JP2023545352A - 結晶性ｅｄｇ－２受容体アンタゴニストおよび製造方法 - Google Patents

結晶性ｅｄｇ－２受容体アンタゴニストおよび製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023545352A
JP2023545352A JP2023514436A JP2023514436A JP2023545352A JP 2023545352 A JP2023545352 A JP 2023545352A JP 2023514436 A JP2023514436 A JP 2023514436A JP 2023514436 A JP2023514436 A JP 2023514436A JP 2023545352 A JP2023545352 A JP 2023545352A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
crystalline form
theta
pattern
indene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023514436A
Other languages
English (en)
Inventor
ペルネルストルファー，ジョセフ
ロッコ，ウィリアム
ブリテン，ジェイソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JP2023545352A publication Critical patent/JP2023545352A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態、および同じ物を作る方法が本明細書に記載される。２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸のそのような形態は、ＥＤＧ－２受容器アンタゴニスト化合物を用いた投与から利益を得る疾患または疾病の処置の医薬組成物の調製に有用である。【選択図】図１

Description

相互参照
本出願は、２０２０年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６３／０７２，８４８号、および２０２１年７月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／２２７，２７９号の利益を主張するものであり、各出願はその全体を引用することによって本明細書に援用される。
内皮分化遺伝子２（ＥＤＧ－２）アンタゴニスト化合物の結晶形およびその医薬組成物、ならびにＥＤＧ－２アンタゴニスト化合物を用いる処置が有益である疾患または疾病の処置におけるその使用方法が本明細書に記載されている。
ＥＤＧ－２（リゾホスファチジン酸受容体１、ＬＰＡ１受容体、ＬＰＡＲ１としても知られる）は、脂質シグナル伝達に重要な内在性膜タンパク質のＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである。ＬＰＡ１受容体は、脂質シグナル伝達に重要な内在性膜タンパク質のＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである。ＬＰＡ１受容体アンタゴニストは、異常なＬＰＡシグナル伝達が一因となるアテローム硬化症、心筋梗塞、および心不全などの疾患または疾病の処置に有用である。
本開示は、ＬＰＡ１受容体アンタゴニストである２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の様々な固体状態の形態およびその製造方法に関する。２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸のそのような形態は、そのような活性から利益を得る哺乳動物中のＬＰＡ１受容体の活性を調節するのに有用である。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態１が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、またはＣｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータにピークがあるＣｕ（Ｋα）線を使用して派生したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、または２９３Ｋで、
と実質的に等しい単位格子パラメータ、または図４に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または２３．３５、１２４．４３、１２６．７８、１２７．４２、および１３６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または、これらの組合せを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態２が、さらに本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図６に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、またはＣｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．６±０．２°２－シータ、７．６±０．２°２－シータ、９．４±０．２°２－シータ、１５．５±０．２°２－シータ、および１６．３±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または約１７３１．７ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、または２９３Ｋで、
と実質的に等しい単位格子パラメータまたは図８に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または２０．５９、１２６．３９、１２８．３４、および１３７．６９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、またはこれらの組合せを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態３が、さらに本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態３は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、またはＣｕ（Ｋα）線を使用して測定された、４．２±０．２°２－シータ、６．８±０．２°２－シータ、１５．１±０．２°２－シータ、２５．０±０．２°２－シータ、２５．５±０．２°２－シータ、および２６．４±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または約１７２２．０ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、または図１２に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または６４．５６、６７．６７、１２２．９９、および１２６．７１ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、またはこれらの組合せを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態４が、さらに本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態４は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１３に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または約１７４３．９ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、またはこれらの組合せを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）のアモルファス相がさらに本明細書に記載され、アモルファス相は、結晶性の欠如を示すＸＲＰＤパターン、および／または図１６に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形態化合物Ｉおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が、さらに本明細書に記載される。例えば、いくつかの実施形態では、結晶形態１および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、懸濁液、または溶液の形態での経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体形態の形態の医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉの不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１％ｗ／ｗ未満の化合物Ｉの不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの不純物は、化合物Ｉの１または複数の分解物、化合物Ｉの合成において使用される１または複数の中間体、もしくはその組合せを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの不純物は、化合物Ｉの合成において使用される１または複数の中間体を含む。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ：
の調製のプロセスが本明細書に記載され、化合物Ｉは、
（１）式７：
（式中、それぞれ、Ｍ＋はＮａ＋、Ｋ＋、またはＬｉ＋であり、Ｍ－ＯＨはＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨである）の化合物を提供するために、
式６：
（式中、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ２０アルケニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ１０シクロアルケニルである）の化合物と式Ｍ－ＯＨを有する水酸化物試薬とを適切な溶媒中で接触させる工程と、
（２）化合物Ｉを提供するために、式７の化合物と適切な有機酸とを適切な溶媒中で接触させる工程とを、
含む。
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、後述する詳細な説明から明らかになる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と変形が発明を実施するための形態から当業者に明らかとなるため、発明を実施するための形態と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例としてのみ与えられるものに過ぎないことを理解されたい。
形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを表す図である。 形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である。 形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを表す図である。 形態１の固体状態１３ＣａｒｂｏｎＮＭＲスペクトルを表す図である。 形態１の分子構造を表す図である。 形態２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを表す図である。 形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である。 形態２の固体状態１３ＣａｒｂｏｎＮＭＲスペクトルを表す図である。 形態２の分子構造を表す図である。 形態３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを表す図である。 形態３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である。 形態３の固体状態１３ＣａｒｂｏｎＮＭＲスペクトルを表す図である。 形態４のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを表す図である。 形態４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを表す図である。 形態１、２、３、および４のフーリエ変換型赤外分光法（ＦＴＩＲ）パターンオーバーレイを表す図である。 アモルファス形態の固体状態１３ＣａｒｂｏｎＮＭＲスペクトルを表す図である。 Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を用いて得た形態１のＸＲＰＤパターンを表す図である。 Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を用いて得た形態２のＸＲＰＤパターンを表す図である。 Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ、Ｇ．５２．ＳＹＳ．Ｓ０７２回折計を用いて得た形態１のＸＲＰＤパターンを表す図である。 Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ、Ｇ．５２．ＳＹＳ．Ｓ０７２回折計を用いて得た形態２のＸＲＰＤパターンを表す図である。 Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ、Ｇ．５２．ＳＹＳ．Ｓ０７２回折計を用いて得た、形態１（上のＸＲＰＤ）、形態２（下のＸＲＰＤ）のＸＲＰＤパターンオーバーレイを表す図である。 ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を用いて得た形態１のＸＲＰＤパターンを表す図である。 ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を用いて得た形態２のＸＲＰＤパターンを表す図である。 形態１（上のＸＲＰＤ）および形態２（下のＸＲＰＤ）のＸＲＰＤパターンの比較を表す図であり、形態１における形態２の定量化に使用された形態２ピークを強調した。 形態１薬物原料中の形態２を測定するためのＸＲＰＤ限度試験の開発中に使用された較正標準のＸＲＰＤオーバーレイを表す図である。 形態１薬物原料中の形態２を測定するためのＸＲＰＤ限度試験の開発中に使用された較正曲線を表す図である。 形態１のラマンスペクトルを表す図である。 形態２のラマンスペクトルを表す図である。
２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）は、強力かつ選択的なＬＰＡ１受容体アンタゴニストである。ＬＰＡ１受容体はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）によって活性化される。ＬＰＡ１受容体アンタゴニストは、異常なＬＰＡシグナル伝達が一因となる、アテローム硬化症、心筋梗塞、および心不全などの疾患または疾病の処置に有用である。
化合物Ｉ
化合物Ｉは、本明細書に記載されるような線維性の疾患または疾病などの様々な疾患または疾病の処置に有用な、強力で選択的な経口で利用可能なＬＰＡ１受容体アンタゴニストである。化合物Ｉは、インビボで、皮膚繊維症のマウスモデルの皮膚の肥厚を転換し、筋線維芽細胞分化を著しく阻害し、およびコラーゲン含有量を減少させた。メカニズムの調査により、ＬＰＡ１遮断の抗線維症の効果が、Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害によって部分的に媒介され得ることが示された。臨床環境では、化合物Ｉは、びまん皮膚硬化型全身性強皮症（ｄｃＳＳｃ）患う患者において良好な忍容性を示し、ターゲットエンゲージメントを実証し、および評価項目を改善した（Ｙ．Ａｌｌａｎｏｒｅ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．７０、Ｎｏ．１０、２０１８年１０月、ｐｐ １６３４～１６４３）。
化合物Ｉの調製および使用は、以前から記載される（ＷＯ ２００９／１３５５９０、ＵＳ ８，３６２，０７３、ＵＳ ８，４４５，５３０、ＵＳ ８，８０２，７２０、およびＵＳ ９，３２８，０７１を参照、これらはそれぞれ参照によりその全体が援用される）。
化合物Ｉは、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸を指し、以下に示す化学構造：
を有する。
本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、化合物Ｉは結晶性である。
本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、化合物Ｉは単一の結晶形態である。本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、化合物Ｉは、他のあらゆる結晶形態を実質的に含まない単一の結晶形態である。いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、単一の固体状態の形態、例えば、結晶形態１である。いくつかの実施形態では、「実質的に含まない」とは、結晶形態１の試料中の他のあらゆる結晶形態（例えば、形態２）の約１０％ｗ／ｗ未満、約９％ｗ／ｗ未満、約８％ｗ／ｗ未満、約７％ｗ／ｗ未満、約６％ｗ／ｗ未満、約５％ｗ／ｗ未満、約４％ｗ／ｗ未満、約３％ｗ／ｗ未満、約２．５％ｗ／ｗ未満、約２％ｗ／ｗ未満、約１．５％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、約０．７５％ｗ／ｗ未満、約０．５０％ｗ／ｗ未満、約０．２５％ｗ／ｗ未満、約０．１０％ｗ／ｗ未満、または約０．０５％ｗ／ｗ未満を意味する。いくつかの実施形態では、「実質的に含まない」とは、（例えば、ＸＲＰＤ分析によって）検出不可能な量を意味する。
いくつかの実施形態では、固体形態の結晶性は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって決定される。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶性は、固体状態のＮＭＲによって決定される。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶性は、フーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）によって決定される。
化合物Ｉの結晶形態１
一態様では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態１が本明細書に提供される。いくつかの実施形態は、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態１を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態１は、
・Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
・Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータにピークがあるＣｕ（Ｋα）線を使用して導き出されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
・約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、
・２９３Ｋで、
と実質的に等しい単位格子パラメータ、
・図４に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、
・２３．３５、１２４．４３、１２６．７８、１２７．４２、および１３６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または
・これらの組合せ
を有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態１は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、および約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと、約１９８．５℃の開始点および約２００．４℃のピーク、約２０４．８℃の開始点および約２０５．８℃のピーク、ならびに約２１３．９℃の開始点および約２１６．３℃のピークを有する３つの吸熱事象を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムとを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと、約２３．３５ｐｐｍ、約１２４．４３ｐｐｍ、約１２６．７８ｐｐｍ、約１２７．４２ｐｐｍ、および約１３６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルとを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと、約２３．３５ｐｐｍ、約１２４．４３ｐｐｍ、約１２６．７８ｐｐｍ、約１２７．４２ｐｐｍ、および約１３６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルと、約１９８．５℃の開始点および約２００．４℃のピーク、約２０４．８℃の開始点および約２０５．８℃のピーク、ならびに約２１３．９℃の開始点および約２１６．３℃のピークを有する３つの吸熱事象を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムとを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、および図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、および約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、および約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、および図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、および図４に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、および図４に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、および図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態１は、２９３Ｋで、
