NO822870L - Prosess for produksjon av penicillin- og cephalosporinderivater - Google Patents
Prosess for produksjon av penicillin- og cephalosporinderivaterInfo
- Publication number
- NO822870L NO822870L NO822870A NO822870A NO822870L NO 822870 L NO822870 L NO 822870L NO 822870 A NO822870 A NO 822870A NO 822870 A NO822870 A NO 822870A NO 822870 L NO822870 L NO 822870L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- following general
- dioxo
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 9
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 title claims description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 title claims description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical class N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 title claims description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 claims description 2
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZBEKOEYCWKIMGU-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine-2,3-dione Chemical compound CCN1CCNC(=O)C1=O ZBEKOEYCWKIMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQKAZZAULUMMKR-UHFFFAOYSA-N 2-n-hydroxybenzene-1,2-dicarboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NO QQKAZZAULUMMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEUQNZXCIVHPB-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxyamino)-4-oxobutanoic acid Chemical class ONC(=O)CCC(O)=O AGEUQNZXCIVHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001632 acidimetric titration Methods 0.000 description 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Chemical class O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical class NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNBIZWNICXNAG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypentanediamide Chemical compound NC(=O)CCCC(=O)NO IGNBIZWNICXNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N para-hydroxyphenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKGSNUOZGBDODP-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCNCC1 AKGSNUOZGBDODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LAYPMCGIWDGYKX-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl LAYPMCGIWDGYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en prosess for framstilling av penicillin og cephalosporinderivater repre-sentert ved følgende generelle formel (I)
Antibiotika med formel (I) er en kjent forbindelse fra belgisk patent No. 828.629, fransk patent nr. 7.514.159,
• S os
japansk patent nr.N<oV52-106,883 og er rapportert å ha et bredt antibakteriologisk spekter mot Gram-positive og Gram-negative bakterier.
Framstillingsprosess ifølge disse kjente patentene er som følger: I. organisk løsningsmiddel reagerer l-alkyl-2,3-diokso-piperazin med følgende generelle formel (II) med fosgen med følgende generelle formel (Illa) eller triklormetyl-klor-karbonat med følgende generelle formel (Illb) og danner 4-alkyl-2,3-diokso-pvperazin^karbonyl-klorid med følgende generelle, formel (IV) via forskjellige kompliserte rensingstrinn. Deretter reagerer denne forbindelsen med formel (IV) med ampicillin, amoksicillin eller cephalosporinderivater med følgende generelle formel (V) ved lav temperatur og danner forbindelsen med den ovenfor viste formelen (I)
hvor R^, R, M og Z representerer det samme som ovenfor.
En annen kjent prosess er som følger:
4-alkyl-2,3-diokso pipérazinokarbonyl klorid med den generelle formelen (IV) ovenfor reagerer med alkalimetallsalt av D-(-)-fenyl (eller para-hydroksy fenyl) glycin med følg-ende generelle formel (VI) og danner D-(-)-a-(4-alkyl-2,3-diokso-piperazinø-karbonyl)-fenyl (eller para-hydroksy-fenyl) glycin med følgende generelle formel (VII). Denne forbindelsen med formel (VII) blir separert og reagerer med etyl-klor-karbonat og danner et syreanhydrid med følgende gene-.reile formel (VIII). Denne forbindelse med formel (VIII) blir uten separa-sjon ac>~ylert ved lav temperatur med 6-amino-penicillin-syre-ester eller 7-amino-cephalosporinderivat med følgende generelle formel (IX) og danner forbindelse med den ovenfor
nevnte generelle formelen (I)J
hvor Rj,, R, M og Z representerer det samme som ovenfor.
I de ovenfor nevnte framstillingsmetodene er prosedyr-en for dannelsen av 4-alkyl-2,3-diokso-piperazinøkarbonyl-klorid med den generelle formelen (IV) betraktelig kompli-sert på grunn av de mange rensingstrinnene og resulterer i høye kostnader.
