０ｓ、１５４５ｓ
（ＣＯＮＨ）ｍ−’　、　　δ（ＣＤＣＩＢ　、　６０
ＭＨｚ　）　：１．３６（ｓ　、９Ｈ，（、ＣＨｓ）ｓ
Ｃ）；６．６６（ｄｄｓｉＨ＊　４−Ｈ，Ｊ４，３＝７
．６、Ｊ、６−１７．９Ｈｚ）；Ｃ７（巾広、ＩＨ，Ａ
ｒ０Ｈ）１０．４０（ｓ、ＩＨ，ＡｒＣＨＯ）、１ｔ２
ｓ（ｓ、ＩＨＩＡｒＮ見）。

ｅ）　サリチルアルデヒド５．４５　Ｆ　（２５ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、１−Ｎ−ピ
ペリジノシクロヘキセン（６，７０？、４０ミリモル）
を加え、そして生成溶液を５０分間攪拌した。（ピロリ
ジンエナミンでは々く１対応するモルホリンエナミンを
用いることができる。）このものを減圧で濃縮して黄色
のガラス体を生成させ、次に乾燥ピリジン（５０ｒｎｌ
）に溶解させ、そして攪拌されたピリジン−三酸化クロ
ム錯体の懸濁液〔三酸化クロム（１５ｆ’、Ｃ１１５モ
ル）を氷冷したピリジン（１５０ｍ６）に注意して加え
て調製〕に徐々に加えた。このものを−夜攪拌し、氷上
に注ぎ１エーテル（２ｓＯ＋２ｘ１ｏｏｍｉ＋）で抽出
し１飽和炭酸水素ナトリウム（１０’０ｒｎｌ）及び食
塩水（１００ｒｎ１．）で洗浄し、分離し１硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして減圧で濃縮しで褐色の油中に懸
濁した黄色の針秋物を生成させた。

結晶をろ別し、そしてエーテルで洗浄して融点２１６〜
２１７℃の白色針状物として５−Ｎ−（２′・２′−ツ
メチルプロパンアミド）−２゜５−シクロヘキセノクロ
モンを得た。ろ液を濃縮し１そしてエーテル−ヘキサン
を用いてアルミナ（１００７）を通して溶出させて更に
白色の針秋物（０，３Ｏｙ−全体で４２％）を得た。こ
のものは再結晶せずに分析的に純粋であることが分った
。

（測定値：　Ｃ、７１，９１：Ｈ，′，４４：Ｎ、４．
８０；Ｃ，、Ｈ２，Ｎｏ、に対する計算値：Ｃ，７２，
２１；Ｈ１′，０７；Ｎ、　４．６ａ　Ｌ ｒｍａｘ（ＫＢｒ）：　１６７５．＋５３０ｓ（ＣＯＮ
Ｈ）−１６５０ｓ＋（ＣＯ）ｃｍ−’。δ（ｃＤｃｌｓ
、６゜ＭＨｚ）：　１．＋８（ａ、９Ｈ（ＣＩＩ（ｓ）
ｓＣ）；１−７−１．９（ｍ、４Ｈ’、２ＸＣＨ２）；
２．４−２．７（ｍ、４Ｈ。

２ＸＣＨ４）：６．９Ｂ（ｄｄ、ＩＨ，５−Ｈ，Ｊ５，
６＝８：Ｊ５．、−１，３Ｈ２）；（５ｅｌＨ，６−Ｈ
。

Ｊ＝８Ｈｚ）；　Ｃ６５（ｄｄ　、ＩＨ，７−Ｈ；　１
２．９０（ｓ、ＩＨｏＡｒＮＨ）。

ｆ）　上記のアミド４．　ｑ　ａ　ｙ　（１６，６モル
）をエタノール、水及び濃塩酸２：１：１の混合物（ｉ
　ｓ　ｏｍｅ）中で一夜還流させた。冷却した際に、こ
の薄液を５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し１そ
してエーテルで５回抽出した。この抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（１００ｒｎｌり及び食塩水（ｚｘｌ
ｏｏｒｎｌ）で洗浄し、そして濃縮して橙色の固体とし
てアミン，３−アミノ−２゜５−シクロヘキセノクロモ
ン（５，３５ｆ％９４％）を得た。エタノールから再結
晶して融点１７５〜１７８℃の黄色の薄片２．６７ｆ（
７６φ）を得た。

（測定値：Ｃ，７２，１４；Ｈ，６，２４；Ｎ、６，３
０；Ｃ１３Ｈ１３Ｎ０２に対する計算値二Ｃ，７２，５
４；Ｈ，６，０９；Ｎ、６，３１）。

γｍａｘ（ＫＢｒ）：３４００，３５００（ＭＨｚ）；
１６４３ｇ（Ｃｏ）；１６０５（ＭＨｚ）ｔｌｉ−’　
　。

δ（ＣＤＣＩｇ　、６０ＭＨｚ）：　１．６５−１．８
（ｍｓ４Ｉ（，２ＸＣＨ４）；２．４−２，３（ｍ、４
Ｈ４２Ｘｃａ２）；６，３−６．６（巾広、２Ｈ，ＮＨ
ｔ）；６，３６（ｄｔ、２Ｈ，５−Ｈ，７−Ｈ，Ｊ＝８
．１，３Ｈｚ　）；７、１５　（ｔ　−Ｉ　Ｈ＊　６−
　Ｈ、Ｊ　＝８　Ｈｚ　）　ｅｇ）　上記のアミンｉ、
　ｏ　Ｂ　ｒ　（ｓミリモル）を乾燥ジメチルホルムア
ミド（２５＋＋Ｊ）に溶解させ、トリエチルアミン（α
９８！ｎム　７ミリモル）を加え、そしてこの溶液を水
浴中で冷却した。新たに蒸留した塩化エチルオキサリル
（ＣＬ　７８ｒｎｌｓ　７ミリモル）を徐々に加えてク
リーム色の固体を生成させ、このものを１時間攪拌した
。水（５０ｍ７りを加え、生じたクリーム色の固体をろ
過によシ捕果し、そして水で洗浄した。

エタノールから再結晶して融点１７２〜１７５℃のクリ
ーム色の薄片としてニステルルエチル２，３−シクロヘ
キセノクロモン−５−オキサメート＜１，３５ｔｔ、８
６チ）を得た。（測定値：Ｃ，６４，５６；Ｈ，５，６
４：Ｎ、４．４８；Ｃ，、ｆ（、、Ｎｏｌ＋に対する計
算値：Ｃ，６４゜７５；Ｈ，５，４５：Ｎ、　４．４２
　）。