と実質的に等しい単位格子パラメータを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、図４に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、図４に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、および約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、図４に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、および図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、約２３．３５ｐｐｍ、約１２４．４３ｐｐｍ、約１２６．７８ｐｐｍ、約１２７．４２ｐｐｍ、および約１３６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、約２３．３５ｐｐｍ、約１２４．４３ｐｐｍ、約１２６．７８ｐｐｍ、約１２７．４２ｐｐｍ、および約１３６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、および図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、約２３．３５ｐｐｍ、約１２４．４３ｐｐｍ、約１２６．７８ｐｐｍ、約１２７．４２ｐｐｍ、および約１３６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルと、約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンとを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、および図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンと、約１９８．５℃の開始点および約２００．４℃のピーク、約２０４．８℃の開始点および約２０５．８℃のピーク、ならびに約２１３．９℃の開始点および約２１６．３℃のピークを有する３つの吸熱事象を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムとを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、図２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、約１９８．５℃の開始点および約２００．４℃のピーク、約２０４．８℃の開始点および約２０５．８℃のピーク、ならびに／または約２１３．９℃の開始点および約２１６．３℃のピークを有する１または複数の吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、約１９８．５℃の開始点および約２００．４℃のピーク、約２０４．８℃の開始点および約２０５．８℃のピーク、ならびに約２１３．９℃の開始点および約２１６．３℃のピークを有する３つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態１は、図３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、約２８７．９℃～約２９８．９℃で１５．４％ｗ／ｗの減少を有するＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、最大２００℃で１％未満の重量減少を有するＴＧＡパターンを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、０～９５％の相対湿度（ＲＨ）での可逆的な水分吸収性（約－０．１％ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１には０～９５％の相対湿度（ＲＨ）での可逆的な水分吸収性がない。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、０～９５％の相対湿度（ＲＨ）で＜１％ｗ／ｗの可逆的な水分吸収性を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、０～９５％の相対湿度（ＲＨ）で約－０．１％ｗ／ｗの可逆的な水分吸収性を有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるＦＴＩＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、１７３０ｃｍ－１±２ｃｍ－１にピークがあるラマンスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態１は、７５％のＲＨおよび８０℃で７日間保存した後、ＦＴＩＲが変化しない。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、実質的に表２のような原子座標を特徴とする結晶構造を有し、結晶構造の測定は２９３Ｋで行われる。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、ａ＝６．５２１（６）Å、ｂ＝１０．５４８（９）Å、ｃ＝１７．４５３（１５）Å、α＝１０４．０８０（１６）゜、β＝９２．４３０（１６）゜、γ＝１０１．０８１（１７）゜と実質的に等しい単位格子パラメータ、および三斜晶系空間群＝Ｐ１（Ｚ＝２）を有することを特徴とする結晶構造を有し、結晶構造の測定は２９３Ｋで行われる。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、ａ＝６．５２１（６）Å、ｂ＝１０．５４８（９）Å、ｃ＝１７．４５３（１５）Å、α＝１０４．０８０（１６）゜、β＝９２．４３０（１６）゜、γ＝１０１．０８１（１７）゜と実質的に等しい単位格子パラメータ、および三斜晶系空間群＝Ｐ１（Ｚ＝２）を有することを特徴とする結晶構造を有し、結晶構造の測定は、２９３Ｋで行われ、実質的に表２のような原子座標を特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、図４に示されるものと実質的に同じｓｓＮＭＲスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、２３．３５、１２４．４３、１２６．７８、１２７．４２、および１３６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とするｓｓＮＭＲスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、５４．４１、６５．４０、１３８．９４、１４２．６１、１４８．６８、１５２．１９、および１７４．５９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）をさらに特徴とするｓｓＮＭＲスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、２３．３５、３６．４０、４４．１２、４５．７０、５４．４１、６５．４０、７１．５８、１１０．９７、１１４．４５、１２１．００、１２４．４３、１２６．７８、１２７．４２、１３１．２７、１３６．４７、１３８．９４、１４２．６１、１４８．６８、１５２．１９、１７２．０７、および１７４．５９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とするｓｓＮＭＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は、６０℃以上の温度で溶媒中でスラリー化されると、結晶形態２に転換する。いくつかの実施形態では、結晶形態１は、６０℃または７０℃の温度でＭＥＫまたは１－ペンタノール中でスラリー化されると、結晶形態２に転換する。いくつかの実施形態では、形態の転換はＦＴＩＲによって決定される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態１は無水である。
化合物Ｉの結晶形態２
また、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態２が本明細書に提供される。いくつかの実施形態は、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態２を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態２は、
・Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図６に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
・Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．６±０．２°２－シータ、７．６±０．２°２－シータ、９．４±０．２°２－シータ、１５．５±０．２°２－シータ、および１６．３±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
・約１７３１．７ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、
・２９３Ｋで、
と実質的に等しい単位格子パラメータ、
・図８に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、
・２０．５９、１２６．３９、１２８．３４、および１３７．６９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または・これらの組合せ
を有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図６に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図６に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、および約１７３１．７ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図６に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、および図８に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図６に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、および図７に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の化合物Ｉの結晶形態２は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．６±０．２°２－シータ、７．６±０．２°２－シータ、９．４±０．２°２－シータ、１５．５±０．２°２－シータ、および１６．３±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．６±０．２°２－シータ、７．６±０．２°２－シータ、９．４±０．２°２－シータ、１５．５±０．２°２－シータ、および１６．３±０．２°２－シータにピークがあるＸＲＰＤパターンと、約２１５．３℃の開始点および約２１６．４℃のピークを有する吸熱事象を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムとを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．６±０．２°２－シータ、７．６±０．２°２－シータ、９．４±０．２°２－シータ、１５．５±０．２°２－シータ、および１６．３±０．２°２－シータにピークがあるＸＲＰＤパターンと、約１７３１．７ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンとを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．６±０．２°２－シータ、７．６±０．２°２－シータ、９．４±０．２°２－シータ、１５．５±０．２°２－シータ、および１６．３±０．２°２－シータにピークがあるＸＲＰＤパターンと、２０．５９、１２６．３９、１２８．３４、および１３７．６９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態２は、２９３Ｋで、
と実質的に等しい単位格子パラメータを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、図８に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、図８に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルと、約１７３１．７ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンとを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、２０．５９、１２６．３９、１２８．３４、および１３７．６９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、２０．５９、１２６．３９、１２８．３４、および１３７．６９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルと、約２１５．３℃の開始点および約２１６．４℃のピークを有する吸熱事象を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムとを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、２０．５９、１２６．３９、１２８．３４、および１３７．６９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルと、約１７３１．７ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンとを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、１７２５ｃｍ－１±２ｃｍ－１にピークがあるラマンスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態２には最大２００℃で１％未満の重量減少を有するＴＧＡパターンがある。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、図７に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、約２１５℃の開始点および約２１６．４℃のピークを有する吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、約１７３１．７ｃｍ－１にピークがあるＦＴＩＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、７５％のＲＨおよび８０℃で７日間保存した後、ＦＴＩＲが変わらない。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、実質的に表４のような原子座標を特徴とする結晶構造を有し、結晶構造の測定は２９３Ｋで行われる。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、ａ＝６．２８２３（１０）Å、ｂ＝２３．２８５（４）Å、ｃ＝３１．６１４（６）Å、α＝９０．００゜、β＝９０．００゜、γ＝９０．００゜と実質的に等しい単位格子パラメータ、および斜方晶系の空間群＝Ｐｂｃａ（Ｚ＝８）を有することを特徴とする結晶構造を有し、結晶構造の測定は２９３Ｋで行われる。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、ａ＝６．２８２３（１０）Å、ｂ＝２３．２８５（４）Å、ｃ＝３１．６１４（６）Å、α＝９０．００゜、β＝９０．００゜、γ＝９０．００゜と実質的に等しい単位格子パラメータ、および斜方晶系の空間群＝Ｐｂｃａ（Ｚ＝８）を有することを特徴とする結晶構造を有し、結晶構造の測定は、２９３Ｋで行われ、実質的に表４のような原子座標を特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、図８に示されるものと実質的に同じｓｓＮＭＲスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、２０．５９、１２６．３９、１２８．３４、および１３７．６９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とするｓｓＮＭＲスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、５５．２５、６６．３４、１３６．７８、１４１．７３、１４９．４４、１５３．６８、および１７５．４９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）をさらに特徴とするｓｓＮＭＲスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、２０．５９、３７．０４、４４．０３、４６．８４、５５．２５、６６．３４、７１．７４、１１１．２５、１１６．９０、１２２．４８、１２３．６３、１２６．３９、１２８．３４、１３１．３３、１３６．７８、１３７．６９、１４１．７３、１４９．４４、１５３．６８、１７２．８２、および１７５．４９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とするｓｓＮＭＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態２は、５０℃以下の温度で溶媒中でスラリー化されると、結晶形態１に転換する。いくつかの実施形態では、結晶形態２は、４０℃または５０℃でＭＥＫまたはメタノール中でスラリー化されると、結晶形態１に転換する。いくつかの実施形態では、室温（約２５℃）でＭＥＫ中でスラリー化されると、結晶形態２は結晶形態１に転換する。いくつかの実施形態では、形態の転換はＦＴＩＲによって決定される。
化合物Ｉの結晶形態３
また、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態３が本明細書に提供される。いくつかの実施形態は、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態３を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態３は、
・Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
・Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、４．２±０．２°２－シータ、６．８±０．２°２－シータ、１５．１±０．２°２－シータ、２５．０±０．２°２－シータ、２５．５±０．２°２－シータ、および２６．４±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
・約１７２２．０ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、
・図１２に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、
・６４．５６、６７．６７、１２２．９９、および１２６．７１ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または
・これらの組合せ
を有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態３は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態３は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１０に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、および図１１に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態３は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１０に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、および約１７２２．０ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の化合物Ｉの結晶形態３は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、４．２±０．２°２－シータ、６．８±０．２°２－シータ、１５．１±０．２°２－シータ、２５．０±０．２°２－シータ、２５．５±０．２°２－シータ、および２６．４±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態３は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、４．２±０．２°２－シータ、６．８±０．２°２－シータ、１５．１±０．２°２－シータ、２５．０±０．２°２－シータ、２５．５±０．２°２－シータ、および２６．４±０．２°２－シータにピークがあるＸＲＰＤパターンと、約２０４．２℃の開始点および約２０５．３℃のピークならびに／または約２１３．６℃の開始点および約２１５．８℃のピークを有する１または複数の吸熱事象を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）とを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態３は、Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、４．２±０．２°２－シータ、６．８±０．２°２－シータ、１５．１±０．２°２－シータ、２５．０±０．２°２－シータ、２５．５±０．２°２－シータ、および２６．４±０．２°２－シータにピークがあるＸＲＰＤパターン、および約１７２２．０ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態３は、約１７２２．０ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態３は、図１２に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態３は、６４．５６、６７．６７、１２２．９９、および１２６．７１ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形態３には、最大２００℃で１％未満の重量減少を有するＴＧＡパターンがある。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態３は、図１１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態３は、約２０４．２℃の開始点および約２０５．３℃のピーク、ならびに／または約２１３．６℃の開始点および約２１５．８℃のピークを有する１または複数の吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態３は、約２０４．２℃の開始点および約２０５．３℃のピーク、ならびに約２１３．６℃の開始点および約２１５．８℃のピークを有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態３は、約１７２２．０ｃｍ－１にピークがあるＦＴＩＲスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態３は、７５％のＲＨおよび８０℃で７日間保存した後、ＦＴＩＲが変化しない。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態３は、図１２に示されるものと実質的に同じｓｓＮＭＲスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態３は、６４．５６、６７．６７、１２２．９９、および１２６．７１ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とするｓｓＮＭＲスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態３は、１１０．３３、１４６．８７、１５０．９０、および１７６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）をさらに特徴とするｓｓＮＭＲスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態３は、４３．８１、４６．００、５４．０１、６４．５６、６７．６７、１０９．２２、１１０．３３、１１９．５８、１２２．９９、１２６．７１、１３９．６８、１４０．３４、１４３．６３、１４４．２５、１４６．８７、１５０．９０、１６８．３２、および１７６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とするｓｓＮＭＲスペクトルを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態３は、２１．７２、２２．２３、４３．８１、４６．００、５４．０１、６４．５６、６７．６７、１０９．２２、１１０．３３、１１９．５８、１２２．９９、１２６．７１、１３０．２８、１３８．４６、１３９．６８、１４０．３４、１４３．６３、１４４．２５、１４６．８７、１５０．９０、１６８．３２、および１７６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とするｓｓＮＭＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態３は、室温（約２５℃）で溶媒中でスラリー化されると、結晶形態１に転換する。いくつかの実施形態では、結晶形態３は、室温（約２５℃）でメタノール、ＭＥＫ、メチル－ＴＨＦ、または酢酸エチル中でスラリー化されると、結晶形態１に転換する。いくつかの実施形態では、形態の転換はＦＴＩＲによって決定される。