For å unngå ulempene nevnt ovenfor, blir i denne oppfinnelsen, istedenfor å danne forbindelsen med formel (IV) karbonylgruppen i ampillicin, amoksycillin eller cephalosporinderivatet beskyttet, og reagerer med fosgen eller triklor-metylklorkarbonat og danner forbindelsen som er vist ved de følgende generelle formlene (X), (XI) eller (XII). Denne forbindelsen med formel (X), (XI) eller (XII) ifølge oppfinnelsen som reagerer med 4-alkyl-2,3-diokso piperazin er aktivert med trimetylklorsilan med følgende generelle formel (XIII).
Ved hjelp av framstillingsmetoden som hittil er be-skrevet, dannes enkelt forbindelsen med den generelle formelen (I) ovenfor.
I framgangsmåten er forbindelsen med formel (X), (XI) eller (XII) som mellomprodukt i reaksjonen den nye forbindelsen som enkelt danner sluttproduktet med den generelle formelen
(I).
hvor R, R^, M og Z representerer det samme som ovenfor.
For å lage D-(-)-a-(4-alkyl-2,3-diokso-piperazinøkarbonyl)-fenyl (eller parahydroksy fenyl) glycin med den generelle formelen (VII) lar en istedenfor å danne l-alkyl-2,3-diokso-piperaziho-karbonylklorid med den ovennevnte formelen (IV) ved å la l-alkyl-2,3-diokso-piperazin med den generelle formelen (II) oven med fosgen eller triklormetyl-karbonat, reagerer D-(-)-fenyl (eller parahydroksy fenyl) glycin med den ovenfor viste generelle formelen (VI) direkte med fosgen eller triklormetylklorkarbonat og danner reaksjons-mellomproduktet med den følgende generelle formelen (XIV) eller (XV), og dette mellomproduktet reagerer med forbindelsen som er aktivert ved reaksjonen av l-alkyl-2,3-diokso piperazin med den ovenfor viste generelle formelen (XIII) med trimetylklorsilan og danner enkelt forbindelsen med den generelle formelen (VII) ovenfor, hvor R^og M representerer det samme som ovenfor..
Ved prosessen for dannelse av penicillin eller cephalo-acylerings-
spormderivater er ■ " vTreaksjonen av syreanhydrider eller syrehalider med 6-amino-penicillin-syre eller 7-amino-cephalosporin-derivater allerede en alminnelig kjent metode.
Selv om syreanhydridene enkelt kan lages ved reaksjon av karboksyl-gruppen av organisk syre med alkylklorkarbonater eller alkylhalider så som metyl-klor-karbonat, etylklor-karbonat eller pivalklorid, ifølge oppfinnelsen, kan syreanhydrider dannes enklere ved å bruke N-hydroksy-ravsyre-amider, N-hydroksyftalamider eller N-hydroks\X glutaramider som ikke tidligere er brukt ved syntese av penicillin eller cephalosporin-derivater.
Det vil si, D-(-)-a-(4-alkyl-2,3-diokso-piperazinO karbonyl) fenyl (eller para-hydroksy-fenyl) glycin med den generelle formelen (VII) reagerer med N-hydroksy-ravsyreamid, N-hydroksy ftalamid eller N-hydroksy glutaramid og danner et nytt syreanhydrid med følgende generelle formel (XVI). Og deretter, ved reaksjon av dette nye anhydridet med 6-amino-penicillin-syreester eller 7-amino-cephalosporin-derivat, dannes enkelt forbindelse med den generelle formelen (I) ovenfor.
Syreanhydridet som brukes ved ac,>*yl er ingen og som er esteren av ravsyreamid, ftalamid eller glutaramid av D(-)-a-(4-alkyl-2,3-diokso-piperazinokarbonyl)-fenyl (eller para-hydroksyl fenyl) glycin, reagerer med forbindelsen med den generelle formelen (IX) ovenfor, ved bruk av den nye forbindelsen (som til nå ikke har vært kjent) for enkelt å danne forbindelsen med den generelle formelen (I) ovenfor. hvor R og R^representerer det samme som ovenfor, R2representerer
Ifølge oppfinnelsen er det beste løsningsmidlet metylenklorid, aceton, acetonitril eller tetrahydrofuran,
og maksimalt utbytte er oppnådd ved temperaturer på -20°C
til -30°C, 0 til 5°C, 10 til 15°C eller romtemperatur.
