DK145157B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner Download PDFInfo
- Publication number
- DK145157B DK145157B DK192274AA DK192274A DK145157B DK 145157 B DK145157 B DK 145157B DK 192274A A DK192274A A DK 192274AA DK 192274 A DK192274 A DK 192274A DK 145157 B DK145157 B DK 145157B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- compound
- group
- sodium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(19) DANMARK (^}
lp (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 145157 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1922/74 (51) IntCI.3 C 07 D 499/66 (22) Indleveringsdag 5· apr. 1974 C 07 D 499/68 (24) Løbedag 5- apr. 1974 (41) Aim. tilgængelig 6. okt. 1974 (44) Fremlagt 20. sep. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 5. apr. 1973, 39358/73, JP
(71) Ansøger SUMITOMO CHEMICAL COMPANY LIMITED, Osaka-shi, JP.
(72) Opfinder Hisao Tobiki, JP: Hirotada Yaraada, JP: Kozo _ShI= mago, JP: Iwao Nakatsuka, JP: Takenari Nakagome, JP: m. fl.
(74) Fuldmægtig Flougmann & Vingtoft Patentbureau.
(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af penicilliner.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til frens tilling af penicilliner. Nærmere angivet angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af penicilliner og salte deraf, især ikke-toxiske, farmaceutisk tolerable salte, som er anvendelige som antimikrobielle midler med et bredt antimikrobielt spektrum herunder Pseudomonas.
Q Det er kendt, at penicillinantibiotika sædvanligvis inhiberer ^ væksten af forskellige grampositive og gramnegative bakterier og er effektive til behandling af infektioner af disse bakterier.
^ De fleste af disse udviser imidlertid ikke nogen væsentlig antimi- ~ krobiel aktivitet mod Pseudomonas. Således har kun få et bredt t a 2 145157 antimikrobielt spektrum mod forskellige grampositive og gramnegative bakterier herunder Pseudomonas. Der er en tendens til, at infektioner, som skyldes Pseudomonas, forøges. Der er for nylig kommet nogle penicillinantibiotika på markedet, som er effektive til behandling af infektioner med Pseudomonas, f.eks. carbenicil--lin og sulfocillin, men deres anti-Pseudomonas-aktivitet er ikke tilstrækkelig stærk.
I USA patentbeskrivelse nr. 3.433.784 er der beskrevet nogle N-acylderivater af aminobenzylpenicillin (ampicillin), som udviser en minimal inhiberende koncentration på 125 - 250yug pr. ml mod Pseudomonas pyoeinea A eller R 59, når de bestemmes ved standardmetoden. Forbindelsernes anti-Pseudomonas-aktivitet, som er angivet i eksemplerne, er imidlertid ikke så høg, og den antimikro-bielle aktivitet mod andre gramnegative bakterier er betydelig lav. F-Acylderivaterne af ampicillin er således i praksis mindre . værdifulde end ampicillin.
Som et resultat af forsøg på at finde penicilliner, som har et bredt antimikrobielt spektrum, og som er høgaktive mod grampositive og gramnegative bakterier, herunder Pseudomonas, har det vist sig, at blandt adskillige forbindelser udviser penicilliner med den almene formel I
S OH* H-O-A-CONH-CH-CONH--S 2 I X3H, I D i
R J- F--COOH
(X
hvor R betegner en phenylgruppe, som bærer én hydroxygruppe, eller en cyclohexadienylgruppe, og A, når R betegner en phenylgruppe, som bærer én hydroxygruppe, betegner pyridyl, som er usubstitueret eller substitueret med -alkyl, og, når R betegner en cyclohexadienylgruppe, betegner naphthyridyl, som er usubstitueret eller substitueret med C^_^-alkyl eller di-(C^_^-alkyl)-amino, en betydelig antimikrobiel aktivitet mod Pseudomonas og et bredt antimikrobielt spektrum, uden at der optræder alvorlige bivirkninger .
3 145157
Udtrykket "alkyl" omfatter her generelt både ligekædede og forgrenede aliphatiske carbonhydridgrupper, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl og isobutyl.
Penicilliner med den almene formel I er ejendommelige ved, at pyridyl- eller naphthyridyIringen, som er angivet ved symbolet A, bærer mindst én hydroxygruppe, fortrinsvis nabostillet med det carbonatom, til hvilket 6-(a-aminoacylamido)-penicillansyredelen med den almene formel b
CH
-C ONH-CH-CONH—-SS 5
| xch3 B
R X N —-J- COOH
0 ^ hvor R har den ovenfor angivne betydning, er bundet. Såfremt hy-droxygruppen har mulighed for at optræde i en tautomer form såsom en keton-enolform, kan den foreligge i ketonform (0=CC)· Forbindelser, i hvilke den angivne heterocycliske aromatiske ring ikke bærer en sådan substituent, er antimikrobielt meget mindre aktive end de, som bærer substituenten, og udviser kun den samme lave antimikrobielle aktivitet mod Pseudomonas samt andre gramnegative bakterier som de forbindelser, som er angivet i USA patentbeskrivelse nr. 3.433.784.