化合物Ｉの結晶形態４
また、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態４が本明細書に提供される。いくつかの実施形態は、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態４を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態４は、図１３に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、図１４に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、約１７４３．９ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、またはこれらの組合せを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態４は、図１３に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸の結晶形態４は、図１４に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態４は、約１７４３．９ｃｍ－１にピークがあるＦＴＩＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、結晶形態４は最大２００℃で１％未満の重量減少を有するＴＧＡパターンがある。
化合物Ｉのアモルファス相
また、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）のアモルファス相が本明細書に提供される。いくつかの実施形態は、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸のアモルファス相を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）のアモルファス相は、結晶性の欠如を示すＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）のアモルファス相は、図１６に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする。
合成
本明細書に記載される化合物は、標準の合成技術を使用して、または本明細書に記載された方法と組み合わせて、当該技術分野において既知の方法を使用して合成される。特段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣの従来の方法が採用される。
例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．に記載される技術などの、標準の有機化学技術を使用して、化合物が調製される。溶媒、反応温度、反応時間のバリエーション、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が利用されることもある。
記載される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシまたはアミノ基を保護することが必要な場合があり、反応に不必要に関与することを回避するために、これらは最終製品において所望される。保護基の生成と除去に適用可能な技術の詳細な記載は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９，ａｎｄ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４（本開示のために参照により本明細書に援用される）に記載される。
化合物Ｉの合成
スキーム１～３において概説されるように、化合物Ｉの合成のための方法が本明細書に開示される。
簡潔に言えば、いくつかの実施形態では、式１の化合物の第一級アルコールは脱離基に変換され、式２の化合物がもたらされる。いくつかの実施形態では、式２の化合物を式３のフェノール化合物に反応させた後に鹸化して、化合物４がもたらされる。
簡潔に言えば、いくつかの実施形態では、酸性化合物４は式５の化合物でアミド結合形成反応を起こし、式６の化合物がもたらされる。
簡潔に言えば、式６の化合物は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨで鹸化反応を起こし、式７の塩がもたらされる。式７の塩は適切な有機酸で酸性化され、化合物Ｉが提供される。
本明細書に開示されるように、スキーム３の変数は、ＬＧは適切な脱離基であり、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ２０アルケニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ１０シクロアルケニルであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ２０アルケニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ１０シクロアルケニルであり、ならびにＭ＋はＮａ＋、Ｋ＋、またはＬｉ＋であると定義される。
いくつかの実施形態では、ＬＧは、ハロゲン、スルホン酸塩、または硫酸塩である。いくつかの実施形態では、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシラート、またはトリフラートである。いくつかの実施形態では、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＴｆ、－ＯＴ、または－ＯＭである。いくつかの実施形態では、ＬＧはハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態では、ＬＧは、ＢｒまたはＩである。いくつかの実施形態では、ＬＧはスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、ＬＧはメシレート、トシラート、またはトリフラートである。いくつかの実施形態では、ＬＧは－ＯＴｆ、－ＯＴ、または－ＯＭである。いくつかの実施形態では、ＬＧは－ＯＭである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルケニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ１０シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ２０アルキルまたはＣ１－Ｃ２０アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ１０アルキルまたはＣ１－Ｃ１０アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソアミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、テルペニル、ボルニル、アリル、リナリル、またはゲラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソアミル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルケニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ１０シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ２０アルキルまたはＣ１－Ｃ２０アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ１０アルキルまたはＣ１－Ｃ１０アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソアミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、テルペニル、ボルニル、アリル、リナリル、またはゲラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソアミル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。
いくつかの実施形態では、式７の化合物は、反応工程４～５の間で単離されない。いくつかの実施形態では、工程４および工程５は同じ反応容器の中で実施される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは反応混合物から結晶化され、化合物Ｉの結晶形態１が提供される。
工程１：式２の化合物の合成
いくつかの実施形態では、式１の化合物のアルコール－ＯＨ群は、適切な溶媒中の適切な試薬の処理によって脱離基に変換され、式２の化合物がもたらされる。
いくつかの実施形態では、適切な試薬は、ハロゲン化剤、スルホン化剤、または塩化スルホニルである。
いくつかの実施形態では、適切な試薬はハロゲン化剤である。そのような実施形態では、ＬＧはハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態では、ＬＧは、ＢｒまたはＩである。いくつかの実施形態では、ＬＧはＣｌまたはＢｒである。いくつかの実施形態では、ＬＧはＢｒである。いくつかの実施形態では、適切な試薬は、ＳＯＣｌ２、ＰＢｒ３、またはＰＣｌ３などである。いくつかの実施形態では、適切な試薬はＰＢｒ３である。
いくつかの実施形態では、適切な試薬はスルホン化剤である。そのような実施形態では、ＬＧは硫酸塩である。
いくつかの実施形態では、適切な試薬は塩化スルホニルである。そのような実施形態では、ＬＧはスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、適切な試薬は、塩化トシル、塩化メシル、または塩化トリフリルなどである。そのような実施形態では、ＬＧはそれぞれトシラート、メシレート、またはトリフラートなどである。いくつかの実施形態では、適切な試薬は塩化メシルである。そのような実施形態では、ＬＧはメシレートである。
いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、トルエン、水、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はトルエンである。
いくつかの実施形態では、反応は低温で行われる。いくつかの実施形態では、反応は周囲温度よりも低い温度で行われる。いくつかの実施形態では、反応は約０℃～約２０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、反応は約５℃で行われる。
いくつかの実施形態では、工程１は適切な塩基をさらに含む。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｓｅｃ‐ブチルアミン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はトリエチルアミンである。
いくつかの実施形態では、式２の化合物は化合物２ａ：
である。
工程２：式４の化合物の合成
いくつかの実施形態では、式２の化合物を、適切な溶媒中で適切な塩基および式３の化合物と反応させ（工程２ａ）、その後鹸化を行い（工程２ｂ）、式４の化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、工程２ａの適切な塩基は、アミン塩基である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は第三級アミン塩基である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などである。他の実施形態では、適切な塩基は、無機塩基である。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＣｓＦなどである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＫ２ＣＯ３である。
いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、トルエン、水、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はエタノールである。
いくつかの実施形態では、工程２ａの反応は高温で行われる。いくつかの実施形態では、反応は反応混合物の還流温度で行われる。いくつかの実施形態では、反応は使用される溶媒の沸点で行われる。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノールであり、反応は約７８～８０℃で行われる。いくつかの実施形態では、反応は使用される溶媒の沸点未満で行われる。いくつかの実施形態では、反応は約６０℃～約８０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、反応は約６５℃で行われる。
いくつかの実施形態では、工程２ａは相間移動触媒をさらに含む。いくつかの実施形態では、相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリカプリルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム、または塩化メチルトリオクチルアンモニウムである。いくつかの実施形態では、工程２ａは臭化テトラブチルアンモニウムをさらに含む。
いくつかの実施形態では、工程２ｂの鹸化は、水酸化物試薬を用いて進行する。いくつかの実施形態では、水酸化物試薬は、工程２ａの反応混合物に直接添加される。
いくつかの実施形態では、水酸化物試薬はＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨである。いくつかの実施形態では、水酸化物試薬はＮａＯＨまたはＫＯＨである。いくつかの実施形態では、水酸化物試薬はＫＯＨである。いくつかの実施形態では、工程２ｂの水酸化物試薬は水溶液として提供される。いくつかの実施形態では、水酸化物試薬は、約０．１Ｍ、約０．５Ｍ、約１．０Ｍ、約２．０Ｍ、約５．０Ｍ、約１０Ｍ、または濃縮された水性水酸化カリウムである。いくつかの実施形態では、水酸化物試薬は約４５％の水性水酸化カリウムである。
いくつかの実施形態では、工程２ｂの鹸化は高温で行われる。いくつかの実施形態では、鹸化は約６０℃～約８０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、鹸化は約６５℃で行われる。
いくつかの実施形態では、反応混合物が酸性化されて、化合物４が提供される。
いくつかの実施形態では、式３の化合物は化合物３ａ：
である。
工程３：式６の化合物の合成
いくつかの実施形態では、酸性化合物４を式５の化合物のアミンで反応させ、アミド結合形成状態下で式６のアミド化合物がもたらされる。
いくつかの実施形態では、アミド形成は適切な試薬、適切な塩基、および適切な溶媒中で進行する。いくつかの実施形態では、適切な試薬は、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、塩化ピバロイルなどである。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｓｅｃ‐ブチルアミン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、トルエン、またはその組合せである。
他の実施形態では、化合物４の酸は、式５の化合物との反応の前に、適切な溶媒の中で適切な試薬を用いて酸塩化物に変換される。いくつかの実施形態では、適切な試薬は、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３、ＳＯＣｌ２、塩化オキサリル（Ｃ２Ｏ２Ｃｌ２）、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）、トリホスゲン（Ｃ３Ｏ３Ｃｌ６）などである。いくつかの実施形態では、適切な試薬はＳＯＣｌ２である。いくつかの実施形態では、反応は、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化（クロロメチレン）ジメチルアンモニウム（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬）、またはＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬のアナログの使用をさらに含む。いくつかの実施形態では、反応は、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）の使用をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、ＮＭＰは触媒量、例えば、０．２未満、０．１未満、または０．０５当量未満で使用される。いくつかの実施形態では、反応は約０．０５当量のＮＭＰを含む。いくつかの実施形態では、アミド結合形成反応は酸塩化物、適切な塩基、および適切な溶媒中で進行する。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｓｅｃ‐ブチルアミン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、トルエン、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はトルエンである。
いくつかの実施形態では、工程３の反応は高温で行われる。いくつかの実施形態では、工程３の反応は、約５０℃～約６０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、工程３の反応は周囲温度で行われる。
いくつかの実施形態では、式５の化合物はメチル２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸塩（化合物５ａ）：
の塩酸塩である。
いくつかの実施形態では、式６の化合物は化合物６ａ：
である。
工程４：式７の化合物の合成（鹸化）
いくつかの実施形態では、式６の化合物は鹸化反応を起こし、式７の化合物がもたらされる。いくつかの実施形態では、鹸化は、適切な溶媒中で、式６の化合物と式Ｍ－ＯＨを有する水酸化物試薬とを接触させることにより進行し、式７の化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、水酸化物試薬はＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨである。いくつかの実施形態では、水酸化物試薬はＮａＯＨまたはＫＯＨである。いくつかの実施形態では、水酸化物試薬はＮａＯＨであり、Ｍ＋はＮａ＋である。いくつかの実施形態では、水酸化物試薬は水溶液として提供される。いくつかの実施形態では、水酸化物試薬は、約０．１Ｍ、約０．５Ｍ、約１．０Ｍ、約２．０Ｍ、約５．０Ｍ、約１０Ｍ、または濃縮された水酸化ナトリウム水溶液である。いくつかの実施形態では、水酸化物試薬は約１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液である。
いくつかの実施形態では、鹸化反応に適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、エチレングリコール、アセトニトリル、水、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールと水の混合物である。
いくつかの実施形態では、鹸化工程は高温で行われる。いくつかの実施形態では、鹸化工程は約５０℃～約７０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、鹸化工程は約６０℃の温度で行われる。
いくつかの実施形態では、鹸化工程は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、またはそれ以上の時間で行われる。いくつかの実施形態では、鹸化工程は、約１時間、約２時間、または約３時間行われる。いくつかの実施形態では、鹸化工程は約３時間行われる。
いくつかの実施形態では、式７の化合物は、化合物７ａ：
である。
いくつかの実施形態では、式７の化合物は工程５の前に単離されない。いくつかのそのような実施形態では、工程４および５は同じ反応容器中で行われる。いくつかのそのような実施形態では、工程４の反応混合物は工程５に移る前に室温まで冷却される。いくつかのそのような実施形態では、工程４の反応混合物は有機酸の添加前に室温まで冷却される。いくつかのそのような実施形態では、工程４の反応混合物は有機酸の添加前に２０℃まで冷却される。
工程５：化合物の合成（酸性化）
いくつかの実施形態では、式７の塩は酸性化反応を起こし、遊離酸化合物Ｉが提供される。いくつかの実施形態では、酸性化は、式７の化合物と適切な酸とを適切な溶媒中で接触させることにより進行し、化合物Ｉが提供される。いくつかの実施形態では、酸性化は、式７の化合物と適切な有機酸とを適切な溶媒中で接触させることにより進行し、化合物Ｉが提供される。
