PL177317B1 - Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów - Google Patents
Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamówInfo
- Publication number
- PL177317B1 PL177317B1 PL94303977A PL30397794A PL177317B1 PL 177317 B1 PL177317 B1 PL 177317B1 PL 94303977 A PL94303977 A PL 94303977A PL 30397794 A PL30397794 A PL 30397794A PL 177317 B1 PL177317 B1 PL 177317B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- loracarbef
- methylparaben
- water
- cefaclor
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1 Nowe kompleksy ß -laktamów o wzorze ogólnym 5, w którym X oznacza atom chloru lub CH3 , Z oznacza grupe CH2 albo atom siarki, n wynosi od 0 do 5, Y oznacza grupe fenylowa lub 1,4-cykloheksadien-1-ylowa, R 1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, z tym ze R 1 i R2 nie oznaczaja równo- czesnie atomów wodoru, a R3 oznacza grupe -COO(C1 -C4 alkil) lub -C(=O)-R4 , gdzie R4 oznacza grupe C1-C4 alkilowa 3 Sposób wytwarzania ß -laktamów o wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru lub CH3, Z oznacza grupe CH2 albo atom siarki, n wynosi od 0 do 5, Y oznacza grupe fenylow a lub 1,4-cykloheksadien-1-ylowa, znam ienny tym , ze rozpuszcza sie kompleks o wzorze 5, w którym X, Z, n i Y m aja wyzej podane znaczenia, R 1 i R 2 oznaczaja atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, z tym, ze R 1 i R2 nie oznaczaja równoczesnie atomów wodoru, a R3 oznacza grupe -COO(C1 -C4 alkil) lub - C(=O)-R 4, gdzie R4 oznacza grupe C 1-C4 alkilowa, w kwasnym rozpuszczalniku organicznym lub w kwasnej mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym, po czym dodaje sie zasade do wytracenia zwiazku o wzorze 6 Wzór 5 Wzór 6 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe kompleksy β-laktamów i sposób wytwarzania β-laktamów. W szczególności wynalazek dotyczy nowych kompleksów cefalosporyny i karbacefalosporyny z parabenem (estrem kwasu p-hydroksybenzoesowego) oraz sposobów ich wykorzystania, zwłaszcza do wydzielania i oczyszczania antybiotyków β-laktamowych. Cefaclor, cephalexin, cephradine i loracarbef określone są wzorami strukturalnymi 1-4. Cztery związki β-laktamowe, w których centra asymetrii C-2' (*) wykazują absolutną konfigurację R, są ważnymi, dostępnymi na rynku doustnymi antybiotykami.
Znane są różne sposoby wydzielania i/lub oczyszczania związków β-laktamowych, opisane np. w zgłoszeniu patentowym europejskim nr 0 341 991. W zgłoszeniu tym ujawniono zastosowanie kwasu antrachinono-1,5-disulfonowego do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w szczególności z cefalosporyną lub karbacefalosporyną, co umożliwia odzyskanie β-laktamu z ługów macierzystych po krystalizacji.
W związku z tym, że wytwarzanie tych antybiotyków jest bardzo drogie, stale poszukuje się nowych i ulepszonych sposobów odzysku, tak aby zwiększyć do maksimum ogólną wydajność. Stwierdzono, że ważne antybiotyki, cefaclor, cephalexin, cephradine i loracarbef, tworzą krystaliczne kompleksy z parabenami i pokrewnymi związkami.
Przedmiotem wynalazku są kompleksy o wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru lub -CH3, Z oznacza grupę -CH2 albo atom siarki, n wynosi od 0 - 5, Y oznacza grupę fenylową lub 1,4-cykloheksadien-1-ylową, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, z tym że R1 i R2 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru, R3 oznacza grupę COO(C1-C4 alkil) lub -(C=O)R4, w której R4 oznacza grupę C1-C4 alkilową. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania takich kompleksów w celu odzyskiwania antybiotyków.
177 317
Określenia „kompleks” lub „kokryształ” odnoszą się do pojedynczej fazy stałej uzyskanej z połączenia antybiotyku z parabenem lub związkiem pokrewnym.
Wytwarzanie i wydzielanie kompleksów caphalexin'y, cefacloru, cephradine'y lub loracarbefu z parabenem przebiega w sposób prosty i bezpośredni. Wodne lub zasadniczo wodne roztwory lub zawiesiny β-laktamu i parabenu lub pokrewnego związku miesza się i pozostawia w celu kokrystalizacji składników w temperaturze w zakresie od 0°C do 65°C. Korzystnie paraben lub związek pokrewny dodaje się w ilości 1-3 równoważników na 1 równoważnik βlaktamu.