Som eksempler på ikke-toxiske farmaceutisk tolerable salte af penicilliner med den almene formel I kan f.eks. angives uorganiske salte såsom natrium-, kalium-, ammonium-, calcium- og magnesiumsalte og organiske salte såsom diethylamin-, triethylamin-, N,N’- -dibenzylethylendiamin-, diethanolamin-, pyrrolidin-, morpholin-og procainsalte.
Fra de danske patentansøgninger nr. 2489/73 og 6452/73 samt dansk patentansøgning nr. 4137/72, nr. 2511/71 og nr. 6821/73, der har ført til fremlæggelsesskrifterne nr. 134.912, 134.438 og 138.602, samt dansk patentskrift nr. 120.749 kendes beslægtede forbindelser, 4 145157 men de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede penicilliner er de således kendte forbindelser overlegne med hensyn til kemoterapeutisk virkning, som det fremgår af nedenstående forsøgsresultater.
Testforbindelser:
Nr.
α1 K. /COfflCH-COM-r Dansk patentansøg- J Λ) β—N —-1—COOHa ning nr. 2489/73
Et 0 HN^T-COMCH-COEH-j-Dansk patentansøg- W rA) /Lir_LCOOHa ning nr* 6452/73 lyl
OH
3 OH
^T./^OMCH-COM-r-r'^Æ Dansk ^emlaggelses- I T X CH3 skrift nr. 134.912 J,—H-COOHa 4 0
Hif'H-COHHCH-COEH-j-Dansk fremlæggelses- ^—/ „ „VX skrift nr. 134.438 fj ^ λ_H-COOHa 0
5 OE
.Hv^COMCH-COHHT—r3^ Dansk fremlæ^elses" I 11 T X CH3 skrift nr. 138.602 X-^H^ (i^ λ_H_LCOOHa o
OH
6 */COHHCH-COHH-| Dansk patentskrift jTji |_H-LCOOHa nr· 120 ·749 H^C 0 5 145157
7 OH
An^CONHCH-CONHt-Foreliggende Μ φ J_n_Loæiia op£lnde:Ue
8 OH
^0—Foreliggende Ιφ φ N-L COONa opfindelse
Testmetode: 1) Mindste inhiberende koncentration.
De mindste inhiberende koncentrationer mod Staphylococcus aureus og Pseudomonas aeruginosa bestemmes ved standardagarfortyndings-metoden.
2) Akut toxicitet.
Den akutte toxicitet for testforbindelser bestemmes under anvendelse af mus af ICR-stamme ved intraperitoneal administration.
3) Serumniveau i rotte.
Testforbindelsen administreres intramuskulært til rotter (hver gruppe består af fem rotter) ved en dosis på 50 mg/kg. Blodprøver udtages fra den bageste orbitalvene ved hjælp af en kapillær og centrifugeres til adskillelse af serum. Målingen udføres ved pulpskivediffusionsmetoden på agarplade.
4) Urinudskillelse i rotte.
Urin opsamles i 24 timer efter intramuskulær administration af 20 mg/kg i hanrotter af Wistar-HLA-stamme. Urinkoncentrationerne bestemmes ved skivediffusionsmetoden på agarplade.
5) Galleudskillelse i rotte.
Gallekoncentrationerne og udskillelsen bestemmes ved skivediffusionsmetoden på agarplade. Galle opsamles efter en intramuskulær 6 145157 administration af 20 mg/kg i hanrotter af Wistar-HLA-stamme.
Testresultater: 1) Mindste inhiberende koncentration (pg/ml)
Tabel 1 ^^Forbindelse ( m nr. 1 2 3 4 5 6 7 8
Test-organisme aeruginosa 104 -^-2»5 3.13 12*5 1,56 /*100 3*13 1*56 2) Akut toxicitet (mg/kg)
Tabel 2 [------- ;Forbindelse nr. ^ ^ ^ ® i___ ___ EDværdi 1450 3100 9000 2200 50 3) Serumniveau i rotte (yg/ml)
Tabel 3
Forbindelse nr. 5 5 7 8__
Serumspidskon- 24 38 14 centration 4) Urinudskillelsesrate i rotte (%)
Tabel 4
Forbindelse nr. 3 5 7 8
Urinudskillel- 8 20 52 10 sesrate 7 145157 5) Galleudskillelsesrate i rotte (%)
Tabel 5
Forbindelse nr. 3 5 7 8 j
Galleudskillel- 55 35 36 60 sesrate
Konklusioner: 1) Som det fremgår af tabel 1 er forbindelse 7 og 8 næsten lige så gode som forbindelse 3 og 5 og langt stærkere end forbindelse nr. 1, 2, 4 og 6 med hensyn til antimikrobiel virkning.
2) Ved sammenligning af forbindelse 7 og forbindelse 3 har den første en langt lavere akut toxicitet og har højere serumniveau og bedre urinudskillelse end den sidstnævnte. Forbindelse 7 er således et fremragende kemoterapeutisk middel mod systemisk infektion og urinvejsinfektion. Forbindelse 3 har på den anden side bedre galleudskillelse og kan derfor anvendes som kemoterapeutisk middel til gallevejsinfektion.
3) Forbindelse 8 har i sammenligning med forbindelse 3 lavere akut toxicitet.
4) Forbindelse 7 har i sammenligning med forbindelse 5 en langt lavere akut toxicitet og viser højere serumniveau samt bedre urinudskillelse. Forbindelse 7 er således et fremragende kemoterapeutisk middel mod systemisk infektion og urinvejsinfektion.