いくつかの実施形態では、酸性化反応に適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、エチレングリコール、アセトニトリル、水、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールと水の混合物である。いくつかの実施形態では、式７の化合物は鹸化反応から単離されず、酸性化反応は、鹸化反応と同じ容器および同じ溶媒中で進行する。
いくつかの実施形態では、酸性化は適切な有機酸を使用して行われる。いくつかの実施形態では、適切な有機酸は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタール酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（＋）、カンファ－１０－スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（－Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、またはウンデシレン酸である。いくつかの実施形態では、適切な有機酸は、乳酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸である。いくつかの実施形態では、適切な有機酸はクエン酸である。いくつかの実施形態では、適切な有機酸は水溶液として提供される。いくつかの実施形態では、適切な有機酸は、約０．１Ｍ、約０．５Ｍ、約１．０Ｍ、約１．５Ｍ、または約２．０Ｍの水性クエン酸である。いくつかの実施形態では、適切な有機酸は約１．０Ｍの水性クエン酸である。
いくつかの実施形態では、適切な有機酸の添加後の溶液のｐＨは、約６～約９である。いくつかの実施形態では、適切な有機酸の添加後の溶液のｐＨは、約７～約８である。いくつかの実施形態では、適切な有機酸の添加後の溶液のｐＨは、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、または約８である。いくつかの実施形態では、適切な有機酸の添加後の溶液のｐＨは、約７．５である。
結晶化
いくつかの実施形態では、化合物Ｉは単離され、再結晶化される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉは反応混合物から直接結晶化される。
いくつかの実施形態では、反応混合物は、結晶化を促進するために冷却される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、約０℃～約１０℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、反応混合物は約１０℃にまで冷却される。いくつかの実施形態では、反応混合物は急速に冷却される。他の実施形態では、反応混合物は時間をかけて冷却される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、約１時間、２時間、３時間、４時間、またはそれ以上にわたって冷却される。いくつかの実施形態では、冷却混合物は、約１時間、２時間、３時間、４時間、またはそれ以上の時間低温で維持される。
いくつかの実施形態では、反応混合物は約３時間、２０℃～１０℃まで冷却される。いくつかのそのような実施形態では、反応混合物は約１時間、約℃で維持した。
いくつかの実施形態では、反応混合物は、結晶化を促進するための冷却前に、純粋な結晶形態１を用いて播種される。いくつかのそのような実施形態では、反応混合物は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ純粋な結晶形態１を用いて、播種される。いくつかのそのような実施形態では、反応混合物は、約２％ｗ／ｗ純粋な結晶形態１を用いて播種される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉは結晶形態１として単離される。いくつかの実施形態では、単離された化合物Ｉは、結晶形態１として単離され、他の形態の証拠を示さない。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、スキーム４に概説されるように合成される。
簡潔に言えば、いくつかの実施形態では、式１の化合物は、ＭｓＣｌおよび適切な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）を用いて処理され、化合物２ａがもたらされる。いくつかの実施形態では、化合物２ａと化合物３ａとを反応させ、その後鹸化を行い、化合物４がもたらされる。いくつかの実施形態では、酸性化合物４は、化合物５ａとアミド結合形成反応を起こし、化合物６ａがもたらされる。いくつかの実施形態では、化合物６ａは、適切な水酸化物試薬（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨ）と鹸化反応を起こし、結果として生じる塩は、適切な有機酸を用いて酸性化され、化合物Ｉが提供される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、本明細書に記載されるように結晶化される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および固体状態の形態は、実施例で概説されるように合成される。
不純物を実質的に含まない、化合物２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉの不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１％ｗ／ｗ未満の化合物Ｉの不純物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１％ｗ／ｗ未満、約０．７５％ｗ／ｗ未満、約０．５０％ｗ／ｗ未満、約０．２５％ｗ／ｗ未満、約０．２０％ｗ／ｗ未満、約０．１５％ｗ／ｗ未満、約０．１０％ｗ／ｗ未満、または約０．０５％ｗ／ｗ未満の化合物Ｉの不純物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの不純物の量は検出不可能である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの不純物の量はＮＭＲ、ＨＰＬＣなどでは検出不可能である。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの不純物は、化合物Ｉの１または複数の分解物を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの不純物は、化合物Ｉの合成において使用される１または複数の中間体を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの不純物は、
またはその組合せから選択される。
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な」は、担体または希釈剤などの材料を指し、これは、化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、比較的無毒であり、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれにも有害な方法で相互作用することなく、個体に投与される。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態から成る治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２年。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ、Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ． Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ。１９７７年、６６、１～１９。Ｐ． Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、ｅｄｉｔｏｒｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ、２００２年。薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中では急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩形成分子は中性の形態と平衡状態であり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、化合物Ｉと塩基とを反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、塩基は無機塩基である。そのような状況では、化合物Ｉの酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウムに置換される。化合物Ｉとともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、またはマグネシウム塩として調製される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナトリウム塩が本明細書に記載される。
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、または、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は任意選択で、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療剤は、規制ガイドラインに従うことにより調製されなければならない。こうした政府により規制されたガイドラインは医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインは、例えば最終生産物中の残留溶媒の量などの活性な治療剤の許容可能な汚染レベルを概説したものである。好ましい溶媒は、ＧＭＰ設備での使用に適しており、産業上の安全性に係る懸念に矛盾しない。溶媒のカテゴリーは、例えば、ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ）、Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ、Ｑ３Ｃ（Ｒ３）（２００５年１１月）において定義される。
溶媒は３つのクラスへと分類される。クラス１の溶媒は毒性であり、避けるべきものとされている。クラス２の溶媒は、治療剤の製造中の使用に制限される溶媒である。クラス３の溶媒は潜在的に低毒性があり、ヒトの健康に対するリスクが低い溶媒である。クラス３の溶媒のデータは、急性または短期の研究においてその毒性が低く、遺伝毒性試験でも陰性であることを示す。
回避されるクラス１の溶媒は、ベンゼン、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、１，１－ジクロロエテン、および、１，１，１－トリクロロエタンを含む。
クラス２の溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、およびキシレンである。
低毒性を持つクラス３の溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、イソブチルアセテート、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフランを含む。
医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒は、ＡＰＩの製造に由来する。場合によっては、溶媒は実際の製造技術によっては完全には取り除かれない。ＡＰＩの合成のための溶媒の適切な選択により、収率が増強されることもあれば、結晶形、純度、および溶解度のような特性が決定されることもある。したがって、溶媒は合成プロセスでは重大な意味を持つパラメータである。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む組成物は、有機溶媒（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む組成物は、残留量の有機溶媒（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む組成物は、残留量のクラス３の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、クラス３の溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセテート、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、プロピルアセテート、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、クラス３の溶媒は、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、およびエタノールから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む組成物は、検出可能な量の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒はクラス３の溶媒である。
他の実施形態では、組成物は化合物Ｉを含み、組成物は、約１％未満の検出可能な量の溶媒を含み、溶媒はアセトン、１，２－ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ヘプタン、または２－プロパノールから選択される。さらなる実施形態では、組成物は化合物Ｉを含み、組成物は、約５０００ｐｐｍ未満の検出可能な量の溶媒を含む。その上、さらなる実施形態では、組成物は化合物Ｉを含み、検知可能な量の溶媒は、約５０００ｐｐｍ未満、約４０００ｐｐｍ未満、約３０００ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、または約１００ｐｐｍ未満である。
本明細書に記載される方法および製剤は、Ｎ－オキシド（適切であれば）、または本明細書に開示される構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩の使用の他に、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用も含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）上の部位は、様々な代謝反応に対して感受性である。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすか、または取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素化アルキル基である。
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、（例えば放射性同位体で）同位体標識されるか、発色団または蛍光の部分、生物発光ラベル、または化学発光ラベルの使用を含むが、これらに限定されない別の他の手段によって標識される。
１または複数の原子が、一般的に自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書に記載される化合物は、本明細書で提示される様々な式および構造で列挙されたものと同一である、同位体標識された化合物を含む。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、および３３Ｐなどの、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素、リンなどの同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、望ましくない代謝物を減少させるためのインビボ半減期の増加または代謝経路の変更、あるいは投与量要件の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ上の１または複数の水素原子は、重水素で置換される。いくつかの実施形態では、重水素での置換は、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少などのより大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。
一態様では、構造：
を有する化合物が記載され、式中、Ｒはそれぞれ独立して、水素または重水素、あるいはその薬学的に許容可能な塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１または複数の立体中心を有し、各立体中心は、ＲまたはＳ配置のいずれかで独立して存在する。例えば、いくつかの実施形態では、１つの立体中心が存在する場合、本明細書で開示される化合物はＲ配置で存在する。他の実施形態では、１つの立体中心が存在する場合、本明細書で開示される化合物はＳ配置で存在する。いくつかの実施形態では、２つの立体中心が存在する場合、本明細書で開示される化合物はＲＲ配置で存在する。いくつかの実施形態では、２つの立体中心が存在する場合、本明細書で開示される化合物はＲＳ配置で存在する。いくつかの実施形態では、２つの立体中心が存在する場合、本明細書で開示される化合物はＳＳ配置で存在する。いくつかの実施形態では、２つの立体中心が存在する場合、本明細書で開示される化合物はＳＲ配置で存在する。
本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、個々のエナンチオマー、アトロプ異性体、およびエピマー形態の他に、その適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
個々の立体異性体は、立体選択的な合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離、あるいは、非キラルまたはキラルクロマトグラフィーカラムによるジアステレオマーの分離、あるいは、適切な溶媒または溶媒の混合物中での結晶化および再結晶化などの方法によって、必要に応じて得られる。特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることによって、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物の個々のエナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、本明細書で開示される化合物のジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、本明細書で開示される立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによってもしくはジアステレオマー塩の形成および再結晶化による分離によって、またはクロマトグラフィー、またはそのあらゆる組合せによって行われる。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
ラセミ混合物の個々のエナンチオマーの分離は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）またはキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の使用によって行うことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるエナンチオマーは、キラルＳＦＣまたはキラルＨＰＬＣの使用によって互いから分離される。いくつかの実施形態では、１または複数のキラル中心（例えば、部分トランス－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］モルホリン－６－イルを含む本明細書に開示される化合物）を含む本明細書で開示される化合物は、キラルＳＦＣあるいはキラルＨＰＬＣを使用して、個々のエナンチオマーへ分離される。様々な条件および適切なカラムが利用可能である。
Ｄａｉｃｅｌ多糖キラル固定相（ＣＳＰ）は、キラルＳＦＣ分離に使用されるカラムの中に存在する。いくつかの実施形態では、Ｄａｉｃｅｌ分析固定化およびコーティングされたＣＨＩＲＡＬＰＡＫとＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＨＰＬＣカラムが、ＳＦＣ分析に使用され得る。
いくつかの実施形態では、ＳＦＣカラムを使用する適切性のためのスクリーニングは、様々な濃度の有機修飾剤（ｏｒｇａｎｉｃ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）で、４つの主な固定相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＤ）と、４つの主なコーティングされたカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤおよびＡＳおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤおよびＯＪ）で行われる。ＯＤとＯＪ、ＯＸとＯＺ塩素化相、および、ＯＡ、ＯＢ、ＯＣ、ＯＦ、ＯＧ、ならびにＯＫを含む一連の相補的なセルロースベースのＣＨＩＲＡＬＣＥＬ相を含む様々なカラム相が利用可能であるが、これに限定されない。
エナンチオマーの分離で使用するために企図されたキラルセレクタの非限定的な例は、アミローストリス（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５－ジクロロフェニルカルバメート）、アミローストリス（３－クロロフェニルカルバメート）、アミローストリス（３，５－ジクロロフェニルカルバメート）、アミローストリス（３－クロロ，４－メチルフェニルカルバメート）、アミローストリス（（Ｓ）－アルファ－メチルベンジルカルバメート）、アミローストリス（５－クロロ－２－メチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（４－安息香酸メチル）、セルローストリス（４－クロロ－３－メチルフェニルカルバメート）、およびセルローストリス（３－クロロ－４－メチルフェニルカルバメート）である。
エナンチオマーの分離で使用するために企図されるキラルカラムの非限定的な例は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＺ－Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ－Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ＳＦＣ、およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ－Ｈ ＳＦＣを含む。
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、必要としている有機体への投与で代謝され、それにより代謝物が生成され、これは、その後望ましい治療効果を含む望ましい効果をもたらすために使用される。
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用するとき、「代謝される」という用語は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の合計を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与と宿主からの組織試料の解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションとその結果生じる化合物の解析のいずれかによって任意選択で特定される。