W każdym przypadku o powstawaniu kokryształów świadczy unikatowo proszkowe widmo rentgenowskie, różniące się od publikowanych proszkowych widm rentgenowskich caphalexin'y (L. P. Marelli, Analytical Profiles of Drug Substances, 4, 21-46 (1975);. cephadrine'y (K. Florey, Analytical Profiles of Drug Substances, 5, 21-59 (1976); cefacloru (L. S. Lorenz, Analytical Profiles of Drug Substances, 9, 107-123 (1980); monohydratu loracarbefu (europejskie zgłoszenie patentowe EP 0311366 A1) i dihydratu loracarbefu (europejskie zgłoszenie patentowe EP 0369686 A1); oraz metylo-, etylo- i propylo-parabenu, 3-hydroksybenzoesanu metylu i acetofenonów. Nie stwierdzono, aby cefadroxil lub penicyliny aryloglicynowe, amoksycylina i ampicylina, tworzyły w dostrzegalnych ilościach kokryształy z metylo- lub propyloparabenem.
Krystaliczne kompleksy β-laktamów z parabenami i pokrewnymi związkami wykorzystywać można do odzyskiwania, wydzielania i/lub oczyszczania β-laktamu. Kokryształy wykorzystać można do wytrącania β-laktamu z rozcieńczonych roztworów (np. z ługów macierzystych lub roztworów reakcyjnych). Kokryształy można oddzielać na drodze filtracji. W celu uzyskania β-laktamu o wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru lub CH3, Z oznacza grupę Ch2 albo atom siarki, n wynosi od 0 do 5, Y oznacza grupę fenylową lub 1,4cykloheksadien-1-ylową, rozpuszcza się kompleks o wzorze 5, w którym X, Z, n i Y mają wyżej podane znaczenia, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, z tym, że R1 i R2 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru, a R3 oznacza grupę -COO(C)-C4 alkil) lub -C(=O)-R4, gdzie R4 oznacza grupę C1-C4 alkilt^rwcą w kwaśnym rozpuszczalniku organicznym lub w kwaśnej mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym, po czym dodaje się zasadę do wytrącenia związku o wzorze 6.
Do odpowiednich znanych kwasów należy np. kwas solny, siarkowy.i bromowodorowy. Do odpowiednich rozpuszczalników należy etanol, n-butanol, metyloetyloketon, eter dietylowy, eter diizopropylowy, octan etylu, chlorek metylenu, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek i ich mieszaniny z wodą. β-laktam wydziela się z uzyskanego roztworu podwyższając pH mieszaniny w celu wytrącenia β-laktamu i pozostawienia w roztworze parabenu lub związku pokrewnego. Do odpowiednich znanych zasad należy wodorotlenek amonowy, wodorotlenek sodowy i trietyloamina. β-laktam wydzielać można w temperaturze 0-50°C. Alternatywnie kokryształy rozpuścić można w zasadowym rozpuszczalniku organicznym lub w zasadowym układzie wody z rozpuszczalnikiem organicznym, a następnie wytrącić β-laktam obniżając pH. W obydwu przypadkach β-laktam odsącza się, po czym stosuje się bezpośrednio lub przekształca w bardziej pożądaną formę krystaliczną.
Część doświadczalna
Metody ogólne
W tabelach 1 przedstawiono proszkowe dyfrakcyjne widma rentgenowskie produktów z przykładów I-V, przy czym „d” oznacza odległość międzypłaszyczyznową w nm, a „I/Io” oznacza względne natężenie.
177 317
Tabela 1
Cephalexin: metyloparaben. H2O | Cephradine: metyloparaben. H2O | Loracarbef: propyloparaben | Loracarbef: metyloparaben | Cefaclor: metyloparaben. 3H2O | |||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
d (nm) | I/Io | d (nm) | I/Io | d (nm) | I/Io | d (nm) | I/Io | d (nm) | I/Io |
1,240 | 100 | 1,249 | 100 | 1,236 | 46 | 1,189 | 100 | 1,362 | 61 |
1,077 | 43 | 1,077 | 43 | 0,933 | 21 | 1,054 | 12 | 1,018 | 59 |
0,748 | 6 | 0,751 | 4 | 0,908 | 5 | 0,882 | 29 | 0,999 | 83 |