5) Forbindelse 8 er i sammenligning med forbindelse 5 lidt underlegen med hensyn til akut toxicitet, serumniveau og urinudskillelsesrate. Forbindelse 8 har imidlertid en langt højere galleudskillelsesrate (60%) end forbindelse 5 (35%). Forbindelse 8 kan derfor anvendes som kemoterapeutisk middel til gallevejsinfektion.
Som det fremgår af nedenstående tabel 6 har forbindelse 8 en stærkere antimikrobiel virkning end forbindelse 5 mod Staphylococcus aureus.
8 145157
Tabel 6 ~ i 0 Ί • AiJ- · j JO « organism e v j i
Staphylococcus , r-r „ „„ , aureus 209P ' Χ*56 °^9
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af penicilliner med den almene formel I eller salte deraf er ejendommelig ved, at en 6-(a-acylamidoacylamido)penicillansyre-phenacylester med den almene formel IV
S . CH,
H-O-A-COITH-CH-COM—-f" 'VC. p IV
| ch3 R i— Ή--coox f hvor X betegner en phenacylgruppe, som i benzenringen eventuelt bærer én eller flere substituenter, og A og R har den ovenfor angivne betydning, i et inert opløsningsmiddel behandles med en base, hvorefter det resulterende salt, om ønsket, omdannes til den tilsvarende frie syre.
Behandlingen af 6-(a-acylamidoacylamido)penicillansyrephenacyl-esteren med den almene formel IV med en base, hvorved phenacyl-gruppen fraspaltes, udføres i et inert opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethyl-sulfoxid, sulfolan, hexamethylphosphortriamid, acetone, acetoni-tril, dioxan, tetrahydrofuran, ethanol, isopropanol eller vand, fortrinsvis ved stuetemperatur eller ved lavere temperatur.
Som base kan der f.eks. anvendes natriumthiophenoxid, natrium-thio-p-chlorphenoxid, natriumthiomethoxid, natriumthioethoxid, natriumthiopropoxid, natriumthioisopropoxid, natri-umthiobutoxid, natriumthioisobutoxid, natriumthio-tert.butoxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller natriumhydrogensulfid. Blandt disse er anvendelsen af natriumthiophenoxid, natriumthio-p-chlor-phenoxid og natriumthioalkoxid gunstig. Det molære forhold mellem 6-(a-acylamidoacylamido)penicillansyrephenacylesteren med den almene formel IY og basen kan normalt være fra 1:1 til 1:3.
9 145157
Penicilliner med den almene formel I fås ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse sædvanligvis i form af et salt, som ved behandling med en syre kan omdannes til fri form.
De som udgangsforbindelser anvendte 6-(α-acylamidoacylamido)peni- « cillansyrephenacylestere med formlen IV kan fremstilles ud fra phenacylestere af 6-aminopenicillansyre via de i det følgende reaktionsskema angivne trin: S ^3
H2®—i—s yC
I xch3 ii — N-I— coox o i' /S ^ / ^3 HpN-CH-CONH—I-f
| I ®3 III
R 1- K--- COOX
0 r
V
S CH
H-O-A-CONH-CH-CONH—-f 3 IV
j
R >— N-*—— COOX
o hvor X betegner en phenacylgruppe, som i benzenringen eventuelt bærer én eller flere substituenter såsom halogen, nitro eller lavere alkoxy, og A og R har den ovenfor angivne betydning.
10 145157
Dette betyder, at en 6-aminopenieillansyreplienacylester med den almene formel II i fri form eller i form af et salt først omsættes med en carboxylsyre med den almene formel 7 R' "^U-CH-COOH 7
R" ^ R
hvor R* og R" laver betegner et hydrogenatom eller en åminobesSyt-telsesgruppe, og R bar den ovenfor angivne betydning, eller et reaktivt derivat deraf til fremstilling af en 6-(ct-aminoacyl-amido)penicillansyrepbenacylester med den almene formel 71 R* s CH3 ^ ΪΓ—CH-COKK—-S "vCmr 71 / I 3
E" I „-LOOOX
0 bvor R, Rr, R" og X hver bar den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen kan udføres som en konventionel koblingsfremgangsmåde og/eller under anvendelse af konventionelle koblingsreagenser, som anvendes på tilsvarende områder, dvs. til syntese af peptider, penicilliner, cepbalosporiner og lignende.
Omsætningen udføres således sædvanligvis i et inert opløsningsmiddel, feks. dicblormetban, chloroform, acetone, dimetbylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, methylisobutylketon eller toluen. Det reaktive derivat af carboxylsyren med den almene formel 7 kan være et hvilket som helst, som kan reagere som acyle-ringsmiddel. Som specifikke eksempler kan angives syrehalogenider, syreazider, syreanhydrider, blandede anhydrider, aktive amider, aktive estere og aktive thioestere. Dår carboxylsyren med den almene formel 7 anvendes i fri form, udføres omsætningen sædvanligvis i nærværelse af et enzym, et carbodiimidreagens, f.eks. NjF’-dicyclohexylcarbodiimid, et isoxazoliumsalt, f.eks. Wood-ward-reagens, eller lignende.