他に明記のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。 本明細書に使用されるセクションの見出しは、単に構成上の目的のためであり、記載される主題を制限すると解釈されるものではない。
「ハロ」、または代替的に「ハロゲン」もしくは「ハロゲン化物」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」または「単結合（ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｎｄ）」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられるときの、２つの原子または２つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を表す。化学部分は、分子に埋め込まれた、または分子に付加された化学物質と認識されることが多い。
製剤、組成物、または成分に関する用語「許容可能な」は、本明細書で使用するとき、処置されている対象の健康状態に対して持続的で有害な作用がないことを意味する。
用語「調節する」は、本明細書で使用するとき、標的の活性を変化させるために標的と直接的または間接的に相互作用することを意味する。標的の活性の変化には、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、または標的の活性の拡大が含まれる。
用語「モジュレーター」は、本明細書で使用するとき、標的と直接的または間接的のどちらかで相互作用する分子を表す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤、またはそれらの組合せの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。
本明細書で使用するとき、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて利用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
用語「同時投与」などは、本明細書で使用するとき、選択された治療剤の１人の患者への投与を包含するように意図され、同じまたは異なる投与経路、あるいは同じまたは異なる時間で治療剤が投与される処置レジメンを含むように意図されている。
本明細書で使用するとき、「有効量」または「治療上有効量」という用語は、処置される疾患または疾病の１または複数の症状をある程度和らげる、投与される薬剤または化合物の十分な量を表す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。あらゆる個々のケースでの適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して任意選択で決定される。
本明細書で使用するとき、「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、効能または持続時間のいずれかにおいて望ましい効果を増加または延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強する」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長させる能力を指す。本明細書で使用するとき、「増強有効量」は、望ましい系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
本明細書で使用するとき、用語「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１より多くの有効成分の混合または組合せから結果として生じる生成物を意味し、有効成分の固定した組合せおよび非固定の組合せの両方を含む。「固定された組合せ」という用語は、有効成分、例えば、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、有効成分、例えば、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、または連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
「製品」および「キット」という用語は、同義語として使用される。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、他の類人猿、およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む哺乳動物分類のいずれかのメンバーを含むが、これに限定されない。実験動物一態様では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用するとき、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、予防的および／または治療的のいずれかで、疾患もしくは疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または軽快すること、追加の症状を予防すること、疾患もしくは疾病を阻害すること、例えば、疾患もしくは疾病の進行を阻止すること、疾患もしくは疾病を軽減すること、疾患もしくは疾病の退行を引き起こすこと、疾患もしくは疾病により生じた状態を軽減すること、あるいは疾患もしくは疾病の症状を止めることを含む。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１または複数の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）でみられ、これらは、そのような開示のために引用によって本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単独で、または、医薬組成物中で、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの個別のユニットとして、粉末または顆粒として、水性の液体または非水性の液体中の溶液または懸濁液として、あるいは、水中油型の液体エマルジョンまたは油中水型の液体エマルジョンとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、またはペースト剤として提示される。
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られたソフト密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、任意選択で１または複数の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、不活性希釈剤または平滑剤、表面活性剤、あるいは分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤化されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した投与量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石あるいはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意選択で安定剤と組み合わせて、有効成分を含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。糖衣錠コアには適切なコーティングが与えられる。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは、任意選択で、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒あるいは溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の用量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物が、問題の製剤の種類を考慮する当該技術分野における従来の他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適したものは香味料を含み得ることを、理解されたい。
投薬方法と処置レジメン
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＬＰＡ１アゴニストの調節から利益を得る、哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を治療有効量で哺乳動物に投与する工程を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療有効量は、用量漸増および／または用量決定臨床試験を含む方法によって任意選択で決定されるが、これに限定されない。
このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、処置が必要とされている対象または宿主の疾患状態およびその重症度、アイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される対象または宿主を含む症例を取り囲む特定の環境に応じて決定される。
しかしながら、一般に、成人のヒトの処置に使用される用量の範囲は、典型的には１日当たり０．０１ｍｇ～２０００ｍｇである。一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割用量で、例えば、１日当たり２、３、４回、またはそれ以上のサブ用量として、都合よく提示される。
一実施形態では、本明細書に記載される、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に適切な１日の投与量は、体重１ｋｇにつき約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、毎日の投与量または剤形中の有効成分の量は、個々の処置レジメに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または多くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の対象の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医療関係者の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、（ａ）哺乳動物に全身的に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、および約４００ｍｇから選択される用量で投与される。いくつかの実施形態では、上記用量は１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、上記用量は１日に２回投与される。
製品とキット
特定の実施形態では、本明細書に記載される１または複数の方法とともに使用するためのキットおよび製品が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、キットの付加的なコンポーネントは、バイアル瓶、チューブなどの１または複数の容器を受けるように区画されている、運搬体、パッケージ、または容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル瓶、プレート、シリンジ、および試験管が挙げられる。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
本明細書で提供される製品は、包装材料を含む。製薬用の包装材料の例として、ボトル、チューブ、バッグ、容器、および選択される製剤および意図される使用の様式に適したパッケージング材料が挙げられるが、これに限定されない。
例えば、容器は、本明細書に記載された１または複数の化合物を含む。そのようなキットは任意選択で、識別用の記載またはラベル、あるいは本明細書に記載される方法におけるその使用に関する説明書を含む。
キットは典型的に、内容物を列挙するラベルおよび／または使用説明書、および、使用説明書を備えた添付文書を含む。説明書のセットも通常含まれる。
一実施形態では、ラベルは容器の上にあるか、または容器に付随する。一実施形態では、ラベルを形成する文字、数字、または他の表示が容器自体に貼り付けられ、成形され、または刻まれている場合には、ラベルは容器上にあり、ラベルは、例えば、添付文書として、容器を保持するレセプタクルまたは運搬体内に存在する場合には、容器に付随する。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために使用される。ラベルは、例えば、本明細書に記載される方法などで、内容物の使用方法も示している。
略語
Ａｑまたはａｑ： 水性
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＳＣ： 示差走査熱量測定
ＤＶＳ： 動的水蒸気吸着法
Ｅｔ： エチル
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エタノール
ｅｑｕｉｖ またはｅｑ．： 当量
ＦＴＩＲ： フーリエ変換赤外分光法
ｈまたはｈｒ： 時間
ｈｒｓ： 時間
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳまたはＬＣＭまたはＬｃ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー‐質量分析
Ｍ： モル
ＭＥＫ： メチルエチルケトン
Ｍｅ： メチル
ＭｅＯＨ： メタノール
ＭｅＴＨＦまたはｍｅｔｈｙｌ ＴＨＦ： ２－メチルテトラヒドロフラン
ｍｉｎｓまたはｍｉｎ： 分
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
ＮＭＲ： 核磁気共鳴測定法
Ｒｈ： 相対湿度
ｒｔまたはＲＴ： 室温
ＳＣＸＲＤ： 単結晶Ｘ線回折
ｓｓＮＭＲ： 固体状態核磁気共鳴
ＴＧＡ： 熱重量分析
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ｖｏｌ： 典型的には溶媒の反応量または比率に使用される容量
ｗ／ｗ： 重量比
ＸＲＰＤ： Ｘ線粉末回折
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される特許請求の範囲を制限するものではない。
実施例１：２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の調製
化合物Ｉの調製は、以前から記載されている（ＷＯ ２００９／１３５５９０、ＵＳ ８，３６２，０７３、ＵＳ ８，４４５，５３０、ＵＳ ８，８０２，７２０、ＵＳ ９，３２８，０７１を参照されたい、またその各々はその全体が参照によって援用される）。
以前に記載された化合物Ｉの調製によって形態２が提供された。
実施例１ａ：２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ、形態１）の調製
化合物Ｉ（形態２）を、ＴＨＦ（最小量のＴＨＦ（５ｖ／ｗ）を使用）で懸濁し、約２２℃で約５～約７日間撹拌した。容器または固形物をそれ以上の溶媒で洗浄しなかった。化合物Ｉ（形態１）が得られた。形態２から形態１への転換は約２～４日間生じなかった。
実施例１ａ：２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ、形態１））の代替的な調製
化合物Ｉの代替的な調製はここに記載される。
ａ）鹸化：メチル２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（６ａ、１０ｇ、２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、メタノール（１６４ｍＬ、１．６４ｖｏｌ）に溶解し、撹拌しながら５０℃まで加熱した。水性ＮａＯＨ（１Ｍ、２６ｍＬ、１．２１ｅｑ）を、３０分間にわたって撹拌した溶液に添加し、次に水（３ｍＬ、０．３ｖｏｌ）を添加した。反応を６０℃で３時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって６ａの完全な反応が示された。反応混合物を、２０℃まで冷却し、濾過して、不溶性材料を除去した。得られた溶液のｐＨは、１３．２であった。
ｂ）酸性化／結晶化：溶液を、１Ｍのクエン酸（ａｑ）を用いてｐＨ７．５まで酸性化させた。その溶液に形態１の結晶（２質量％）を播種して、３時間以上にわたって１０℃まで冷却し、１０℃で１時間維持した。得られた懸濁液を濾過し、また、固体を１：１の水：メタノール（２×５ｖｏｌ）で洗浄し、次にメタノール（２×５ｖｏｌ）で洗浄した。固体を、４０℃で真空オーブン中で乾燥し、化合物Ｉ（９．２ｇ、９５％、ＸＲＰＤによる形態１）を産出した。
実施例２：固体状態の形態の調製－室温での溶媒からの蒸発
化合物Ｉを、室温（約２５℃）で様々な溶媒に溶解して、１０ｍｇ／ｍＬの最大濃度の化合物Ｉの溶液を提供する。これらの実験における投入原材料は、多形形態１、２、および３の混合物であった。
この一連の実験で使用した最大濃度は１０ｍｇ／ｍＬであった。溶解度は、ＴＨＦにおいて最も高く、＞１０ｍｇ／ｍＬであった。４～６ｍｇ／ｍＬの溶解度をアセトンおよびＭＥＫにおいて観察した一方で、メタノールでは、約２～３ｍｇ／ｍＬの溶解度を観察した。溶解度は、１－ブタノール、酢酸ブチル、ヘキサン、エタノール、酢酸エチル、イソブチルアルコール、１－ペンタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、および水については２ｍｇ／ｍＬ未満と推定した。
２ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を観察したとき、溶液を２５℃で濾過し、蒸発させて固体を単離した。
個々の試料の結晶形決定は以下の表に記録される。
低極性から中極性の溶媒（アセトン、ＭＥＫ、ＴＨＦ）からの蒸発により調製した試料によって、純粋な形態１の存在が示された。より高極性の溶媒（メタノール）から調製した試料によって、形態１および形態２の両方の存在が示された。形態２の存在とより高極性の溶媒との相関は、他の単離方法と一貫した観察結果であった。
すべての試料についてのＴＧＡ結果は、最大２００℃で１．０％未満の重量減少を示した。
アセトン：形態１
他の多形体の証拠は観察されなかった。ＤＳＣ走査によって、１９０～２２０℃の間で３つの吸熱が示された。第１の吸熱は、およそ１９２～１９７℃で、形態１の転換に起因する。第２の吸熱は、形態３の融解に続いて形態２の再結晶化および融解（開始点２１４℃）と一致している。
メチルエチルケトン（ＭＥＫ）：形態１
他の多形体の証拠は観察されなかった。ＤＳＣ走査によって、形態２のおよそ１９０～１９５℃で吸熱の開始に続いて再結晶化およびおよそ２１３℃での融解が示された。
ＴＨＦ：形態１
他の多形体の証拠は観察されなかった。ＤＳＣ走査によって、およそ１９０℃での形態１の転換に続いて複数の発熱事象（再結晶化）に続くおよそ２１３℃での形態２の融解が示された。
メタノール：形態１＋形態２
ＸＲＰＤによって、５～６°および８．５～９．５°（２－シータ）での形態１および形態２の両方の証拠が示された。ＤＳＣ走査によって、形態２の融点と一致する単一の吸熱のみが示された。
実施例３：固体状態の形態の調製－高温での溶媒からの蒸発
化合物Ｉを高温（およそ溶媒の沸点）で様々な溶媒に溶解して、１５ｍｇ／ｍＬの最大濃度を有する化合物Ｉの溶液を提供する。これらの実験における投入原材料は多形形態１、２、および３の混合物であった。
化合物Ｉの濃度が２ｍｇ／ｍＬ以上であったとき、溶液を２５℃で濾過し、蒸発させて固体を単離した。
個々の試料の結晶形決定および推定された熱時溶解度（Ｈｏｔ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｉｅｓ）は以下の表に記録される。
より高極性の溶媒（メタノール、エタノール、アセトニトリル）は、形態２を生成する可能性が高かった。中極性溶媒（アセトン、ＭＥＫ）は、形態１を生成する可能性が高かった。形態２と形態１との混合物を、酢酸エチル、１－ペンタノールおよびイソブチルアルコールにおいて観察した。純粋な形態３を、クロロホルムにおいてのみ観察した。ジクロロメタンにおける実験からは油が生成された。
すべての試料についてのＴＧＡ結果は、酢酸エチル（１．５％）を除いて、最大２００℃で１．０％未満の重量減少を示した。
アセトン：形態１
さらなる形態の証拠は観察されなかった。ＤＳＣ走査によって、およそ１９０℃で開始した弱い吸熱に続いて、２００～２０５℃でさらなる吸熱／発熱、そして最終的におよそ２１４℃での吸熱が示された。
ｎ－ブタノール：形態２
ＸＲＰＤによるさらなる形態の証拠はなかった。ＤＳＣ走査によって、２１４℃で単一の吸熱が示され、形態２の融点と一致していた。
酢酸ブチル：形態２
ＤＳＣデータによって、形態２の存在と一致する融点（およそ２１５℃の開始点）での単一の吸熱が示された。
エタノール：形態２
他の形態の証拠は観察されなかった。ＤＳＣ走査によって、形態２の存在と一致する２１５℃の単一の融解ピークが示された。
酢酸エチル：形態２（優勢）＋可能性のある形態１
ＸＲＰＤパターンは形態２の参照パターンと類似すると見られるが、ショルダーは５～６度２－シータ間で観察される。ショルダーの位置は形態１の存在と一致している。ＤＳＣ走査によって、およそ２１３℃での単一の融解ピークが示された。
メチルエチルケトン（ＭＥＫ）：形態１
他の形態の証拠は観察されなかった。ＤＳＣ走査によって、形態１は、溶解する／形態３（およそ２０５℃で融解する形態３）へ転換するようであり、複数の吸熱が示される。第３の吸熱を２１３℃で観察して、試料が形態２へ転換したことが示された。
イソブチルアルコール：形態１＋形態２
ＸＲＰＤデータによって、５～６度および８．５～９．５度２－シータで形態１および形態２の両方の証拠が示された。ＤＳＣ走査によって、およそ２１４℃での単一の吸熱が示された。
１－ペンタノール：形態１＋形態２
ＸＲＰＤパターンによって、５～６度および８．５～９．５度２－シータで形態１および形態２の両方の証拠が示された。ＤＳＣ走査によって、およそ２１４℃での単一の吸熱が示された。
２－プロパノール：形態１＋形態２
ＸＲＰＤによって、４．２度２－シータでの形態３のわずかな証拠と共に、主に形態２と一致するパターンが示された。ＤＳＣ走査によって、およそ２１４℃で単一の吸熱が示された。
アセトニトリル：形態２
ＸＲＰＤパターンは形態２と一致しており、他の形態の証拠はない。ＤＳＣ走査によって、およそ２１５℃での単一の吸熱が示された。
メタノール：形態２
ＸＲＰＤパターンは形態２と一致しており、他の形態の証拠はない。ＤＳＣ走査によって、およそ２１４℃での単一の吸熱が示された。
クロロホルム：形態３
ＸＲＰＤパターンは、形態３のＸＲＰＤパターンといくつかの類似点を示すが、正の同一性によってさらなる特性評価が必要となった。ＦＴＩＲを使用して、形態３の存在を確認した。
実施例４：固体状態の形態の調製－２５℃での従来の再結晶化（徐冷）
再結晶化については、徐冷（２５℃で）および急冷（０°Ｃまで急冷）の両方を利用して、新規な形態を生成することを試みた。高温の溶液（実施例３、高温での蒸発を参照）を２５℃まで冷却して、その結果得られた収集された固体をＸＲＰＤによって分析した。
徐冷から単離された個々の試料それぞれの結晶形決定は、以下の表に記載される。