0,710 | 6 | 0,714 | 4 | 0,759 | 8 | 0,721 | 20 | 0,888 | 20 |
0,631 | 17 | 0,633 | 12 | 0,704 | 6 | 0,697 | 17 | 0,877 | 25 |
0,609 | 9 | 0,613 | 7 | 0,672 | 7 | 0,624 | 13 | 0,817 | 10 |
0,601 | 22 | 0,600 | 19 | 0,612 | 39 | 0,597 | 16 | 0,667 | 18 |
0,555 | 66 | 0,554 | 74 | 0,563 | 8 | 0,590 | 13 | 0,659 | 11 |
0,511 | 25 | 0,500 | 25 | 0,517 | 48 | 0,569 | 33 | 0,627 | 100 |
0,479 | 27 | 0,479 | 23 | 0,486 | 40 | 0,547 | 27 | 0,576 | 25 |
0,469 | 13 | 0,468 | 7 | 0,467 | 17 | 0,533 | 18 | 0,552 | 19 |
0,449 | 11 | 0,451 | 10 | 0,451 | 7 | 0,516 | 9 | 0,537 | 61 |
0,442 | 21 | 0,443 | 15 | 0,439 | 39 | 0,509 | 8 | 0,502 | 55 |
0,433 | 29 | 0,434 | 20 | 0,431 | 24 | 0,475 | 50 | 0,487 | 47 |
0,429 | 9 | 0,426 | 5 | 0,422 | 12 | 0,464 | 63 | 0,450 | 28 |
0,413 | 35 | 0,413 | 25 | 0,409 | 51 | 0,457 | 61 | 0,439 | 9 |
0,410 | 54 | 0,410 | 57 | 0,399 | 9 | 0,439 | 21 | 0,428 | 20 |
0,403 | 8 | 0,405 | 9 | 0,358 | 100 | 0,428 | 27 | 0,411 | 79 |
0,386 | 40 | 0,395 | 5 | 0,354 | 9 | 0,417 | 26 | 0,400 | 29 |
0,375 | 13 | 0,387 | 32 | 0,345 | 11 | 0,410 | 19 | 0,393 | 34 |
0,373 | 14 | 0,376 | 13 | 0,336 | 8 | 0,396 | 60 | 0,378 | 12 |
0,364 | 11 | 0,372 | 29 | 0,326 | 17 | 0,392 | 46 | 0,373 | 33 |
0,360 | 16 | 0,364 | 9 | 0,312 | 14 | 0,379 | 0,354 | 84 | |
0,354 | 9 | 0,360 | 13 | 0,307 | 15 | 0,361 | 87 | 0,349 | 34 |
0,347 | 11 | 0,354 | 8 | 0,292 | 17 | 0,349 | 12 | 0,344 | 25 |
0,341 | 10 | 0,347 | 9 | 0,29 | 6 | 0,336 | 33 | 0,335 | 64 |
0,336 | 12 | 0,341 | 10 | 0,282 | 5 | 0,313 | 9 | 0,330 | 97 |
0,331 | 6 | 0,336 | 13 | 0,268 | 12 | 0,300 | 21 | 0,321 | 36 |
0,323 | 12 | 0,331 | 5 | 0,257 | 12 | 0,288 | 15 | 0,318 | 66 |
0,316 | 40 | 0,323 | 9 | 0,254 | 6 | 0,280 | 21 | 0,315 | 16 |
177 317 cd. tabeli 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
0,308 | 20 | 0,316 | 28 | 0,243 | 10 | 0,272 | 20 | 0,309 | 14 |
0,306 | 18 | 0,307 | 21 | 0,238 | 11 | 0,270 | 19 | 0,306 | 20 |
0,303 | 15 | 0,302 | 17 | 0,216 | 5 | 0,264 | 17 | 0,303 | 35 |
0,297 | 8 | 0,297 | 8 | 0,255 | 16 | 0,300 | 31 | ||
0,292 | 10 | 0,293 | 8 | 0,229 | 16 | 0,297 | 24 | ||
0,289 | 7 | 0,289 | 11 | 0,224 | 15 | 0,293 | 48 | ||
0,276 | 12 | 0,285 | 5 | 0,203 | 14 | 0,286 | 12 | ||
0,269 | 12 | 0,277 | 13 | 0,285 | 10 | ||||
0,267 | 9 | 0,271 | 6 | 0,277 | 47 | ||||
0,258 | 6 | 0,268 | 13 | 0,274 | 15 | ||||
0,255 | 9 | 0,267 | 9 | 0,269 | 21 | ||||
0,253 | 9 | 0,258 | 7 | 0,267 | 19 | ||||
0,250 | 10 | 0,255 | 10 | 0,264 | 9 | ||||
0,246 | 12 | 0,254 | 6 | 0,261 | 14 | ||||
0,245 | 8 | 0,252 | 4 | 0,256 | 27 | ||||
0,237 | 16 | 0,250 | 7 | 0,252 | 31 | ||||
0,232 | 11 | 0,246 | 13 | 0,249 | 14 | ||||
0,228 | 10 | 0,244 | 6 | 0,243 | 20 | ||||
0,228 | 9 | 0,237 | 14 | 0,241 | 13 | ||||
0,225 | 18 | 0,235 | 13 | 0,236 | 16 | ||||
0,217 | 6 | 0,232 | 10 | 0,233 | 10 | ||||
0,211 | 6 | 0,228 | 9 | 0,230 | 26 | ||||
0,207 | 10 | 0,225 | 11 | 0,229 | 16 | ||||
0,205 | 9 | 0,218 | 5 | 0,226 | 12 | ||||
0,211 | 5 | 0,224 | 21 | ||||||
0,209 | 4 | 0,222 | 21 | ||||||
0,207 | 8 | 0,220 | 12 | ||||||
0,205 | 5 | 0,217 | 19 | ||||||
0,215 | 33 | ||||||||
0,212 | 8 | ||||||||
0,210 | 13 | ||||||||
0,28 | 17 | ||||||||
0,203 | 10 |
177 317
Przykład I. Cephalexin:metyloparaben-H2O
Metyloparaben (375 mg, 2,5 mmola) w 150 ml wody dodano do monohydratu cephalexin'y (2,4 g, 6,6 mmola) uzyskując zawiesinę. Po 5 dniach w 5°C kryształy odsączono i przemyto wodą otrzymując 1,06 g (2,0 mmola) kokryształów o temperaturze topnienia 168-169°C.