上記のエステルを加水分解して下記のようにナトリウム
２．３−シクロヘキセノクロモン−５−オキサメートを
製造した。

ｈ　）　　十８己のエステル１．２７　Ｆ　（４ミリモ
ル）をエタノール（４０ｄ）に懸濁させ、そして１娼量
の希釈水酸化ナトリウム溶液を激しく攪拌しながら徐々
に加えてグル状の混合物を得た。２時間後、このものを
冷却し、ろ過し、そしてエタノールで洗浄してクリーム
色の固体が残った。このものを水性エタノールから再結
晶して淡いクリーム色の粉末を得た。真空中で乾燥して
標記の化合物である融点２５０℃のナトリウム２．３−
シクロヘキセノクロモン−５−オキサメート（（Ｌ５６
ｆｓ４５％）の粒状固体を得た。（測定値：Ｃ，４９，
５１；Ｈ，４，８６；Ｎｏ３−８６；Ｎａ、６．２９；
ＣＩＳ　Ｈ１２Ｎ　ａＮＯ５’　５Ｈ２ＯＫ対する計算
値：Ｃ，４９，５９：Ｈ，４，９９：Ｎ、′５．８６：
Ｎａｏ＆’ｌｓ γｍａｘ（ＫＢｒ）：　５６００−３０５０　（Ｈ２Ｏ
）：１６８０．１５２０ｓ、（ＣＯＮＨ）；１６４５＋
５（Ｃｏ）：１５１０ｓＣＣＯ−２＞ＣＭ−”−δ（６
０ＭＨｚ　、Ｄ２０）：　１−１−７（４１（，２ＸＣ
Ｉ（２）；２！、ｊ　（ｍ、２Ｈ＋　４−ＣＨｔ）；’
２，３（ｍｕ２Ｈ，１−ＣＨｔ）：　６．６０（ｄｄ−
ＩＨ，５−ＨｏＪｓ　、　６．＝＝　ａｏ　＊　Ｊｓ　
、　７−１．”　ｎ　ｚ　）　；　Ｚ　２２　（ｂ　＊
Ｉ　Ｈ１６−Ｈ−Ｊ　−８Ｆｉ　ｚ　）　；　７．９１
　（ｄ　ｄ　、Ｉ　Ｈ−７−Ｈ、Ｊ　６．７−８　Ｈｚ
　）。

塩酸を用いてこのろ液を酸性にして遊離のオキサミン酸
誘導体である２，３−シクロヘキセノクロモン−５−オ
キサミン酸を融点１９１〜１９４℃の白色針状物（α６
６ｙ、、６ｏ％）として得た。

（実測値：　ｃ　、　６１．８１　；　Ｈ、４，７６：
Ｎ　、　４．８２　；　Ｃ，、）（１Ｎｏ２・Ｈ，Ｏに
対する計算値：Ｃ，／＋１．７４；Ｈ，４，６６；Ｎ、
４．８０）。

実施例　２ ナトリウム２，３−（４’−エチルシクロヘキセノ）ク
ロモン−５−オキサメートを下記の通りに調製した。

遊離のサリチルアルデヒドである２−Ｎ−（２１。

２１−ジメチルプロパンアミド）−６−ヒトロキンベン
ズアルデヒドを実施例ｉ　、（、）〜（ｄ）に記載の通
りに調製した。このサリチルアルデヒドを実施例１（ｅ
）［記載のように４−エチル−１−Ｎ−ピにリッツシク
ロヘキセンと反応させて４′−エチル−５−’ｐＪ−（
２１゜２′−ツメチルプロパンアミド）−２，６−Ｚク
ロヘキセノクロモンに転化し九 この化合物を実施例１（ｆ）に記載のように加水分解し
て融点９０〜９２℃の５−アミノ−２゜６−（４Ｉ−エ
チルシクロヘキ七））クロモン’＆　（ｌ　−Ｌ。

（測定値：Ｃ０７五８２　；　Ｈ０６，９７；Ｎ。

５．６６　；　ｃ１７Ｈ１７１”ｏ２に対する計算値：
Ｃ１７４，０５；）ｉ、７．０４；Ｎ，３．７６）。

このアミンを実施例１（ｇ）に記載のように塩化エチル
オキサリルと反ＫＬ＋　ｉせて融点１２７〜ｈ２１１５
℃のエステルであるエチル−２，５−（４’−ｊ：チル
シクロヘキセノ）クロモン−５−オキサメートを得た。

（測定値：Ｃ，６６，５；Ｈ，６，２５；Ｎ　＋　５．
９６　；Ｃ１゜Ｈ２，？’ＪＯ１，に対するｔｉ算値二
Ｃ，６６，４６；Ｈ，６，１７；Ｎ、４．０８）１１実
施例１（ａ）に記載のようにニスデルを加水分解して融
点１９６℃の所望のすトリウム２，５−（４１−エチル
シクロヘキセノ）クロモン−５−オキサメートを得た。

（測定値：　ｃ　、　５７．４９　；Ｈ，５，１７：Ｎ
、４．０１　；　ＣＢ７Ｈ１６ＮＮａＯＨに対する計算
値：　Ｃ，３′，４１，；　）（，３，１１：Ｎ、３．
９４）。

実施例　６ 下記のようにナトリウム２，３−（４１，４’−ジメチ
ルシクロヘキセノ）クロモン−５−オキサメート′＋ｃ
調製した。

実施例１（ａ）〜（ｄ）に記載のように２−Ｎ−（２’
。２１−ジメチルプロパンアミド）−６−ヒトロキンペ
ンズアルデヒドを調製し、そして１−Ｎ−ビペリジノシ
クロヘキセンを４．４−ツメチル−１−Ｎ−ピペリジノ
シクロ−＼キセノに代えて実施例１（ｅ）にｈ己載のよ
うに４１．４１−ジメチル−５−Ｎ−（２’ｏ２’−ジ
メチルプロパンアミド）−２，５−シクロヘキセノクロ
モンに転化シた。

このアミドを実施例１（ｆ）に記載のように加水分解し
てアミン，３−アミノ−２゜５−（４’。

４／−ジメチルシクロヘキセノ）クロモンを得た。

このアミンを実施例１軸）に記載のように塩化エチルオ
キサリルと反応させてエステル島エチル−２，３−（４
’。４′−ジメチルシクロヘキセノ）クロモン−５−オ
キサメートをＨｔｃ。

実施例１（ｈ）に記載のようにエステルを加水分解して
融点２４０℃の所望のナトリウム２．３−（４′，４′
−ジメチルシクロヘキセノ）クロモン−５−オキサメー
トを得−ｆｃ、　（測定値：Ｃ９５′，２１：Ｉ（，５
，１５ＳＮ、Ａ２Ｂ：Ｃ，）Ｉ、６ＮＮａＯＢ・Ｈ，０
に対する計算値：Ｃ０５′，４６：Ｈ，５，１１；Ｎ、
Ａ９４）。

実施例　４ 下記のようにナトリウム２，３−ジメチルクロモン−５
−オキサメートを調製した。

実施例ｉ　（ａ）　〜（ｄ）に記載のように２−Ｎｌ−
（２’。

２１−ジメチルプロパンアミド）−６−ヒトロキシペン
ズアルデヒドを調製し、そして１−Ｎ−ビペリンノシク
ロヘキセンを１−（１−メチル−１−プロペニル）−ビ
ペリソンに代えて実施例１（ｅ）に記載のように２．３
−ツメチル−５−（２’。

２Ｉ−ジメチルプロパンアミド）クロモンに転化した。

この化合物を実施例１（ｆ）に記載のように加水分解し
て融点１４９５〜１５２℃のアミン，３−アミノ−２，
５−ジメチルクロモンを１４次、（測定値：Ｃ，６９，
５７；Ｈ，６に、０５：Ｎ、７２２：Ｃ１１Ｈ８１ＮＯ
，に対する計算値：　Ｃ、６９，８２；Ｈ，３，８６：
　Ｎ　、　７．４０　’）。

このアミンを実施例１儲）に記載のように塩化エチルオ
キサリルと反応させて融点１７１〜１７３℃のエステル
、エチル−２，５−ジメチルクロモン−５−オキサメー
トな得た。（測定値二〇。

６２、０５　；　Ｈ＊　５，５５　；　Ｎ　＊　４．８
２　；Ｃ１５Ｈ１，Ｎｏ、　ＶＣ対する計算値：Ｃ，６
２，０８ＳＲ，５，２２ＳＮ、４．８４）。

実施例１（ｈ）に記載のようにエステルを加水分解して
融点２２５〜２２７℃の所望のナトリウム２，３−ジメ
チルクロモン−５−オキサメートを得ｆｃｌＩ（測定値
：Ｃ，５１，４５：Ｈ，４，２６ＳＮ、４，３８　；　
ＣＩＢＨ１６ＮＮ＆ＯＢ”　５１（２０に対する計算値
：Ｃ，５１，８３：Ｈ，４，０１：Ｎ、４．６５）＊ 実施例　５ 下記のようにナトリウム２，５−（４Ｉ９４１−ジメチ
ルシクロヘキセノ）チオクロモン−５−オキサメートを
調製した。