Den foreliggende oppfinnelsen beskrives nærmere i det følgende:
Eksempel 1:
7,56 g D-(-)-fenyl glycin blir suspendert i 50 ml metylenklorid, og temperaturen i suspensjonen reguleres til 0°C. 7 ml trietylamin blir tilsatt suspensjonen og reagerer ved samme temperatur i 30 minutter.
5,4 ml trimetylklorsilan blir tilsatt suspensjonen og ristet ved 0°C i 30 minutter, og reaksjonstemperaturen nås ved -25°C, 7,3 g l-etyl-2,3-diokso-piperazin smeltes i 50 ml metylenklorid og 5,55 ml trimetylklorsilan tilsettes, og dette reagerer ved 0°C i 30 minutter.
Til fenyl-glycin-løsningen som er laget ovenfor tilsettes dråpevis i 30 minutter og ved -25°C 16,82 ml (30,3°a løsning av tetrahydrofuran) fosgen og løsning av aktivert l-etyl-2,3-diokso-piperazin. Temperaturen i reaksjonsblandingen er regulert til 0-5°C, og reaksjonstiden er to timer. Deretter blir løsningsmidlet fullstendig fjernet ved lav temperatur og redusert trykk.
Deretter blir suspensjonen ved tilsats av 50 ml vann og
50 ml etylacetat, fullstendig oppløst og deretter ristet i tolv timer, og krystallene felles ut. Krystallene filtreres fra, vaskes med vann og tørkes ved 40°C i 2-3 timer. Deretter oppnås 13>1 g D-(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-piperazin karbonyl amido) fenyl eddiksyre.
Analyseresultater:
Smeltepunktstemperatur: -136 -138°C.
Spesifikk rotasjon [a]D 2 0 er -53~-56°.
Acidimetrisk titrering: 102,1%
Eks empe1 2:
Ved samme prosedyre som i eksempel 1, men med-8,32 g D-(-)-a-para-hydroksy-fenyl-glycin, oppnås 12,3 g D-(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-piperazin karbonyl amido)-para-hydroksy-fenylacetat.
Analyseresultater: 0
Smeltepunktstemperatur: 210 C
Spesifikk rotasjon [a]p°: -87°
Acidimetrisk titrering: 98,9%
Tynnsjiktkromatografi brukes for å påvise at en har fått det ønskete produktet.
Eksempel 3:
1,5 g D-(-)-a-(4-etyl-2 ,3-diokso-l-piperazin>-karbonyl-acetamid)-fenyl eddiksyre suspenderes i 20 ml tetrahydofuran. Til denne suspensjonen tilsettes 0,5 g N-hydroksy-ravsyre-imid og 0,9 g cyklo-hexyl-karbo-di-imid. Den resulterende klare løsningen blir ristet ved romtemperatur i to timer, og da dannes bunnfall. Bunnfallet filtreres fra, og filtratet holdes på 5°C.
1,1 g 6-amino penicillinsyre suspenderes i 20 ml metylenklorid. Til denne suspensjonen tilsettes 0,5 ml trietylamin og 0,7 ml dietylamin og løses fullstendig.
Til denne løsningen tilsettes syreanhydridløsning dråpevis ved -25°C i 30 minutter, og reaksjonsblandingen kondenseres fullstendig ved lav temperatur og redusert trykk. Deretter tilsettes og oppløses 20 ml vann og 20 ml etylacetat, og pH-verdien for reaksjonsblandingen er justert til 1,5. Krystallene felles da ut. Etter risting av reaksjonsblandingen i 5 timer, filtreres krystallene fra, vaskes med vann og tørkes ved 40°C og under redusert trykk i 2 timer.