11 145157 Såfremt både Rr og R" er hydrogen, anvendes carboxylsyren med den almene formel V fordelagtigt i form af et salt, f.eks. et hydro-chlorid. Som aminobeskyttelsesgruppe kan der anvendes en hvilken som helst konventionel beskyttelsesgruppe. Når R' f.eks. er et hydrogenatom, kan R" være carbonylvinyl (japanske patentbeskrivelser nr. 15947/1967, 28189/1970 og 41554/1971, Angewandte Chemie, 76, 542), o-nitrophenylthio (japanske patentbeskrivelser nr. 11075/1967 og 22589/1972), p-toluensulfonylethaxycarbonyl (japansk patentbeskrivelse nr. 17195/1968), carbobenzyloxy (japansk patentbeskrivelse nr. 16277/1961) eller lignende. Endvidere kan R' og R" danne en Schiff-base (japansk patentbeskrivelse nr. 24780/1965).
Mr der i en fremstillet 6-(a-aminoacylamido)penicillansyrephen-acylester med den almene formel TI findes en aminobeskyttelses-gruppe, kan den på i og for sig kendt måde behandles til spaltning af en sådan aminobeskyttelsesgruppe til fremstilling af den tilsvarende 6-(a-aminoacylamido)penicillansyrephenacylester med den almene formel III.
6-(a-Aminoacylamido)penicillansyrephenacylesteren med den almene formel III eller et salt deraf omsættes derefter med en carboxylsyre med den almene formel YII
H-0-A-C00H VII
hvor A har den ovenfor angivne betydning, eller et reaktivt derivat deraf.
Omsætningen kan i det væsentlige udføres på analog måde som omsætningen mellem 6-aminopenicillansyrephenacylesteren med den almene formel II og carboxylsyren med den almene formel V. Omsætningen udføres således sædvanligvis i et inert opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan, chloroform, acetone, dimethylformamid, tetrahydro-furan, dioxan, acetonitril, methylisobutylketon eller toluen. Som reaktivt derivat af carboxylsyren med den almene formel VII kan der f.eks. angives syrehalogenider, syreazider, syreanhydrider, blandede anhydrider, aktive amider, aktive estere og aktive thioestere.
12 U5157
Uår der som aktiveret carboxylsyre anvendes det blandede anhydrid, anbefales det at fremstille dette på følgende måde. 1 mol carboxylsyre med den almene formel VII kan omsættes med ca. 2 mol af et lavere alkoxycarbonylhalogenid, f.eks. ethylchlorformiat eller isobutylchlorformiat, eller et lavere alkanoylhalogenid, f.eks. pivaloylehlorid, i nærværelse af ca. 2 mol base til fremstilling af et blandet anhydrid med den almene formel VIII
Z-0-A-C00Z VIII
hvor Z betegner en acylgruppe, og A har den ovenfor angivne betydning.
Produktet ved amideringen under anvendelse af et sådant blandet anhydrid har den almene formel IX
CH
Z-0-A-G0hH-0H-C0M--5 IX
j ^ ch3
R J-N-—COOX
0 hvor A, E, X og Z hver har den ovenfor angivne betydning, som kan behandles med en organisk eller uorganisk base, f.eks. natrium-carbonat, kaliumearbonat, natriumhydroxid, ammoniakvand, triethyl-amin, dimethylamin eller kaliumsalt af 2-ethylhexanol, til fremstilling af den tilsvarende penicillinphenacylester med den almene formel IV.
Elimineringen af gruppen Z i 6-(a-acylamidoacylamido)penicillan-syrephenacylesteren med den almene formel IX kan alternativt ske simultant med elimineringen af phenacylgruppen i det efterfølgende trin, hvilket fremgår af det følgende.
Uår carboxylsyren med den almene formel VII foreligger i form af en keton-enoltautomer, og carboxy gruppen og hydroxy gruppen er nabostillede i forhold til hinanden, kan den omsættes med en ækvi-molær mængde phosgen i nærværelse af ca. 2 gange den molære mængde af et syreeliminerende middel til fremstilling af et intramolekylært syreanhydrid med den almene formel X
13 145157
O
II
0 0 X
1 I
A-0=0 hvor A har den ovenfor angivne betydning. Uår der anvendes thio-nylchlorid, phosphortrichlorid eller lignende i stedet for phos-gen, fås analoge intramolekylære syreanhydrider. Disse intraoole-kylære syreanhydrider kan på analog måde som beskrevet ovenfor amideres.
6-Aminopenicillansyrephenacylesterne med den almene formel II kan f.eks. fremstilles ved, at en benzylpenicillinphenacylester (fremstillet som beskrevet i USA patentbeskrivelse nr. 2.650.218) omsættes med et phosphorhalogenid, det resulterende iminohalogenid omsættes med en lavere alkanol, og den resulterende iminoether hydrolyseres. Omdannelserne fremgår af følgende reaktionsskema: —CH2cora--^ s CH3 xi 0 J—N—— coox n|/ X» — ch2c=n--S' s v/ CH3 ^ CH3
-N —— COOX XII
14 145157
Rt. r (— CH?-0=H—-S S CH3 W ]%h5 ™
-H--COOX
/S . CH, H?H—-f NcT 5
^ CH5 II
Λ— Έ--ØOOX
O
hvor XT betegner et halogenatom, R"1 betegner en lavere alkoxy-gruppe, og X har den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen af en benzylpenicillinphenacylester med den almene formel XI med et phosphorhalogenid, f.eks. phosphorpentachlorid, phos-phorpentabromid, phosphoroxychlorid eller phosphortrichlorid, i nærværelse af et syreeliminerende middel, f.eks. N-methylmorpho1in, pyridin, Η,Η-dimethylanilin eller triethylamin, i et inert opløsningsmiddel, f.eks. chloroform, dichlorethan, dichlormethan, trichlorethylen.eller toluen, udføres fortrinsvis ved en temperatur mellem 0 og -50°0. Det syreeliminerende middel anvendes sædvanligvis i en mængde på ca. 3 - 5 mol pr. mol phosphorhalogenid.