ａ）テトラヒトｏ−２−〔ｓ−＜Ｎ−２１゜２Ｉ−ジメ
チルプロパンアミド）フェノキシクー２Ｈ−ビランを実
施例１（ａ）〜（ｂ）に記載のように調製した１次にこ
のビランを次のようにエチル２−Ｈ−（２１，２１−ジ
メチルプロパンアミド）−６−ヒドロキシベンゾエート
に転化シた。

ｂ）ビラン１．１２　Ｆを乾燥テトラヒドロフラン（１
５０ｒｄ）に該ビランを溶解させ１そして水浴中にてア
ルゴン下で冷却することによジリチウム化した。ヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウム（１，１３１Ｍ、１２８ｍ／
、α１６８モル）の溶液を攪拌しながら徐々に加えた。

約２時間の添加が完了した後〜得られた黄色の溶液を０
℃で更に２時間攪拌した。

新たに蒸留したエチルクロロホルメートを加えた。水性
処理によシー２５℃で長く貯蔵した際に融点６２〜６５
℃の白色針状物として結晶化する無色の油としてテトラ
ヒドロ−２−〔２−カル？エトキシ−５−’ｐＪ−（２
’、２’−ジメチルプロパンアミド）−フェノキシクー
２Ｈ−ビラン（１，４０り、１００％）が得られた。（
測定値：Ｃ、６５，１４；　Ｈ、′，８５；　Ｎ　、　
４．１３　：Ｃ１１ｌ　Ｈ１７Ｎｏ、に対する計算値：
ＣＯ６５，５０：Ｈ，′，７８：Ｎ、　４．００　）、
　コノ結晶１’ｌ：室温テ貯蔵する際に徐々に油に戻っ
た。

ｒｍｌＬｘ：５５６０（ＮＨ）：４６ＢＱｓ（Ｃ（ｈＥ
ｔ及びＣ０ＮＨＩ）；１５３０（ＣＯＮＨＩｔ）ａｎ−
”（薄いフィルム）：１７４０ｓ（ＣＯ２Ｅｔ）−１６
８０ｓ（ＣＯＮＨＩ）：１５３０（ＣＯＮＨＩＩ）ｃｍ
’　−’、　　δ（６０ＭＨｚ）：　１．！１０（８，
９Ｈ。

（ＣＨ３）、Ｃ）　；　１，３０　（ｔ　、　３Ｈ，Ｃ
Ｈ，ＣＨ，。

Ｊ＝７Ｈｚ　）；　ｉ、ｓ−２，０（ｍ−６Ｈ−５×Ｃ
Ｈｔ）＋＆７５（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２０）；４，３０（ｇ
、２Ｈ＊ＣＨ２ＣＨｓ、Ｊ”７８Ｈｚ　）　；　５，３
０　（ｍ　＠　Ｉ　Ｈ＋０ＣＨＯ）；　６．９５（ｄｄ
、ＩＨ，４−Ｈ，Ｊ４，５：８．Ｊ４，６＝５Ｈｚ）；
７，３８（ｔ、ＩＨ１５−Ｈ，Ｊ＝８）ｉｚ）；ａｉ５
（ｄ、ＩＨ，６−Ｈ。

Ｊ　ｓ　、　、ｓ　＝８　Ｈｚ　）　；　９：　７５（
ｓ　＋　’　Ｈｏ　ＡｒＮＩＦ（（−０Ｂｕ　ｔ）　ｅ
ｃ）上記のテトラヒドロピラニルニーｆ　ル（４，１ｔ
　）を実施例１（ｄ）に記載のようにＰ−）ルエンスル
ホン酸ピリジニウムを用いて処理して灰白色の固体とし
て遊離サリチル酸エチル約２ｔを製造した。ジイソプロ
ピルエーテル−ヘキサンから再結晶して融点６８〜７０
℃のエチル２−Ｎ−（２′、２ｐ−ジメチルプロパンア
ミド）−６−ヒドロキシベンゾエートとして回定された
クリーム色の粉末を得た。（測定値：Ｃ，６５，４４；
Ｈ，′，５０；Ｎ，３．４９；Ｃ１，Ｈ，、Ｎｏ、に対
する計算値：　Ｃ、６５，５５；　Ｈ、′，４４；Ｎ，
３．４４）。

γｍａｘ：３３５０（ＯＨ，）、；ｊ６８４ａ（Ａｒｃ
ｏ、Ｅ　ｔ）；　　１６４　ｓｓ　　、　フ　５２０ｓ
（ＣＯＮＨＩ及びｎ）、、、、、−’、　　δ（６０Ｍ
Ｈｚ）、：　１．３０（ｇ。

９Ｈ＊　（ＣＨ３）３Ｃ）　；　１．４５（ｔ　ｓ　５
Ｈ＊　ＣＨ３”Ｈ２＊Ｊ＝７Ｈｚ　）、：　４−５５（
ｑ、２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２０゜、ｒ＝７）；６６ｏ（ｄａ
、ＩＨ＠４−Ｈ＊Ｊ４，５＝８＊Ｊ４．６＝１，３Ｈｚ
）ニア，３６（ｔ、ＩＨ，５−Ｈ＠Ｊ＝８Ｈｚ）；ａ１
５（ｄｄ−ＩＨ＊６−Ｈ９Ｊ５，６＝８Ｈｚ）；ＩＱ、
３（巾広ｓ　Ｉ　Ｈｇ　Ａ　ｒ　Ｎ　Ｈ）　；１０ｉ２
（ａ、　１Ｈ＋Ａｒ０Ｈｏ交換Ｄ２０）１１ｄ）上記の
ベンゾニー）　１２．１４　Ｆを乾燥ジメチルホルムア
ミド（１“００ｍ１）に溶解させ、そしてジアゾビシク
ロオクタン（１０，２８Ｆ　）及び塩化ジメチルチオカ
ルバモイル（ａ４ｅ　ｙ　）　ｔ［ｌＬｔた。この溶液
を一夜攪拌し、次に水（１１）中に注いだ。ジイソゾロ
ピルエーテルから再結晶して融点１２６〜１２７℃のエ
チル２−Ｎ−（２／。

２１−ジメチルプロパンアミド）−６−０−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルチオカルバモイルオキシ）−ベンゾエートの淡
橙色角柱物（１２ｉ７Ｆ、７７％）を得た。（測定値：
Ｃ，５Ｂ、０７；Ｈ。

６．８４　；Ｎ、　７９５　；Ｓ　、　９．０２　；Ｃ
，）Ｈ２４Ｎ２０４Ｓに対する計算値：Ｃ，５′，９４
；Ｈ，６，８６；Ｎ、７．９５；Ｓ、９．１０）。

γｍａｘ：１６Ｂ５，１６７０ｓ（ＣＯ）、’１５４０
ｓ（Ｃ＝Ｓ）ｃｒｎ−’。　δ（６０ＭＨｚ、アセトン
）：１．３２（ｓ−９，Ｈ−（ＣＨ３）３Ｃ）＋　１，
３２（ｔ。

５Ｈ，ＣＭ、ＣＨ，Ｏ＠Ｊ＝Ｈ１）：５．２８（ｓ。

５　Ｉ−Ｉ＊　Ｎ　ＣＨＢ　）　；　５，３７　（Ｂ　
−５Ｈ＊　Ｎ　ＣＨＢ　）　；４．２８　（ｑ　、　２
Ｈｓ　ＣＩ（３ＣＨ２０、Ｊ＝７Ｈｚ　）　；６、ａ６
（ｄｄ、１ｉＩ、４−ａ、、ｒ４，６＝＝ａ。