Analiza dla C24H25N3O7S· H2O:
Obliczono: C 55,70 H 5,26, N 8,12.
Stwierdzono: C 55,65 H 5,28, N 8,13.
HPLC: (obliczono), stwierdzono: (67,1), 67,1% - cephalexin; (29,4), 28,7% - metyloparaben; woda (Karl-Fischer) (obliczono), stwierdzono: (3,5), 4,0% wody.
Przykład II. Cephradine:metyloparabendkO
Metyloparaben (250 mg, 1,6 mmola) w 100 ml wody dodano do monohydratu cephradine'y (1,6 g, 4,4 mmola) uzyskując zawiesinę. Po 3 dniach w 25°C kryształy odsączono i przemyto wodą otrzymując 0,609 g (1,2 mmola) kokryształów o temperaturze topnienia 167-168°C.
Analiza dla C24H27N 3O7S Ή2Ο:
Obliczono: C 55,48, H 5,653, N 8,09.
Stwierdzono: C 55,58, H 5,57, N 8,08.
HPLC: (obliczono), stwierdzono: (67,2), 67,7% - cephradine; (29,3), 28,9% - metyloparaben; woda (Karl-Fischer) (obliczono), stwierdzono: (3,5), 3,7% wody.
Przykład III. Cefaclor:metyloparaben-3H2O
Metyloparaben (250 mg, 1,6 mmola) w 100 ml wody dodano do monohydratu cefacloru (1,3 g, 3,4 mmola) uzyskując zawiesinę. Po 5 dniach w 5°C kryształy odsączono i przemyto wodą otrzymując kokryształy z 3 molami wody krystalizacyjnej o temperaturze topnienia 142°C (rozkład).
Analiza dla C23H22N 3O7S· 3H2O:
Obliczono: C 48,13, H 4,92, N 7,32.
Stwierdzono: C 48,01 H 4,92, N 6,99.
HPLC: (obliczono), stwierdzono: (64,1), 65,0% - cefaclor; (26,5), 25,4% - metyloparaben; woda (Karl-Fischer) (obliczono), stwierdzono: (9,4), 9,9% wody.
Przykład IV. Loracarbef:metyloparaben
Metyloparaben (460 mg, 3,0 mmola) w 230 ml wody dodano do monohydratu loracarbefu (3,0 g, 8,2 mmola) uzyskując zawiesinę. Po 25 dniach w 25°C kryształy odsączono i przemyto wodą otrzymując 0,72 g (1,4 mmola) kokryształów o temperaturze topnienia 191°C (rozkład).
Analiza dla C24H24CIN3O7
Obliczono: C 57,44, H4,82, N 8,37.
Stwierdzono C 57,16, H 4,92, N 8,59.
HPLC: (obliczono), stwierdzono: (69,7), 70,6% - loracarbef; (30,3), 30,0% - metyloparaben.
Przykład V. Loracarbef:propyloparaben
Propyloparaben (500 mg, 2,8 mmola) w 500 ml wody dodano do monohydratu loracarbefu (5,5 g, 14,9 mmola) uzyskując zawiesinę. Po 20 dniach w 5°C kryształy odsączono i przemyto wodą otrzymując 1,31 g (2,5 mmola) kokryształów o temperaturze topnienia 178°C (rozkład).
Analiza dla C26H28ON 3O7
Obliczono: C 58,92, H 5,32, N 7,93.
Stwierdzono C 58,69 H 531, N 7,90.
177 317
HPLC: (obliczono), stwierdzono: (66,0), 64,31% - loracarbef; (34,0), 33,3% - propyloparaben.
Przykład VI. Loracarbef:etyloparaben pH wodnego ługu macierzystego loracarbefu (1100 ml, 9,23 mg/ml monohydratu loracarbefu) doprowadzono kwasem solnym do 3,61. W ciągu 15 minut wkroplono phydroksybenzoesan etylu (etyloparaben) (4,52 g) w etanolu (36 ml). Po około 5 minutach zaczęły wytrącać się kryształy o barwie białej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc (15 godzin) w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Uzyskano 11,72 g produktu o zawartości substancji aktywnej (liczonej jako loracarbef) 73,5%; wobec teoretycznej wydajności dla loracarbefu wynoszącej 8,78 g odpowiada to wydajności procentowej 98,2%. Loracarbef:etyloparaben wykazuje proszkowe dyfrakcyjne widmo rentgenowskie przedstawione w tabeli 2.