Da oppnås 1,9 g 6-[D-(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-piperazin#~karbonyl) amino-fenyl-acetamid]-penicillinsyre. Analyseresultater:
Spesifikk rotasjon [a] D er +167,5°
Svovelinnhold : 6,1%
Fuktighetsinnhold: 3,6%
Mikrobiologisk Assay: 928 ug/mg
Eksempel 4
Ved samme prosedyre som i eksempel 3, men med 1,8 g D- (-) - a- (4-etyl-2 ,3-diokso-l-piperazinerkarbonyl-acetamid) - para-hydroksy-fenyl-eddiksyre) oppnås 1,75 g 6-[D-(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazin-karbonyl)-amino-para-hydroksy - fenyl-acetamido] penicillinsyre.
Analyseresultater:
Spesifikk rotasjon [ct]p° er +171,5°
Fuktighetsinnhold: 4,2%
Svovelinnhold: 5,7%
Mikrobiologisk Assay 899 ,4 g/mg
Eksempel 5
4,0 g ampicillintrihydrat suspenderes i 50 ml metylenklorid og temperaturen i suspensjonen reguleres til 5°C.
Til suspensjonen tilsettes og løses 2,3 ml trietylamin, og IQ g<y>annfritt magnesiumsulfat tilsettes og reagerer ved samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet kjøles til -20°C.
Det avkjølte filtratet tilsettes 9,8 ml 12% fosgen-løsning (tetra-hydrofuran-løsning) og reaksjonen går. ved'-5°C i 30 minutter.
Løsningsmiddel fjernes fra reaksjonsblandingen ved 30°C under redusert trykk. Da framkommer blekgule krystaller. Den utfelte krystallen løses i 50 ml metylenklorid, og tempera-
turen reguleres til -5^ -10°C.
1,5 g 4-etyl-2,3-diokso-piperazin løses i 10 ml metylenklorid, og denne løsningen tilsettes den ovenfor nevnte løsningen ved samme temperaturen i løpet av 30 min, og en lar reaksjonen gå i 1,5 timer. 50 ml destillert vann settes til reaksjonsløsningen, og blandingen ristes i 30 minutter.
Deretter separeres vannfasen fra og vaskes tre ganger
hver gang med 320 ml metylenklorid. Til vannfasen tilsettes 30 ml etylacetat, pH^verdien justeres til 1,5 med 101 saltsyre, og krystallene felles ut.
Ved risting ved romtemperatur i 5 timer, og vasking med vann og tørking ved 40°C i 5 timer, oppnås 4,9 g 6-[D-(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-piperazinøkarbonyl) amino-fenyl-acetamido] penicillinsyreo
Analyseresultater:
Spesifikk rotasjon [a]-2Q 0 er +167,5o Fuktighetsinnhold: 3,2%
Svovelinnhold: 5,89%
Mikrobiologisk Assay 934,1 yg/mg
Eksempel 6
Ved samme prosedyre som i eksempel 5, men med 3,12 g amoksycillintrihydrat, oppnås 4,5.g.6-[D-(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-piperazinø-karbonyl) -amino-para-hydroksy-fenyl-acetamido] penicillinsyre. Analyseresultater:
Spesifikk rotasjon [ot]n 20er + 172,5
Svovelinnhold 5,6%
Mikrobiologisk Assay 912,5 yg/mg
Eksempel 7
4;,2 g 6-[D-(-) -a-(4-etyl-2 ,3-diokso-l-piperazin«-karbonyl)-amino-fenyl-acetamido] penicillinsyre suspenderes i 20 ml vann, og natriumbikarbonat (0,62 g løst i 5 ml vann) tilsettes og løses fullstendig.
Ved aseptisk filtrering og frysetørking oppnås 3,8 g na-triumsalt av 6-[D-(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazihb-karbonyl)Tamino-fenyl-acetamido] penicillinsyre.
Analyseresultater:
Spesifikk rotasjon tajj^ er + 185,5°.
Eksempel 8
1,44 g D-(-)-a- (4-etyl-2,3-diokso-l-piperazincT-karbonyi-amino) -p-hydroksy-fenyl-eddiksyre suspenderes i 20 ml tetrahydrofuran.
0,5 g N-hydroksy-ravsyr.eamid og 0,9 g dicykloheksylkarbodi-imid tilsettes til suspensjonen. En klar løsning oppnås. Ved å riste løsningen ved romtemperatur i 2 timer, dannes bunnfall. Bunnfallet filtreres og filtratet holdes på 5°C.