Ｊ４，５＝１，３Ｈｚ）；７．，３７（ｔ、ＩＨ。

５−　Ｈ−Ｊ　＝８　Ｈｚ　）　；　ａ　４５　（ｄ　
ｄ　＃　Ｉ　Ｈ−６−Ｈ−Ｊ　５　、６　＝ａ’ｎ　ｚ
　）　；　’α７（巾広＋ａ、ＩＨ。

Ａ　ｒ　Ｎ　ＨＣＯ、）　＊ ｅ）上記の化合物１６．２５　Ｆを２４０℃で３０分間
アルゴン下で加熱した。得られた濃い生成物をエタノー
ルで砕解して白色の粉末としてエテル２　＋　Ｎ　−（
２ｔ　、　２　ｔ−ジメチルホルムぐンアミド）−６−
８−（、、Ｎ、Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシ）
ベンゾニー）　ヲ４　ｆｃ＊ジインプロピルエーテル−
ヘキサンから再結晶して融点１０１〜ｉｏ５℃の白色針
状物（１１，８８Ｖｓ７５％）を得た。（測定値：Ｃ，
３′，８７；　Ｈ、６，８５：　Ｎ　、７．９５　；Ｓ
　＋　９６５　；　Ｃ１７Ｈ２４Ｎｔｏ４ｓ　に対する
計算値：Ｃ，３′，９４；　　Ｈ、６，８６：　　Ｎ　
、　　７．９　５　　；３．９．１０）。

γｍａｘ　　二　５６６０（ＮＨ）、　　１７２３ｓ（
ＣＯＪ：ｔ）。

１６４２　ｇ　（ＣＯＮＭｅ２　）　ｃｍ−’。　δ（
６０ＭＨｚ。

アセトン）　：　１．２８　（ｓ　−９Ｈｏ　（ＣＨｓ
）ｓＣ）　：ｔ３ｓ（ｔ、６Ｈ，ｃｕ、ｃａ、ｏ、、ｒ
＝７ｕｚ）：２−９９（ｓｓ　６Ｈｖ　（ＣＨ３）ｚＮ
）；４−２９　（ｑ−２Ｈｏ　ＣＨＢ　ＣＨ２０ｅ　Ｊ
　”　７　ＨＺ　）　；　７．２−７，３（ｍ　−２Ｈ
＝　４−　Ｈ＊　５−　Ｈ）　；　ａ　５５　（ｄ　ｄ
　ｅ　　　’１Ｈ，６−Ｈ，Ｊ５６＝６，３４６＝２Ｈ
ｚ）；９５（巾広、ＩＨ，ＡｒＮＨＣＯ）。

ｆ）上記のベンゾエートｚ、ａａｆｌ工１／−ル（７０
ｍ）中の５Ｍ水酸化ナトリウム−と共に５時間還流させ
た。生じた懸濁液を水中に注き゛１塩酸で酸性にし、そ
してエーテル（５ｘｉｏｏｙ）で抽出した。

一緒にした抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃
縮して淡黄色のシロップとして２−Ｎ−（２／、２Ｊ−
ジメチルプロパンアミド）−６−メルカプト安息香酸（
ａ５５Ｆ、１００％）を得た。

γｒｎａｘ：５４９０（ＮＨ）：５２００−２６００（
ＣＯ２Ｈ）　；　２５８０　（Ｓ　ｋＩ　）　６　’ｌ
　６９８　（ＣＯ２Ｈ）＋７１１−’、δ（６０ＭＨｚ
、アセト／／ＤＭｓｏ）：１．２８（ａ、９ｆ（、＜Ｃ
Ｈｓ）ｓｃ）；６．７−７．１（巾広、２ＨｏＣＯ２Ｈ
１３、）ｔ）；７．４（ｍ、２）ｉ。

４−Ｈ，５−Ｈ）；ａ５（ｍ、ＩＨ，６１（）；＋ｏ、
７（１１］広、ＩＨ，ＡｒＮ’ＨＣＯ）。

ｇ）上記のメルカプト安息香酸ａ５５１を無水酢酸ｓａ
ｍｌＫ溶解させ、そして１００℃で４時間加熱した。冷
却後、このものを水中に注ぎ１そしてエーテル（５ＸＩ
５０７）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し
、そして濃縮して、ツインプロピルエーテルで砕解した
際に融点８０〜８１℃の白色粉末（５，７９ハラ８％）
としてｄ−アセチルー２−Ｎ−（２／、２／−ジメチル
プロ／ぐンアミド）−６−メルカプト安息香酸が生じる
灰白色の固体が得られた。ジイソプロピルエーテル−ヘ
キサンから再結晶して融点８４〜８６℃の湿潤した白色
の針状物（４，８１ｆ、４９％〉を得た。生成物の湿潤
性のために、元素分析は完全には満足できなかった。（
測定値：Ｃ，５ａ５０：ＨＩ　５．７８　；　Ｎ　％　
５．１０　；　Ｓ　、　１１．１６　；Ｃ，４Ｈ，１Ｎ
ｏ、Ｓ　　に対する計算値：Ｃ，５６，９５：Ｈ，５，
８０；Ｎ、　４．７４　；Ｓ　ｏ　１　［１８６＞。

γｍａｘ：３４００，１７６０．１６９０．１６４０ｏ
ｎ−１゜　δ（６０ＭＩＩＺ　＋　ＣＤＣ１ｇ）　：　
１．！＋７　（ｓ　ｓ９Ｈ，（ＣＨ３）５Ｃ）；２．４
８（ｓ　，３Ｈ，Ｃ旦３ＣＯ）　：３．１０（ｓ、１１
（、ＡｒＮＨＣＯ）；６，３（巾広。

１Ｈ＊Ｃ０２Ｈ”）ニア、６０（Ｒ，，５Ｈ，５×Ａｒ
Ｈ）。

ｈ）上記のメルカプト安息香酸３．０７　ｆを乾燥クロ
ロホルム（ｓ　ｏｍＢ）に餅解させ、そしで０℃に冷却
した１次にトリエチルアミン（１，４５ｒｎ１．）を加
え、生じた浴液を一５℃に冷却し、そしてエチルクロロ
ホルメート（１ゴ）を徐々に加えた。

１０分彼、４，４−ジメチル−＋−Ｎ−ピペリジノシク
ロヘキセン（２，０１ｆ）を加え、そしてこの溶液を室
温に加湿した。この溶液を４８時間還流し７、次に溶媒
を留去し１そしてこの混合物を更に２時間加熱した。残
流を冷却し、ニーチット中でスラリー状にし１ろ過しｔ
そして濃縮して橙色の半固体残渣（’４．６ｊｆ）を得
た。エタノールから再結晶して融点２０７〜２０９℃の
微細な黄色の針状物（２つの群）として４１．４１−ジ
メチル−５−Ｎ−、（２’、２’−ジメチルプロパンア
ミド）−２，３−シクロヘキセノチオクロモン（Ｑ，３
８ｆ、１６チ）を得た。（測定値：Ｃ０６９、６８：　
Ｈ、′，５６；　Ｎ　、　４．０９　：　Ｓ　。