Tabela 2
d (nm) | (I/Io) I d (nm) | (I/Io) | |
1,203778 | 100,0 | 0,357845 | 38,9 | |
1,051978 | 2,7 | 3,54171 | 4,3 | |
0,887879 | 28,6 j 0,335279 | 22,4 | |
0,724748 | 4,0 1 0,320988 | 1,4 | |
0,604328 | 1,6 | 0,316843 | 0,7 |
0,577434 | 39,3 | 0,302715 | 4,6 |
0,527012 | 2,9 | 0,289099 | 3,9 |
0,495456 | 3,6 | 0,283791 | 0,5 |
0,480014 | 0,6 | 0,280444 | 1,0 |
0,460833 | 2,7 | 0,276760 | 1,9 |
0,450920 | 2,6 | 0,269465 | 1,5 |
0,403255 | 38,1 | 0,262614 | 1,6 |
Przykład VII. Loracarbef:3-hydroksybenzoesan metylu-5H2O
3-hydroksybenzoesan metylu (496 mg, 3,3 mmola) w 3 ml 95% etanolu dodano do monohydratu loracarbefu (1,2 g, 3,3 mmola) w 200 ml wody. Po 19 dniach w 25°C kryształy odsączono i przemyto wodą otrzymując 576 mg (0,97 mmola).
Analiza dla C24I logClNA-SlbO:
Obliczono: C 49,69 H 5,59, N7,10.
Stwierdzono C48,84, H 5,55, N7,23.
Przykład VIII. Loracarbef:metyloparaben
Etanolan loracarbefu (2,55 g, 74,7% loracarbefu) zawieszono w 100 ml wody. Dodano NaOH (1,0N, 1,08 ml), na skutek czego pH wzrosło do 8,9. Mieszaninę reakcyjną mieszano aż do prawie całkowitego rozpuszczenia loracarbefu. Dodano p-hydroksybenzoesan metylu (metyloparaben) (0,83 g) w 7 ml etanolu; pH spadło do 8,1 w ciągu kilku minut. Mieszanina zmętniała i zaczął wytrącać się osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, przesączono , przemyto wodą i wysuszono przez noc pod mnniejszonym ciśnieniem w 40°C. Uzyskano 1,92 g produktu, co przy wydajności izozetąszzej kokryształów 2,83 g odpowiada wydajności procentowej 67,8%.
Przykład IX. Loracarbef:butyloparaben
Etanolan loracarbefu (2,55 g, 74,7% loracarbefu) zawieszono w 100 ml wody. pH doprowadzono do 8,4 dodając NaOH (1,0N, 1,08 ml). Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej uzyskano prawie klarowny roztwór. Do mieszaniny dodano' phydroksybenzoesan butylu (butyloparaben) (1,06 g) w 7 ml alkoholu etylowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kilka godzin w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Uzyskano tytułowy produkt o barwie białej w ilości 1,78 g, co przy wydajności teoretycznej kokryształów 3,06 g odpowiada wydajności procentowej 58,2%
Przykład X. Loracarbef:etyloparaben
Etanolan loracarbefu (2,55 g, 74,7% loracarbefu) zawieszono w 100 ml wody. Dodano nadmiar molowy NaOH, tak że pH wzrosło do 8,4, uzyskując klarowny roztwór. Do mieszaniny dodano p-hydroksybenzoesan etylu (0,90 g, 5,44 mmola) w 7 ml alkoholu etylowego; w ciągu kilku minut wytrącił się gęsty osad. pH wzrosło do 9,95. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez szereg godzin w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Uzyskano 2,08 g produktu, co przy wydajności teoretycznej kokryształów 2,90 g odpowiada wydajności procentowej 71,7%.
Przykład XI. Loracarbef.propyloparaben
Etanolan loracarbefu (2,55 g, 74,7% loracarbefu) zawieszono w 100 ml wody. Dodano NaOH (1,0N, 1,08 ml), na skutek czego pH wzrosło do 8,2. Dodano więcej 1N NaOH w celu podwyższenia pH do 8,2. Do mieszaniny dodano p-hydroksybenzoesan propylu (0,90 g, 5,44 mmola) w 7 ml alkoholu etylowego; natychmiast wytrącił się biały osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez szereg godzin w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. pH przesączu obniżono do 4,9, ale nie zaobserwowano wytrącania się dodatkowego osadu. Uzyskano 0,90 g produktu, co przy wydajności teoretycznej kokryształów 2,98 g odpowiada wydajności procentowej 30,2%.
Przykład XII. Loracarbef:etyloparaben
Reakcję acylowania przeprowadzono w sposób ujawniony w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 316 958, 4 332 896 i 4 335 211. Mieszaninę z reakcji acylowania wyekstrahowano chlorkiem metylenu i fazę wodną przesączono. Etyloparaben (3,82 g) rozpuszczono w 3 ml alkoholu etylowego i dodano do wodnego roztworu zawierającego 4,23 g loracarbefu w postaci monohydratu. Gdy roztwór zaczął krystalizować, jego pH obniżono do 4,3 kwasem solnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez szereg godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę schłodzono przez noc w lodówce, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C. Uzyskano 8,37 g produktu o aktywności loracarbefu 39%, co przy wydajności teoretycznej laracarbefu 3,99 g odpowiada wydajności procentowej 81,2%.
Przykład XIII. Loracarbef:etyloparaben
Etyloparaben (3,50 g) rozpuszczono w 30 ml alkoholu etylowego i dodano do wodnego roztworu monohydratu loracarbefu (3,88 g, 10,55 mmola). pH obniżono do 3,5 kwasem solnym i zawiesinę mieszano przez szereg godzin w temperaturze pokojowej. Zawiesinę schłodzono do 5°C na kilka godzin, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 55°C. Uzyskano 6,35 g produktu o aktywności loracarbefu 55,3%, co przy wydajności teoretycznej laracarbefu 3,69 g odpowiada wydajności procentowej 95,1%.