1,34 g 7-amino-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazonyl) thiometyl]-- A-3c£pham-karboksylsyre suspenderes i 15 ml vann og temperaturen regulerCStil 5°C.
Til suspensjonen tilsettes og oppløses 1 ml trietylamin.
Til denne løsningen tilsettes på en gang syreanhydridløsning laget som vist ovenfor, temperaturen heves til 10°C og fargen på løsningen blir rød, men etter en tid blir fargen blek gul.
Denne løsningen reagerer ved romtemperatur i 2,5 timer, og løsningsmiddel fjernes under redusert trykk.
Til denne resten tilsettes og oppløses 20 ml etylacetat og 20 ml vann. Ved 5°C blir pH-verdien justert til 1,5 med for-tynnet saltsyre. Etylacetat-fasen blir separert fra og vas-ket med vann to ganger. Den organiske fasen tilsettes y-ann-'fritt natriumsulfat og filtreres, og filtratet fordamper ved redusert trykk.
Til resten tilsettes 30 ml eter.
Etter omkrystallisering fås 2,2 g 7-[D-(-)(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazifl-karbonyl-amino)-p-hydroksy-fenyl-acetamido] -3- [ 5- (1-metyl-l ,2,3,4-tetrazonyl) ^-thiometyl ] cepham-4-karboksylsyre.
Analyseresultater:
Spesifikk rotasjon [a]^° er -34,1°
Eksempel 9
6,3 g 7-[D-(-)-a-(4-etyl-2 ,3-diokso-l-piperazinc>-karbonylamino)-p-hydroksy-fenyl-acetamido]-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazonyl)-thiometyl]-A -cepham-4-karboksylsyre suspenderes i 30 ml destillert vann.
Til denne suspensjonen tilsettes og løses fullsten-
dig en løsning av natriumbikarbonat (0,8 g løst i 10 ml destillert vann).
Ved aseptisk filtrering og frysetørking oppnås 6,1 g av natriumsaltet av 7-[D-(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-l-pipera-zinivkarbonyl-amino-p-hydroksy-fenyl-acetamido ]-3-[5-(1-mety1-1,2,3,4-tetrazonyl)-thiometyl]-A<*->cepham-4-karboksyl-
syre.
Analyseresultater:
Spesifikk rotasjon [<*]j^ er -36,2°
Mikrobiologisk Assay er 946,5 ug/mg
Claims (3)
- lo Framgangsmåte for framstilling av penicillin og cephalosporinderivater karakterisert ved at forbindelsen; med den følgende generelle f oriiuen (V)reagerer med fosgen eller triklormetylklorkarbonat og danner reaksjons-mellomprodukter med følgende generelle form-ler (X), (XI) eller (XII), og dette mellomproduktet reagerer med forbindelsen med den generelle formelen (XIII) og danner forbindelse med den generelle formelen (I),hvor R representerer hydrogenatom eller lavere alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, R^ representerer et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, Z representererM representerer et hydrogenatom eller et alkalimetallatom så som natrium, kalium eller trialkyl-ammonium som er et kvarternært ammoniumsalt av lavere amin med 1-4 karbonatomer.