Omsætningen af det resulterende iminohalogenid med en lavere alkano 1 udføres fortrinsvis i nærværelse af et syreeliminerende middel, f.eks. ϊΓ-methylmorpholin, ved en temperatur mellem 0 og -50°0.
Der kan tilsættes et jordalkalimetalcarbonat. Som eksempler på lavere alkanoler kan angives methanol, ethanol, n-propanol og n-butanol.
Hydrolysen af den resulterende iminoether med den almene formel XIII udføres i nærværelse af base. Iminoetheren med den almene 15 145157 formel XIII blandes f.eks. med vand, fortrinsvis en fortyndet vandig alkaliopløsning, f.eks. natriumhydroxid eller ammoniakvand, den resulterende blanding indstilles på en pH-værdi på 4 - 7, og der omrøres under afkøling med is. Hen organiske opløsningsmiddelfase skilles fra reaktionsblandingen, og der tilsættes fortyndet saltsyre efterfulgt af omrøring under afkøling med is til udfældning af hydrochloridet af 6-aminopenicillansyrephenacyles-teren med den almene formel II. Alternativt kan den organiske opløsningsmiddelfase skilles fra reaktionsblandingen, og der kan tilsættes en syre såsom p-toluensulfonsyre til fremstilling af det tilsvarende syresalt.
Het på denne måde fremstillede salt har høj renhed, og en yderligere rensning er sædvanligvis ikke nødvendig.
Ved anvendelsen af en phenacylester ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fås penicilliner med den almene formel I fordelagtigt på enkel måde i et godt udbytte med høj renhed.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel A.
Fremstilling af 6-aminopenieillansyrephenacylester.
Til en blanding af 18,1 g benzylpenicillinphenacylester, 8,96 ml N-methylmorpholin og 200 ml dichlormethan, som er afkølet til -25°C, sættes portionsvis i løbet af 5 minutter 9,60 g phosphor-pentoxid, og omrøringen fortsættes ved en temperatur mellem -18 og -10°C i 30 minutter. Efter afkøling af den resulterende blanding til -25°C tilsættes dråbevis i løbet af 5 minutter en blanding af 320 ml methanol og 8,96 ml N-methylmorpholin, og omrøringen fortsættes ved en temperatur mellem -17 og -10°C i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles med is og hældes på 640 ml mættet 16 145157 vandig natriumchloridopløsning, og den resulterende blanding indstilles på en pH-værdi på 6,0 - 6,5 med IH natriumhydroxidopløsning. Hen vandige fase skilles fra dichlormethanfasen og ekstrahere s med 500 ml ethylaeetat. Ethylaeetatekstrakten forenes med di chlorme thanfa sen, vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning i den angivne rækkefølge og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Efter afkøling med is tilsættes 20 ml 2H saltsyre, hvorved udfældes hvide krystaller.
He udfældede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med ethyl-aeetat og ether i den angivne rækkefølge og tørres over vandfrit phosphorpentoxid, hvorved fås 7,84 g 6-aminopenieillansyrephen-acylester-hydrochlorid. Smeltepunkt 155 - 157°C (sønderdeling).
Hår en opløsning af p-toluensulfonsyre-monohydrat i acetone sættes til den ovenfor angivne organiske opløsningsmiddelfase, der tilsættes ether indtil uklarhed, og den resulterende blanding lades henstå i køleskab natten over, fås 6-aminopeni- cillansyrephenacylester-p-toluensulfonat. Smeltepunkt 132°C (sønderdeling).
Eksempel B.
1) Eremstilling af 4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonylchlorid--hydrochlorid.
Til en blanding af 0,73 g dimethylformamid og 1,56 g thionylchlo-rid i benzen sættes dråbevis under omrøring 1,9 g 4-hydroxy-l,5--naphthyridin-3-carboxylsyre, og omsætningen lades forløbe ved 40 - 85°C i 3 timer. Krystallerne opsamles ved filtrering, vaskes med benzen og tørres under reduceret tryk, hvorved fås 2,37 g af den pågældende forbindelse. Renhed 96,3$ og smeltepunkt '350°C.
2) Eremstilling af 4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxylsyre-H--succinimidester.
Til en blanding af 22,2 g H-hydroxysuccinimid, 35,5 g triethylamin og 800 ml dimethylformamid sættes dråbevis 43,2 g af det ifølge 1) fremstillede earbonylchlorid-hydrochlorid, og den resulterende blanding opvarmes gradvis og omrøres ved 60°C i 30 minutter. Efter 17 145157 tilsætning af 1,77 g triethylamin fortsættes omrøringen ved den ovenfor angivne temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen afkøles til ca. 30°C, og krystallerne opsamles ved filtrering og vaskes med diehlormethan og acetone i den angivne rækkefølge, hvorved fås 34,2 g af den pågældende forbindelse. Smeltepunkt 310 - 311°C (sønderdeling).