Przykład XIV. Disolwat DMF loracarbefu
Do mieszaniny kompleksu loracarbef:etyloparaben (1,34 g, aktywność loracarbefu 65,5%) w 18 ml DMF i 1,8 ml wody dodano stężony kwas solny w ilości wystarczającej do uzyskania klarownego roztworu. pH roztworu powoli podwyższono do 6,9 dodając trietyloaminę, tak że szybko wystąpiła krystalizacja tytułowego produktu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto roztworem DMF/H2O 10:1 i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Analiza HPLC wykazała, że produkt nie zawiera etyloparabenu. Uzyskano 1,01 g produktu o aktywności loracarbefu 73,9%, co przy wydajności teoretycznej loracarbefu 0,87 g odpowiada wydajności procentowej 85,3%.
177 317
Przykład XV. Disolwat DMF loracarbefu
Do kompleksu loracarbef:etyloparaben (15,0 g, 49,1% aktywności loracarbefu) rozpuszczonego w 150 ml DMF i 15 ml wody wkroplono stężony kwas solny (2,53 ml). Roztwór ogrzano do 45°C i pH podwyższono z 1,84 do 4,0 w ciągu 45 minut za pomocą trietyloaminy. Po zapoczątkowaniu krystalizacji dodawanie trietyloaminy kontynuowano powoli aż do uzyskania pH 6,7. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 45°C przez 1 godzinę, przesączono, przemyto DMF i etanolem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Analiza HPLC wykazała, że produkt nie zawiera etyloparabenu. Uzyskano 10,07 g produktu o aktywności loracarbefu 72%, co przy teoretycznej wydajności loracarbefu 7,37 g odpowiada wydajności procentowej 98,4%.
Przykład XVI. Loracarbef
Kompleks loracarbef:etyloparaben (3,0 g, 49,1% aktywności loracarbefu) zawieszono w 30 ml mieszaniny 1:1 acetonitryl:woda. pH mieszaniny obniżono do 1,9 stężonym kwasem solnym uzyskując klarowny roztwór. pH mieszaniny podwyższono do 4,9 za pomocą trietyloaminy, na skutek czego szybko wytrącił się osad o białym zabarwieniu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto mieszaniną 1:1 acetonitryl/woda i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C. Uzyskano 1,36 g produktu o aktywności loracarbefu 98,1%, co przy teoretycznej wydajności loracarbefu 1,47 g odpowiada wydajności procentowej 90,3%.
Przykład XVII. Etanolan loracarbefu
Kompleks loracarbef:etyloparaben (11,26 g, 72,9% aktywności loracarbefu) zawieszono w 90 ml alkoholu etylowego i 9 ml wody. Dodano kwas solny (3,5 ml) uzyskując klarowny roztwór o pH mieszaniny około 0,80. Do mieszaniny dodano 5,0 ml trietyloaminy w 30 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, przesączono, przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Uzyskano 8,22 g produktu o aktywności loracarbefu 94,8%, co przy teoretycznej wydajności loracarbefu 8,21 g odpowiada wydajności procentowej 95,0%.
Przykład XVIII. Monohydrat loracarbefu
Kompleks loracarbef:etyloparaben (30,0 g, 72,9% aktywności loracarbefu) zawieszono w 240 ml alkoholu etylowego i 24 ml wody. Do mieszaniny tej dodano 9,0 ml stężonego kwasu solnego uzyskując klarowny roztwór. Następnie do mieszaniny dodano 15 ml trietyloaminy i 84 ml alkoholu etylowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C otrzymując etanolan loracarbefu. Uzyskano 22,59 g produktu o aktywności loracarbefu 86,2 %, co przy teoretycznej wydajności loracarbefu 21,81 g odpowiada wydajności procentowej 89,3%.
Powyższy etanolan loracarbefu (5,0 g o aktywności loracarbefu 86,2%) zawieszono w 70 ml wody i zawiesinę ogrzano do 50°C. Zawiesina bardzo zgęstniała, co świadczyło o przekształceniu w monohydrat. Zawiesinę ogrzewano w 50°C przez 1 godzinę, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Uzyskano 3,06 g produktu o aktywności monohydratu loracarbefu 102,8%, co przy teoretycznej wydajności 4,53 g odpowiada wydajności procentowej 69,3%.
Przykład XIX. Cefaclor:4-hydroksyacetofenon
Roztwór 265 mg (1,94 mmola) 4-hydroksyacetofenonu w 1 ml etanolu dodano do 750 mg (1,94 mmola) monohydratu cefacloru rozpuszczonego w 81 ml wody. Mętny roztwór przykryto i odstawiono na noc w temperaturze pokojowej; następnie wydzielone bardzo duże kryształy o barwie bladożółtej odsączono; temperatura topnienia 198-203°C (rozkład).
% CHN obliczony dla C23H22ON3O6S: C 54,81, H4,36, N 8,34.
Stwierdzono: C 54,95, H4,51, N 8,63,
Cefaclor:4-hydroksyacetofenon wykazuje proszkowe dyfrakcyjne widmo rentgenowskie przedstawione w tabeli 3.
177 317
Tabela 3
d (nm) | (I/Io) | d (nm) | (I/Io) |
1,14958 | 100,00 | 0,38845 | 37,66 |
1,01960 | 10,80 | 0,36794 | 14,88 |
0,87598 | 16,87 | 0,35963 | 22,29 |
0,73321 | 10,70 | 0,35070 | 42,29 |
0,69139 | 8,61 | 0,34101 | 11,74 |
0,68571 | 6,32 | 0,33658 | 14,28 |
0,64493 | 7,76 | 0,33072 | 46,17 |
0,56711 | 89,55 | 0,32420 | 49,50 |
0,55743 | 30,10 | 0,31725 | 13,58 |
0,51132 | 10,55 | 0,31421 | 14,48 |
0,49524 | 11,19 | 0,30758 | 10,95 |
0,48824 | 13,13 | 0,30452 | 11,29 |
0,47479 | 63,18 | 0,29962 | 13;28 |
0,45850 | 26,57 | 0,29223 | 59,60 |
0,45361 | 45,42 | 0,28845 | 15,67 |
0,43973 | 27,41 | 0,28232 | 14,38 |
0,43076 | 17,56 | 0,27527 | 14,63 |
0,41818 | 5,97 | 0,27286 | 7,46 |
0,41310 | 7,86 | 0,26418 | 21,14 |
0,40050 | 41,00 | 0,25815 | 14,73 |
0,39243 | 30,40 |
177 317
Wzór 3
177 317
Wzór A
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (4)
1. Nowe kompleksy β-laktamów o wzorze ogólnym 5, w którym X oznacza atom chloru lub CH3, Z oznacza grupę CH2 albo atom siarki, n wynosi od 0 do 5, Y oznacza grupę fenylową lub 1,4-cykloheksadien-1-ylową, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, z tym że R1 i R2 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru, a R3 oznacza grupę COO(C1-C4 alkil) lub -C(=O)-R4, gdzie R4 oznacza grupę C1-C4 alkilową.
2. Kompleksy według zastrz. 1, znamienne tym, że kompleks stanowi cephradine:metyloparaben-H2O, cefaclor:metyloparaben-3H2O, cefaclor:4-hydroksyacetofenon, cephalexin:metyloparaben-H2O, loracarbef:metyloparaben, loracarbef:etyloparaben, loracarbef:propyloparaben, loracarbef-3-hydroksybenzoesan metylu-5 H2O.
3. Sposób wytwarzania β-laktamów o wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru lub CH3, Z oznacza grupę CH2 albo atom siarki, n wynosi od 0 do 5, Y oznacza grupę fenylową lub 1,4-cykloheksadien-1-ylową znamienny tym, że rozpuszcza się kompleks o wzorze 5, w którym X, Z, n i Y mają wyżej podane znaczenia, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, z tym, że R1 i R2 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru, a R3 oznacza grupę -COO(CpC4 alkil) lub -C(=O)-R4, gdzie R4 oznacza grupę C1-C4 alkilową, w kwaśnym rozpuszczalniku organicznym lub w kwaśnej mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym, po czym dodaje się zasadę do wytrącenia związku o wzorze 6.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako kompleks stosuje się cephradine:metyloparaben-H2O, cefaclor:metyloparaben-3H2O, cefaclor:4-hydroksyacetofenon, cephalexin:metyloparaben-H2O, loracarbef:metyloparaben, loracarbef:etyloparaben, loracarbef:propyloparaben, loracarbef-3-hydroksybenzoesan metylu-5 H2O.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/084,651 US5412094A (en) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL303977A1 PL303977A1 (en) | 1995-01-09 |
PL177317B1 true PL177317B1 (pl) | 1999-10-29 |
Family
ID=22186328
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94303977A PL177317B1 (pl) | 1993-06-28 | 1994-06-24 | Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5412094A (pl) |
EP (1) | EP0637587B1 (pl) |
JP (1) | JPH0748383A (pl) |
KR (1) | KR950000707A (pl) |
CN (1) | CN1044246C (pl) |
AT (1) | ATE159942T1 (pl) |
AU (1) | AU674226B2 (pl) |
BR (1) | BR9402561A (pl) |
CA (1) | CA2126401A1 (pl) |
CO (1) | CO4230098A1 (pl) |
CZ (1) | CZ285452B6 (pl) |
DE (1) | DE69406607T2 (pl) |
DK (1) | DK0637587T3 (pl) |
ES (1) | ES2110185T3 (pl) |
FI (1) | FI106460B (pl) |
GR (1) | GR3025563T3 (pl) |
HU (1) | HU219484B (pl) |
IL (1) | IL110103A (pl) |
NO (1) | NO305480B1 (pl) |
NZ (1) | NZ260791A (pl) |
PE (1) | PE57294A1 (pl) |
PL (1) | PL177317B1 (pl) |
RU (1) | RU2134265C1 (pl) |
YU (1) | YU40694A (pl) |
ZA (1) | ZA944376B (pl) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
US6001996A (en) * | 1995-05-11 | 1999-12-14 | Eli Lilly And Company | Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens |
US20090088443A1 (en) * | 2002-02-15 | 2009-04-02 | Julius Remenar | Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
EP1494998A2 (en) * | 2002-03-01 | 2005-01-12 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
CA2489984A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
EP2496077B1 (en) * | 2009-11-06 | 2014-08-20 | Basf Se | Crystalline complexes of 4-hydroxy benzoic acid and selected pesticides |
CN105997931A (zh) * | 2016-07-19 | 2016-10-12 | 南京正宽医药科技有限公司 | 一种头孢克肟胶囊及其制备方法 |