主に形態２を、最も高極性の溶媒であるメタノールおよびエタノールから観察した。形態１（純粋またはほぼ純粋）を、特に中極性溶媒から最も頻繁に観察した。これらの溶媒には、酢酸ブチル、イソブチルアルコール、１－ペンタノール、２－プロパノール、およびメチルＴＨＦが含まれる。形態１と形態２との混合物は、アセトン、酢酸エチル、ＭＥＫ、およびアセトニトリルから観察した。
すべての試料についてのＴＧＡ結果は、最大２００℃で１．０％未満の重量減少を示した。
アセトン：形態１＋形態２
ＸＲＰＤパターンによって、５～６度（ショルダー）および８．５～９．５度２－シータで形態１および形態２の両方の証拠が示された。形態２の特徴的な反射は、７．２～８．２度２－シータで明白である。ＤＳＣ走査によって、およそ１９０℃で開始した弱い吸熱に続いて、およそ２１５℃でのさらなる吸熱が示された。
１－ブタノール：形態１
ＸＲＰＤによるさらなる形態の証拠はなかった。ＤＳＣ走査によって、およそ１９３～２００℃で開始する吸熱（形態１の特性）に続いて再結晶化および形態２のおよそ２１５℃の融点と一致する吸熱が示された。
酢酸ブチル：形態１＋痕跡形態３
ＸＲＰＤパターンは形態１と一致していたが、およそ４．３度２－シータで形態３の痕跡を示唆する小さなピークがあった。ＤＳＣデータによって、形態１転換（１９０～１９８℃）、形態３融解（２００～２０５℃）、再結晶化、および形態２融解（およそ２１５℃）といった多数の事象特性が示された。
エタノール：形態２＋痕跡形態１
ＸＲＰＤパターンは形態２と一致していた。形態１の可能性のある痕跡証拠を、約５．２度２－シータで観察した。ＤＳＣ走査によって、２１５℃での単一の融解ピークが示された。
酢酸エチル：形態１＋形態２
ＸＲＰＤパターンによって、５～６度（ショルダー）および８．５～９．５度２－シータで、形態１および形態２の両方の証拠が示された。形態２の特徴的な反射は、７．２～８．２度２－シータで明白である。ＤＳＣ走査によって、およそ２１５℃での単一の吸熱が示された。
メチルエチルケトン（ＭＥＫ）：形態１＋形態２
ＸＲＰＤパターンによって、５～６度（ショルダー）および８．５～９．５度２－シータで、形態１および形態２の両方の証拠が示された。形態２の特徴的な反射は、７．２～８．２度２－シータで明白である。ＤＳＣ走査によって、１９２～２００℃での弱い吸熱に続いて、およそ２１６℃での吸熱が示された。
イソブチルアルコール：形態１
他の形態の証拠は観察されなかった。ＤＳＣ走査によって、形態１転換の融解（１９０～１９８℃）、形態３／転換（２００～２０４℃）の融解、および形態２の融解（およそ２１４℃）に対応する複数の吸熱が示された。
１－ペンタノール：形態１（優勢）
ＸＲＰＤパターンによって、主に形態１と一致するパターンが示された。微量の形態２（約７．５度２－シータでの反射）は存在し得る。ＤＳＣ走査によって、形態１の融解／転換と関連する１９５～２０５℃での複数の事象、および形態２の融解と一致する２１５℃での吸熱が示された。
２－プロパノール：形態１（優勢）
ＸＲＰＤによって、７．４～７．５度で２－シータの形態２のわずかな証拠と共に、主に形態１と一致するパターンが示された。ＤＳＣ走査によって、およそ１９４～２００℃での吸熱に続いて２１６℃での吸熱が示された。
アセトニトリル：形態１＋形態２
ＸＲＰＤによって、５～６度２－シータで形態１および形態２の両方の証拠が示された。ＤＳＣによって２１４℃での単一の吸熱が示された。
メタノール：形態２
ＸＲＰＤパターンは形態２に一致している。ＤＳＣ走査によって、およそ２１６℃での単一の吸熱が示された。
メチルＴＨＦ：形態１
ＸＲＰＤによるさらなる形態の証拠はなかった。ＤＳＣ走査によって、１９４～１９８℃での吸熱に続いて、およそ２１５℃での吸熱が示された。
実施例５：固体状態の形態の調製－０℃での従来の再結晶化（急冷）
０℃での急冷から単離された個々の試料についての結晶形決定は、以下の表に記載される。
形態１の単離は、低極性～中極性の溶媒において最も起こりやすい。アセトン、１－ブタノール、酢酸ブチル、ＭＥＫ、１－ペンタノール、およびメチルＴＨＦから、主に形態１を単離した。メタノールから主に形態２を単離した。イソブチルアルコールおよび２－プロパノールから単離した試料のＸＲＰＤデータは、形態４に類似すると見られた。
すべての試料のＴＧＡ結果は、最大２００℃で１．０％未満の重量減少を示した。
アセトン：形態１
ＸＲＰＤパターンは形態１に一致していた。ＤＳＣ走査によって、およそ１９５～２００℃および２００～２０５℃での２つの弱い吸熱に続いて、およそ２１６℃でのさらなる吸熱が示された。
１－ブタノール：形態１
ＸＲＰＤによるさらなる形態の証拠はなかった。ＤＳＣ走査によって、形態１（１９４～２００℃）、形態３の融解／転換（２０３～２０６℃）、および形態２の融解（およそ２１６℃）といった複数の吸熱特性が示された。
酢酸ブチル：形態１
ＸＲＰＤによるさらなる形態の証拠はなかった。ＤＳＣデータによって、形態１の転換（１８８～１９９℃）、形態３の融解（２０３～２０４℃）、再結晶化、および形態２の融解（およそ２１６℃）といった複数の事象特性が示された。
エタノール－形態１＋形態２
ＸＲＰＤパターンによって、５～６度および８．５～９．５度２－シータで形態１および形態２の両方の証拠が示された。ＤＳＣ走査によって、１９５～２００℃での弱い吸熱に続いて、およそ２１５℃での形態２の融解が示された。
酢酸エチル：形態１＋形態３
ＸＲＰＤパターンによって、形態１（５．３度２－シータ）および形態３（４．２度２－シータ）の両方の証拠が示された。形態３の特徴的な反射は、６．５～７．５度２－シータで明白である。ＤＳＣ走査によって、形態１の転換（１９５～１９９℃）、形態３の融解／再結晶化（２０９～２０５℃）、および形態２の融解（およそ２１４℃）といった複数の吸熱特性が示された。
メチルエチルケトン（ＭＥＫ）：形態１
ＸＲＰＤによるさらなる形態の証拠はなかった。ＤＳＣ走査によって、１９５～２００℃と再び２０２～２０４℃での弱い吸熱／発熱、およびおよそ２１４℃での吸熱が示された。
イソブチルアルコール：形態４（優勢）
ＸＲＰＤパターンは形態４のパターンに似ているが、ピークはより定まっていない。ＤＳＣによって、１５０～１６０℃での弱い発熱に続いて、形態１（１９０～１９８℃）、形態３（２０２～２０６℃）、および形態２（２１４℃）それぞれの吸熱特性が示された。
１－ペンタノール：形態１
他の形態の証拠は観察されなかった。ＤＳＣ走査によって、１９０～１９８℃での広い吸熱、２０２～２０５℃での弱い吸熱、およびおよそ２１４℃での吸熱が示された。
２－プロパノール：形態４＋形態３
ＸＲＰＤパターンによって、いくつかの形態３（４．２および約７度２－シータ）の証拠と共に形態４との類似点が示された。ピークは、形態４よりも定まっていないようであった。ＤＳＣによって１４０～１６０℃での弱い発熱が示された。吸熱は１８８～１９５℃、２０３～２０５℃、および２１５℃で観察される。
アセトニトリル：形態１＋形態２＋形態３
ＸＲＰＤによって形態１、形態２、および形態３の証拠が示され、形態３の痕跡レベルのみ存在するようであった。ＤＳＣ走査によって、１９５～２０５℃の間での弱い吸熱と発熱と、およそ２１５℃での吸熱が示された。
メタノール：形態２
ＸＲＰＤパターンは形態２と一致している。５．３度２－シータのわずかなショルダーは、形態１の痕跡レベルを示し得る。ＤＳＣによって、およそ１６５℃での弱い吸熱に続いて、２１５℃での吸熱が示された。
メチルＴＨＦ：形態１
ＸＲＰＤパターンは形態１と一致している。ＤＳＣ走査によって、１９８～１９９℃での形態１の融解の開始に続いて、形態２の再結晶化および融解（およそ２１４℃）が示された。
実施例６：固体状態の形態の調製－逆溶媒添加による単離
４対１の比率でＴＨＦの溶液（濃度２５ｍｇ／ｍＬ、温度２５℃）をいくつかの逆溶媒に添加することによる逆溶媒を介した結晶化によって、試料を単離した。したがって、化合物Ｉの最終濃度は５ｍｇ／ｍＬであった。個々の試料それぞれの結晶形決定は以下の表に記載される。
逆溶媒がアセトニトリル、エタノール－水、および２－プロパノールであったとき、形態２を観察した。弱溶媒が水であったとき、形態１を観察した。
すべての試料についてのＴＧＡ結果は、最大２００℃で１．０％未満の重量減少を示した。
ＴＨＦ／水：形態１
ＸＲＰＤパターンは形態１と一致していた。ＤＳＣ走査によって、複数の吸熱（１９５～１９８℃、２００～２０４℃）に続いて、２１５℃での溶解が示された。ＤＳＣは先の形態１の試料に類似していた。
ＴＨＦ／アセトニトリル：形態２
ＸＲＰＤパターンは形態２と一致していた。ＤＳＣ走査によって、およそ２１５℃での単一の吸熱が示された。
ＴＨＦ／酢酸エチル：形態１＋形態２
ＸＲＰＤパターンによって、５～６度および８．５～９．５度２－シータで形態１および形態２の両方の証拠が示された。ＤＳＣ走査によって、およそ２１５℃での単一の吸熱が示された。
ＴＨＦ／２－プロパノール：形態２
ＸＲＰＤパターンは形態２と一致していた。ＤＳＣ走査によって、およそ２１５℃での単一の吸熱が示された。
ＴＨＦ／エタノール－水（１：１）：形態２
ＸＲＰＤパターンは形態２と一致していた。ＤＳＣ走査によって、およそ２１５℃での単一の吸熱が示された。
実施例７：スラリー安定性研究
スラリー安定性成熟研究は、室温（２５℃）での相対的安定性が最もある結晶形安定形を同定することを目的として最初に行われた。
この一連の実験では、個々の形態および形態の混合物の両方を４週間、複数の溶媒にスラリー化して、その後濾過および分析して、得られた形態を決定した。実験の第１セットには、純粋な形態１、形態２、形態３、およびこれらの形態の混合物を等しい量で含めた。溶媒には、様々な溶媒極性を調査するためにメタノール、酢酸エチル、ＭＥＫ、およびメチルＴＨＦを含めた。付加的な実験を、ＭＥＫおよびメタノール中で、形態１および形態４の混合物を用いて行った。
少量の分析についての容易さから、ＦＴＩＲによって分析を実施した。興味深いことに、カルボン酸は各多形体の異なる位置へ配置された。実験の第１のセットの結果を、開始時の形態と最終形態とを比較して、以下に記載する。
純粋な形態１は各溶媒において不変であった一方で、純粋な形態３および３つの形態の混合物は、形態１に転換することを観察した。形態２は、ＭＥＫ中でのみ形態１に転換したことを観察し、メタノール、メチルＴＨＦ、または酢酸エチルにおいては変化を観察しなかった。
（形態１および４を用いた）さらなる実験によって、メタノールとＭＥＫの両方において形態４および形態１の混合物の形態１への転換を観察したことが示された。データセットによって、室温（２５℃）では形態１が最も安定形であることが明白に示され、他の形態の各々は複数の実験において、転換を示した。
また、形態１および２を用いてスラリー変換研究を４０～７０℃で行い、形態間の遷移温度を決定した。形態１および形態２の混合物（１：１比率）を、２つの異なる溶媒中で４０℃、５０℃、６０℃、および７０℃の各温度でスラリー化した後、分析して、変換の方向を決定した。４０℃および５０℃では、メタノールとＭＥＫを使用した。６０℃および７０℃では、ＭＥＫと１－ペンタノールを使用した。結果を以下に要約する。
データによって、４０～５０℃で形態１への転換および６０～７０℃で形態２への転換が示された。このデータセットは、形態１／形態２の遷移温度が５０℃～６０℃の間にあること、したがって、２つの形態はエナンチオトロピー的に関連することを示唆する。
実施例８：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
以下の回折計を使用したが、他のタイプの回折計も使用され得る。さらに、他の波長を使用し、Ｃｕ Ｋαに転換され得る。いくつかの実施形態では、シンクロトロン放射Ｘ線粉末回折（ＳＲ－ＸＲＰＤ）は結晶形態を特性評価するために使用され得る。
「特徴的ピーク」は、それらが存在する範囲まで、観察されたピークのサブセットであり、ある結晶多形体を別の結晶多形体（同じ化学組成物を有する結晶形態である多形体）と区別するために使用される。特徴的ピークは、ある化合物の結晶多形に存在する場合、その化合物の他のすべての既知の結晶多形に対して、どの観察されたピークが存在するかを、±０．２°２－シータ以内で評価することにより決定される。
ＳＴＯＥ Ｓｔａｄｉ－Ｐ透過回折計
Ｃｕ－Ｋα１放射線を使用して、ＳＴＯＥ Ｓｔａｄｉ－Ｐ透過回折計でＸ線粉末回折を実施した。直線状の位置敏感型検出器をキャピラリー測定および平らな調製物中の試料用に使用した一方で、画像プレート位置敏感型検出器（ＩＰ－ＰＳＤ）を、温度分解ＸＲＰＤ、湿度分解ＸＲＰＤ、および９６ウェルプレート中のロボット試料用に使用した。測定データは、ソフトウェアＷｉｎＸＰＯＷ Ｖ２．１２を用いて、視覚化して評価した。
ＸＲＰＤのために提供される２－シータピーク値は±０．２°２－シータ以内である。
化合物Ｉの固体状態の形態の特性評価
化合物Ｉの結晶形態１のＸ線粉末回折パターンは図１に示される。化合物Ｉの結晶形態２のＸ線粉末回折パターンは図６に示される。化合物Ｉの結晶形態３のＸ線粉末回折パターンは図１０に示される。化合物Ｉの結晶形態４のＸ線粉末回折パターンは図１３に示される。
化合物Ｉの結晶形態１の特性評価
化合物Ｉの結晶形態１のＸ線粉末回折パターンは図１に示される。特徴的なＸＲＰＤピークは、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータを含む。
化合物Ｉの結晶形態２の特性評価
化合物Ｉの結晶形態２のＸ線粉末回折パターンは図６に示される。特徴的なＸＲＰＤピークは、５．６±０．２°２－シータ、７．６±０．２°２－シータ、８．１±０．２°２－シータ、９．４±０．２°２－シータ、１４．９±０．２°２－シータ、および１６．３±０．２°２－シータを含む。
化合物Ｉの結晶形態３の特性評価
化合物Ｉの結晶形態３のＸ線粉末回折パターンは図１０に示される。特徴的なＸＲＰＤピークは、４．２±０．２°２－シータ、６．８±０．２°２－シータ、１５．１±０．２°２－シータ、２５．０±０．２°２－シータ、２５．５±０．２°２－シータ、および２６．４±０．２°２－シータを含む。
いくつかの実施形態では、異なる機器上で独立して調製した試料の測定は、±０．２°２－シータより大きいばらつきに結びつくことがある。独立して調製した結晶形態１および２の試料を、３つの付加的な回折計上で特性評価した。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計
機器：Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ
タイプ：Ｐｉｘｃｅｌ １Ｄ検出器、銅ＸＲＤ管、シータ－シータゴニオメーター、および試料交換器を備えたＥｍｐｙｒｅａｎ。
化合物Ｉの結晶形態１の特性評価
化合物Ｉの結晶形態１のＸ線粉末回折パターンは図１７に示される。特徴的なＸＲＰＤピークは、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータを含む。
化合物Ｉの結晶形態２の特性評価
化合物Ｉの結晶形態２のＸ線粉末回折パターンは図１８に示される。特徴的なＸＲＰＤピークは、５．６±０．２°２－シータ、７．６±０．２°２－シータ、８．１±０．２°２－シータ、９．４±０．２°２－シータ、１４．８±０．２°２－シータ、および１６．２±０．２°２－シータを含む。
Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ、Ｇ．５２．ＳＹＳ．Ｓ０７２
試料調製：ワッシャーおよび２枚のフォイルによって決定された円筒状容量を、少量の試料でわずかに過剰充填し、その後、２つのスライドガラスを用いて滑らかにして、粉末のディスクを得た。その後、この試験片を、Ｎｉをコーティングした金属試料ホルダーに固定した。
化合物Ｉの結晶形態１の特性評価
化合物Ｉの結晶形態１のＸ線粉末回折パターンは、図１９に示される。特徴的なＸＲＰＤピークは、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータを含む。
化合物Ｉの結晶形態２の特性評価
化合物Ｉの結晶形態２のＸ線粉末回折パターンは、図２０に示される。特徴的なＸＲＰＤピークは、５．５±０．２°２－シータ、７．５±０．２°２－シータ、８．０±０．２°２－シータ、９．４±０．２°２－シータ、１４．８±０．２°２－シータ、および１６．２±０．２°２－シータを含む。
形態１（上のスペクトル）および形態２（下のスペクトル）のＸＲＰＤのオーバーレイは、図２１に示される。
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計
Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ、透過モード）：Ｏｐｔｉｘの長高精度焦点線源を使用して生成されたＣｕ線の入射光線を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計でＸＲＰＤパターンを収集した。楕円形傾斜多層ミラーを使用して、Ｃｕ ＫαＸ線を試験片を介して検出器上に集束させた。試料の試験片を３μｍの厚膜の間に挟み、透過幾可学で分析した。分析前に、ケイ素試験片（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観察された位置がＮＩＳＴ認定位置と一致することを確認した。ビームストップ、短い散乱線除去エクステンション、および散乱線除去ナイフエッジを使用して、大気により生じたバックグラウンドを最小化した。入射光線および回折光線用のソーラースリットを使用して、軸発散からの広がりを最小化した。試験片から２４０ｍｍに位置した走査位置感受性検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．５．５を使用して、回折パターンを収集した。
Ｘ線粉末回折ピーク特定プロセス：データおよび／または固有のピーク分解能を収集するために使用される機器に応じて、丸めアルゴリズムを使用して各ピークを最も近い０．１°または０．０１°２Θに丸めた。図と表の両方におけるＸ軸（°２－シータ）に沿ったピークの位置は、ＴＲＩＡＤＳ（登録商標）ｖ２．１．１ソフトウェアを使用して決定し、上記の基準に基づいて小数点以下の１桁または２桁の有効数字に丸めた。ピーク位置のばらつきは、Ｘ線粉末回折におけるばらつきのＵＳＰ討議で概説された勧告に基づいて、±０．２°２－シータ内で与えられる（ＵＳＰ－ＮＦ ２０２１、Ｉｓｓｕｅ ２、＜９４１＞、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ａｎｄ Ｐａｒｔｉａｌｌｙ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｓｏｌｉｄｓ ｂｙ Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ（ＸＲＰＤ）、１＿ＧＵＩＤ－１４ＥＢＢ５５Ｅ－０Ｄ２４－４５Ａ１－Ａ８４Ｆ－ＦＥ４ＤＣＡＡＥＥ３Ｅ８＿１＿ｅｎ－ＵＳ、２０１３年より前の正式版）。いくつかの実施形態では、様々な機器上で独立して調製した試料の測定は、±０．２°２－シータより大きいばらつきに結びつくことがある。ｄ－間隔リストについては、ｄ－間隔を計算するために使用された波長は、１．５４０５９２９Å、ＣｕＫα１波長であった（Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ５６（６）、４５５４－４５６８（１９９７））。
化合物Ｉの結晶形態１の特性評価
化合物Ｉの結晶形態１のＸ線粉末回折パターンは、図２２に示される。特徴的なＸＲＰＤピークは、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータを含む。
化合物Ｉの結晶形態２の特性評価
化合物Ｉの結晶形態２のＸ線粉末回折パターンは図２３に示される。特徴的なＸＲＰＤピークは、５．５±０．２°２－シータ、７．５±０．２°２－シータ、８．０±０．２°２－シータ、９．４±０．２°２－シータ、１４．８±０．２°２－シータ、および１６．２±０．２°２－シータを含む。
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を用いたＸＲＰＤ限度試験方法
形態１薬物原料における形態２を決定するためのＸＲＰＤ限度試験の非限定的な方法の開発が記載される。存在すると予想され得る成分の存在下で分析物を明確に評価する能力である、特異性を、形態１および形態２のＸＲＰＤパターンを比較することによって評価した。形態１（上のスペクトル）中での形態２（下のスペクトル）の定量化に、図２４で強調されたいくつかのピークが使用され得ることから、形態２の特異性は形態１薬物原料において良好である。
較正モデル生成：形態１に０～１０％の形態２を含む較正標準を、余分な試料処理を要することなく成分を幾何学的に混合することによって調製した。
較正標準のＸＲＰＤオーバーレイは図２５に示される。形態２に特有のピークは（点線を用いて）強調され、視覚的な評価に基づいて良好な線形性が示された。
スプレッドシートを開発して、４．０～２５．５°の範囲内のピークの総面積に正規化されるおよそ５．６°、７．６°、および８．１°でのピークの面積を計算した。
較正曲線が図２６に示される。定量限界（ＬＯＱ）および検出限界（ＬＯＤ）と共に回帰統計が、以下に要約される。
ＬＯＤとＬＯＱは以下の方程式を使用して計算した。
ＬＯＤ（３．３×σ）＝／Ｓ
ＬＯＱ（１０×σ）＝／Ｓ
σは直線回帰の標準誤差であり、Ｓは較正曲線の勾配である。ＬＯＤとＬＯＱはそれぞれ１．０％および２．８％（ｗ／合計）であると計算した。
実施例９：示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
９．１ ＭＥＴＴＬＥＲ ＤＳＣ８２２ｅ
ＭＥＴＴＬＥＲ ＤＳＣ８２２ｅ（モジュールＤＳＣ８２２ｅ／７００／１０９／４１４９３５／００２５）を用いてＤＳＣ測定を実施する。密封された蓋およびピンホールを備えた４０μｌのＡｌるつぼを使用する。測定はすべて、５０ｍＬ／分の窒素ガスフローおよび１０℃／分の典型的な加熱速度で行う。測定データをソフトウェアＳＴＡＲｅ Ｖ８．１０によって評価する。
９．２ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ
ＤＳＣ走査は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣを使用して得た。試料を、残留溶媒が放出されるように穴を空けられたアルミニウム鍋の中でカプセル化した。走査は２５～２４０℃まで１０℃／分で得られた。システムは、使用前にインジウム（ＭＰ １５６．６℃）およびスズ（ＭＰ ２３１．９℃）を用いて較正した。
化合物Ｉの固体状態の形態の特性評価
化合物Ｉの結晶形態１のＤＳＣサーモグラムが図２に示される。
化合物Ｉの結晶形態２のＤＳＣサーモグラムが図７に示される。
化合物Ｉの結晶形態３のＤＳＣサーモグラムが図１１に示される。
化合物Ｉの結晶形態４のＤＳＣサーモグラムが図１４に示される。
固体状態の形態についての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの吸熱事象は、以下の表に記載されている通りである。
実施例１０：熱重量分析（ＴＧＡ）
方法１０．１：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＧＡ８５１ｅ
ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＧＡ８５１ｅ（モジュールＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ／ＳＦ１１００／０４２）を用いて、熱重量分析を実施する。密封された蓋およびホールを備えた１００μｌのＡｌるつぼを使用して、５０ｍＬ／分の窒素ガスフローで測定を実施する。測定データはソフトウェアＳＴＡＲｅ Ｖ８．１０によって評価する。
方法１０．２：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ
ＴＧＡは、いずれかのＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ上で得た。試料は２５～２００℃まで１０℃／分で実行した。システムの正確さは、塩化バリウム二水和物を使用して証明した。
化合物Ｉの固体状態の形態の特性評価
化合物Ｉの結晶形態１のＴＧＡパターンが図３に示される。
固体状態の形態についての熱重量分析（ＴＧＡ）パターンは、以下の表に記載されている通りである。
実施例１１：動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
吸湿／脱着等温線はＳＵＲＦＡＣＥ ＭＥＡＳＵＲＥＭＥＮＴ ＳＹＳＴＥＭＳ社製のＤＶＳ－１に記録される。２つのサイクルを２５℃で実行し、相対湿度（ＲＨ）は０から９５％に上げて、０％へ戻す。データはソフトウェアＤＶＳＷｉｎ Ｖ．２．１５を用いて評価する。
ＤＶＳによって決定されるような化合物Ｉの形態１の可逆的な水分吸収性は、１％未満である（０～９５％ＲＨの間の約－０．１％ｗ／ｗ）。
実施例１２：フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法
Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ ７５０システムを使用して化合物Ｉの異なる固体状態の形態のＦＴＩＲを収集した。試料をＫＢｒ中で１％の濃度で調製して、１０，０００ポンドで圧縮した。
化合物Ｉの結晶形態１、結晶形態２、結晶形態３、および結晶形態４の部分的なフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）パターンオーバーレイが、図１５に示される。結晶形態１のＦＴＩＲスペクトルは約１７３９．６ｃｍ－１にピークを持つ。結晶形態２のＦＴＩＲスペクトルは約１７３１．７ｃｍ－１にピークを持つ。結晶形態３のＦＴＩＲスペクトルは約１７２２．０ｃｍ－１にピークを持つ。結晶形態４のＦＴＩＲスペクトルは約１７４３．９ｃｍ－１にピークを持つ。
実施例１３：フーリエ変換ラマン分光法
ラマンスペクトルは、インジウム砒化ガリウム（ＩｎＧａＡｓ）検出器を備えたＮｉｃｏｌｅｔ ６７００ ＩＲ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ）にインターフェースされたラマンモジュール上で得た。波長照合は、硫黄およびシクロヘキサンを使用して実施した。試料はそれぞれ、直径１３ｍｍのステンレス鋼カップに試料を配して材料を平らにすることにより、分析用に調製した。Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔのステップアンドリピートアクセサリを使用して、データ収集中にカップを回した。試料カップの外輪から内輪にかけて、３つのスペクトルを各試料用に収集した。およそ０．５ＷのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーパワー（１０６４ｎｍの励起波長）を使用して、試料を照射した。スペクトルはそれぞれ、２ｃｍ－１のスペクトル分解能を用いた５１２回の共加算走査からなる。各試料の３つのスペクトルはＯｍｎｉｃ ｖ７．２（ＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ）を使用して平均化した。
ラマンピーク位置のばらつきは、ピッキングされたピークの観察された鋭さ、および１ｃｍ－１のデータポイント間隔（２ｃｍ－１の分解能）を用いたデータの習得に基づいて、±２ｃｍ－１以内で与えられる。Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ社製ＯＭＮＩＣソフトウェアバージョン７．２を使用して、ピークピッキングを実施した。観察されたピークは、非常に弱い強度のピークおよび最大値が不完全に定義された広いピークを除外した、所与の形態のためのラマンピークをすべて含む。
形態１のラマンスペクトルは図２７に示される。形態１のラマンスペクトルは、１７３０ｃｍ－１±２ｃｍ－１にピークを持つ。
形態２のラマンスペクトルは図２８に示される。形態１のラマンスペクトルは、１７２５ｃｍ－１±２ｃｍ－１にピークを持つ。
実施例１４：固体状態核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法
１１．７テスラの磁石および直径４ｍｍの固体状態プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ５００分光器を使用して、スペクトルをすべて得た。以下のパラメータを用いた。
アダマンタンの高周波信号を使用して、スペクトルはすべて、テトラメチルシランに対して間接的に参照される。試料はすべて、Ｋｅｌ－Ｆ駆動キャップが取り付けられた、ジルコニアから造られた４ｍｍのＯＤロータに詰めた。フーリエ変換前にガウシアンの畳み込みを自由誘導減衰に適用し、ＧＢ＝０．０３５およびＬＢ＝－１０．０Ｈｚであった。
化合物Ｉの結晶形態１の特性評価
化合物Ｉの結晶形態１のｓｓＮＭＲスペクトルは図４に示される。形態１の特性である共鳴は以下に記載される。
δｃ／ｐｐｍ：２３．３５、３６．４０、４４．１２、４５．７０、５４．４１、６５．４０、７１．５８、１１０．９７、１１４．４５、１２１．００、１２４．４３、１２６．７８、１２７．４２、１３１．２７、１３６．４７、１３８．９４、１４２．６１、１４８．６８、１５２．１９、１７２．０７、１７４．５９
化合物Ｉの結晶形態２の特性評価
化合物Ｉの結晶形態２のｓｓＮＭＲスペクトルは図８に示される。形態２の特性である共鳴は以下に記載される。
δｃ／ｐｐｍ：２０．５９、３７．０４、４４．０３、４６．８４、５５．２５、６６．３４、７１．７４、１１１．２５、１１６．９０、１２２．４８、１２３．６３、１２６．３９、１２８．３４、１３１．３３、１３６．７８、１３７．６９、１４１．７３、１４９．４４、１５３．６８、１７２．８２、１７５．４９
化合物Ｉの結晶形態３の特性評価
化合物Ｉの結晶形態３のｓｓＮＭＲスペクトルは図１２に示される。形態３の特性である共鳴は以下に記載される。
δｃ／ｐｐｍ：２１．７２＃、２２．２３＃、４３．８１、４６．００、５４．０１、６４．５６、６７．６７、１０９．２２、１１０．３３、１１９．５８、１２２．９９、１２６．７１、１３０．２８＃、１３８．４６＃、１３９．６８、１４０．３４、１４３．６３、１４４．２５、１４６．８７、１５０．９０、１６８．３２、１７６．４７
＃その形もしくは化学シフトが変動し得る、広がったまたは分割された信号。
化合物Ｉのアモルファス形態の特性評価
化合物Ｉのアモルファス形態のｓｓＮＭＲスペクトルは図１６に示される。
実施例１５：固体状態の形態の安定性
相互転換が観察されたかどうかを決定するために、形態１、形態２、および形態３の物理的安定性を８０℃／７５％ＲＨで調査した。試料は、開いた状態のガラスバイアルの中で１週間ストレスを加えた後に、ＦＴＩＲによって検査した。
ＦＴＩＲスペクトルの変化はいずれの形態においても観察されず、これらの形態が固体状態において比較的安定していることを示唆した。
実施例１６：溶解度研究
様々な多形体の溶解度を、２５℃でリン酸緩衝液中でｐＨ７．４で決定した。試料を、各形態の時間の関数として分析して、均衡値を決定した。各試料の残留固形物を分析して、形態が実験中に不変であったことを確認した。濃度（ｍｇ／ｍＬ）対時間データは、各形態ごとに以下に記載される。
２４時間での平衡溶解度の値によって、形態３および形態４が形態１の２倍以上の溶解度であることが示された。形態２の２４時間の結果は、形態１より３０％以上大きかった。
残留固形物の分析が、実験の過程において多形転換を示さなかったことは留意されたい。形態３および形態４のデータは、実験誤差内の当量である。
実施例１７：化合物Ｉの結晶形態１の単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）
酢酸プロピルからの化合物Ｉの結晶化によって、リンデマンガラスキャピラリーに密閉された＊０．５＊０．０４＊０．０２ｍｍ３の大きさの結晶がもたらされた。Ｘ線回折データを、ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸ領域検出器、低温機器（モデルＬＴ ２）、およびモリブデンＫα回転アノード発生器を備えたＢｒｕｋｅｒ／ＡＸＳ ３サークル回折計上で収集して、５０ｋＶ／１２０ｍＡで操作し、０．５×５ｍｍ２の高精度焦点に調節した。プログラムパッケージＳＭＡＲＴ Ｖ ５．６２８（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、２００１年）を使用し、０．３°のステップ幅および６０秒の露光時間を用いたω－走査を適用して、データフレームを収集した。プログラムＳＡＩＮＴ＋Ｒｅｌｅａｓｅ６．４５（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、２００３年）を用いたデータ処理によって、６４５２回の反射
がもたらされ、そのうち４７５３回の反射が特有であった（Ｒｉｎｔ＝０．０８２９、Ｒσ＝０．２３５３）。セルパラメータの精密化は、７２０回の反射を使用して実施した。位相問題は、ＳＨＥＬＸＴＬ ６．１４（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、２０００年）のＸＳモジュールによって直接法を用いて解決した。
ＳＨＥＬＸＴＬ ６．１４（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、２０００年）のＸＬモジュールを使用して、最小二乗法（（Ｆｏ ２－Ｆｃ ２）２の最小化）によって構造を精密化した。すべてのＨ原子の位置は、差フーリエ合成マップ、Ｓｇｏｏｄｎｅｓｓ ｏｆ ｆｉｔ＝０．７８０、Ｒａｌｌ ｄａｔａ＝０．２１８９（｜Ｆｏｂｓ｜＞４σ、ｗＲ２ａｌｌ ｄａｔａ＝０．１０８０、ｗＲ２ｏｂｓ． ｄａｔａ＝０．０７５９を用いた１４７９回の反射用のＲｏｂｓ． ｄａｔａ＝０．０５３６）から実験的に決定した。差マップにおける最大の割り当てられていないピークは、Å３当たり－０．１９３対＋０．１６２電子に相当する。Ｃ－Ｃ結合の平均推定標準偏差（ｅ．ｓ．ｄ．）は、０．００５Å、Ｏ－Ｃ結合では０．００４Å、Ｎ－Ｃ結合では０．００４Å、およびＣ－Ｈ結合では０．０３Åである。Ｃ－Ｃ－Ｃ結合角の平均ｅ．ｓ．ｄ．は０．４であり、Ｃ－Ｃ－Ｃ－Ｃ捻れ角では０．５°である。
化合物Ｉの結晶形態１の結晶構造は２９３Ｋで決定し、構造的なデータの要約は表１および表２で見つけることができる。分子構造は図５に示される。
実施例１８：化合物Ｉの結晶形態２の単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）
Ｎ－メチル－２－ピロリドン／メタノールからの化合物Ｉの結晶化によって、リンデマンガラスキャピラリーに密閉された０．６＊０．２＊０．２ｍｍ３の大きさの結晶がもたらされた。Ｘ線回折データを、ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸ領域検出器、低温機器（モデルＬＴ ２）、および銅－Ｋαマイクロフォーカス発生器を備えたＢｒｕｋｅｒ／ＡＸＳ ３サークル回折計上で収集して、４５ｋＶ／６５０μＡで、約２５０μｍの画像焦点スポット直径を備えた集束光線Ｍｏｎｔｅｌ多層光学部品（Ｗｉｅｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、２００７年）を操作した。プログラムパッケージＳＭＡＲＴ Ｖ ５．６２８（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、２００１年）を使用し、０．３°のステップ幅および５秒の露光時間を用いたω－走査を適用して、データフレームを収集した。プログラムＳＡＩＮＴ＋Ｒｅｌｅａｓｅ６．４５（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、２００３年）を用いたデータ処理によって、２３５７１回の反射
がもたらされ、そのうち４１６３回の反射が特有であった（Ｒｉｎｔ＝０．０２４２、Ｒσ＝０．０１９０）。セルパラメータの精密化は、データ統合中に観察された９９のローカルセルパラメータの決定を使用して実施した。プログラムＳＡＤＡＢＳ、ＳＡＩＮＴ ６．４５（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、２００３年）のモジュールを使用して、経験的な吸収補正を適用した。位相問題はＳＨＥＬＸＴＬ ６．１４（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、２０００年）のＸＳモジュールによって直接法を用いて解決した。
ＳＨＥＬＸＴＬ ６．１４（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、２０００年）のＸＬモジュールを使用して、最小二乗法（（Ｆｏ ２－Ｆｃ ２）２の最小化）によって構造を精密化した。すべてのＨ原子の位置は、差フーリエ合成マップ、Ｓｇｏｏｄｎｅｓｓ ｏｆ ｆｉｔ＝１．０３９、Ｒａｌｌ ｄａｔａ＝０．０４９０（（｜Ｆｏｂｓ｜＞４σ、ｗＲ２ａｌｌ ｄａｔａ＝０．１０４１、ｗＲ２ｏｂｓ． ｄａｔａ＝０．０９７１を用いた３２８３回の反射用のＲｏｂｓ． ｄａｔａ＝０．０３７９）から実験的に決定した。差マップにおける最大の割り当てられていないピークは、Å３当たり－０．１７９対＋０．１８５電子に相当する。Ｃ－Ｃ結合の平均推定標準偏差（ｅ．ｓ．ｄ．）は０．００２Åであり、Ｏ－Ｃ結合では０．００２Å、Ｎ－Ｃ結合では０．００２Å、およびＣ－Ｈ結合では０．０２Åである。Ｃ－Ｃ－Ｃ結合角の平均ｅ．ｓ．ｄ．は０．２であり、Ｃ－Ｃ－Ｃ－Ｃ捻れ角では０．２°である。
化合物Ｉの結晶形態２の結晶構造は２９３Ｋで決定し、構造的なデータの要約は表３および表４で見つけることができる。分子構造は図９に示される。
実験的に決定した粉末回折パターンは、結晶構造から算出されたものと一致する。
実施例Ａ－１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１～１００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、任意選択の酸または塩基とともに任意選択で添加して、ｐＨを調整する。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
実施例Ａ－２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容な塩を、（任意選択の可溶化剤、任意選択の緩衝液、および味マスキング賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とともに）水に添加して、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。
実施例Ａ－３：経口錠剤
２０～５０重量％の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩、２０～５０重量％の微結晶性セルロース、１～１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１～１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を１００～５００ｍｇで維持する。
実施例Ａ－４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０～５００ｍｇの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩を、任意選択で、デンプンまたは他の適切な粉末ブレンドと混合する。混合物を、経口投与に適したハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
別の実施形態では、１０～５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみのためのものであり、当業者に示唆される様々な変形または変更は、本出願の精神および範囲、ならびに添付された特許請求の範囲内に含まれるべきものである。

Claims (72)

  1. ２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態１であって、前記結晶形態１は、
    Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または
    Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または
    約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、または
    ２９３Ｋで、
    と実質的に等しい単位格子パラメータ、
    図４に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または
    ２３．３５、１２４．４３、１２６．７８、１２７．４２、および１３６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または
    これらの組合せ
    を有することを特徴とする、結晶形態１。
  2. Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．２±０．２°２－シータ、９．０±０．２°２－シータ、１４．４±０．２°２－シータ、および１７．７±０．２°２－シータにピークがあるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態１。
  3. Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態１。
  4. ２９３Ｋで、
    と実質的に等しい単位格子パラメータを有する２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態１。
  5. 図４に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有する２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態１。
  6. 前記化合物Ｉの結晶形態１は、図４に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することをさらに特徴とする、請求項２～４のいずれか一項に記載の結晶形態。
  7. 約２３．３５ｐｐｍ、約１２４．４３ｐｐｍ、約１２６．７８ｐｐｍ、約１２７．４２ｐｐｍ、および約１３６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有する、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態１。
  8. 前記化合物Ｉの結晶形態１は、約２３．３５ｐｐｍ、約１２４．４３ｐｐｍ、約１２６．７８ｐｐｍ、約１２７．４２ｐｐｍ、および約１３６．４７ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することをさらに特徴とする、請求項２～４のいずれか一項に記載の結晶形態。
  9. 約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有する２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態１。
  10. 前記化合物Ｉの結晶形態１は、約１７３９．６ｃｍ－１にピークがあるフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有することをさらに特徴とする、請求項２～１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
  11. 前記化合物Ｉの結晶形態１は、図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することをさらに特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
  12. 前記化合物Ｉの結晶形態１は、約１９８．５℃の開始および約２００．４℃のピーク、約２０４．８℃の開始および約２０５．８℃のピーク、ならびに約２１３．９℃の開始および約２１６．３℃のピークを有する３つの吸熱事象を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することをさらに特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
  13. 前記化合物Ｉの結晶形態１は無水である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の結晶形態。
  14. 前記化合物Ｉの結晶形態１は、化合物Ｉの結晶形態２を実質的に含まない、請求項１～１３のいずれか一項に記載の結晶形態。
  15. 前記化合物Ｉの結晶形態１は、１％ｗ／ｗ未満の化合物Ｉの結晶形態２を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の結晶形態。
  16. ２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態２であって、前記結晶形態２は、
    Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図６に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または
    Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．６±０．２°２－シータ、７．６±０．２°２－シータ、９．４±０．２°２－シータ、１５．５±０．２°２－シータ、および１６．３±０．２°２－シータにピークを持つＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または
    約１７３１．７ｃｍ－１にピークを持つフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、
    または２９３Ｋで
    と実質的に等しい単位格子パラメータ、
    図８に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または
    ２０．５９、１２６．３９、１２８．３４、および１３７．６９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または
    これらの組合せ
    を有することを特徴とする、結晶形態２。
  17. Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図６に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態２。
  18. Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、５．６±０．２°２－シータ、７．６±０．２°２－シータ、９．４±０．２°２－シータ、１５．５±０．２°２－シータ、および１６．３±０．２°２－シータにピークを持つＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態２。
  19. ２９３Ｋで、
    と実質的に等しい単位格子パラメータを有することを特徴とする、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態２。