Eksempel 1, a) Fremstilling af 6-[D-2-amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)acetamidoJ-penicillansyrephenacylester.
Til en suspension af 2,73 g pulveriseret natrium-N-(2-methoxycarbonyl-l-methyl-vinyl)-D-a-amino-(l,4-cyclohexadienyl)acetat i ethylacetat sættes nogle dråber N-methylmorpholin, og den resulterende blanding afkøles til -15°C. Der tilsættes under omrøring ethylchlorformiat, og omrøringen fortsættes ved -10°C i 30 minutter. Den resulterende blanding afkøles yderligere, og biproduktet natriumchlorid fjernes ved filtrering. Filtratet afkøles til -10°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 3,34 g 6-aminopenicillansyrephenacylester i 20 ml ethylacetat. Den resulterende blanding omrøres ved den ovenfor angivne temperatur i 10 minutter og derefter ved stuetemperatur i 50 minutter. Reaktionsblandingen vaskes med vand, en natrium-hydrogencarbonatopløsning og vand i den angivne rækkefølge. Ethyl-acetatfasen omrøres under afkøling med is, der tilsættes IN saltsyre, og omrøringen fortsættes i 40 minutter. Efter tilsætning af petroleumsether lades reaktionsblandingen henstå. Den vandige fase skilles fra den organiske opløsningsmiddelfase, den organiske opløsningsmiddelfase ekstraheres med vand, og vandekstrakten forenes med vandfasen. Den på denne måde fremstillede vandige opløsning mættes med natriumchlorid, og den resulterende organiske fase fraskilles. Vandfasen ekstraheres med ethylacetat/isopropanol, og ekstrakten forenes med den organiske fase. Den resulterende blanding tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering og tørres under reduceret tryk, hvorved fås den pågældende forbindelse i form af 3,3 g hydrochlorid.
18 145157
Til en suspension af 6-aminopenicillansyrephenacylesterhydrochlorid (fremstillet ifølge eksempel A) og 2,08 g D-a(l,4-cyclohexadienyl)-glycylchlorid-hydrochlorid i dichlormethan sættes natriumhydrogen-carbonat, og den resulterende blanding omrøres under afkøling med is i 6 timer. Reaktionsblandingen filtreres til fjernelse af biproduktet natriumchlorid. Filtratet .blandes med isopropanol og koncentreres under anvendelse af en rotationsfordamper under reduceret tryk. Efter afdampning af dichlormethanet opsamles bundfaldet ved filtrering, hvorved fås 4,19 g 6-[D-2-amino-2-(1,4-cvclohexa-dienyl)acetamido]penicillansyrephenacylester-hydrochlorid.
h) Fremstilling af 6-[D-2-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbon-amido)-2-(1,4-cycloh.exadienyl)acetamido]penieillansyre:
OH
,1 1/ COHH-CH-COM--S
II 1 XCH,
X-Έ-- COOH
0 V-1
Til en blanding af 5,05 g 6-[D-2-amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamidojpenicillansyrephenacylester-hvdrochlorid, 2,02 g tri-ethylamin og 50 ml dimethylformamid sættes 3,10 g 4-bydroxy-l,5--naphthyridin-3-carboxylsyre-F-suceinimidester, og omsætningen lades forløbe i 5 timer. Reaktionsblandingen afkøles med is, der tilsættes 200 ml 1$’s natriumhydrogencarbonatopløsning, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres over phosphorpentoxid.
Det vundne produkt opløses i dimethylformamid, der tilsættes natrium-thiophenoxid, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Til den resulterende blanding sættes acetone, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering og vaskes med acetone og ether i den angivne rækkefølge, hvorved fås den pågældende forbindelse i form af 4,6 g natriumsalt , smeltepunkt 255 - 265°C.
19 145157 På analog måde fremstilles deni tabel I angivne forbindelse.
Tabel I
Eksempel nr. R H-O-A-
OH
"O 0"
Smeltepunkt for natriumsaltet 200 - 210°C (sønderdeling).
De antimikrobielle aktiviteter af de i de ovenfor angivne eksempler fremstillede forbindelser bestemt ved standardmetoden (dvs. agarfortyndingsmetoder) samt aktiviteten af de følgende penicilliner, som er beskrevet i USA patentbeskrivelse nr.
5·453.784, er angivet i tabel II.