１　［Ｌ　００　；　Ｃ２，１（２，ＮｏｔＳ　に対す
る計算値：Ｃ，６９，８９；Ｈ，′，５９：Ｎ、４．Ｏ
ｓ：３　、９．３５　）。

ｒｍ＆ｘ：１６７２，１５２５ｓ’（ＣＯＮ）ｌ）ｗ１
６４０ｓ（ＣＯ）ｃｒｎ−’、　　δ（６ｏＭＨｚｅＣ
ＤＣ１３）：１．０２（ｓ、６Ｈ，２ＸＣＨ３）；１．
３６（ａ、９Ｈ，（ＣＨｓ）ａｃ）；　１，３−１．７
（ｍ１２Ｈ１３’−ＣＨ２）：２．４ｔ８，３ＨＩ５　
’−ＣＨ２）　；　２，３−２．７（ｍ、　２Ｉ（、２
’　−ＣＨ２）；７．０−７，３（ｍ、２Ｈ，７−Ｈ，
８−１（）：ａ７５（ｄ、ＩＨ，６−Ｈ，Ｊ、、＝８Ｈ
ｚ）；１！Ｌ５（巾広、　１Ｈ，ＡｒＮＨＣＯ）。

１）上記のシクロヘキセノクロモンを実施例１（ｆ）に
記載のように加水分解して融点１り２〜１５４℃の５−
アミノ−２，５−（４’　＊”−ジメチルシクロヘキセ
ノ）チオクロモンを得ｆｃ　。

（測定値：Ｃ，６９，４１；Ｈ，＋Ｓ、６５；Ｎ。

５，３５　；　Ｓ　＊　１２，３７　；　Ｃ１５Ｈ１７
ＮＯ８に対する計算値：Ｃ，６９，４６；Ｈ，６，６０
；Ｎ。５４０；３．１２．３６）、このアミノクロモン
化合物を実施例１（ｇ）に記載のように塩化エチルオキ
サリルと反応させて融点１４４〜１４５℃のエステルと
してのエチル２，５−（４’ｓ”−ジメチルシクロヘキ
セノ）チオクロモン−５−オキサメートを得た。（測定
値：Ｃ，６Ａ３１；）ｉ，３．’ｐＯ；Ｎ、！ｃＢ４；
Ｓ、９．１０ＳＣ１＋＋）ｈｓＮＯ＊ｓに対する泪算値
：Ｃ１６５，４９：Ｈ，５，８９：Ｈ，３，９ｏ；Ｓ、
ａ９２）＊実施例１（ｈ）にＨ己載のようにこのエステ
ルを加水分解して融点２１０℃のナトリウム２゜５−（
４’。４１−ジメチルシクロヘキセノ）チオクロモン−
５−オキサメートを得た。（測定値：Ｃ，５５７；Ｈ，
４，４；Ｎｏ　ｌ　６　；　Ｓ　ｅ　９６　＋　Ｃ１７
Ｈ１６ＮＮａ０４Ｓ　−ｒｉ、。

に対する計算値：Ｃ，５Ａ６７；Ｈ，５，００；Ｎ、Ｉ
６８；Ｓ、ａ４５）。

実施例　６ ナトリウム２゜３−（４′，４′−ツメチルシクロヘキ
セノ）チオクロモン−５−オキサメート−１゜１−ジオ
キシドを下記のように調製した。

実施例５（ｌ〕に記載によυ調製したエステル）エチル
−２゜５−（４１，４１−ジメチルシクロヘキセノ）チ
オクロモン−５−オキサメートＺＯＯ２を酢酸（４ｄ）
に溶解させ１そしてこの溶液に６０％過酸化水素（α５
ｍ１）を加え，３０分間還流した。この溶液を水中に注
ぎ１そして酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次に乾燥し、そ
して濃縮して黄色の固体としてエチル２，５−（４１゜
４Ｉ−ジメチルシクロヘキセノ）チオクロモン−５−オ
キサメート−１，１−ジオキシド（２９２’９．１００
％）を得た。インプ０パノールかう再結晶して融点１８
５〜１８７℃の微細な黄色の針状物（１５１〜Ｎ６９％
）を得た。（測定値：Ｃ，５ａ２５；　Ｈ，５，４６；
　Ｎ、３，３２　；Ｓ。

ａ　４０　；　Ｃ，１ｌＨ２，Ｎｏ、Ｓ　に対する計算
値二Ｃ，５ａ５０：Ｈ，５，４１：Ｎ、Ａ２Ｂ；Ｓ。

ａｌ　９　）。

実施例１（ｈ）に記載のようにこのエステルを加水分解
して融点２５０℃の所望のナトリウム２，３−（４ｔ、
４ｔ−ジメチルシクロヘキセノ）チオクロモン−５−オ
キサメ−’）−１，１−ジオキシドを得た。（測定値：
Ｃ，４９，７；Ｈ，４，５；Ｎ　＊　３−４　；　Ｓ　
＊　ａ　５　：　Ｃ１７Ｈｓ　ｅ　Ｎ　Ｎ　ａ　ＯｅＳ
　＠Ｈｚ　Ｏに対する計算値：Ｃ，４９゜５１；Ｈ，４
，６４；Ｎ　、　５．４０　；　Ｓ　、　７．７ａ　）
。

本明細書に開示する技術を用いて容易に調製し得る他の
クロモン及びチオクロモンには次の化合物が含まれる。

実施例　７ ナトリワム２，３−シクロヘキセノクロモン−５−カル
〆キシレートを下記により調製した。

ａ）実施例１（ｆ）で調製した化合物２．６５　Ｆを希
塩酸（５０ｍ／りに懸濁させ１そして少々過剰の亜硝酸
ナトリウム溶液を加えた。この混合物を０℃で２時間撹
拌して透明な黄色溶液企得た１次にこの溶液を中和する
ために水性炭酸ナトリウムを加え、色はえび茶色に変わ
った。

このえび茶色の溶液をシアン化銅（１）（２，５６Ｆ）
及びシアン化ナトリウム（３０１Ｆ）の冷却した水溶液
に徐々に加えた。このものを−夜攪拌し１沈殿した粗製
ニトリルをろ過により捕集し、そして水で洗浄した。こ
のものを沸騰したクロロホルム（５０ｍ／りに溶解させ
１ろ過し、そして減圧で濃縮して赤色の粉末として２，
３−シクロヘキセノクロモン−５−カルボニトリル（１
，６７Ｆ）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て融点２０６〜２０８℃の明るい橙色の針状物の分析試
料を得た。（測定値：Ｃ，７４，５Ｂ：Ｈ，５，０５：
Ｎ、６゜２４　：　ＣＩ４　Ｈ１１Ｎ　０２に対する計
算値二〇　、　７４．６５　：　Ｈ、４，９２：　Ｎ　
、　６．２２　）。

γｍａｘ（ＫＢｒ）　　二　２２５０（ＣＮ）−，１６
４５ｓ（Ｃｏ；７ｃｒｎ−’　。　δ（６０ＭＨｙ、　
）　、　ＣＤ０１Ｂ、）　：１．６−１．９　（ｍ　、
４Ｈ，２ＸＣＨ２）；　２−５−２．８（ｍ、４Ｈ，２
ＸＣＨ２）；　７．６０　（８，５Ｈ，６−）（。

７−Ｈ，８−Ｈ）。

ｂ）上記のニトリル（α８９２）を酢酸−硫叡（５ｏｉ
）中で５時間還流・した。この溶液を冷却し、そして水
（５０ｒｎｌ）中に注いだ際に融点２１８〜２２２℃（
δ）の淡褐色の針状物として２，３−７クロヘキセノク
ロモンー５−カルボン酸が沈殿した。水性酢酸から再結
晶して融点２１９〜２２１℃の黄色の薄片の分析試料を
得た。