  20. 図８に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態２。
  21. 前記化合物Ｉの結晶形態２は、図８に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することをさらに特徴とする、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の結晶形態。
  22. ２０．５９、１２６．３９、１２８．３４、および１３７．６９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有する、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態２。
  23. 前記化合物Ｉの結晶形態２は、２０．５９、１２６．３９、１２８．３４、および１３７．６９ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することをさらに特徴とする、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の結晶形態。
  24. 約１７３１．６ｃｍ－１にピークを持つフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有することを特徴とする、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態２。
  25. 前記化合物Ｉの結晶形態２は、約１７３１．７ｃｍ－１にピークを持つフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有することをさらに特徴とする、請求項１６～２３のいずれか一項に記載の結晶形態。
  26. 前記化合物Ｉの結晶形態２は、図７に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することをさらに特徴とする、請求項１６～２５のいずれか一項に記載の結晶形態。
  27. 前記化合物Ｉの結晶形態２は、約２１５．３℃の開始および約２１６．４℃のピークを有する吸熱事象を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することをさらに特徴とする、請求項１６～２５のいずれか一項に記載の結晶形態。
  28. 前記化合物Ｉの結晶形態２は無水である、請求項１６～２７のいずれか一項に記載の結晶形態。
  29. ２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態３であって、結晶形態３は、
    Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または
    Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、４．２±０．２°２－シータ、６．８±０．２°２－シータ、１５．１±０．２°２－シータ、２５．０±０．２°２－シータ、２５．５±０．２°２－シータ、および２６．４±０．２°２－シータにピークを持つＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または
    約１７２２．０ｃｍ－１にピークを持つフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、または
    図１２に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または
    ６４．５６、６７．６７、１２２．９９、および１２６．７１ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトル、または
    これらの組合せ
    を有することを特徴とする、結晶形態３。
  30. Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態３。
  31. Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、４．２±０．２°２－シータ、６．８±０．２°２－シータ、１５．１±０．２°２－シータ、２５．０±０．２°２－シータ、２５．５±０．２°２－シータ、および２６．４±０．２°２－シータにピークを持つＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の化合物Ｉの結晶形態３。
  32. 約１７２２．０ｃｍ－１にピークを持つフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有することを特徴とする、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態３。
  33. 前記化合物Ｉの結晶形態３は、約１７２２．０ｃｍ－１にピークを持つフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターンを有することをさらに特徴とする、請求項３０または３１に記載の結晶形態。
  34. 図１２に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態３。
  35. 前記化合物Ｉの結晶形態３は、図１２に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することをさらに特徴とする、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
  36. ６４．５６、６７．６７、１２２．９９、および１２６．７１ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態３。
  37. 前記化合物Ｉの結晶形態３は、６４．５６、６７．６７、１２２．９９、および１２６．７１ｐｐｍでの共鳴（δｃ）を特徴とする固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することをさらに特徴とする、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
  38. 前記化合物Ｉの結晶形態３は、図１１に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することをさらに特徴とする、請求項２９～３７のいずれか一項に記載の結晶形態。
  39. 前記化合物Ｉの結晶形態３は、約２０４．２℃の開始および約２０５．３℃のピーク、ならびに／または約２１３．６℃の開始および約２１５．８℃のピークを有する１または複数の吸熱事象を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項２７～３７のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記化合物Ｉの結晶形態３は無水である、請求項２９～３９のいずれか一項に記載の結晶形態。
  41. ２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態４であって、前記結晶形態４は、
    Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１３に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、または
    約１７４３．９ｃｍ－１にピークを持つフーリエ変換ＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）パターン、または
    これらの組合せ
    を有することを特徴とする、結晶形態４。
  42. Ｃｕ（Ｋα）線を使用して測定された、図１３に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶形態４。
  43. 前記化合物Ｉの結晶形態４は、図１４に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することをさらに特徴とする、請求項４１または４２に記載の結晶形態。
  44. 前記化合物Ｉの結晶形態４は無水である、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の結晶形態。
  45. ２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物Ｉ）のアモルファス相であって、前記アモルファス相は、結晶性の欠如を示すＸＲＰＤパターン、および／または図１６に示されるものと実質的に同じ固体状態１３Ｃａｒｂｏｎ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする、アモルファス相。
  46. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の結晶形態１および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  47. 請求項１～４４のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項４５に記載のアモルファス相および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  48. 前記医薬組成物は、固体形態の医薬組成物の形態である、請求項４６または４７に記載の医薬組成物。
  49. 前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. 前記医薬組成物は錠剤の形態であり、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物Ｉの結晶形態１を含む、請求項４６～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  51. 前記医薬組成物は錠剤の形態であり、約１５０ｍｇの化合物Ｉの結晶形態１を含む、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  52. 前記医薬組成物は化合物Ｉの結晶形態１を含み、前記化合物Ｉの結晶形態１は化合物Ｉの結晶形態２を実質的に含まない、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  53. 前記医薬組成物は化合物Ｉの結晶形態１を含み、前記化合物Ｉの結晶形態１は１％ｗ／ｗ未満の化合物Ｉの結晶形態２を含む、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  54. 前記医薬組成物は化合物Ｉの不純物を実質的に含まない、請求項４６～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  55. 前記医薬組成物は約１％ｗ／ｗ未満の化合物Ｉの不純物を含む、請求項４６～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  56. 前記化合物Ｉの不純物は、化合物Ｉの１または複数の分解物、化合物Ｉの合成において使用される１または複数の中間体、またはその組合せを含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. 前記化合物Ｉの不純物は、化合物Ｉの合成において使用される１または複数の中間体を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
  58. 前記化合物Ｉの不純物は、
    またはそれらの組合せから選択される、請求項５５の医薬組成物。
  59. 化合物Ｉ：
    の構造を有する化合物の調製のためのプロセスであって、
    前記プロセスは
    （１）
    式７：
    （式中、それぞれ、Ｍ＋はＮａ＋、Ｋ＋、またはＬｉ＋であり、Ｍ－ＯＨはＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨである）、の化合物を提供するために、
    式６：
    （式中、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ２０アルケニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ１０シクロアルケニルである）の化合物と式Ｍ－ＯＨを有する水酸化物試薬とを適切な溶媒中で接触させる工程と、
    （２）化合物Ｉを提供するために、式７の化合物と適切な有機酸とを適切な溶媒中で接触させる工程とを、
    含むプロセス。
  60. Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソアミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、テルペニル、ボルニル、アリル、リナリル、またはゲラニルである、請求項５９に記載のプロセス。
  61. 前記式６の化合物は、化合物６ａ：
    である、請求項５９に記載のプロセス。
  62. 工程（１）の前記水酸化物試薬は、ＮａＯＨであり、前記式７の化合物は化合物７ａ：
    である、請求項５９～６１のいずれか一項に記載のプロセス。
  63. 工程（１）の前記適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、エチレングリコール、アセトニトリル、水、またはその組合せであり、工程（２）の前記適切な有機酸は、乳酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸であり、工程（２）の前記適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、エチレングリコール、アセトニトリル、水、またはその組合せであり、また、前記有機酸の添加後の溶液のｐＨは約７～約８である、請求項５９～６２のいずれか一項に記載のプロセス。
  64. 工程（１）の前記適切な溶媒は、メタノールと水の混合物であり、工程（２）の前記適切な有機酸はクエン酸であり、工程（２）の前記適切な溶媒はメタノールと水の混合物である、請求項５９～６２のいずれか一項に記載のプロセス。
  65. 工程（１）は、約６０℃の温度で少なくとも２時間実施される、請求項５９～６４のいずれか一項に記載のプロセス。
  66. 前記有機酸の添加後の溶液のｐＨは約７．５である、請求項５９～６５のいずれか一項に記載のプロセス。
  67. 前記式７の化合物は、工程（２）より前に単離されず、工程（１）および（２）は同じ反応容器内で実施される、請求項５９～６６のいずれか一項に記載のプロセス。
  68. 工程（１）の反応混合物は、前記有機酸の添加前に室温まで冷却される、請求項６７に記載のプロセス。
  69. 工程（２）の反応混合物から化合物Ｉを結晶化する工程、および化合物Ｉの結晶形態１を単離する工程を含む、請求項５９～６８のいずれか一項に記載のプロセス。
  70. 前記反応混合物は、純粋な化合物Ｉの結晶形態１で播種される、請求項６９に記載のプロセス。
  71. 工程（２）の前記反応混合物は約１０℃まで冷却される、請求項６９または７０に記載のプロセス。
  72. 工程（２）の前記反応混合物は、約３時間にわたって約１０℃まで冷却される、請求項６９または７０のプロセス。
JP2023514436A 2020-08-31 2021-08-31 結晶性ｅｄｇ－２受容体アンタゴニストおよび製造方法 Pending JP2023545352A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063072848P 2020-08-31 2020-08-31
US63/072,848 2020-08-31
US202163227279P 2021-07-29 2021-07-29
US63/227,279 2021-07-29
PCT/IB2021/000594 WO2022043755A2 (en) 2020-08-31 2021-08-31 Crystalline edg-2 receptor antagonist and methods of making

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023545352A true JP2023545352A (ja) 2023-10-30

Family

ID=78085964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023514436A Pending JP2023545352A (ja) 2020-08-31 2021-08-31 結晶性ｅｄｇ－２受容体アンタゴニストおよび製造方法

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20230322657A1 (ja)
EP (1) EP4204392A2 (ja)
JP (1) JP2023545352A (ja)
KR (1) KR20230060547A (ja)
AU (1) AU2021332121A1 (ja)
BR (1) BR112023003506A2 (ja)
CA (1) CA3189817A1 (ja)
CL (1) CL2023000534A1 (ja)
CO (1) CO2023003759A2 (ja)
IL (1) IL300677A (ja)
MX (1) MX2023002283A (ja)
TW (1) TW202227390A (ja)
WO (1) WO2022043755A2 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023166346A1 (en) * 2022-03-02 2023-09-07 Horizon Therapeutics Ireland Dac Process of making a crystalline edg-2 receptor antagonist
TW202346257A (zh) * 2022-03-02 2023-12-01 愛爾蘭商赫瑞森治療學愛爾蘭指定活動公司 全身性硬化症及特發性肺纖維化之治療方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010011754A (es) 2008-05-05 2010-12-06 Sanofi Aventis Derivados de acido ciclopentanocarboxilico condensados sustituidos con acilamino y su uso como productos farmaceuticos.

Also Published As

Publication number Publication date
US20220064105A1 (en) 2022-03-03
WO2022043755A3 (en) 2022-04-21
KR20230060547A (ko) 2023-05-04
CL2023000534A1 (es) 2023-09-22
BR112023003506A2 (pt) 2023-05-09
AU2021332121A9 (en) 2024-04-18
AU2021332121A1 (en) 2023-05-04
EP4204392A2 (en) 2023-07-05
WO2022043755A2 (en) 2022-03-03
TW202227390A (zh) 2022-07-16
IL300677A (en) 2023-04-01
MX2023002283A (es) 2023-05-16
US20230322657A1 (en) 2023-10-12
CA3189817A1 (en) 2022-03-03
CO2023003759A2 (es) 2023-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240101517A1 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
JP2023545352A (ja) 結晶性ｅｄｇ－２受容体アンタゴニストおよび製造方法
US20170349517A1 (en) Crystalline Cannabidivarin
US11230533B2 (en) Crystalline salts and polymorphs of a P2X3 antagonist
JP6340103B2 (ja) ベンゾチアゾロン化合物
US20210214309A1 (en) New Crystal Form Of Lenvatinib Mesylate And Preparation Method Therefor
EP3204374B1 (en) Isoindoline derivatives
KR20230054373A (ko) 결정질 ppar-델타 작용제
JP2018527363A (ja) リナグリプチン結晶形及びこの製造方法
JP2023517729A (ja) Ｔａａｒ１アゴニストの塩形態および結晶形態
US10633376B2 (en) Crystalline forms of JAK1-selective inhibitor, processes for preparation and use thereof
CN116529234A (zh) 结晶edg-2受体拮抗剂及制备方法
JP7162964B2 (ja) 化合物の塩及びその結晶形態
CA2856607C (en) Crystalline forms of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide
JP2020073523A (ja) 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の塩および多型
US20230295073A1 (en) Process of making a crystalline edg-2 receptor antagonist
JPS5951263A (ja) 硝酸ピリジルアルキルエステル化合物、その製造法およびそれを含有する医薬製剤
KR20150088802A (ko) 트리시클릭 인돌 유도체의 결정화 방법
CN117362200B (zh) 苯甲胺类化合物及其合成方法与应用
CA3067271A1 (en) Crystalline forms of ponatinib hydrochloride
WO2012085645A1 (en) Polymorphs of 3-chloro-4[(2r)-2
WO2023249989A1 (en) Solid forms of deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
KR20230155499A (ko) 다중-티로신 키나제 억제제의 결정질 염, 제조 방법, 및 이의 용도
WO2024009144A1 (en) Salts of obicetrapib and processes for their manufacture and intermediates thereof
IL263063A (en) New Benzimidazole History as Dual Ligands for Histamine H1 and Histamine H4 Receptors

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230522

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230927