- 2. Framgangsmåte for framstilling av produkt i sårn- at svar med krav 1, karakterisert ved vén reaksjon av forbindelsen med den følgende generelle formel (VII) med forbindelse så som N-hydroksy ravsyreamid o.l. danner forbindelsen med følgende generelle formel (XVI), og denne nye forbindelsen reagerer med forbindelsen med følg-ende generelle formel (IX) og danner forbindelsen med den generelle formelen (I)hvor R, R^ , M, Z representerer det samme som ovenfor og R2 representerer
- 3. Framgangsmåte for framstilling av produkt.i sam-svar med krav 1, karakterisert ved at. en lar en forbindelse med den følgende generelle formelen (VI) reagere med fosgen eller triklormetylklorkarbonat og danne forbindelse' med følgende generelle formel (XIV) eller (XVJ og deretter la disse forbindelsene reagere med forbindelsen med den generelle formelen (XIII) ovenfor og danne forbindelsen med den generelle formelen (VII) ovenfor.hvor R og M representerer det samme som ovenfor.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019810003768A KR830001970B1 (ko) | 1981-10-06 | 1981-10-06 | 세파로스포린 유도체의 제조방법 |
| KR1019810003767A KR830001969B1 (ko) | 1981-10-06 | 1981-10-06 | 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 |
| KR1019810004869A KR830000272B1 (ko) | 1981-12-12 | 1981-12-12 | D-(-)-α-(4-알킬-2,3-디옥소피페라지노 카보닐 아미노)페닐(또는 하이드록시페닐) 초산의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822870L true NO822870L (no) | 1983-04-07 |
Family
ID=27348356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822870A NO822870L (no) | 1981-10-06 | 1982-08-24 | Prosess for produksjon av penicillin- og cephalosporinderivater |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU8267582A (no) |
| DK (1) | DK435682A (no) |
| ES (3) | ES8307816A1 (no) |
| FI (1) | FI820760L (no) |
| IN (1) | IN155630B (no) |
| IT (1) | IT1157064B (no) |
| NO (1) | NO822870L (no) |
-
1982
- 1982-03-04 FI FI820760A patent/FI820760L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-04-16 AU AU82675/82A patent/AU8267582A/en not_active Abandoned
- 1982-04-26 ES ES511709A patent/ES8307816A1/es not_active Expired
- 1982-05-05 IN IN502/CAL/82A patent/IN155630B/en unknown
- 1982-08-24 NO NO822870A patent/NO822870L/no unknown
- 1982-10-01 DK DK435682A patent/DK435682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-10-05 IT IT68169/82A patent/IT1157064B/it active
-
1983
- 1983-03-28 ES ES521035A patent/ES521035A0/es active Granted
- 1983-03-28 ES ES521036A patent/ES8504742A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES511709A0 (es) | 1983-08-01 |
| FI820760L (fi) | 1983-04-07 |
| AU8267582A (en) | 1983-04-14 |
| IT8268169A0 (it) | 1982-10-05 |
| IT1157064B (it) | 1987-02-11 |
| ES521036A0 (es) | 1985-04-16 |
| ES8307816A1 (es) | 1983-08-01 |
| DK435682A (da) | 1983-04-07 |
| ES8404792A1 (es) | 1984-05-16 |
| IN155630B (no) | 1985-02-16 |
| ES521035A0 (es) | 1984-05-16 |
| ES8504742A1 (es) | 1985-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK145157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner | |
| NO743777L (no) | ||
| CS244940B2 (en) | Production method of /s/-epimeres of esters of 7beta-malonamido -7alfa-methoxy-3-tetrazolythiomethyl-1-dethia-loxa-3-cefem-4-carboxyl acid | |
| US4005075A (en) | Penicillins and their preparation | |
| NO146203B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cephalexin eller salter derav | |
| PL177317B1 (pl) | Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów | |
| NO160080B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. | |
| US3270009A (en) | Carbocyclic-substituted aliphatic cephalosporins | |
| US4064241A (en) | 7[(Carboxyoxiran-3-carboxamido)phenylacetamido]cephalosporin derivatives | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| SU886747A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых соединений | |
| US3222362A (en) | Arylaminoalkyl cephalosporins | |
| NO142914B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporiner | |
| NO822870L (no) | Prosess for produksjon av penicillin- og cephalosporinderivater | |
| US4193918A (en) | Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin | |
| US3222363A (en) | Carbocycloxyalkyl cephalosporins | |
| US4308259A (en) | Penicillin derivatives | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US3720664A (en) | Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins | |
| NO171502B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive thiadiazolylacetamidcefem-derivater | |
| DK156221B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre- og cephalosporansyrederivater | |
| US3682896A (en) | Preparation of 6-acylaminopenicillanic acids | |
| SU576046A3 (ru) | Способ получени производных пенициллина или их солей | |
| US3354145A (en) | 6-amino-penicillanic acid derivatives | |
| US4190581A (en) | Novel penicillin derivatives |