（測定値二Ｃ，６ａ４０；Ｈ，５，２５；Ｃｌ４Ｈ１２
０４に対する計算値：Ｃ，６ａ８４：Ｉ（，４，９５）
。

γｍａｘ（ＫＢｒ）：２５００−ｉ７５０．１・６９０
ｓ（ＣＯ２Ｈ）　、　１’　６５０　ｇ　（Ｃｏ　）ｃ
ｙ＋＋−’　、　　δ（６０ＭＨｚ　−（ＣＤ３）ｚｓ
ｏ）　：　１．８　（ｍ　、　４Ｈ、２ＸＣＨ，）　；
２．４　（ｍ、　２ＨＩ　＋−ＣＨ２）　；　２．６　
（ｍｅ２）（，４−ＣＨ，）：５，３−６，３（巾広、
ＩＨｌＣＯｚＨ）：　Ｉ５０（ａａ＠１Ｈ１５−Ｈｅ　
Ｊｓ、　６”７、Ｊ　　　＝２Ｈｚ）：Ｉ６０（ｔｏ＋
Ｈ１６−Ｈｅ５．７ Ｊ＝８Ｈｚ）；７．６４（ｄｄ、ＩＨ，７−Ｈ。

Ｊ　６．　ｙ−９Ｈｚ　）　。

Ｃ）上記のカルピン酸（α５９））を希釈炭酸水床ナト
リウム溶液１当量と共に加熱した。生じた溶液を木炭で
処理し、ろ過し、減圧で濃縮し、そして水性エタノール
−エーテルから再結晶して融点５２８〜ｓｓｏ℃の標題
の化合物であるナトリウム２゜５−シクロヘキセノクロ
モン−５−カルボキシレートとして固定された微細な白
色針状物（α４２ハ　６０チ）を得た。（測定値：Ｃ０
５７、２，２；　Ｈ，３，２９；　Ｎ　ａ　ａ　０５　
；Ｃ，４Ｈ１，ｌＮａ０４−１，３Ｈ２０に対する計算
値：ｃ。

５７、６５　；　Ｈ、４，８１：　Ｎ　ａ　、　７．８
３　）　。

γｍａｘ（ＫＩｌｒ）：５４００巾広（Ｈｔｏ＞。

１６４０ａ（Ｃｏ）、１６００巾広、１４１０ｓ（ＣＯ
２−）ｃＪｎ−”。　δ（６０ＭＨｚ　、　Ｄ２０　）
二’７（ｍｓ　４ＨＩ　２ＸＣＨ２）＋　”４（ｍｅ　
２Ｈ＊１−ＣＨ，）；２．６（ｍｅ２Ｈ，４−ＣＭ、）
；６．９５（ｄｄ、ＩＨ，５−Ｈ，Ｊ５，６＝６．７゜
Ｊ、、＝１．６Ｈｚ）ニア、１３（ａｄ、ＩＨ＠７−Ｈ
＠Ｊ６．、＝９Ｈｚ）；７．６２（ｄｄ、ＩＨ。

６−　Ｈ−Ｊ　’　＝６．７　ｅ　Ｊ−ｔ　６　Ｈｚ　
）　ｓ実施例　８ ｓ−（ｉＨ−テトラゾルー５−イル）−２，５−シクロ
ヘキセノクロモンのナトリウム塩を下記のように調製し
た。

＆）実施例７（ａ）で調製したニトリルα４３２、アジ
化ナトリウム（ｏ、　ｓ　２　ｔ　）及びモルホリン塩
酸塩（ｔ　ｏ　Ｏｙ　）をモルホリン（５０ゴ）中で８
時間還流した。冷却した溶液を水（１００７）中に注ぎ
濃塩酸で中和し、そしてろ過して融点　−２２７〜２２
９℃のクリーム色の粉末として所望の５−（ＩＨ−テト
ラゾルー５−イル）−２゜３−シクロヘキセノクロモン
を得た。ろ液をクロロホルムで抽出して更に粉末（全体
で５７０〜）を得た。このものをアセトンから再結晶し
て融点２５２〜２６５℃の微細な白色針状物を得た。

（測定値：Ｃ９６２，５４；Ｈ０４，５７；Ｎ。

２１、０８　：　Ｃ１４Ｈ１２Ｎ＋Ｃｈ　　に対する計
算値：Ｃ，６２６８；Ｈ，４，５１；Ｎ、２ｎ８９）。

γｍａｘ（ＫＢｒ）：２８００−２５００（ＣＨＮ４）
。

１　６５９（Ｃｏ）ｔ＊−”　　、　　　δ　（６０Ｍ
Ｈｚ　　）　。

ＣＤＣｌ、）：　１８−２．０（ｍ、４Ｈ，２ＸＣ）Ｘ
２）；２，３−２．９　（ｍ　−４Ｈ−２Ｘ　ＣＨ２）
　；　ｌ　６０　（ｄ　ｄ　−ｊＨ，５−ＨＩＪ５．６
＝７ｅＪ５．、＝２Ｈｚ）；７．７９（ｔ　、ＩＨ，６
−Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ　）；　Ｃ７５（ｄｄ、ＩＨ，７−Ｈ
，Ｊ６．、＝７Ｈ２）。

ｂ）上記のテトラゾール（α１９５Ｊ　）を希釈炭酸水
素ナトリウム溶液１当量に溶解させた。この溶液を木炭
で処理し−ろ過し、そして乾固するまで、ａ縮して融点
２８６〜２８５℃Ｃａ）の淡黄色の粉末として９Ａｎの
化合物である５−（ＩＨ−テトラゾルー５−イル）−２
，３−シクロヘキセノクロモンナトリウム塩（０，２５
５ｒ、９５％）を得た。（測定値二Ｃ，５１，８５；Ｈ
，４，４７；Ｎａ１６−８４　＋　Ｎ　ａ　ｏ　６７５
　ｖ　Ｃｌ４Ｈ１１ＮＩＬＮ４０２６２Ｈ２０に対する
計算値：Ｃ，５１，５５；Ｈ。

４．６３；Ｎ、１７．１７；Ｎａ、７．０４）。

γｍａｘ：５６００−１１００ｓ巾広（Ｈ，Ｏ）；１６
４０１１巾広（Ｃｏ）ｍ−’、　　δ（６０ＭＨｚ。

Ｄ２０）：１．６−１．８　（ｍ、４Ｈ，２ＸＣＨ２）
；　２，３（ｍ　＊　２　Ｈｍ　＋　−（−Ｈｚ　）　
；　２７　（ｍ　、２　Ｈ＊　４−ＣＨ２）；７．１２
（ｄｄ＋　ＩＨ＊り−Ｈ１Ｊ５，６−７＠Ｊ、、＝２Ｈ
ｚ）；７．．４３（ｔ、６−Ｈ。

、ｒ＝７ｕｚ）：Ｚｓ５（ａａ、＋ｎ、７−ａ。

Ｊ、、ａ”７Ｈｚ）。

本発明の化合物はかかる治療を必要とする個体において
アレルギー状態、例えば喘息を緩和する際に有用である
。レリえは、初期のアレルギー性症状を防止するために
１つまたはそれ以上の化合物を予防的に用いることがで
きる。このような個体に治療的に有効な抗アレルギー量
の本発明による化合物を投与することにより抗アレルギ
ー効果が生じる０本明細書に用いる「個体」なる用語は
人間または人間に対するモデルである実験動物を意味す
る。「治療的に有効値」なる用語は個体においてアレル
ギー性応答を抑制するに有効である投薬量または一連の
投薬量を意味する。本発明の抗アレルギー剤の使用に対
する医学的症候は個体におけるアレルギーまたはアレル
ギー発現を治療することか望ましいいずれかの状態であ
る。必要とされる治療量は個体または症候に依存して変
わるが、この意は過度な実験をせずに本分野に精通せる
者により容易に求められる。抗アレルギー性化合物の投
与に対する投与形態は製剤科学において認められた方法
により調製することができ、そして代表的には約α１〜
約４０重量裂の１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物が含
まれるであろう。好ましくは１本発明の化合物は経口的
に投与することができるが、吸入または注射の如き他の
適当な投与径路を用いることもできる。

経口投与に対して、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物
は例えばレミントンズ・ファーマシューテイ力ル０サイ
エンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ａＰｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ　　Ｓｃｉｅｎｃｅｇ）１第１４版ｔ１９
７０に記載される通常の方法によシ調製し得る錠剤、硬
ゼラチン−！たは軟弾性カプセル剤〜懸濁剤、乳剤、水
性及び非水性液剤などに調製することができる１例えば
Ｓ　１つまたはそれ以上の式■の化合物に加えて、錠剤
化された投与形態は種々の希釈剤、結合剤、潤滑剤、膨
化剤または着色剤及び香味剤も含むことができる。適当
な希釈剤にはリン酸二カルシウム１リン酸カルシウム曳
ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム
１乾ｔ＃殿粉及び粉末ショ糖が含まれる１通常使用され
る結合剤の例には殿粉、ゼラチン、種々の糖、メチルモ
ルロース１カルがキシメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドンなどがある。また潤滑剤例えばタルク、ステア
リン酸マグネシウム及びステアリン酸゛カルシウム、並
びに膨化剤例えば殿粉、粘土、セルロースまたはゴムが
通常用いられる。

更に、製薬学的組成物１−１：吸入による投与に適する
形態であることができる。かかる組成物は通常の噴霧器
によりエアロゾル（ａｅｒｏｓｏｌ）　　として投与す
る際に水または適当なアルコール中の活性成分の懸濁液
または溶液からなることができる。

また、この組成物は加圧された容器からエアロゾルとし
て投右される通常の液化された抛射薬中の活性成分の懸
濁液または溶液からなることもてきる。またこの組成物
は粉末吸入器から投与される際に固体希釈剤中の固体活
性成分からなることができる。また他の投与径路、例え
ば直腸生薬、静脈内注射または注入を用いることもでき
る。

また製薬学的組成物は式Ｉの化合物に加えてアレルギー
またはアレルギー性発現の防止または治療に有用々もの
として公知の他の成分を含むこともできる。かかる成分
は例えば種々の抗ヒスタミン剤例えばシプロヘプタジン
ーピリペンザミン１マレイン酸デクスクロルフエニラミ
ン、メタビリレンまたはプロメタシン；β−アドレナリ
ン性タイプの気管支拡張器例えば硫酸テルブタリン、メ
タプロテレノール、インエタリンメシレート、及びイソ
プロテレノール並びに他の交感神経興奮性気管支拡張器
を含むことができる。

本発明の化合物の抗アレルギー性活性は本明細書に参考
として併記されるライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ　５
ｃｉｅｎｃｅｓ）、１．４６５頁（１９６３）及びイム
ノロジ＝（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１２．１１５頁（
１９６７）に記載により行われる受動（ｐａｓｓｉｖｅ
）皮膚アナフィラキシ−（ａｎａ−ｐｈｙｌａｘ＋ｓ）
反応（ＰＣＡ反応）により測定した。牡のりスター・ツ
ーデッド（Ｌｔａｔｅｒ−Ｈｏｏｄｅｄ）　　ラットを
脱毛し、そしてオフ９ルブミンに対するＩｇＥ抗体を含
むラット血清の希釈液を用いて皮肉注射した。２４時間
後にこのラットを抗原（オパルブミン）及び青色の指示
染料の静脈内注射で攻撃した。ラットの背中の個別の青
色の部分（指示薬から）の大きさを観察して受動皮膚ア
ナフィラキシ−反応を測定した。攻撃と同時に、試験す
る化合物の各々に対する５０％抑制濃度（Ｉ’Ｃ３０）
を測定するためにラットの１つの群に種々の濃度の試験
化合物（即ち式Ｉの化合物）を注射（静脈内に）した。

他のラットの群に公知の抗アレルギー剤であり１かくて
能動対照として作用する静脈内ナトリウムクロモグリケ
ート（ＳＣＧ）を投与した。この試験の結果を第１表に
示し、ここに試験化合物及びＳＣＧに対するＩＣ！ｏは
体重１−当りのマイクロモルで表わす。

第１表 （マイクロモル／Ｖ４で表わすＩＣ，。）１８、　　　
１０、４６．６ ２　　　　１５，３　　　　２．１ ５　　　　　　ｑ、　６　　　　３．６４　　　　　５
、　Ｑ　　　　　１．８５　　　　　＋　０．０　　　
　２．１６　　　　１６，３　　　　２−１ １水性塩酸を有するオキサミン酸誘導体（即ち２，３−
シクロヘキセノクロモン−５−オキサミン酸）はＳＣＧ
対照に対する２４マイクロモル／Ｋｇと比較シて１１．
２マイクロモル／ＫｆのＩＣ５ｏを有していた。

上記の実質的に同様の方法に従って１種々の試験化合物
（即ち式Ｉの化合物の経***性を測定した。上記の抗原
攻撃の６０分前に、ｓｏｍｙ／Ｋｆの投薬量の１つの試
験化合物を胃内に投与し１そして経皮性アナフィラキシ
−反り巳を測定した（試験化合物を投与しない対照動物
と比較）、この試験の結果を第２表に示し、そして対照
に対するアナフィラキシ−反応のチ抑制率として表わす
。

第２表 １８、　　　　　　　２７ ８実施例１の化合物を゛水性塩酸で処理して調製したオ
キサミン酸誘導体（即ち２，３−シクロヘキセノクロモ
ン−５−オキサミン酸）は２７％のＰＣＡ反応の抑制率
を示し、た。

これらのデータは６０■／−の濃度で投与した場合に試
験したすべての化合物は経口的抗アレルギー活性を有利
に表わすことを示している。更に、公知の経口的に活性
な抗アレルギー剤でおるドキサシトラゾール及びプロキ
シクロミルを用いて同様の試験方法をくり返して行った
場合、各々の化合物に対して１０％よシ少ないＰＣＡ反
応の抑制率が観察され／こ。

マスト細胞からのスパスモダンのアレルギー性放出（ヒ
スタミン特異的に）の抑制を測定することにより本発明
の化合物の抗アレルギー活性を更に示した。

２４　時間前ニ抗原（シニトロフェニルーオバルプミン
）に受動的に増感された腹膜マスト細胞を洗浄（ｌａｖ
ａｇｅ）により得た。細胞の貯槽（ｐｏｏｌ）を１０匹
またはそれ以上のラットから調製し、そして部分標本（
１００μｔ）をポリエチレン管中に分配した。各々の管
に一定量（１μ？）の抗原（ジニトロフェニル−牛血清
アルブミン）と−緒に第５表に示す濃度で試験化合物の
１つを加えた。

各々の処理を少なくとも６本の管中でくり返して行った
。すべての管を３７℃で１０分間培養した。

マスト細胞を遠心分離により沈殿ζせ１そして上澄液を
除去した。抗体の添加の結果として放出でれたヒスタミ
ンの濃度をケイ光光度的に測定し、そして次式を用いて
薬剤が存在しない際に放出されるヒスタミンの濃度と比
較した： ここにｄ−試験化合物の存在下でのヒスタミン放出、 ａ−抗原が一緒に存在する際のヒスタミン放出、及び Ｓ−食塩または薬剤賦形莱（即ち対照）の存在下でのヒ
スタミン放出。

この試験の結果を第３表に示し、そして上記の方法で使
用される試験化合物の各々の濃度（モル）に対するスパ
スモグン放出のチ抑制率として表わす。

第３表　　マスト細胞ヒスタミン放出のチ抑制率１　　
　　　　　１０−６　　　　１２．０１［１−”　　　
　　　　　１２．６ １０−’　　　　　　　　　ｉ　α９ １Ｑ−”　　　　　　　　７ａ６ １０−２　　　　　　８５．７ ５　　　　　　　１０−’　　　　　　　α２１Ｑ−１
′　　　　　　　１０６ １０−’　　　　　　　　５７．６ １．０−”　　　　　　９５．１ １０−２　　　　　　９２・９ ５　　　　　　　１０−’　　　　　　３ａ７１０−６
　　　　　　　　　２．７ ４０−’　　　　　　　　４０．８ １０−’　　　　　　　　　７４．８ １０−２　　　　　　９６．７ ６　　　　　　　１０−’　　　　　　　４．４１０−
’　　　　　　　　　　３．７ １０−’　　　　　　　　４４．１ １０−ｓ　　　　　　　　８６．９ １０−２　　　　　　９５．１ これらの結果は試験したすべての化合物が１０−６モル
以下の濃度でマスト細胞顆粒減少を抑制することを示し
ている。更に〜このデータはこれらの化合物がスノクス
モヶ゛ン放出の抑制により気管支喘息の如きアレルギー
反応の処置に有用であり得ることを示唆している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ＿２−よりなる基
   から選らばれ； Ｒ＿１及びＲ＿２は各々独立してＨまたは炭素原子１〜
   ４個を有する低級アルキルであるか、或いはＣ＿２及び
   Ｃ＿３と一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するシクロヘキサン環を形成し、ここにＲ＿３及び
   Ｒ＿４は各々独立してＨまたは炭素原子１〜４個を有す
   る低級アルキルである、 の化合物及びその薬理学的に許容し得る無毒性塩。 ２、ＸがＯであり、そしてＲ＿３及びＲ＿４がＨである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、ＸがＯであり、Ｒ＿３がＣ＿２Ｈ＿５であり、そし
   てＲ＿４がＨである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ４、ＸがＯであり、そしてＲ＿３及びＲ＿４がＣＨ＿３
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｘが−ＳＯ＿２−であり、そしてＲ＿３及びＲ＿４
   がＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、ＸがＳであり、そしてＲ＿３及びＲ＿４がＣＨ＿３
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、ＸがＯであり、そしてＲ＿１及びＲ＿２がＣＨ＿３
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、ナトリウム２，３−シクロヘキセノクロモン−５−
   オキサメートである特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ９、ナトリウム２，３−（４′−エチルシクロヘキセノ
   ）クロモン−５−オキサメートである特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。 １０、ナトリウム２，３−（４′，４′−ジメチルシク
   ロヘキセノ）クロモン−５−オキサメートである特許請
   求の範囲第４項記載の化合物。 １１、ナトリウム２，３−（４′，４′−ジメチルシク
   ロヘキセノ）チオクロモン−５−オキサメート−１，１
   −ジオキシドである特許請求の範囲第５項記載の化合物
   。 １２、ナトリウム２，３−（４′，４′−ジメチルシク
   ロヘキセノ）チオクロモン−５−オキサメートである特
   許請求の範囲第６項記載の化合物。 １３、ナトリウム２，３−ジメチルクロモン−５−オキ
   サメートである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １４、有効な抗アレルギー量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ＿２−よりなる群
   から選らばれ； Ｒ＿１及びＲ＿２は各々独立してＨまたは炭素原子１〜
   ４個を有する低級アルキルであるか、或いはＣ＿２及び
   Ｃ＿３と一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のシクロヘキサン環を形成し、ここに Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立してＨまたは炭素原子１〜
   ４個を有する低級アルキルである、 の化合物又はその薬理学的に許容し得る無毒性塩を個体
   に投与することを特徴とする、かかる治療が適応される
   個体における抗アレルギー性効果を生じさせる治療方法
   。 １５、喘息を有する個体に化合物を投与して抗アレルギ
   ー効果を生じさせる特許請求の範囲第９項記載の治療方
   法。 １６、投与する化合物がナトリウム２，３−シクロヘキ
   セノクロモン−５−オキサメートである特許請求の範囲
   第１５項記載の治療方法。 Ｉ７、投与する化合物がナトリウム２，３−（４′−エ
   チルシクロヘキセノ）クロモン−５−オキサメートであ
   る特許請求の範囲第１５項記載の治療方法。 １８、投与する化合物がナトリウム２，３−（４′，４
   ′−ジメチルシクロヘキセノ）クロモン−５−オキサメ
   ートである特許請求の範囲第１５項記載の治療方法。 １９、投与する化合物がナトリウム２，３−（４′，４
   ′−ジメチルシクロヘキセノ）チオクロモン−５−オキ
   サメート−１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第
   １５項記載の治療方法。 ２０、投与する化合物がナトリウム２，３−（４′，４
   ′−ジメチルシクロヘキセノ）チオクロモン−５−オキ
   サメートである特許請求の範囲第１５項記載の治療方法
   。 ２１、投与する化合物がナトリウム２，３−ジメチルク
   ロモン−５−オキサメートである特許請求の範囲第１５
   項記載の治療方法。 ２２、抗アレルギー的有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ＿２−よりなる群
   から選らばれ； Ｒ＿１及びＲ＿２は各々独立してＨまたは炭素原子１〜
   ４個を有する低級アルキルであるか、或いはＣ＿２及び
   Ｃ＿３と一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するシクロヘキサン環を形成し、ここにＲ＿３及び
   Ｒ＿４は各々独立してＨまたは炭素原子１〜４個を有す
   る低級アルキルである、 の化合物又はその薬理学的に許容し得る無毒性塩と製薬
   学的に許容し得るアジユバンドを含有してなる製薬学的
   組成物。 ２６、化合物がナトリウム２，３−シクロヘキセノクロ
   モン−５−オキサメートである特許請求の範囲第２２項
   記載の製薬学的組成物。 ２４、化合物がナトリウム２，３−（４′−エチルシク
   ロヘキセノ）クロモン−５−オキサメートである特許請
   求の範囲第２２項記載の製薬学的組成物。 ２５、化合物がナトリウム２，３−（４′，４′−ジメ
   チルシクロヘキセノ）クロモン−５−オキサメートであ
   る特許請求の範囲第２２項記載の製薬学的組成物。 ２６、化合物がナトリウム２，３−（４′，４′−ジメ
   チルシクロヘキセノ）チオクロモン−５−オキサメート
   −１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２２項記
   載の製薬学的組成物。 ２７、化合物がナトリウム２，３−（４′，４′−ジメ
   チルシクロヘキセノ）チオクロモン−５−オキサメート
   である特許請求の範囲第２２項記載の製薬学的組成物。 ２８、化合物がナトリウム２，３−ジメチルクロモン−
   ５−オキサメートである特許請求の範囲第２２項記載の
   製薬学的組成物。 ２９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｂは−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ＿３）＿３、１，３−オ
   キサゾリニル及び−ＣＯＮＨＲよりなる群から選らばれ
   、ここにＲはメチル、フェニルまたはｔ−ブチルであり
   ；ＹはＣＯ＿２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯ＿２Ｒ′及びＣＯＲ′
   よりなる群から選らばれ、ここにＲ′は炭素原子１〜４
   個を有する低級アルキルであり；そしてＡはＨまたはテ
   トラヒドロピランである の化合物。 ３０、（ａ）３−アミノフェノールをアミノ保護成分と
   反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｂは上に定義した意味を有する、 の化合物を生成させ； （ｂ）（ａ）の生成物をヒドロキシ保護成分と反応させ
   て式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＴＨＰはテトラヒドロピランを表わす、の化合物
   を生成させ；そして （ｃ）（ｂ）の化合物をリチエート化剤及び該Ｙ成分を
   含む化合物と反応させる工程からなる特許請求の範囲第
   ２９項記載の化合物を製造する方法。