CN113845529B (zh) * | 2021-10-15 | 2024-02-27 | 东南大学 | 一种头孢氨苄共晶化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3531481A (en) * | 1969-04-21 | 1970-09-29 | Lilly Co Eli | Method for manufacture of crystalline cephalosporin |
GB1510794A (en) * | 1974-08-06 | 1978-05-17 | Univ Kingston | 1-oxacephems and intermediates therefor |
AT363594B (de) * | 1978-02-01 | 1981-08-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung eines neuen formamidkomplexes von 7-beta-(d-2-amino-2-phenylacetamido)-3-methylceph-3-emcarbonsaeure |
PH21016A (en) * | 1982-07-23 | 1987-06-30 | Meiji Seika Kaisha | 2-alkyl-1-oxa-dethia-cephalosporin derivatives and process for producing said compound |
US4782144A (en) * | 1987-09-14 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof |
CA1334970C (en) * | 1987-10-06 | 1995-03-28 | Carol Elaine Pasini | Crystalline .beta.-lactam hydrate |
KR0135979B1 (ko) * | 1988-05-13 | 1998-04-25 | 메리 앤 터커 | 모액으로부터의 항생물질 회수방법 및 그의 약학적으로 허용할 수 있는 신규한 염 |
CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
US5142042A (en) * | 1989-01-23 | 1992-08-25 | Purzer Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing well crystallized alkali metal salts of 3, 7-substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives |
-
1993
- 1993-06-28 US US08/084,651 patent/US5412094A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-06-20 EP EP94304442A patent/EP0637587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-20 PE PE1994244825A patent/PE57294A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-06-20 AT AT94304442T patent/ATE159942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 CZ CZ941519A patent/CZ285452B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 DE DE69406607T patent/DE69406607T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-20 ES ES94304442T patent/ES2110185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-20 NZ NZ260791A patent/NZ260791A/en unknown
- 1994-06-20 DK DK94304442.0T patent/DK0637587T3/da active
- 1994-06-20 ZA ZA944376A patent/ZA944376B/xx unknown
- 1994-06-21 NO NO942364A patent/NO305480B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 CA CA002126401A patent/CA2126401A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-23 IL IL11010394A patent/IL110103A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-24 AU AU65950/94A patent/AU674226B2/en not_active Ceased
- 1994-06-24 CO CO94027493A patent/CO4230098A1/es unknown
- 1994-06-24 PL PL94303977A patent/PL177317B1/pl unknown
- 1994-06-25 KR KR1019940014713A patent/KR950000707A/ko active IP Right Grant
- 1994-06-27 YU YU40694A patent/YU40694A/sh unknown
- 1994-06-27 RU RU94022484A patent/RU2134265C1/ru active
- 1994-06-27 BR BR9402561A patent/BR9402561A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-27 JP JP6144637A patent/JPH0748383A/ja active Pending
- 1994-06-27 CN CN94106572A patent/CN1044246C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-27 FI FI943081A patent/FI106460B/fi active
- 1994-06-28 HU HU9401935A patent/HU219484B/hu not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-02 GR GR970403213T patent/GR3025563T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL177317B1 (pl) | Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów | |
US3864340A (en) | Process for producing 7-aclamida-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4714760A (en) | Cephalosporin intermediates | |
US6001996A (en) | Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens | |
SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
US5693790A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
US4148997A (en) | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
US4331597A (en) | Penicillin compounds | |
US20050032771A1 (en) | Process for the preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates | |
US3284451A (en) | Activated esters of 7-amino-cephalosporanic acid | |
US4124762A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives | |
US4927964A (en) | Method for production of 2-oxyimino-3-oxobutyric acids | |
US4124761A (en) | 7-[(substituted-thiomethyl)phenyl] acetamidocephalosporin derivatives | |
US4150224A (en) | 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives | |
US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
US4172942A (en) | 7-[(Substituted-thiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
NO763602L (pl) | ||
DE69011702T2 (de) | Derivate von Aminocarboxylsäure. | |
US4226806A (en) | 7-[(Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
JP2661810B2 (ja) | 7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製法 | |
US5589593A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
US4436904A (en) | Cephalosporins | |
KR830001970B1 (ko) | 세파로스포린 유도체의 제조방법 | |
US4171434A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives |