NO832700L - Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridylalkylnitratforbindelse. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridylalkylnitratforbindelse.

Info

Publication number
NO832700L
NO832700L NO832700A NO832700A NO832700L NO 832700 L NO832700 L NO 832700L NO 832700 A NO832700 A NO 832700A NO 832700 A NO832700 A NO 832700A NO 832700 L NO832700 L NO 832700L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
nitroxymethyl
lower alkyl
hydrogen
produced
halogen
Prior art date
Application number
NO832700A
Other languages
English (en)
Inventor
Ikuo Ueda
Daizo Morino
Koichi Takimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO832700L publication Critical patent/NO832700L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av pyridylalkylnitratforbindelser og salter derav.
Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente pyridylalkylnitratforbindelser og farmasøytisk godtagbare salter derav som har vasodilaterende virkning. Oppfinnelsen gjør det mulig å fremstille et farmasøytisk preparat som omfatter disse forbindelser for terapeutisk behandling av kardiovaskulære forstyrrelser hos mennesker.
Med hensyn til tidligere kjent teknikk innen dette område,
er f.eks. følgende pyridylalkylnitratforbindelse kjent.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe hittil ukjente og nyttige pyridylalkylnitratforbindelser og farmasøytisk godtagbare salter derav som har en sterkere virkning sammenlignet med kjente forbindelser, f.eks. som vist ovenfor.
Ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte pyridylalkylnitratforbindelse og salter derav.
Det kan fremstilles et nyttig farmasøytisk preparat som som aktiv bestanddel, omfatter nevnte pyridylalkylnitratforbindelser eller farmasøytisk godtagbare salter derav, og som er nyttig som vasodilaterende middel.
Forbindelsene kan anvendes ved en terapeutisk metode
for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser så som coronar-insufficiens, angina pectoris eller myocardialt infarkt.
Pyridylalkylnitratforbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan representeres ved følgende generelle formel I hvor R er hydrogen, lavere alkyl, halogen eller nitroksy-lavere alkyl, én av R 2 og R 3 er mono- eller di-nitroksy-lavere
2 3
alkyl og den annen av R og R er hydrogen eller halogen.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan sluttproduktet med den generelle formel I fremstilles som vist i det følgende reaksjonsskjerna.
12 3
hvor R , R og R hver er som ovenfor angitt,
R^ er hydrogen, lavere alkyl, halogen eller hydroksy-lavere alkyl,
2 3
én av R og R er mono- eller di-hydroksy-lavere alkyl og den
2 3
annen av R& og er hydrogen eller halogen.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med den generelle formel I er vanlige, ugiftige salter og omfatter et syreaddisjonssalt så som et organisk syresalt (f.eks. acetatet, trifluoracetatet, maleatet, tartratet, metansulfonatet, benzen-sulfonatet, formiatet, toluensulfonatet etc), et uorganisk syresalt (f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, hydrojodidet, sulfatet, nitratet, fosfatet etc.) eller et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre etc.) eller lignende.
I det følgende angis detaljert hensiktsmessige eksempler og illustrasjoner på de forskjellige definisjoner som inngår i'beskrivelsen.
Betegnelsen "lavere" angir, hvis ikke annet er angitt,
fra 1 til 6 karbonatomer.
Egnede "lavere alkyl"-grupper og "lavere alkyl"-deler
i betegnelsene "nitroksy-lavere alkyl", "mono- eller di-nitroksy-lavere alkyl", "hydroksy-lavere alkyl" og "mono- eller di-hydroksy-lavere alkyl" er dé'som har fra 1 til 6 karbonatomer og kan omfatte metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, tert.pentyl, heksyl og lignende, fortrinnsvis de som har fra 1 til 4 karbonatomer.
Egnet halogen kan omfatte klor, brom, fluor og jod.
Egnede reaktive derivater ved hydroksygruppen(e) i "hydroksy-lavere alkyl" og "mono- eller di-hydroksy-lavere alkyl" kan omfatte en syrerest så som halogen som nevnt ovenfor eller lignende.
Fremgangsmåten for fremstilling av pyridylalkylnitrat-forbindelsene med den generelle formel I er forklart detaljert i det følgende.
En forbindelse med den generelle formel I eller et salt
derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel II eller salter derav eller reaktive derivater derav ved hydroksygruppen(e) på hydroksy-lavere alkyl-gruppen(e) med et nitreringsmiddel.
Med hensyn til egnede salter av forbindelsene med den generelle formel II henvises til de salter som er beskrevet for forbindelsene med den generelle formel I.
Egnede nitreringsmidler for anvendelse ved fremgangsmåten
kan omfatte salpetersyre, en kombinasjon av eddiksyreanhydrid og salpetersyre eller en kombinasjon av konsentrert svovelsyre og salpetersyre, eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen
utføres vanligvis under avkjøling eller ved omgivelsestemperatur.
Omsetningen utføres vanligvis uten oppløsningsmiddel eller
i et oppløsningsmiddel så som eddiksyre eller et annet konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugustig.
Den således oppnådde forbindelse med den generelle formel I kan på konvensjonell måte omdannes til et farmasøytisk godtagbart salt derav.
For terapeutiske formål administreres pyridylalkylnitratforbindelsen med den generelle formel I i daglige doser på fra 0/01 til 50 mg, fortrinnsvis fra 0,1 til 10 mg.
Farmasøytiske preparater omfatter som aktiv bestanddel, pyridylalkylnitratforbindelsen med den generelle formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav i en mengde på fra ca.
0,01 mg til ca. 10 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,01 mg til ca. 5 mg pr. doseenhet for oral og parenteral anvendelse.
Det vil være klart for en fagmann at mengden av aktiv bestanddel i enhetsdoseformen kan bestemmes ved å ta i betraktning virkningen av den aktive bestanddel såvel som pasientens størrelse. Den aktive bestanddel kan vanligvis tilberedes i fast form så som tabletter, granuler, pulvere, kapsler, pastiller, piller eller suppositorier, eller i form av en suspensjon eller oppløsning, så som en sirup, injeksjonspreparat, emulsjon, limonade og lignende.
Et farmasøytisk bæremiddel eller fortynningsmiddel omfatter faste eller flytende ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare stoffer. Eksempler på faste eller flytende bæremidler eller fortynningsmidler er laktose, magnesiumstearat, terra alba, sakkarose, maisstivelse, talk, stearinsyre, gelatin, agar, pektin, akasiegummi, jordnøttolje, olivenolje eller sesamolje, kakaosmør, etylenglykol eller andre vanlige stoffer. Likeledes kan bære-midlet eller fortynningsmidlet omfatte et materiale som forårsaker forsinket avgivelse, så som glycerylmonostearat, glyceryldistearat en voksart og lignende.
For å demonstrere den nyttige virkning av forbindelsene med den generelle formel I er det i det følgende vist farmakologiske testresultater for noen representative forbindelser.
Virkning på isolert coronararterie
Testmetode:
Den store og den lille coronararterie, med utvendig diameter på henholdsvis 2,0 og 0,5 mm, ble fjernet fra pentobarbital-bedøvede hunder. Spiralstrimler med en lengde på ca. 15 og 5 mm ble skåret ut fra henholdsvis den store og den lille arterie og hengt opp i et organbad inneholdende Tyrodes oppløsning ved 37°C som ble gjennomstrømmet med en gassblanding bestående av
95% oksygen og 5% kulldioksyd. Tonus av strimlene ble skrevet ut på en polygraf via en kraftforskyvningstransduser. Efter at den initiale hvilespenning var blitt justert til 1,0 g for den store arterie og 100 mg for den lille arterie ble det til organbadet
satt 35 mM kaliumklorid for å øke tonus av strimlene fra den store arterie til 1,4-1,6 g og av strimlene fra den lille arterie til 120-140 mg. De kumulative konsentrasjoner av prøve-forbindelsene ble derefter tilsatt, og til slutt ble det tilsatt 10 -4M papaverin for å bestemme den maksimale relaksasjon. EDj-Q-verdier ble beregnet ved interpolering fra de gjennom-snittlige kumulative dose-virkningskurver (virkning av 10<4>M papaverin = 100%).
Prøveforbindelser:
Forbindelse A: 3-nitroksymetylpyridin (referanseforbindelse) Forbindelse B: 2,6-bis(nitroksymetyl)pyridin
Forbindelse C: 4-(3-nitroksypropyl)pyridin
Forbindelse D: 2-nitroksymetyl-6-klorpyridin
Forbindelse E: 2,6-bis(nitroksymetyl)-4-klorpyridin.
Testresultater:
Verdiene er angitt i den nedenstående tabell.
Som det sees av testresultatene i tabellen, særlig av S/L-verdiene, er det klart at forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat de har en kraftig og selektiv dilaterende virkning på store coronararterier sammenlignet med små coronararterier, hvilket betyr at forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av cardiovaskulære forstyrrelser.
Tabell
ED50g/ml
Forbindelse Stor ( L) Liten ( S) S/ L
A 8,0 x 10~<8>1,9 x IO"<6>23,8 B 4,0 x IO"<9>2,25 x 10~<7>56,3 C 1,25 x 10~<8>>1,0 x 10~<5>>800
D 6,7 x 10~<9>6,2 x IO<-6>925
E 2,75 xio"<9>2,30 x 10~<7>83,6
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
Rykende salpetersyre (4,1 ml) ble satt dråpevis til eddiksyreanhydrid (13,5 ml) under omrøring ved 5-lO°C. Efter omrøring av blandingen ved 5°C i 30 minutter ble 2-hydroksymetyl-pyridin-nitrat (3,3 g) tilsatt i flere porsjoner. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved 0-5°C. En blanding av benzen (15 ml) og n-heksan (30 ml) ble tilsatt. Blandingen dannet to faser. Den øvre fase ble fraskilt og kastet, mens den gjenværende nedre fase igjen ble behandlet med en blanding av benzen (10 ml) og n-heksan (10 ml). Efter adskillelse av fasene ble den nedre fase igjen fraskilt, blandet med benzen
(10 ml) og gjort homogen ved hjelp av isopropylalkohol (10 ml). Den resulterende blanding fikk stå natten over i et kjøleskap for å få dannet krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter, hvilket ga hvite krystaller av 2-nitroksymetylpyridinnitrat (2,4 g), sm.p. 75-77°C. IR-spektrum (nujol) : ^ ma] liS = 2450, 2050, 1645, 1430, 1280 og
840 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd : 6 (ppm) = 5,85 (2H, s), 7,65-8,1 (2H, m), 8,1-8,5 (1H, m), 9,85 (1H, dd, J=5,5 og 1Hz), 14,95 (1H, s).
Analyse:
Beregnet for CgHgN^ ,HN03: C 33,19, H 3,25, N 19,35
Funnet: C 32,86, H 3,17, N 19,31
Eksempel 2
Rykende salpetersyre (5 ml) ble dråpevis satt til eddiksyreanhydrid (9,5 ml) under omrøring ved 5-10°C. Til dette ble
satt 2,6-bis(hydroksymetyl)pyridin (6,95 g). Den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter ved 5-10°C og i ytterligere 1,5 time ved 20°C og ble derefter hellet i en blanding av etyl-acetat (40 ml) og isvann (60 ml). Den resulterende blanding ble nøytralisert med.vandig kaliumkarbonatoppløsning. Etylacetat-fasen ble fraskilt, vasket med vann, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble underkastet kolonnekromatografi på aluminium-oksyd (30 g) og eluert med toluén. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble konsentrert under redusert trykk, hvilket
ga en farveløs, viskøs olje av 2,6-bis(nitroksymetyl)pyridin (5,1 g).
IR-spektrum (nujol) : ^ may. s = 1635,1600, 1460, 1285, 1160, 970
og 850 cm ^.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) =5,50(4H, s), 2,34 (2H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, t, J=8Hz).
Analyse:
Beregnet for C^NgOg: C 36,69, H 3,08, N 18,34
Funnet: C 36,97, H 3,16, N 18,64.
Eksempel 3
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte
som forbindelsene i eksempel 1 og 2.
1) 2-(2-nitroksyetyl)pyridinnitrat, sm.p. 49-52°C.
IR-spektrum (nujol):<v>makg<=>2560, 2110, 1635, 1625, 1405, 1315 og 1280 cm ^.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,51 (2H, t, J=6Hz), 4,99 (2H, t, J=6Hz), 7,8-8,3 (2H, m), 8,59 (1H, dt, J=8 og 2 Hz), 8,93 (1H, dd, J=6 og 2 Hz), 13,45 (1H, s) .
Analyse:
Beregnet for C^N^ ,HN03: C 36,37, H 3,92, N 18,18
Funnet: C 35,97, H 3,86, N 18,19.
2) 2-(1-nitroksymety1-2-nitroksyety1)pyridin-hydroklorid,
sm.p. 111-112°C.
IR-spektrum (nuj<ol>)<:><V>maks = 2420, 1620, 1460, 1275, 990, 870, 840 og 750 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 2,32 (1H, kvintett, J=6Hz), 5,14 (4H, d, J=6Hz), 7,90 (1H, m), 8,14 (1H, d, J=8Hz), 8,47 (1H, dt, J= 8 og 2 Hz), 8,87 (1H, dd, J = 4 og 2 Hz),
18,20 (1H, bred s).
Analyse:
Beregnet for CgHgN-jOg ,HC1: C 34,36, H 3,60, N 15,03, Cl 12,68 Funnet: C 34,13, H 3,61, N 14,78, Cl 12,50. 3) 2,6-bis(nitroksymetyl)-4-klorpyridin, sm.p. 30-35°C.
IR-spektrum (nujol): vmaks = 1638,1582, 1278, 1043, 847 og
756 cm ^.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 5,52 (4H, s), 7,35 (2H, s) . Analyse:
Beregnet for C^HgClN-jOg: C 31,89, H 2,29, N 15,94
Funnet: C 32,06, H 2,29, N 16,12.
4) 4-(3-nitroksypropyl)pyridin.
IR-spektrum (nujol): vmakg = 1625, 1410, 1275, 865, 800 og 760 cm"1. NMR-spektrum (CC14): 6 (ppm) = 1,7-2,4 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=7Hz) , 4,41 (2H, t, J=7Hz), 7,03 (2H, d, J=5Hz), 8,39 (2H, d, J=5Hz) .
Analyse: '
Beregnet for c8Hl0N2°3: C 52,74, H 5,53, N 15,38
Funnet: C 53,19, H 5,64, N 15,30 5) 2-nitroksymetyl-6-metylpyridin-hydroklorid, sm.p. 65-68°C.
IR-spektrum (nujol): ^ ma] liS = 1635, 1275, 1171, 999, 847 og
837 cm"<1.>
NMR-spektrum (CC14i fri form): 6 (ppm) = 2,48 (3H, s), 5,40
(2H, s), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,04 (1H, d, J=8Hz), 7,49 (1H, t, J=8Hz).
Analyse:
Beregnet for C7HgN203,HC1: C 41,09, H 4,43, N 13,69
Funnet: C 40,80, H 4,42, N 13,68
6) 2-nitroksymetyl-6-klorpyridin.
IR-spektrum (nujol): vm = 1636, 1585, 1563, 1439, 1281, 1160, 1138, 985, 846 og 785 cm .
NMR-spektrum (CC14): 6 (ppm) = 5,47 (2H, s), 7,15-7,45 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J=8,5 og 6Hz).
Analyse:
Beregnet for C6H5C1N203: C 38,22, H 2,67, N 14,86
Funnet: C 37,97, H 2,75, N 14,95.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyridylalkylnitratforbindelse med den generelle formel
hvor R <1> er hydrogen, lavere alkyl, halogen eller nitroksy-lavere alkyl, en av R 2 og R 3 er mono- eller di-nitroksy-lavere 2 3 alkyl og den annen av R og R er hydrogen eller halogen, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
hvor, R er hydrogen, lavere alkyl, halogen eller hydroksy-lavere alkyl, én av R <2> og R 3er mono- eller dihydroksy-lavere alkyl og den annen av R 2 og R 3er hydrogen eller halogen, eller salter EL cl derav eller dens reaktive derivat ved hydroksygruppen(e) på hydroksy-lavere alkyl-gruppen(e), omsettes med et nitreringsmiddel for å danne en forbindelse med den generelle formel
12 3 hvor R , R og R er som angitt ovenfor, eller salter derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R <1> er hydrogen, metyl, klor eller nitroksymetyl, én av R 2 og R 3 er nitroksymetyl, 2-nitroksyetyl, 3-nitroksypropyl eller l-nitroksymetyl-2-nitroksy-2 3 etyl og den annen av R og R er hydrogen eller klor.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 2-nitroksymetylpyridin eller dets nitrat.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 2,6-bis(nitroksymetyl)pyridin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 2-(2-nitroksyetyl)pyridin eller dets nitrat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 2-(l-nitroksymetyl-2-nitroksyetyl)-pyridin eller dets hydroklorid.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 2,6-bis(nitroksymetyl)-4-klorpyriidn.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 4-(3-nitroksypropyl)-pyridin.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 2-nitroksymetyl-6-metylpyridin eller dets hydroklorid.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 2-nitroksymetyl-6-klorpyridin.
NO832700A 1982-07-26 1983-07-25 Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridylalkylnitratforbindelse. NO832700L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221592 1982-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832700L true NO832700L (no) 1984-02-06

Family

ID=10531922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832700A NO832700L (no) 1982-07-26 1983-07-25 Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridylalkylnitratforbindelse.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4540701A (no)
EP (1) EP0100081B1 (no)
JP (1) JPS5951263A (no)
KR (1) KR900005470B1 (no)
AT (1) ATE40948T1 (no)
AU (1) AU565791B2 (no)
CA (1) CA1216850A (no)
DE (1) DE3379255D1 (no)
DK (1) DK311683A (no)
ES (1) ES8502088A1 (no)
FI (1) FI832490L (no)
GR (1) GR78629B (no)
HU (1) HU190497B (no)
NO (1) NO832700L (no)
PH (1) PH18083A (no)
SU (1) SU1189337A3 (no)
ZA (1) ZA835048B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6081166A (ja) * 1983-10-11 1985-05-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンのβ−シクロデキストリン包接化合物およびその製造法
JPS6215A (ja) * 1985-02-26 1987-01-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンまたはそのβ−シクロデキストリン包接化合物含有持続性製剤
ZA885069B (en) * 1987-07-24 1989-03-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Sustained-release percutaneous preparations
JPH02167279A (ja) * 1988-09-30 1990-06-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd アポビンカミン酸誘導体
US5047543A (en) * 1988-11-24 1991-09-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives
CN106318877A (zh) * 2016-08-29 2017-01-11 刘翔 一种从茯砖茶中分离、纯化冠突散囊菌及其液态培养方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3275642A (en) * 1962-04-26 1966-09-27 Bard Pharmaceutical Inc 3-pyridine carbinol nitrate and its preparation
US3689494A (en) * 1971-03-31 1972-09-05 William R J Simpson N-pyridinealkyl-alkanolamine nitrates

Also Published As

Publication number Publication date
FI832490L (fi) 1984-01-27
CA1216850A (en) 1987-01-20
EP0100081A2 (en) 1984-02-08
US4613608A (en) 1986-09-23
DE3379255D1 (en) 1989-04-06
AU565791B2 (en) 1987-10-01
EP0100081B1 (en) 1989-03-01
GR78629B (no) 1984-09-27
JPS5951263A (ja) 1984-03-24
US4540701A (en) 1985-09-10
FI832490A0 (fi) 1983-07-07
ES524375A0 (es) 1984-12-16
SU1189337A3 (ru) 1985-10-30
AU1663583A (en) 1984-02-02
ZA835048B (en) 1984-03-28
DK311683D0 (da) 1983-07-05
DK311683A (da) 1984-01-27
KR840005426A (ko) 1984-11-12
JPS6350343B2 (no) 1988-10-07
ATE40948T1 (de) 1989-03-15
PH18083A (en) 1985-03-18
KR900005470B1 (ko) 1990-07-30
EP0100081A3 (en) 1985-05-02
HU190497B (en) 1986-09-29
ES8502088A1 (es) 1984-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002335031B2 (en) Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
NZ334389A (en) Cyclic amine derivatives
AU2010323116A1 (en) 4-[2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine salts
JP2000509408A (ja) ２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換ピリジン
JPH0395144A (ja) アミノフェノール誘導体の製造方法
EP2343296A1 (en) A process for the purification of paliperidone
JP5066638B2 (ja) ピリジン−１−オキシド誘導体及びその医薬的に有効な化合物へと転換する為の方法
KR20000064387A (ko) 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체
EP0161422B1 (en) Alkanolamine derivatives and platelet aggregation inhibitors containing the same as an active ingredient
NO832700L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridylalkylnitratforbindelse.
JP2023545352A (ja) 結晶性ｅｄｇ－２受容体アンタゴニストおよび製造方法
JP3907029B2 (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
JP3053418B2 (ja) 新規の置換アルキルピペリジンとコレステロール合成阻害剤としてのその用途
JP3274088B2 (ja) 環状アミン誘導体
NO325155B1 (no) Nye desloratadinhemisulfat, fremgangsmate for deres syntese og farmasoytiske preparater derav
EP0228314A2 (en) Use of ethanol/amine derivatives in treating or preventing hyperlipemia
JP2815150B2 (ja) 置換されたジベンゾシクロヘプテンイミン
JPS61161278A (ja) ３‐置換インドールの調製方法
AU594686B2 (en) Process for the preparation of 2-halonicergoline derivatives and their acid addition salts and new 2-halonicergolines
SK1582000A3 (en) CRYSTALLINE 10,10-BIS((2-FLUORO-4-PYRIDINYL)METHYL)-9(10H)-ì (54) -ANTHRACENONE AND AN IMPROVED PROCESS FOR PREPARING THE S
EP2206700A1 (en) Crystalline form of flupirtine ((2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl)-carbamic acid ethyl ester)
JPS5910358B2 (ja) 新規エルゴリン誘導体
TAKAYANAGI et al. Studies on the Chlorinated oz-Santonins. IV.“
FR2601013A1 (fr) Nouvelles quinazolinones tetracycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0298890A2 (en) New 2-(P-isobutylphenyl)-propionic acid ester and process for the preparation thereof