Forbindelse A
ft .S. CH, N X CONU-CH-CONH—-A 5 CH, 3 X—-5'-COOUa
Il 0
Forbindelse B
CH
CONH·-OH-COEH--? I OCpHc vL ^3 0 \l\ ° ^N---' C00Na
Claims (1)
- 20 145157 Tabel II Eksem- Minimal inhiberende koncentration, /ug pr. ml pel nr. ___ Staphylo- Escheri- Proteus Proteus Klebsiel- Pseudococcus chia co- mirabi- vulga- la pneu- monas aureus li UIHJ lis 2425 ris KX19 moniae aerugino-209P 602 sa 104 1 0,59 1,56 :i,15 ' 0,05 3,13 1,56 2 1,56 12,5 25 0,2 200 3,13 Eorbin- delse A 0,78 100 50 0,39 50 50 Porbin- delse B 0,39 50 100 12,5 25 100 Carbeni- cillin 0,78 12,5 0,78 0,78 >200 50 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af penicilliner med den almene formel I H-0-A-C0E5-CH-C0UH--[^Sx^CH3 I H 1-jj---COOH 0 hvor R betegner en phenylgruppe, som bærer én hydroxygruppe, eller en cyclohexadienylgruppe, og A, når R betegner en phenylgruppe, som bærer én hydroxygruppe, betegner pyridyl, som er u-substitueret eller substitueret med C^_^-alkyl, og, når R betegner en cyclohexadienylgruppe, betegner naphthyridyl, som er usubstitueret eller substitueret med C^^-alkyl eller di- (C1_4~-alkyl)-amino, eller salte deraf, kendetegnet ved, at en 6-(a-acylamidoacylamido)peni-cillansyrephenaevlester med den almene formel IV
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3935873 | 1973-04-05 | ||
JP48039358A JPS5751837B2 (da) | 1973-04-05 | 1973-04-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK145157B true DK145157B (da) | 1982-09-20 |
DK145157C DK145157C (da) | 1983-04-11 |
Family
ID=12550837
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK192274A DK145157C (da) | 1973-04-05 | 1974-04-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3945995A (da) |
JP (1) | JPS5751837B2 (da) |
AR (1) | AR202297A1 (da) |
BE (1) | BE813356A (da) |
CA (1) | CA1026749A (da) |
CH (1) | CH594681A5 (da) |
DD (1) | DD110502A5 (da) |
DE (1) | DE2416449C2 (da) |
DK (1) | DK145157C (da) |
FR (1) | FR2224132B1 (da) |
GB (1) | GB1470188A (da) |
HU (1) | HU168314B (da) |
NL (1) | NL7404679A (da) |
NO (1) | NO145576C (da) |
SE (2) | SE422942B (da) |
ZA (1) | ZA742186B (da) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1074784A (en) * | 1974-09-06 | 1980-04-01 | Sumitomo Chemical Company | N-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO CEPHALOSPORINS |
FR2288521A1 (fr) * | 1974-10-25 | 1976-05-21 | Merck Patent Gmbh | Nouvelles penicillines et procede pour leur preparation |
DE2525541C2 (de) * | 1975-06-07 | 1984-01-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | β-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
JPS5195090A (en) * | 1975-02-14 | 1976-08-20 | 66 * dd22 * 33 hidorokishipiridajin 44 karubokishiamido * 22 * paraahidorokishifueniru * asetoamido * penishiransanno seiho | |
US4111932A (en) * | 1975-09-08 | 1978-09-05 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Amino acid derivatives of 6-(2-amino-2-arylacetamido)penicillanic acids |
US4053609A (en) * | 1975-09-12 | 1977-10-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Penicillins and processes for preparing the same |
GB1568962A (en) * | 1975-10-31 | 1980-06-11 | Beecham Group Ltd | Reparation and compositions containing them (heterocyclic-carbonylamino)pencillins methods for their p |
JPS5285143A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Takeda Chem Ind Ltd | Antimicrobial agents and method of preparing same |
NZ184434A (en) * | 1976-06-30 | 1979-03-28 | Dainippon Pharmaceutical Co | Penicillins with a substituted p-hydroxy-benzyl side-chain, and injectable pharmaceutical compositions |
US4081441A (en) * | 1976-10-06 | 1978-03-28 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents |
JPS5346997A (en) * | 1976-10-06 | 1978-04-27 | Bristol Myers Co | Antiibacterial agent |
JPS53124295A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Penicillin derivatives |
EP0001041A3 (en) * | 1977-07-27 | 1979-06-27 | Sandoz Ag | Alpha(pyridonecarboxylamino)-alpha substituted acetamido penicillins and -cephalosporins, process for their preparation, their use in pharmaceuticals; pyridones used in the process |
US4198504A (en) * | 1978-11-02 | 1980-04-15 | Bristol-Myers Company | [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives |
JPS5573686A (en) * | 1978-11-28 | 1980-06-03 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel penicillin |
US4231928A (en) * | 1979-04-24 | 1980-11-04 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents |
US4241062A (en) * | 1979-05-29 | 1980-12-23 | Merck & Co., Inc. | Antibacterial penicillins |
JPS5651488A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Penicillin derivative and its preparation |
JPS5665874A (en) * | 1979-11-01 | 1981-06-03 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel quinoline derivative |
US4288590A (en) * | 1980-02-14 | 1981-09-08 | Bristol-Myers Company | 7-[Dα-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-arylacetamido]-3-(N,N-dimethyl-aminomethylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylates |
IT1215277B (it) * | 1985-05-27 | 1990-01-31 | Pomezia Roma A | Derivato chinolin-lattaminico ad attivita' antibatterica ed inibitrice delle b-lattamasi. |
DE4102234A1 (de) * | 1991-01-23 | 1992-07-30 | Dresden Arzneimittel | Neue (alpha)-aminochinolinoyl-(3)-penicilline, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
JP2674315B2 (ja) * | 1991-10-15 | 1997-11-12 | 藤沢薬品工業株式会社 | ペニシリンgエステル |
WO2002055079A2 (en) * | 2000-10-12 | 2002-07-18 | Merck & Co Inc | Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors |
DE60128936T2 (de) * | 2000-10-12 | 2008-04-10 | Merck & Co, Inc. | Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer |
CZ20031028A3 (cs) * | 2000-10-12 | 2003-08-13 | Merck & Co., Inc. | Aza- a polyazanaftalenylkarboxamidy |
JP4494020B2 (ja) | 2002-03-15 | 2010-06-30 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Hivインテグラーゼ阻害剤として有用なn−(置換ベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド |
BRPI0514381A (pt) * | 2004-07-30 | 2008-06-10 | Palumed Sa | compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3248387A (en) * | 1963-02-07 | 1966-04-26 | American Home Prod | Amino-acylamino-penicillanic acids |
GB1053415A (da) * | 1964-07-29 | |||
GB1130445A (en) * | 1966-04-26 | 1968-10-16 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
DE2104580C3 (de) * | 1971-02-01 | 1981-04-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Acylureidopenicilline |
DE2165462C2 (de) * | 1971-12-29 | 1984-12-13 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka | Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
AR204162A1 (es) * | 1972-05-08 | 1975-11-28 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Proceso para la preparacion de derivados de ampicilina |
JPS5417754B2 (da) * | 1972-12-15 | 1979-07-02 |
-
1973
- 1973-04-05 JP JP48039358A patent/JPS5751837B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-04-03 HU HUSU855A patent/HU168314B/hu unknown
- 1974-04-03 CH CH465674A patent/CH594681A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-04 CA CA196,845A patent/CA1026749A/en not_active Expired
- 1974-04-04 FR FR7412029A patent/FR2224132B1/fr not_active Expired
- 1974-04-04 SE SE7404565A patent/SE422942B/xx unknown
- 1974-04-04 NO NO741227A patent/NO145576C/no unknown
- 1974-04-04 DE DE2416449A patent/DE2416449C2/de not_active Expired
- 1974-04-05 DK DK192274A patent/DK145157C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-04-05 GB GB1514274A patent/GB1470188A/en not_active Expired
- 1974-04-05 NL NL7404679A patent/NL7404679A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-04-05 ZA ZA00742186A patent/ZA742186B/xx unknown
- 1974-04-05 US US05/458,417 patent/US3945995A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-05 DD DD177736A patent/DD110502A5/xx unknown
- 1974-04-05 BE BE142894A patent/BE813356A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-05 AR AR253166A patent/AR202297A1/es active
-
1977
- 1977-02-18 SE SE7701836A patent/SE422943B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA742186B (en) | 1975-05-28 |
FR2224132B1 (da) | 1977-05-06 |
SE7701836L (sv) | 1977-02-18 |
NL7404679A (da) | 1974-10-08 |
DE2416449C2 (de) | 1982-10-07 |
CA1026749A (en) | 1978-02-21 |
NO741227L (no) | 1974-10-08 |
DK145157C (da) | 1983-04-11 |
US3945995A (en) | 1976-03-23 |
GB1470188A (en) | 1977-04-14 |
SE422943B (sv) | 1982-04-05 |
JPS5751837B2 (da) | 1982-11-04 |
BE813356A (fr) | 1974-10-07 |
CH594681A5 (da) | 1978-01-31 |
AR202297A1 (es) | 1975-05-30 |
SE422942B (sv) | 1982-04-05 |
NO145576B (no) | 1982-01-11 |
DE2416449A1 (de) | 1974-10-24 |
AU6761374A (en) | 1975-10-09 |
DD110502A5 (da) | 1974-12-20 |
JPS49125387A (da) | 1974-11-30 |
FR2224132A1 (da) | 1974-10-31 |
HU168314B (da) | 1976-03-28 |
NO145576C (no) | 1982-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK145157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner | |
US4517361A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4603129A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4012382A (en) | α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
SU845788A3 (ru) | Способ получени ненасыщенных произ-ВОдНыХ 7-АцилАМидО-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОйКиСлОТы или иХ СОлЕй | |
US4546176A (en) | 7-Carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivatives and antibacterial preparations containing the same | |
US4005075A (en) | Penicillins and their preparation | |
DK147513B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
SU1151213A3 (ru) | Способ получени цефалоспоринов или их солей | |
EP0082498B1 (en) | Beta-lactam compounds and process for the preparation thereof | |
US4147863A (en) | 7-D-(-)-mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4132789A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetamido]cephalosporins and antibacterial compositions containing them | |
US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4101656A (en) | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
NO159857B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form. | |
US4415567A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives, and antibacterial drugs containing the same | |
US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
IE881280L (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
US4117123A (en) | 7-Acylamino-3-[1-(2-sulfamidoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4005081A (en) | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives | |
JPS6026800B2 (ja) | 新規な7α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法 | |
US4117124A (en) | 7-Acylamino-3-[[3-(carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4200744A (en) | Substituted 7α-methoxy-7β[(2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonylaminophenylacetamido]cephalosporins | |
US4174323A (en) | 1-(2-Sulfamidoethyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazole-5-thione |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |